Verfahren zur Herstellung einer neuen carbocyclischen Verbindung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3',4',5'-Desmethoxy-isopodophyllinsäure (Formel I, siehe Formelblatt), welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man durch Kondensation des Benzopi- perons der Formel III mit Bernsteinsäure-diäthylester und anschliessende Verseifung des intermediär gebilde ten Halbesters ein Gemisch der beiden cis-trans-isomeren (3', 4'-Methylendioxy- benzhydryliden)
- bernsteinsäuren (Formel IV) erhält, dieses katalytisch zur (3',4'-Methylen- dioxy-benzhydryl)-bernsteinsäure (Formel V) hydriert, hieraus das Anhydrid bildet, durch eine intramolekulare Acylierung und anschliessende Veresterung den 1,2- trans-1 -Phenyl-4 -oxo - 6,7-methylendioxy-1,2,3 ,4-tetra- hydro-naphtosäure-(2)-äthylester (Formel VI)
erhält, diesen durch Reaktion mit Ameisensäureäthylester und Natrium in Benzol in 1-Phenyl-3-hydroxy-methylen-4 oxo-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphtosäure- (2-)äthylester (Formel VII) überführt und hieraus die 3',4',5'-Desmethoxy-isopodophyllinsäure durch Reduk tion mit Natriumborhydrid und anschliessende Versei fung gewinnt.
3',4',5'-Desmethoxy-isopodophyllinsäure findet Ver wendung zur Herstellung von 3',4',5'-Desmethoxy-ss- apopikropodophyllin (Formel II).
Erfindungsgemäss gelangt man zum 3',4',5'-Des- methoxy-p)-apopikropodophyllin, indem man 3',4',5'- Desmethoxy-isopodophyllinsäure einige Stunden in einer Mischung von Eisessig, Acetanhydrid und Natriumacetat zum Sieden erhitzt, wobei Lactonisierung, Abspaltung eines zweiten Moleküls Wasser und Wanderung der da durch neu entstandenen Doppelbindung aus der Kon jugation zum aromatischen Kern in die ce,ss-Stellung zur Carbonylgruppe stattfindet.
3',4',5'-Desmethyl-ss-apopikropodophyllin besitzt eine starke und selektive Hemmwirkung auf die Teilungsvor gänge im Zellkern und kann in den Fällen nutzbringend angewandt werden, in denen aus medizinischen oder anderen Gründen die Zellteilung bzw. die Zellvermeh- rung verlangsamt oder verhindert werden soll.
Bei der therapeutischen Auswertung von Antimitotika spielt deren Toxizität eine ausschlaggebende Rolle. 3',4',5'- Desmethoxy-ss-apopikropodophyllin besitzt in quantita tiver Hinsicht gleich starke mitosehemmende Eigen schaften wie beispielsweise Podophyllotoxin, zeichnet sich aber diesem gegenüber durch eine starke Verminde rung der cytotoxischen sowie der allgemeintoxischen Wirkung aus. Insbesondere sind keine Nebenerscheinun gen wie Nausea, Erbrechen, Durchfall usw. zu beobach ten.
Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung 3',4', 5'-Desmethoxy-isopodophyllinsäure (Formel I) ist neu und kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Durch STOBBE-Kondensation des Benzopipe- rons der Formel III mit Bernsteinsäure-diäthylester in Gegenwart von Kalium-t-butylat in t Butanol und an- schliessende Verseifung des intermediär gebildeten Halb esters erhält man ein aus Benzol kristallisierendes Ge
misch der beiden cis-trans-isomeren Benzhydryliden- bernsteinsäuren der Formel IV, aus dem man durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkohle in Alkohol und fraktionierte Kristallisation aus Essigester die Benz- hydrylbernsteinsäure der Formel V erhält.
Aus dem An hydrid dieser Dicarbonsäure kann man durch eine intra- molekulare FRIEDEL-CRAFTS-Reaktion und an- schliessende Veresterung zum Tetraloncarbonsäureester (Formel VI) gelangen, der durch Reaktion mit Ameisen- säureäthylester und Natrium in Benzol in die Verbin dung der Formel VII übergeführt wird.
