Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-X1', 2'-cyclopenteno- [4', 5 : 2, 3]-naphthalins
Es wurde gefunden, dass man Derivate des 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-á 1', 2'- cyclopenteno- [4', 5' : 2, 3]-naphthalins der Formel
EMI1.1
worin R jeweils einen Alkylrest, Ri Wasserstoff, eine Hydroxy-, Alkoxy-oder Acyloxygruppe und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, in der Weise herstellen kann, dass man auf Verbindungen der Formel
EMI1.2
Salze tertiärer Amine einwirken lässt.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen z. B. solche Verbindungen der Formel II in Betracht, in denen R jeweils einen Alkylrest, vorzugsweise niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, Ri Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxyl, vorzugsweise eine niedere Alkoxylgruppe wie Methoxy, Äthoxy, Prop oxy und Butoxy sowie Acyloxy, vorzugsweise eine niedere Acyloxygruppe wie Acetat, Propionat usw., bedeuten.
Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung benötigten Dialdehyde sind bisher noch nicht bekannt. Man kann sie z. B. in der Weise erhalten, dass man Juglon mit Estern von Butadienol- (1) nach Diels-Alder umsetzt, wie es in Croatica Chemica Acta 29, (1957), Seiten 329 ff. beschrieben ist. Man erhält hierbei gemäss folgendem Reaktionsschema zwei isomere Verbindungen A und B, wobei die Verbindungen A und B im Verhältnis 1 : 4 entstehen.
EMI2.1
A : X=H B : X=H C : X = O-Acyl D : X = O-Acyl
Es hat sich aber überraschenderweise gezeigt, dass man das Verhältnis erheblich zu Gunsten der gewünschten Verbindung verschieben kann, wenn man von einem acylierten Juglon, z. B. Juglonacetat, ausgehend die Diels-Alder-Reaktion vornimmt. Das Ausbeuteverhältnis Verbindung C : Verbindung D beträgt hier 7 : 3.
Der weitere Weg sei anhand des nachstehenden Formelschemas beispielsweise für das Tetrahydroanthrachinon-Derivat C erläutert.
EMI2.2
<tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> O <SEP> OAc <SEP> H3C <SEP> OAc <SEP> H3C <SEP> OH
<tb> <SEP> HI <SEP> HI <SEP> 'HI
<tb> ! <SEP> > T0) <SEP> Aceton
<tb> <SEP> OAc <SEP> O <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb> <SEP> i <SEP> II <SEP> H <SEP> I <SEP> I <SEP> H <SEP> I <SEP> II
<tb> OAcO <SEP> OHO <SEP> OHO
<tb> <SEP> C <SEP> E <SEP> F
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> H3C <SEP> CH3
<tb> <SEP> xi <SEP> X
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0'-0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> H3C <SEP> | <SEP> | <SEP> OsOo <SEP> H3C > <SEP> <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H3C <SEP> i <SEP> |
<SEP> H
<tb> HIC <SEP> Os04 <SEP> HgC <SEP> HsC <SEP> H
<tb> <SEP> , <SEP> :
<tb> /KC103 <SEP> M-OH
<tb> <SEP> //CHO
<tb> <SEP> OH <SEP> CHO
<tb> <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb> <SEP> G <SEP> H <SEP> K
<tb>
Durch Umsetzung der Verbindung C mit Grignardverbindungen, z. B. Methylmagnesiumjodid, kann unter gleichzeitiger selektiver Eliminierung einer Acyl- gruppe, gegebenenfalls eine Alkylgruppe, eingeführt werden. Die so erhaltene Verbindung E kann anschlie ssend, z. B. in der schon in Croatica Chemica Acta 29, (1957), Seiten 329 ff. beschriebenen Weise zu Verbindung F verseift werden, die sich mit einem Keton, z. B. mit Aceton, zweckmässig in Gegenwart von wasserfreiem Kupfersulfat, zum Acetonid G umsetzt.
Die Einwirkung von Oxydationsmitteln wie Osmiumtetroxyd führt zum Diol H. Man führt diese Oxydation zweckmässig mit einem Gemisch aus Kaliumchlo- rat und katalytischen Mengen Osmiumtetroxyd durch.
Zur Überführung des so gewonnenen Diols in den als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss der Erfindung benötigten Dialdehyd K verwendet man vor teilhaft Bleitetraacetat. Wie aus dem vorstehenden Schema ohne weiteres ersichtlich ist, gelangt man unter Auslassen der Umsetzung mit Grignardverbindun- gen (Reaktion CeE) schliesslich zum 4-Desmethylderivat der Verbindung K.
Zur Blockierung der Hydroxygruppen in Verbindungen vom Typ F können anstelle von Aceton auch andere aliphatische Ketone verwandt werden. Es ist jedoch zweckmässig, für diesen Zweck symmetrische Ketone einzusetzen, da bei Verwendung unsymmetrischer Ketone Stereoisomerengemische entstehen. Beispielsweise seien Diäthyl-und Dipropylketon genannt.
Neben Kupfersulfat kommen für die Ketalisierung auch Spuren Mineralsäure, Lewissäuren und beispielsweise auch Spuren Selendioxyd in Frage.
In analoger Weise kann die oben beschriebene Reaktionsfolge ausgehend von Naphthochinon-1, 4 oder ähnlichen Verbindungen durchgeführt werden.
Die Einführung von Alkyl-oder Acylgruppen kann z. B. in Verbindungen vom Typ G, H oder K in bekannter Weise erfolgen.
Zur Ausführung des Verfahrens gemäss der Erfindung verfährt man zweckmässig in der Weise, dass man auf einen Dialdehyd, vorteilhaft in einem inerten, organischen Lösungsmittel, ein Salz einer tertiären organischen Base einwirken lässt. Zur Beschleunigung der Umsetzung ist es zweckmässig, die Reaktion bei erhöhter Temperatur vorzunehmen, z. B. das Reaktionsgemisch unter Rückfluss zu erhitzen. Die Aufarbeitung erfolgt vorteilhaft so, dass man die organische Phase mit Wasser extrahiert, dann trocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand kann vorteilhaft durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden.
Als Kondensationsmittel eignen sich Salze von Trialkylaminen, Dialkylarylaminen, Monoalkyldiarylaminen sowie solche tertiären Amine, in denen das Stickstoffatom Glied eines Ringes bildet. Als typische Vertreter seien z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin und Methyldiphenylamin sowie Methylpiperidin, Endo äthylen-piperidin und Endoäthylen-piperazin genannt.