Aus dieser kann man schliesslich durch Reduktion mit Natriumborhydrid und Verseifung die gewünschte 3',4',5'-Desmethoxy- isopodophyllinsäure gewinnen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausfüh rung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfin dung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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<I>Beispiel</I> 3',4',5'-Desmethoxy-DL-ss-apopikropodophyllin <I>a)</I> (3,4-Methylendioxy-benzhydryliden)-bernstein- säuren (IV) 60 g Kalium (1,5 g-Atom) werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in 800 ml t-Butanol durch Kochen unter Rückfluss gelöst (ölbad 120 , Dauer etwa 3 Std.).
Hierauf fügt man zur heissen Lösung eine Lösung von 226 g Benzopiperon (1 Mol) und 260 g Bernsteinsäure- diäthylester (1,5 Mol) in 600 ml t-Butanol zu und kocht das Gemisch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit Eis unter Rühren mit 700 ml 2N Salzsäure neutralisiert, die Hauptmenge des t-Butanols im Vakuum abgedampft,
die resultierende wässerige Phase mit halbkonz. Salzsäure kongosauer ge stellt und viermal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die Atherlösung wird erschöpfend mit 2N Natronlauge (vier mal 500 ml) ausgeschüttelt, der alkalische Auszug über Nacht unter Rühren rückfliessend gekocht, hierauf die abgekühlte wässerige Lösung in Gegenwart von Chloro form mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt, die Chloro- form-Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation aus Benzol wird ein Gemisch der STOBBE-Säuren (Formel IV) vom Smp. l54-164 erhalten.
UV.-Spektrum: A, Methanol/10 g e - 292/3,92; Schulter max mfc bei 245 mfc.
<I>b)</I> (3,4-Methylendioxy-benzhydryl)-bernsteinsäure (Formel V) Eine Lösung von 100 g (3,4-Methylendioxy-benz- hydryliden)-bernsteinsäureisomerengemisch in 1 1 Alko- #hol wird nach der Zugabe von 10 .g 100/aiger Palladium- kohle in einem mit Vibromischer versehenen Sulfier- kolben bei 60 unter Normaldruck hydriert.
Nach der Aufnahme von 7 1 Wasserstoff wird der Katalysator ab filtriert, mit Alkohol gewaschen und das Filtrat im Va kuum zur Trockne eingeengt. Das rohe Reduktionspro dukt wird in heissem Essigester gelöst. Beim Stehen kristallisiert (3,4-Methylen-dioxy-benzhydryl)-bernstein- säure vom Smp. 202-204 ; nach dem Umkristallisieren aus Essigester Smp. 210-212 ;
UV.-Spektrum: A, Methanol/10 g E - 240/3,72 und max m,u 288/3,63. IR.-Spektrum:
v m-1=1720, 1705 (COOH) (Nujol). <I>c)</I> 1,2-trans-1-Phenyl-4-oxo-6,7-methylendioxy-1,2,3,4- tetra-hydronaphtoesäure-(2) 65,6 g (3,4-Methylendioxybenzhydryl)-bernsteinsäure (0,2 Mol) werden in 150 ml frisch destilliertem Acetyl- chlorid unter Rühren 3 Stunden rückfliessend gekocht.
Hierauf wird die klare Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, die Benzol-Lösung mit kalter Kaliumhydrogencarbonat- Lösung und Eiswasser ausgeschüttelt, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Aashydrid der Benzhydrylbernsteinsäure kristallisiert beim Stehen. Smp. 133-134 .
IR.-Spektrum: v m-1=1862, 1785 (Aashydrid) (Me- thylenchlorid). Zur Lösung des rohen Aashydrids in 700 ml Nitro- benzol wird unter Kühlen mit Eis und Rühren eine Lö- sung von 60 ml Zinntetrachlorid (0,5 Mol) in 100 ml Nitrobenzol getropft, das Gemisch 6 Stunden bei 5 ge rührt, hierauf mit 300 ml Chloroform verdünnt, die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und viermal mit 200 ml 2N Natronlauge ausgeschüttelt,
der alkali sche Auszug in Gegenwart von 500 ml Essigester mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt, die Ketocarbonsäure mit Essigester extrahiert, die Essigester-Lösung gewa schen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die 1,2-trans-1-Phenyl-4-oxo-6,7-methylendioxy-1,2,3,4- tetrahydronaphtoesäure(2) kristallisiert aus Essigester und wird aus Methanol umkristallisiert: Smp. 219-220 ; UV.-Spektrum: A Methanol/10 g a = 238/4,34; 277/3,86 max my und 319/3,84.