Mit den freien tertiären Basen erfolgt zwar glatt eine Aldolkondensation, wobei man das Kondensationsprodukt gegebenenfalls in kristallisierter Form erhält, jedoch ist die anschliessende Wasserabspaltung so erschwert, dass man vorwiegend Verharzungsprodukte erhält, da man sehr energische Reaktionsbedingungen anwenden muss.
Als Säurekomponente eignen sich schwache Säuren, z. B. Essigsäure und Propionsäure. Vorzugsweise verwendet man die entsprechenden Acetate. Es ist hierbei nicht erforderlich, die Salze als solche in die Reaktion einzusetzen, vielmehr kann man Amin und Säure einzeln zufügen.
Als Lösungsmittel kommen inerte, organische Flüssigkeiten, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, mit Hilfe derer man das entstehende Wasser azeotrop aus dem Gleichgewicht entfernen kann, in Frage.
Es verdient besonders hervorgehoben zu werden, dass in Gegenwart gebräuchlicher Kondensationsmittel, z. B. Piperidinacetat, Diäthylammoniumacetat, Pyrrolidinacetat und ähnlichen, der Ringschluss unter weitgehender Verharzung zu isomeren Produkten, z. B. der nachstehenden Formel, in denen das Tetra lon-carbonyl doppelt konjugiert ist, führt.
EMI3.1
Die Verfahrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Verbindungen der Tetracyclinreihe.
Nachfolgend wird die Herstellung der Ausgangsprodukte und im Anschluss daran das Verfahren gemäss der Erfindung an einigen Beispielen erläutert.
Die hierbei verwendeten römischen Ziffern beziehen sich auf die Formelübersicht.
Herstellung der Ausgangsstoffe 1. Herstellung von Vla
Juglon wird nach der in J. Am. Chem. Soc. 59,
1018 (1957) angegebenen Vorschrift acetyliert.
25 g des so erhaltenen Juglonacetats werden mit 50 ml Acetoxybutadien und 30 mg Methylenblau in 500 ml trockenem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt, bis das Dienaddukt auszufallen beginnt. Von den ausgefallenen Kristallen wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther angespritzt und von der ausgefallenen zweiten Fraktion ebenfalls abgesaugt. Man erhält so zwei Fraktionen vom Fp. 170 bis 174 C in einer Ausbeute von 19, 3 g, die für die Folgereaktionen nicht mehr umkristallisiert zu werden brauchen.
Dass es sich bei diesen zuerst anfallenden Fraktionen um das Dienaddukt Ia handelt, wird durch Lithiumaluminiumhydridreduktion zum Tetrol nach der von Schäfer in Croatica Chemica Acta 29, (1957), Seite 339 angegebenen Vorschrift und Vergleich der Schmelzpunkte und der IR-Spektren des anfallenden Tetrols mit denen des Schäferschen Tetrols bewiesen.
Zur Darstellung des analysenreinen Produktes wird aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 50, 8 % der Theorie. Die reine Substanz schmilzt bei 174-176 C.
Analyse : CigHioOss (328, 3)
Ber. : C 65, 85 H 4, 91 %
Gef. : C 65, 76 H 4, 65%
Fp. 174-176 C.
IR-Banden bei 3, 36, 5, 71, 5, 80, 5, 96 und 6, 31,.
20 g des Dienadduktes la werden in 1800 ml absolutem Toluol gelöst und in einem 2-Liter-Dreihalskolben unter intensivem Rühren in einem Kältebad aus Methanol und festem Kohlendioxyd auf-65 C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man in der Kälte unter fortgesetztem Rühren innerhalb einer halben Stunde eine Methylmagnesiumjodidlösung, die 8, 89 g Magnesium (entsprechend 6 Äquivalenten) enthält.
Man rührt weitere 3 Stunden bei-65 C und dann nach Entfernung des Kältebades bei Raumtemperatur, bis die Temperatur der Lösung auf 0 C gestiegen ist.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, das mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt ist. Das hierbei resultierende gelbe Öl wird mit Äther und Methy- lenchlorid extrahiert, die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein gelber, kristalliner Rückstand, der mit Äther ausgekocht wird. Die so in 85bis 90% iger Ausbeute erhaltenen weissen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 160-164 C und brauchen für die Folgereaktionen nicht mehr umkristalli- siert zu werden.
Dieses Grignardprodukt IIa ist in der oben angeführten Arbeit bereits beschrieben.
IR-Banden bei 3, 00, 3, 40, 3, 53, 5, 92, 6, 15, 6, 26 und 6, 40, u.
Zur Verseifung des Grignardproduktes IIa werden 10 g des Grignardproduktes und 9, 28 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Methanol gelöst, und diese Lösung bleibt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Anschliessend wird mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure schwach angesäuert und von ausgefallenen Kristallen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Auszüge mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird zusammen mit den beim Ansäuern ausgefallenen Kristallen aus Äther umkristallisiert. Nach einmaligem Umkristallisieren erhält man 7, 46 g eines kristallinen Produktes IIIa vom Schmelzpunkt 156-158 C, das für die Folgereaktionen nicht weiter umkristallisiert zu werden braucht.
IR-Banden bei 2, 85, 2, 97, 3, 41, 3, 51, 6, 20 und 6, 40, u.
10 g des Triols IIIa werden in 1000 ml trockenem Aceton gelöst und mit 50 g wasserfreiem Kupfersulfat versetzt, das zuvor im Vakuum bei 260 C 2 Stunden lang getrocknet worden war. Diese Suspension wird 48 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird vom Kupfersulfat abfiltriert und das Aceton im Vakuum abgezogen. Der gelbe, kristalline Rückstand wird aus Äther umkristallisiert.
Nach einmaligem Umkristallisieren erhält man 9, 48 g eines farblosen, kristallinen Produktes vom Schmelzpunkt 140-144 C, das für die Folgereaktion nicht mehr weiter umkristallisiert zu werden braucht.
Zur Darstellung des analysenreinen Acetonids IVa wird mehrfach aus Äther umkristallisiert. Fp. 146 bis 147 C.
Analyse : C18H2004 (300, 3)
Ber. : C 71, 98 H 6, 71 %
Gef. C 72, 08 H 6, 71 %
IR-Banden bei 3, 40, 3, 51, 6, 15, 6, 24 und 6, 40, u.
1 g des Acetonids IVa wird in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 0, 6 g Kaliumchlorat in 30 ml destilliertem Wasser versetzt. In der Kälte werden zu dem Gemisch 44 mg Osmiumtetroxyd gegeben und anschliessend unter Rühren 5 Stunden auf 50 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird viermal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibenden graubraunen Kristalle werden mehrmals aus Essigester umkristallisiert ; man erhält so 0, 91 g des Glykols Va in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 198-206 C.
Zur Darstellung des analysenreinen Produktes wurde sechsmal aus Essigester umkristallisiert. Die reine Substanz schmilzt bei 208-215 C.
Analyse : ClsH2206 (334, 4)
Ber. : C 64, 64 H 6, 63%
Gef. : C 64, 62 H 6, 79%
IR-Banden bei 2, 80, 2, 91, 3, 68, 6, 11, 6, 20 und
6, 35 u.
Zur Herstellung von VIa werden 0, 53 g Va in 50 cm3 absolutem Aceton gelöst und nach Zugabe von 1, 1 g fein pulverisiertem Bleitetraacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die braune Lösung wird dann mit 25 cm3 Petroläther verdünnt, filtriert und mit 100 cm3 Benzol versetzt. Nach Zugabe von 50 cm Wasser wird geschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt und nochmals mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit wenig Wasser geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Öl kristallisiert bei-20 C mit wenig Äther langsam durch. Die Aus beute beträgt 0, 28 g braune Kristalle (53 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 121, 5-127 C.
Zur Analyse wurde fünfmal aus Äther umkristallisiert.
ClsH2oOs (332, 4)
Ber. : C 65, 05 H 6, 07%
Gef. : C 65, 33 H 6, 22% IR-Spektrum : Am3x = 3, 58 und 3, 7 (C-H-Valenz- schwingungen der
Aldehydfunktionen) = 5, 8, u (C=0-Valenz- schwingungen, Aldehyd) imaX = 6, 13, u (C=O-Valenzschwin- gungen, chelatisiertes
Phenylketon) max = 6, 38 (C=C-Valenzschwin gungen des Aromaten) 2. Herstellung von VI
Bei-75 C werden zu einer Lösung von 34, 5 g I (0, 15 Mol) in 1, 2 1 absolutem Toluol unter Rühren 80 cm3 ätherische Methylmagnesiumjodidlösung (0, 25 Mol = 6, 1 g Magnesium enthaltend) getropft.
Die Tropfgeschwindigkeit wird so eingestellt, dass die In nentemperatur-68 C nicht unterschreitet. Die Reaktionslösung färbt sich erst gelb und dann grün. Nach weiteren 21/2 Stunden Rühren bei-68 bis-75 C wird das Kältebad entfernt und innerhalb von 45 Minuten auf-5 C gebracht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 500 g Eis gegossen, mit 250 cm3 Wasser und 12, 5 cm konz. Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 500 cm3 Äther kräftig durchmischt.
Die Farbe der Lösung schlägt dabei von grün über braun nach gelb um. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase dreimal mit je 500 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 50 C im Vakuum alles Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Zugabe von 200 cm3 Äther zur Kristallisation gebracht, von der Mutterlauge abgesaugt und die erhaltenen Kristalle mit wenig Äther gewaschen. Aus Cyclohexan erhält man 23, 5 g II (64 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 153-155 C.
28, 6 g II (0, 1 Mol) in 350 cm3 Methanol werden mit einer Lösung von 8, 5 g Kaliumhydroxyd (0, 15 Mol) in 250 cm3 Methanol versetzt. Nach 15 Stunden wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure genau neutralisiert, mit 800 cm3 Wasser verdünnt und viermal mit je 150 cm3 Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zweimal in 200 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende gelbe COl wird mit Benzol zur Kristallisation gebracht. Umkristallisation aus Benzol ergibt 19, 6 g (80, 4 % der Theorie) an roher Verbindung III vom Schmelzpunkt 139 bis 143 C.
Mehrfache Kristallisation aus Benzol liefert ein fast farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 145 bis 146 C.
18 g III (0, 076 Mol) werden in 1, 5 1 Aceton, welches zweimal über Phosphorpentoxyd destilliert worden war, gelöst und 95 g wasserfreies, durch 21/2- stündiges Erhitzen auf 250 bis 280 C im Vakuum von Spuren Wasser befreites Kupfersulfat zugegeben.
Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird vom Kupfersulfat abgesaugt, dieses mit Aceton ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf 100 cm3 eingeengt. Nach Abkühlung kristallisiert das Acetonid (IV) aus. Aus der Mutterlauge lassen sich noch zwei weitere Fraktionen gewinnen. Die Ausbeute beträgt
19, 3 g IV (92, 5 % der Theorie).
Die Analysensubstanz wurde noch dreimal aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt : 138-140 C.
CI8H2003
Ber. : C 76, 03 H 7, 09%
Gef. : C 75, 95 H 7, 20% UV-Spektrum : Amax = 243, 5 m, 10400) max = 286 m smax = 1270) IR-Spektrum : Amax = 5, 97 8 (Phenylketon) imax = 6, 26, (C=C-Valenzschwingungen des
Aromaten)
2, 4 g IV (0, 0088 Mol) werden in 150 cm3 frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran gelöst und 1, 4 g Kaliumchlorat (0, 0114 Mol) in 70-80 cm3 Wasser hinzugegeben. Die Lösung wird mit 0, 110 g Osmiumtetroxyd (0, 00044 Mol) versetzt und unter Rückfluss 5 Stunden bei 50 C gerührt.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 50 cm3 Wasser verdünnt, sechsmal mit 50-60 cm3 Essigester ausgeschüttelt und der Extrakt zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Zusatz von etwas Benzol wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bis zur beginnenden Kristallisation im Vakuum abdestilliert. Die Kristalle werden auf dem Filter mit Äther gewaschen. Aus der Mutterlauge und der Waschflüssigkeit kann noch eine weitere Fraktion gewonnen werden.
Die Ausbeute an der Verbindung V beträgt 1, 85 g (69% der Theorie) vom Schmelzpunkt 160-190 C.
Zur Analyse wurde sechsmal aus Essigester umkristallisiert. Die reine Substanz schmilzt bei 205 bis 209 C.
C sH220s (318, 4)
Ber. : C 67, 91 H 6, 97%
Gef. : C 67, 97 H 6, 97% UV-Spektrum : 244 10800) 283-284 1290) IR-Spektrum : iman in Kaliumbromid (in Nujol) Amax 9-2, 95 y (3, 0,) (OH-Valenz- schwingungen) A, a" = 5, 96, cl (6, 0, u) (Phenylketon) Amax = 6, 27, (6, 29, u) (C=C-Valenzschwin- gungen des Aromaten).