IR.-Spektrum: v ",-1 =1730 (COOH), 1635 (CO) (in Nujol), 1710,<B>1665</B> (in Methylen- chlorid).
<I>d)</I> 1,2-trans-1-Phenyl-4-oxo-6,7-methylendioxy-1,2,3,4- tetrahydronaphtoesäure-(2)-äthylester (Formel VI) Die Suspension von 67,5 g 1,2-trans-l-Phenyl-4-oxo- 6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtoesäure(2) in 700 ml Alkohol und 70 ml konz. Schwefelsäure wird 6 Stunden unter Rühren rückfliessend gekocht.
Nach dem Abkühlen der Lösung kristallisiert der Äthylester, der nacheinigen Stunden abfiltriert und mit Alkohol ge waschen wird; Smp. 109-110 . Das Filtrat wird im Va kuum auf etwa 150 ml eingeengt, mit Eiswasser ver dünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform- Lösung schüttelt man aus mit verdünnter Kaliumcarbo- nat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rück stand liefert nach der Destillation im Kugelrohr Sdp. 200 bis 210 /0,005 Torr und Kristallisation aus Alkohol noch eine weitere Portion Äthylester.
UV.-Spektrum: wie bei 1,2-trans-l-Phenyl-4-oxo-6,7 methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaph- toesäure(2); IR: Spektrum: v m-1=1730 (COOC,H5), <B>1678</B> (CO) (in Methylenchlorid).
<I>e)</I> 1-Phenyl-3-hydroxymethylen-4-oxo-6,7-methylendi- oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtoesäure-(2)-äthylester (Formel VII) Unter Ausschluss von Feuchtigkeit und in inerter Stickstoffatmosphäre wird die Lösung von 40 g 1-Phenyl- 4-oxo - 6,7 -methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtoe- säure-(2)-äthylester (0,118 Mol) und 40g Ameisensäure- äthylester (0,5 Mol) in 400 ml Benzol nach dem Zu fügen von 4 g Natrium (0,17 g-Atom)
bei Raumtempe ratur über Nacht kräftig gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt und erschöpfend mit verdünnter Natronlauge und Eis ausgeschüttelt, die alkalischen Auszüge werden vereinigt und unter Kühlen mit halb konz. Salzsäure kongosauer gestellt, die saure Phase mit Benzol extrahiert, die Benzol-Lösung ge waschen, getrocknet und eingedampft. Der Hydroxy- methylenketocarbonsäureester kristallisiert aus Metha nol: Smp. 126-128 ; Ferrichloridprobe in Alkohol: schmutziggrün.
UV.-Spektrum: A Methanol /10 g e=236/4,28,270/3,70, max mu 283/3,73 und 358/4,16.
IR.-Spektrum: Banden bei 1728 (s), 1638 (m), 1612 (s) (in Methylenchlorid). <I>f)</I> 3',4',5'-Desmethoxy-DL-isopodophyllinsäure (Formel II) Die Suspension von 60 g 1-Phenyl-3-hydroxymethy len-4-oxo-6,7-methylendioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtoe- säure-(2)-äthylester in 1,21 Methanol wird unter Kü.hlen m it Eis und Rühren portionenweise mit<B>30 g</B> Nat-num- borhydrid versetzt, das Gemisch 3 Stunden bei 0 bis 5 gehalten,
nochmals portionenweise 30g Natriumbor- hydrid zugefügt, nach weiteren 2 Stunden bei 0 unter Rühren 1 Stunde auf 60 erwärmt, hierauf 1,2 1 Wasser zugegeben und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach der Verseifung dampft man die Haupt menge des Methanols im Vakuum ab, fügt nochmals 500 ml Wasser zu und extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform.
Die wässerig-alkalische Lösung wird unter Rühren und Kühlen in Gegenwart von Essigester mit halb konz. Salzsäure vorsichtig kongosauer gestellt, die saure Phase mit Essigester extrahiert, die Essigester- Lösung mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Einengen kristallisiert die 3',4',5'-Desmethoxy-DL-isopodophyllin- säure, Smp. 170-171' (Zers); Ferrichloridprobe in Al kohol negativ.
UV.-Spektrum: A Methanol/10g,=241/3,70;294/3,61. max m,u IR.-Spektrum: v @m - 1 = 3420, 3220 (OH), 1690 (COOH) (in Nujol).