9, 1 g V (0, 029 Mol) werden in 1, 2 1 absolutem Aceton gelöst und bei 35-38 C im Verlauf von 10 Minuten mit 14 g gepulvertem Bleitetraacetat (0, 032 Mol) versetzt. Es tritt dabei eine deutliche Gelbfärbung der Lösung ein, die nach etwa 30 Minuten nach weiss umschlägt. Die mit Kaliumjodid-Stärke-Papier positiv reagierende Lösung wird mit 200 cm3 niedrigsiedendem Petroläther versetzt, das ausfallende Blei acetat abgesaugt und die Lösung bei einer Badtemperatur von 20 C auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (500 cm3) gegossen und fünfmal mit je 200 cm3 Ben zol-Äther (etwa 1 : 1) extrahiert.
Die vereinigten Auszüge werden zweimal mit je 100 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 35 C im Vakuum bis auf ein Volumen von 50 cm3 eingeengt. Das sich abscheidende Kristallisat wird abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen. Durch Einengen der Mutterlauge und der Waschflüssigkeit kann noch eine weitere Fraktion gewonnen werden.
Ausbeute : 7, 8 g VI (86 % der Theorie). Schmelzpunkt : 109-113 C. Mehrfache Umkristallisation aus Äther ergibt lange Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 121 C.
Ct8H2005 (316, 4)
Ber. : C 68, 34 H 6, 37%
Gef. : C 68, 27 H 6, 27% UV-Spektrum : iman = 245 mu (ein""= 9170) nax = 285 m (smax = 1290) IR-Spektrum : Am"., = 3, 55 und 3, 7 u (C-H-Valenz- schwingungen der
Aldehydfunktionen) = 5, 82, u (C=0-Valenz- schwingungen der
Aldehydfunktionen) #max = 5,95 (C=O-Valenzschwingun- gen des Phenylketons) = 6, 27, u (C=C-Valenzschwingun gen des Aromaten) 3.
Herstellung von VIb
Zur Herstellung von IVb werden 10 g IVa in 50 cm3 Acetanhydrid gelöst und 5 g frisch geschmolzenes Natriumacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf siedendem Wasserbad erhitzt, anschliessend auf 300 g Eis gegossen und 2 Stunden gerührt. Dabei kristallisiert das Reaktionsprodukt (IVb) aus und kann abfiltriert werden. Auf der Nutsche wird gut mit Wasser gewaschen und dann im Exsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
Ausbeute : 10, 9 g IVb (95 % der Theorie).
Schmelzpunkt : 144-146 C.
Analyse : C20H22O5 (342, 4)
Ber. : C 70, 16 H 6, 48%
Gef. : C 70, 05 H 6, 47%
3 g IVb werden in 45 cm3 Tetrahydrofuran, welches frisch über Natriumdispersion destilliert worden war, gelöst und mit einer Lösung von 1, 65 g Kaliumchlorat in 25 cm3 destilliertem Wasser vereinigt. Zu diesem Gemisch werden 0, 08 g Osmiumtetroxyd gegeben und 5 Stunden mit aufgesetztem Rückflusskühler bei 50 C gerührt. Die Hauptmenge des Tetra hydrofurans wird bei Badtemperatur im Vakuum abdestilliert und der trübe Rückstand dreimal mit je 80 cm3 Essigester-Benzol (5 : 1) extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation abdestilliert. Die Mutterlauge wird abgesaugt, und die Kristalle werden mit 50 cm3 Äther ausgekocht.
Die Ausbeute an der Verbindung Vb beträgt 2, 2 g (66 % der Theorie).
Nach mehrfacher Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther schmelzen die langen Nadeln zwischen 179 und 185 C.
UV-Spektrum : 1, a" = 241 m (#max = 9100) nax = 288-290 m (emax = 1855) IR-Spektrum : imax = 2, 85, (O-H-Valenzschwingungen) #max = 5,7 (C=O-Valenzschwingungen,
Acetat) max = 5, 95, u (C=O-Valenzschwingungen,
Phenylketon) #max = 6, 27 u (C=C-Valenzschwingungen des Aromaten)
100 mg der so erhaltenen Verbindung Vb werden in der Hitze in 20 cm3 absolutem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur 0, 15 g pulverisiertes Bleitetra- acetat zugegeben.
Nach 4¸ Stunden wird mit 5 cm3 niedrigsiedendem Petroläther versetzt, filtriert, der Rückstand mit einem Gemisch aus 6 cm3 Benzol und 2 cm3 Petroläther gewaschen und die organische Phase viermal mit je 40 cm3 destilliertem Wasser gewaschen.
Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende farblose Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äther.
Die Ausbeute an Dialdehyd VIb beträgt 0, 052 g (53 % der Theorie). Die Analysensubstanz wurde viermal aus Äther-Petroläther umkristallisiert und schmolz bei 134-138 C.
C20H2207 (374, 4)
Ber. : C 64, 16 H 5, 92%
Gef. : C 63, 9 H 6, 3% UV-Spektrum : max mu (e. i.. = 6600) #max = 287-289 m (#max = 15600) IR-Spektrum : Amz, = 3, 6 und 3, 7, g (C-H-Valenzschwingungen der Aldehydfunktionen) max = 5, 7 t (C=0-Valenzschwingun- gen, Acetat) #max = 5, 82, u (C=O-Valenzschwingun- gen, Aldehyd) #max = 5,95 (C=O-Valenzschwingun- gen, Phenylketon)
Beispiel 1
Zur Herstellung von VIIa werden 0, 15 g VIb in 13 cm3 absolutem Benzol gelöst und mit 0,
05 cm3 Triäthylamin und 0, 75 cm3 Eisessig 20 Stunden mit aufgesetztem Rückflusskühler erhitzt. Danach wird mit 20 cm3 Benzol verdünnt und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 0, 11 g eines braunen Öls, das an gepuffertem Kieselgel chromatographiert wird.
Chromatographie Säule : 150 X 16 mm Kieselgel : mit 0, 1 m Kaliumdihydrogenphos phatlösung geschlämmt, an der Luft getrocknet und 30 Minuten bei 140 C aktiviert Lösungsmittel : Benzol-Chloroform 10 : 1
Zone Farbe Auswaage ml I farblos 0, 009 g 220
II hellbraun 0, 044 g 80
III rosa 0, 003 g 80
IV rötlich 0, 009 g 150 V braun 0, 030 g 30
VI farblos 0, 010 g 80
Ab Fraktion V wird mit reinem Chloroform eluiert. Fraktion II kristallisiert beim Anspritzen mit Äther. Fraktion II enthält die Verbindung VIIa.
Nach dreimaliger Umkristallisation aus Äther Petroläther schmilzt VIIa bei 161-165 C.
UV-Spektrum : = 245-247 my Amax 288-291 mou IR-Spektrum : imax = 3, 6, a (C-H-Valenzschwingungen der
Aldehydfunktion) #max = 5, 72, u (C=O-Valenzschwingungen,
Acetat) max = 5, 92, u (C=O-Valenzschwingungen, ungesättigter Aldehyd und Phenylketon) Rwmax = 6, 2, u (C=C-Valenzschwingungen, konjugierte Doppelbindung) Amax = 6, 28, u (C=C-Valenzschwingungen des
Aromaten)
Beispiel 2
Als Kondensationsmittel für die Herstellung von VII wird eine essigsaure Triäthylammoniumacetat Lösung dargestellt.
Dazu werden 0, 5 cm3 Triäthylamin, 2, 5 cm3 Eisessig und 7 cm3 Benzol zusammengegeben. 0, 54 g VI werden in 60 cm3 Benzol gelöst, 3 cm3 der Katalysatorlösung und 1, 5 cm3 Eisessig zugegeben und 12 Stunden mit aufgesetztem Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die dunkelbraune Lösung mit der gleichen Menge Benzol-Äther (1 : 1) verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei 0, 39 g eines braunen Öls zurückbleiben. Das Öl wird in Benzol aufgenommen und an gepuffertem Kieselgel chromatographiert.
Chromatographie Säule : 190 X 22 mm Kieselgel : 30 Minuten bei 140 C aktiviert Substanzmenge : 360 mg Lösungsmittel : Benzol Zone Farbe cm3 Auswaage I blau 100 II gelb 110 0, 003 g III gelb 170 0, 004 g IV hellgelb 100 0, 003 g V farblos 300 0, 039 g 10% Chloroform VI gelb 1000 0, 097 g
Die Zonen IV und V enthalten die Verbindung VII. Das hellbraune Öl kristallisiert beim Anreiben mit Äther.
Zur Analyse wurde dreimal aus Benzol-Petrol äther umkristallisiert. Schmelzpunkt : 158-162 C, Ci8His04 (289, 4)
Ber. : C 72, 47 H 6, 08 %
Gef. : C 72, 49 H 6, 15% UV-Spektrum : imax = 248-250 mu u (emaX = 10100) #max = 289 m (#max = 1590) IR-Spektrum :
Amax = 3, 65, u (C-H-Valenzschwingungen der Aldehydfunktion) imax = 5, 9-6, 0, (C=O-Valenzschwingungen, ungesättigter Aldehyd und Phenylketon) iman = 6, 15, u (C=C-Valenzschwingungen der konjugierten
Doppelbindung) Amax = 6, 3, u (C=C-Valenzschwingungen des Aromaten)
Beispiel 3
5 g des Dialdehyds VIb, 450 cm3 Benzol, 1, 44 g Endoäthylenpiperazin und 29 cm3 Eisessig werden 20 Minuten am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit wenig Äther zur Kristallisation gebracht und der auskristallisierte Aldehyd VIIb abgesaugt (Ausbeute 1, 23 g).
Nach Eindampfen des Filtrats nimmt man den Rückstand in wenig Chloroform auf und filtriert die Lösung über eine kurze Kieselgelsäule.
Aus dem Filtrat erhält man durch Eindampfen und Kristallisation aus Äther weitere 990 mg VIIb. Der Schmelzpunkt des so gewonnenen Produktes liegt bei 158-162 C. Die Gesamtausbeute beträgt 2, 13 g (45 % der Theorie).
Übersicht
EMI8.1
I : R=H II : R=H Ia : R = OAc IIa : R = OH
EMI8.2
III : R=H IV : R=H IIIa : R = OH IVa : R = OH
IVb : R = OAc
EMI8.3
V : R=H VI : R=H Va : R = OH VIa : R =OH Vb : R = OAc VIb : R = 0Ac
EMI8.4
VII : R = H VIIa : R = OAc
Process for the preparation of derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-X1 ', 2'-cyclopenteno- [4', 5: 2, 3] -naphthalene
It has been found that derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-á 1 ', 2'-cyclopenteno- [4', 5 ': 2, 3] -naphthalene of the formula
EMI1.1
in which R is in each case an alkyl radical, Ri is hydrogen, a hydroxyl, alkoxy or acyloxy group and R2 is hydrogen or a methyl group, can be prepared in such a way that compounds of the formula
EMI1.2
Let salts of tertiary amines take effect.
As starting materials for the method according to the invention, for. B. those compounds of formula II into consideration in which R is an alkyl radical, preferably a lower aliphatic hydrocarbon radical such as methyl, ethyl, propyl or butyl, Ri is hydrogen, hydroxyl, alkoxyl, preferably a lower alkoxyl group such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy and acyloxy, preferably a lower acyloxy group such as acetate, propionate, etc. mean.
The dialdehydes required as starting materials for the process according to the present invention are not yet known. You can z. B. obtained by reacting juglone with esters of butadienol- (1) according to Diels-Alder, as described in Croatica Chemica Acta 29, (1957), pages 329 ff. According to the reaction scheme below, two isomeric compounds A and B are obtained, compounds A and B being formed in a ratio of 1: 4.
EMI2.1
A: X = H B: X = H C: X = O-acyl D: X = O-acyl
Surprisingly, however, it has been shown that the ratio can be shifted considerably in favor of the desired compound if one of an acylated juglone, e.g. B. juglone acetate, starting the Diels-Alder reaction. The yield ratio of compound C: compound D is 7: 3 here.
The further route is explained using the following formula scheme for the tetrahydroanthraquinone derivative C, for example.