<I>g)</I> 3',4',5'-Desmethoxy-DL-ss-apopikropodophyllin (Formel I) 20 g DL-3',4',5'-Desmethoxy-isopodophyllinsäure werden in 100 ml Eisessig zum Sieden erhitzt, nach 1 Stunde die Lösung mit 20 ml Acetanhydrid versetzt, erneut 1/2 Stunde gekocht, hierauf 20g Natriumacetat zugefügt und das Gemisch nochmals 1/2 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Die hellrote Lösung wird im Va kuum cingedanapft, der Rückstand in Chloroform und Kaliumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen, der Chloroform-Auszug gewaschen, getrocknet und einge dampft.
Das 3',4',5'-Desmethoxy-DL-ss-apopikropodo- phyllin kristallisiert aus Essigester und wird aus Chloro- form-Essigester umkristallisiert: Smp. 220-221'; UV.-Spektrum: A, Methanol/10 g a = 294/3,68. max mg IR.-Spektrum: v 1,1-1=1753 (Lacton); 1692 (d2,3) (in Chloroform).
DL-3',4',5'-Desmethoxy-ss-apopikropodophyllin lässt sich im Hochvakuum unzersetzt bei 220-230 destillie ren.
Process for the preparation of a new carbocyclic compound The present invention relates to a process for the preparation of 3 ', 4', 5'-desmethoxy-isopodophyllinic acid (formula I, see formula sheet), which is characterized in that benzopi perone is condensed of the formula III with succinic acid diethyl ester and subsequent saponification of the intermediate half ester a mixture of the two cis-trans isomers (3 ', 4'-methylenedioxy benzhydrylides)
- Obtains succinic acids (formula IV), this is catalytically hydrogenated to (3 ', 4'-methylenedioxy-benzhydryl) -succinic acid (formula V), from which the anhydride is formed, the 1,2-trans is formed by an intramolecular acylation and subsequent esterification -1-phenyl-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetra-hydro-naphthoic acid (2) -ethyl ester (formula VI)
obtained by reaction with ethyl formate and sodium in benzene in 1-phenyl-3-hydroxymethylene-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthoic acid (2-) ethyl ester (formula VII) transferred and from this the 3 ', 4', 5'-desmethoxy-isopodophyllic acid wins by reduction with sodium borohydride and subsequent saponification.
3 ', 4', 5'-Desmethoxy-isopodophyllinic acid is used for the production of 3 ', 4', 5'-Desmethoxy-ss- apopikropodophyllin (formula II).
According to the invention, 3 ', 4', 5'-des-methoxy-p) -apopicropodophyllin is obtained by heating 3 ', 4', 5'-desmethoxy-isopodophyllinic acid to boiling in a mixture of glacial acetic acid, acetic anhydride and sodium acetate for a few hours , whereby lactonization, splitting off of a second molecule of water and migration of the newly formed double bond from the conjugation to the aromatic nucleus into the ce, ss position to the carbonyl group takes place.
3 ', 4', 5'-Desmethyl-ss-apopikropodophyllin has a strong and selective inhibitory effect on the processes of division in the cell nucleus and can be used beneficially in cases where, for medical or other reasons, cell division or cell proliferation should be slowed down or prevented.
In the therapeutic evaluation of antimitotics, their toxicity plays a decisive role. 3 ', 4', 5'-desmethoxy-ss-apopikropodophyllin has, in quantitative terms, equally strong mitosis-inhibiting properties as podophyllotoxin, for example, but is characterized by a strong reduction in the cytotoxic and general toxic effects. In particular, no side effects such as nausea, vomiting, diarrhea, etc. can be observed.
The compound 3 ', 4', 5'-desmethoxy-isopodophyllinic acid (formula I) prepared according to the invention is new and can be prepared by the following process. By STOBBE condensation of the benzopipe- ron of the formula III with succinic acid diethyl ester in the presence of potassium t-butoxide in t-butanol and subsequent saponification of the semi-ester formed as an intermediate, a Ge which crystallizes from benzene is obtained
Mixture of the two cis-trans isomeric benzhydrylidene succinic acids of the formula IV, from which the benzhydrylsuccinic acid of the formula V is obtained by catalytic hydrogenation with palladium carbon in alcohol and fractional crystallization from ethyl acetate.
From the anhydride of this dicarboxylic acid, an intramolecular FRIEDEL-CRAFTS reaction and subsequent esterification can lead to the tetralone carboxylic acid ester (formula VI), which is converted into the compound of the formula VII by reaction with ethyl formate and sodium in benzene becomes.