EMI2.2
<tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> O <SEP> OAc <SEP> H3C <SEP> OAc <SEP> H3C <SEP> OH
<tb> <SEP> HI <SEP> HI <SEP> 'HI
<tb>! <SEP>> T0) <SEP> acetone
<tb> <SEP> OAc <SEP> O <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb> <SEP> i <SEP> II <SEP> H <SEP> I <SEP> I <SEP> H <SEP> I <SEP> II
<tb> OAcO <SEP> OHO <SEP> OHO
<tb> <SEP> C <SEP> E <SEP> F
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> H3C <SEP> CH3
<tb> <SEP> xi <SEP> X
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0'-0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> H3C <SEP> | <SEP> | <SEP> OsOo <SEP> H3C> <SEP> <SEP> | <SEP> H <SEP> | <SEP> H3C <SEP> i <SEP> |
<SEP> H
<tb> HIC <SEP> Os04 <SEP> HgC <SEP> HsC <SEP> H
<tb> <SEP>, <SEP>:
<tb> / KC103 <SEP> M-OH
<tb> <SEP> // CHO
<tb> <SEP> OH <SEP> CHO
<tb> <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O <SEP> OH <SEP> O
<tb> <SEP> G <SEP> H <SEP> K
<tb>
By reacting compound C with Grignard compounds, e.g. B. methyl magnesium iodide can be introduced with simultaneous selective elimination of an acyl group, optionally an alkyl group. The compound E thus obtained can then, for. B. in the manner already described in Croatica Chemica Acta 29, (1957), pages 329 ff. To be saponified to compound F, which is with a ketone, z. B. with acetone, conveniently in the presence of anhydrous copper sulfate, to the acetonide G implemented.
The action of oxidizing agents such as osmium tetroxide leads to the diol H. This oxidation is best carried out with a mixture of potassium chlorate and catalytic amounts of osmium tetroxide.
To convert the diol obtained in this way into the dialdehyde K required as the starting material for the process according to the invention, lead tetraacetate is used in some cases. As is readily apparent from the above scheme, omitting the reaction with Grignard compounds (reaction CeE) finally leads to the 4-desmethyl derivative of the compound K.
To block the hydroxyl groups in compounds of type F, other aliphatic ketones can also be used instead of acetone. However, it is advisable to use symmetrical ketones for this purpose, since the use of asymmetrical ketones results in mixtures of stereoisomers. Examples are diethyl and dipropyl ketone.
In addition to copper sulfate, traces of mineral acid, Lewis acids and, for example, traces of selenium dioxide can also be used for the ketalization.
The reaction sequence described above can be carried out in an analogous manner starting from naphthoquinone-1,4 or similar compounds.
The introduction of alkyl or acyl groups can, for. B. in compounds of type G, H or K in a known manner.
To carry out the process according to the invention, it is expedient to proceed in such a way that a salt of a tertiary organic base is allowed to act on a dialdehyde, advantageously in an inert organic solvent. To accelerate the reaction, it is expedient to carry out the reaction at elevated temperature, e.g. B. to reflux the reaction mixture. Working up is advantageously carried out in such a way that the organic phase is extracted with water, then dried and distilled off under reduced pressure. The residue can advantageously be purified by chromatography on silica gel.
Suitable condensation agents are salts of trialkylamines, dialkylarylamines, monoalkyldiarylamines and those tertiary amines in which the nitrogen atom forms a member of a ring. Typical representatives include: B. triethylamine, dimethylaniline and methyldiphenylamine and methylpiperidine, endoethylene-piperidine and endoethylene-piperazine.
With the free tertiary bases, aldol condensation takes place smoothly, the condensation product possibly being obtained in crystallized form, but the subsequent elimination of water is so difficult that predominantly resinification products are obtained, since very vigorous reaction conditions have to be used.
Weak acids are suitable as acid components, e.g. B. acetic acid and propionic acid. The corresponding acetates are preferably used. It is not necessary here to use the salts as such in the reaction; rather, the amine and acid can be added individually.
Inert organic liquids such. B. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, with the help of which the water formed can be removed azeotropically from the equilibrium, in question.
It deserves to be emphasized that in the presence of common condensing agents, e.g. B. piperidine acetate, diethylammonium acetate, pyrrolidine acetate and the like, the ring closure with extensive resinification to isomeric products, eg. B. the formula below, in which the tetra ion-carbonyl is double conjugated, leads.
EMI3.1
The products of the process serve as intermediate products for the production of medicaments, in particular of compounds of the tetracycline series.
The production of the starting products and then the process according to the invention are explained below using a few examples.
The Roman numerals used here refer to the formula overview.
Manufacture of raw materials 1. Manufacture of Vla
Juglone is produced according to the method described in J. Am. Chem. Soc. 59,
1018 (1957) given instructions acetylated.
25 g of the juglone acetate obtained in this way are refluxed with 50 ml of acetoxybutadiene and 30 mg of methylene blue in 500 ml of dry benzene for 3 hours. The solution is then filtered and concentrated in vacuo until the diene adduct begins to precipitate. The precipitated crystals are filtered off, the filtrate is sprayed with ether and the precipitated second fraction is also suctioned off. This gives two fractions of melting point 170 to 174 ° C. in a yield of 19.3 g, which no longer need to be recrystallized for the subsequent reactions.
The fact that these fractions first obtained are the diene adduct Ia is confirmed by lithium aluminum hydride reduction to tetrol according to the rule given by Schäfer in Croatica Chemica Acta 29, (1957), page 339 and comparison of the melting points and the IR spectra of the tetrol obtained proven to those of the Shepherd's Tetrol.
To prepare the analytically pure product, it is recrystallized from benzene. The yield is 50.8% of theory. The pure substance melts at 174-176 C.
Analysis: CigHioOss (328, 3)
Ber. : C 65.85 H 4.91%
Found: C 65.76 H 4.65%
Mp 174-176 C.
IR bands at 3, 36, 5, 71, 5, 80, 5, 96 and 6, 31 ,.
20 g of the diene adduct Ia are dissolved in 1800 ml of absolute toluene and cooled to -65 ° C. in a 2-liter three-necked flask with vigorous stirring in a cold bath made of methanol and solid carbon dioxide. A methylmagnesium iodide solution which contains 8.89 g of magnesium (corresponding to 6 equivalents) is added to this solution in the cold with continued stirring within half an hour.
The mixture is stirred for a further 3 hours at −65 ° C. and then, after the cooling bath has been removed, at room temperature until the temperature of the solution has risen to 0 ° C.
The reaction mixture is poured onto ice to which 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The resulting yellow oil is extracted with ether and methylene chloride, the combined extracts are washed with water and then dried over sodium sulfate. When the solvent is stripped off in vacuo, a yellow, crystalline residue remains which is boiled with ether. The white crystals obtained in this way in a yield of 85 to 90% have a melting point of 160-164 ° C. and no longer need to be recrystallized for the subsequent reactions.
This Grignard product IIa has already been described in the work cited above.
IR bands at 3, 00, 3, 40, 3, 53, 5, 92, 6, 15, 6, 26 and 6, 40, and the like.
To saponify the Grignard product IIa, 10 g of the Grignard product and 9.28 g of potassium hydroxide are dissolved in 150 ml of methanol, and this solution is left to stand for 15 hours at room temperature.
It is then diluted with water, weakly acidified with hydrochloric acid and the crystals which have precipitated out are filtered off. The filtrate is extracted with ether, the ethereal extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the ether is stripped off in vacuo. The residue is recrystallized from ether together with the crystals precipitated during acidification. After one recrystallization, 7.46 g of a crystalline product IIIa with a melting point of 156-158 ° C. are obtained, which does not need to be recrystallized for the subsequent reactions.
IR bands at 2, 85, 2, 97, 3, 41, 3, 51, 6, 20 and 6, 40, and the like.
10 g of the triol IIIa are dissolved in 1000 ml of dry acetone and mixed with 50 g of anhydrous copper sulfate, which had previously been dried in vacuo at 260 ° C. for 2 hours. This suspension is stirred for 48 hours under nitrogen at room temperature. The copper sulfate is then filtered off and the acetone is stripped off in vacuo. The yellow, crystalline residue is recrystallized from ether.
After recrystallization once, 9.48 g of a colorless, crystalline product with a melting point of 140-144 ° C. is obtained, which does not need to be recrystallized any further for the subsequent reaction.
To produce the analytically pure acetonide IVa, it is recrystallized several times from ether. Mp. 146 to 147 C.
Analysis: C18H2004 (300, 3)
Ber. : C 71.98 H 6.71%
Found C 72.08 H 6.71%
IR bands at 3, 40, 3, 51, 6, 15, 6, 24 and 6, 40, and the like.
1 g of the acetonide IVa is dissolved in 60 ml of absolute tetrahydrofuran, and a solution of 0.6 g of potassium chlorate in 30 ml of distilled water is added. In the cold, 44 mg of osmium tetroxide are added to the mixture and then heated to 50 ° C. for 5 hours with stirring. The cooled solution is extracted four times with ethyl acetate, the extract is dried over sodium sulfate and the solvent is stripped off in vacuo. The remaining gray-brown crystals are recrystallized several times from ethyl acetate; 0.91 g of the glycol Va is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 198-206 C.
To present the analytically pure product, it was recrystallized six times from ethyl acetate. The pure substance melts at 208-215 C.
Analysis: ClsH2206 (334, 4)
Ber. : C 64.64 H 6.63%
Found: C 64.62 H6.79%
IR bands at 2, 80, 2, 91, 3, 68, 6, 11, 6, 20 and
6, 35 u.
To produce VIa, 0.53 g of Va are dissolved in 50 cm3 of absolute acetone and, after the addition of 1.1 g of finely powdered lead tetraacetate, stirred for 20 hours at room temperature. The brown solution is then diluted with 25 cm3 petroleum ether, filtered and mixed with 100 cm3 benzene. After adding 50 cm of water, it is shaken, the aqueous phase is separated off and extracted again with 50 cm3 of benzene. The combined organic phases are shaken three times with a little water and dried over sodium sulfate. The oil remaining after evaporation of the solvent in vacuo slowly crystallizes at −20 ° C. with a little ether. The yield is 0.28 g of brown crystals (53% of theory) with a melting point of 121.5-127 C.
For analysis, it was recrystallized five times from ether.
ClsH2oOs (332, 4)
Ber. : C 65.05 H 6.07%
Found: C 65, 33 H 6, 22% IR spectrum: Am3x = 3, 58 and 3, 7 (C-H stretching vibrations of the
Aldehyde functions) = 5, 8, u (C = 0-valence vibrations, aldehyde) imaX = 6, 13, u (C = O-valence vibrations, chelated
Phenyl ketone) max = 6.38 (C = C valence oscillations of the aromatic) 2. Preparation of VI
At -75 ° C., 80 cm3 of ethereal methylmagnesium iodide solution (0.25 mol = 6.1 g of magnesium) are added dropwise to a solution of 34.5 g of I (0.15 mol) in 1.2 liters of absolute toluene, with stirring.
The dripping speed is set so that the internal temperature does not fall below -68 C. The reaction solution first turns yellow and then green. After stirring for a further 21/2 hours at −68 to −75 ° C., the cold bath is removed and brought to −5 ° C. within 45 minutes. The reaction mixture is then poured onto 500 g of ice, 250 cm3 of water and 12.5 cm of conc. Hydrochloric acid is added and, after adding 500 cm3 of ether, it is mixed vigorously.
The color of the solution changes from green to brown to yellow. The aqueous phase is separated off and the organic phase is washed three times with 500 cm3 of water each time, dried over sodium sulfate and all the solvent is distilled off at 50 ° C. in vacuo. The oily residue is crystallized by adding 200 cm3 of ether, suctioned off from the mother liquor and the crystals obtained are washed with a little ether. From cyclohexane, 23.5 g of II (64% of theory) with a melting point of 153-155 ° C. are obtained.
28.6 g of II (0.1 mol) in 350 cm3 of methanol are mixed with a solution of 8.5 g of potassium hydroxide (0.15 mol) in 250 cm3 of methanol. After 15 hours it is filtered, exactly neutralized with dilute hydrochloric acid, diluted with 800 cm3 of water and extracted four times with 150 cm3 of chloroform each time. The organic phase is washed twice in 200 cm3 of water, dried over sodium sulfate and the chloroform is distilled off in vacuo. The remaining yellow COl is made to crystallize with benzene. Recrystallization from benzene gives 19.6 g (80.4% of theory) of crude compound III with a melting point of 139 to 143 C.
Multiple crystallization from benzene gives an almost colorless product with a melting point of 145 to 146 C.
18 g of III (0.076 mol) are dissolved in 1.5 l of acetone, which had been distilled twice over phosphorus pentoxide, and 95 g of anhydrous copper sulfate freed from traces of water by heating at 250 to 280 ° C. in vacuo for 21/2 hours admitted.
After 48 hours of stirring at room temperature, the copper sulfate is filtered off with suction, washed out with acetone and the filtrate is concentrated to 100 cm3 in vacuo. After cooling, the acetonide (IV) crystallizes out. Two further fractions can be obtained from the mother liquor. The yield is
19.3 g IV (92.5% of theory).
The analysis substance was recrystallized three times from benzene / petroleum ether. Melting point: 138-140 C.
CI8H2003
Ber. : C 76.03 H 7.09%
Found: C 75, 95 H 7, 20% UV spectrum: Amax = 243.5 m, 10400) max = 286 m smax = 1270) IR spectrum: Amax = 5, 97 8 (phenyl ketone) imax = 6, 26, (C = C stretching vibrations of the
Aromatics)
2.4 g of IV (0.088 mol) are dissolved in 150 cm3 of tetrahydrofuran freshly distilled over lithium aluminum hydride and 1.4 g of potassium chlorate (0.0114 mol) in 70-80 cm3 of water are added. The solution is mixed with 0.110 g of osmium tetroxide (0. 00044 mol) and stirred under reflux at 50 ° C. for 5 hours.