The desired 3 ', 4', 5'-desmethoxyisopodophylic acid can finally be obtained from this by reduction with sodium borohydride and saponification.
In the following example, which explains the execution of the method, but is not intended to limit the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
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<I> Example </I> 3 ', 4', 5'-Desmethoxy-DL-ss-apopikropodophyllin <I> a) </I> (3,4-methylenedioxy-benzhydrylidene) succinic acids (IV) 60 g of potassium (1.5 g atom) are dissolved in 800 ml of t-butanol by refluxing in a nitrogen atmosphere with stirring (oil bath 120, duration about 3 hours).
A solution of 226 g of benzopiperone (1 mol) and 260 g of succinic acid diethyl ester (1.5 mol) in 600 ml of t-butanol is then added to the hot solution and the mixture is refluxed for 3 hours while stirring. After cooling with ice, the solution is neutralized with 700 ml of 2N hydrochloric acid while stirring, most of the t-butanol is evaporated in vacuo,
the resulting aqueous phase with half conc. Hydrochloric acid made Congo sour and extracted four times with 500 ml of ether each time. The ether solution is exhaustively extracted with 2N sodium hydroxide solution (four times 500 ml), the alkaline extract is refluxed overnight with stirring, then the cooled aqueous solution in the presence of chlorine form with conc. Hydrochloric acid made Congo acidic, the chloroform phase separated off, washed neutral with water,
dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. A mixture of the STOBBE acids (formula IV) with a melting point of 154-164 is obtained by crystallization from benzene.
UV spectrum: A, methanol / 10 g e - 292 / 3.92; Shoulder max mfc at 245 mfc.
<I> b) </I> (3,4-methylenedioxy-benzhydryl) -succinic acid (formula V) A solution of 100 g (3,4-methylenedioxy-benzhydrylidene) -succinic acid isomer mixture in 1 1 alcohol After adding 10 g of 100% palladium-carbon, hydrogenated in a sulphonation flask equipped with a vibromixer at 60 ° under normal pressure.
After the uptake of 7 l of hydrogen, the catalyst is filtered off, washed with alcohol and the filtrate is concentrated to dryness in a vacuum. The crude reduction product is dissolved in hot ethyl acetate. On standing, (3,4-methylen-dioxy-benzhydryl) -succinic acid crystallizes with a melting point of 202-204; after recrystallization from ethyl acetate mp 210-212;
UV spectrum: A, methanol / 10 g E - 240 / 3.72 and max m, u 288 / 3.63. IR spectrum:
v m-1 = 1720, 1705 (COOH) (Nujol). <I> c) </I> 1,2-trans-1-phenyl-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetra-hydronaphtoic acid- (2) 65.6 g (3 , 4-Methylenedioxybenzhydryl) succinic acid (0.2 mol) are refluxed for 3 hours in 150 ml of freshly distilled acetyl chloride with stirring.
The clear solution is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in benzene, the benzene solution is shaken out with cold potassium hydrogen carbonate solution and ice water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The aashydride of benzhydrylsuccinic acid crystallizes on standing. 133-134.
IR spectrum: v m-1 = 1862, 1785 (aashydride) (methylene chloride). To dissolve the crude ash hydride in 700 ml of nitrobenzene, a solution of 60 ml of tin tetrachloride (0.5 mol) in 100 ml of nitrobenzene is added dropwise, while cooling with ice and stirring, and the mixture is stirred for 6 hours at 5, then at 300 ml of chloroform diluted, the organic phase extracted with dilute hydrochloric acid and four times with 200 ml of 2N sodium hydroxide solution,
the alkaline extract in the presence of 500 ml of ethyl acetate with conc. Hydrochloric acid made Congo acid, the ketocarboxylic acid extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution washes, dried and evaporated in vacuo. The 1,2-trans-1-phenyl-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2) crystallizes from ethyl acetate and is recrystallized from methanol: mp 219-220; UV spectrum: A methanol / 10 g a = 238 / 4.34; 277 / 3.86 max my and 319 / 3.84.
IR spectrum: v ", -1 = 1730 (COOH), 1635 (CO) (in Nujol), 1710, 1665 (in methylene chloride).
<I> d) </I> 1,2-trans-1-phenyl-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2) ethyl ester (formula VI) The suspension of 67.5 g of 1,2-trans-1-phenyl-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2) in 700 ml of alcohol and 70 ml of conc. Sulfuric acid is refluxed for 6 hours with stirring.
After the solution has cooled, the ethyl ester crystallizes, which is filtered off after a few hours and washed with alcohol; M.p. 109-110. The filtrate is concentrated in vacuo to about 150 ml, diluted with ice water and extracted with chloroform. The chloroform solution is shaken out with dilute potassium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum.
The residue after distillation in the Kugelrohr bp. 200 to 210 / 0.005 Torr and crystallization from alcohol provides another portion of ethyl ester.
UV spectrum: as for 1,2-trans-1-phenyl-4-oxo-6,7 methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2); IR: spectrum: v m-1 = 1730 (COOC, H5), 1678 (CO) (in methylene chloride).
<I> e) </I> 1-phenyl-3-hydroxymethylene-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2) ethyl ester (formula VII) to the exclusion of moisture and in an inert nitrogen atmosphere, the solution of 40 g of 1-phenyl-4-oxo-6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2) ethyl ester (0.118 mol) and 40 g of formic acid - ethyl ester (0.5 mol) in 400 ml of benzene after adding 4 g of sodium (0.17 g atom)
stirred vigorously at room temperature overnight. The reaction mixture is then cooled with ice and shaken exhaustively with dilute sodium hydroxide solution and ice, the alkaline extracts are combined and, while cooling, with half conc. Hydrochloric acid made Congo acidic, the acidic phase extracted with benzene, the benzene solution washed, dried and evaporated. The hydroxymethylene keto carboxylic acid ester crystallizes from methanol: mp 126-128; Ferric chloride sample in alcohol: dirty green.
UV spectrum: A methanol / 10 g e = 236 / 4.28.270 / 3.70, max mu 283 / 3.73 and 358 / 4.16.
IR spectrum: bands at 1728 (s), 1638 (m), 1612 (s) (in methylene chloride). <I> f) </I> 3 ', 4', 5'-Desmethoxy-DL-isopodophyllic acid (formula II) The suspension of 60 g of 1-phenyl-3-hydroxymethylene-4-oxo-6,7-methylenedioxy -1,2,3,4-tetrahydronaphthoic acid (2) ethyl ester in 1.21 methanol is added in portions with 30 g of sodium borohydride while cooling with ice and stirring , the mixture was kept at 0 to 5 for 3 hours,
30 g of sodium borohydride were again added in portions, after a further 2 hours at 0 while stirring, the mixture was heated to 60 for 1 hour, then 1.2 1 of water were added and the solution was refluxed for 3 hours. After the saponification, the main amount of the methanol is evaporated off in vacuo, another 500 ml of water are added and the aqueous phase is extracted with chloroform.
The aqueous-alkaline solution is stirred and cooled in the presence of ethyl acetate with half conc. Hydrochloric acid made Congo acidic, the acidic phase extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution shaken out with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. On concentration, the 3 ', 4', 5'-desmethoxy-DL-isopodophyllinic acid crystallizes, mp 170-171 '(decomposition); Ferric chloride sample in alcohol negative.
UV spectrum: A methanol / 10g, = 241 / 3.70; 294 / 3.61. max m, u IR spectrum: v @ m - 1 = 3420, 3220 (OH), 1690 (COOH) (in Nujol).
<I> g) </I> 3 ', 4', 5'-Desmethoxy-DL-ss-apopikropodophyllin (Formula I) 20 g of DL-3 ', 4', 5'-Desmethoxy-isopodophyllinic acid in 100 ml of glacial acetic acid heated to boiling, after 1 hour the solution was mixed with 20 ml of acetic anhydride, boiled again for 1/2 hour, then 20 g of sodium acetate were added and the mixture was refluxed again for 1/2 hour.
The light red solution is cingedanapft in a vacuum, the residue is taken up in chloroform and potassium hydrogen carbonate solution, the chloroform extract is washed, dried and evaporated.
The 3 ', 4', 5'-desmethoxy-DL-ss-apopikropodophyllin crystallizes from ethyl acetate and is recrystallized from chloroform ethyl acetate: mp 220-221 '; UV spectrum: A, methanol / 10 g a = 294 / 3.68. max mg IR spectrum: v 1.1-1 = 1753 (lactone); 1692 (d2.3) (in chloroform).
DL-3 ', 4', 5'-Desmethoxy-ss-apopikropodophyllin can be distilled undecomposed in a high vacuum at 220-230.