After cooling, the reaction mixture is diluted with 50 cm3 of water, extracted six times with 50-60 cm3 of ethyl acetate and the extract is washed twice with water. After adding a little benzene, the mixture is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo until crystallization begins. The crystals are washed on the filter with ether. Another fraction can be obtained from the mother liquor and the washing liquid.
The yield of compound V is 1.85 g (69% of theory) with a melting point of 160-190 C.
For analysis, it was recrystallized six times from ethyl acetate. The pure substance melts at 205 to 209 C.
C sH220s (318, 4)
Ber. : C 67.91 H 6.97%
Found: C 67, 97 H 6, 97% UV spectrum: 244 10800) 283-284 1290) IR spectrum: iman in potassium bromide (in Nujol) Amax 9-2, 95 y (3,0,) (OH - valence vibrations) A, a "= 5, 96, cl (6, 0, u) (phenyl ketone) Amax = 6, 27, (6, 29, u) (C = C valence vibrations of the aromatic).
9.1 g of V (0.029 mol) are dissolved in 1.2 liters of absolute acetone and 14 g of powdered lead tetraacetate (0.032 mol) are added at 35-38 ° C. in the course of 10 minutes. A distinct yellow coloration of the solution occurs, which turns white after about 30 minutes. The solution, which reacts positively with potassium iodide starch paper, is mixed with 200 cm3 of low-boiling petroleum ether, the precipitated lead acetate is suctioned off and the solution is concentrated to half its volume at a bath temperature of 20 ° C. The reaction mixture is poured into water (500 cm3) and extracted five times with 200 cm3 of benzene ether (approx. 1: 1) each time.
The combined extracts are washed twice with 100 cm3 of water each time, dried over sodium sulfate and concentrated at 35 ° C. in vacuo to a volume of 50 cm3. The precipitated crystals are filtered off and washed with a little ether. Another fraction can be obtained by concentrating the mother liquor and the washing liquid.
Yield: 7.8 g VI (86% of theory). Melting point: 109-113 C. Multiple recrystallization from ether results in long needles with a melting point of 118 to 121 C.
Ct8H2005 (316, 4)
Ber. : C 68.34 H 6.37%
Found: C 68, 27 H 6, 27% UV spectrum: iman = 245 mu (a "" = 9170) nax = 285 m (smax = 1290) IR spectrum: Am "., = 3, 55 and 3 , 7 u (CH stretching vibrations of the
Aldehyde functions) = 5, 82, u (C = 0-valence vibrations of
Aldehyde functions) #max = 5.95 (C = O stretching vibrations of the phenyl ketone) = 6.27, u (C = C stretching vibrations of the aromatic) 3.
Manufacture of VIb
To produce IVb, 10 g of IVa are dissolved in 50 cm3 of acetic anhydride and 5 g of freshly melted sodium acetate are added. The reaction mixture is heated on a boiling water bath for 2 hours, then poured onto 300 g of ice and stirred for 2 hours. The reaction product (IVb) crystallizes out and can be filtered off. It is washed well with water on the suction filter and then dried over potassium hydroxide in a desiccator.
Yield: 10.9 g IVb (95% of theory).
Melting point: 144-146 C.
Analysis: C20H22O5 (342, 4)
Ber. : C 70, 16 H 6, 48%
Found: C 70.05 H 6.47%
3 g of IVb are dissolved in 45 cm3 of tetrahydrofuran, which had been freshly distilled over sodium dispersion, and combined with a solution of 1.65 g of potassium chlorate in 25 cm3 of distilled water. 0.08 g of osmium tetroxide are added to this mixture and the mixture is stirred at 50 ° C. for 5 hours with the reflux condenser attached. Most of the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo at bath temperature and the cloudy residue is extracted three times with 80 cm3 of ethyl acetate-benzene (5: 1) each time. The combined extracts are washed twice with water and dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo until crystallization begins. The mother liquor is filtered off with suction and the crystals are boiled with 50 cm3 of ether.
The yield of compound Vb is 2.2 g (66% of theory).
After repeated recrystallization from methylene chloride petroleum ether, the long needles melt between 179 and 185 C.
UV spectrum: 1, a "= 241 m (#max = 9100) nax = 288-290 m (emax = 1855) IR spectrum: imax = 2.85, (OH stretching vibrations) #max = 5.7 ( C = O stretching vibrations,
Acetate) max = 5.95, u (C = O stretching vibrations,
Phenyl ketone) #max = 6, 27 u (C = C stretching vibrations of the aromatic)
100 mg of the compound Vb obtained in this way are dissolved in 20 cm3 of absolute benzene while hot, and 0.15 g of powdered lead tetraacetate is added at room temperature.
After 4¸ hours, 5 cm3 of low-boiling petroleum ether are added, the mixture is filtered, the residue is washed with a mixture of 6 cm3 of benzene and 2 cm3 of petroleum ether and the organic phase is washed four times with 40 cm3 of distilled water each time.
After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off in vacuo. The remaining colorless oil crystallizes when rubbed with ether.
The yield of dialdehyde VIb is 0.052 g (53% of theory). The analysis substance was recrystallized four times from ether-petroleum ether and melted at 134-138 C.
C20H2207 (374, 4)
Ber. : C 64, 16 H 5, 92%
Found: C 63.9 H 6, 3% UV spectrum: max mu (ei. = 6600) #max = 287-289 m (#max = 15600) IR spectrum: Amz, = 3, 6 and 3, 7, g (CH stretching vibrations of the aldehyde functions) max = 5, 7 t (C = 0 stretching vibrations, acetate) #max = 5, 82, u (C = O stretching vibrations, aldehyde) #max = 5 , 95 (C = O stretching vibrations, phenyl ketone)
example 1
To prepare VIIa, 0.15 g of VIb are dissolved in 13 cm3 of absolute benzene and
05 cm3 of triethylamine and 0.75 cm3 of glacial acetic acid were heated for 20 hours with the reflux condenser attached. It is then diluted with 20 cm3 of benzene and washed five times with water. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 0.11 g of a brown oil is obtained, which is chromatographed on buffered silica gel.
Chromatography column: 150 × 16 mm silica gel: slurried with 0.1 M potassium dihydrogen phosphate solution, air-dried and activated for 30 minutes at 140 ° C. Solvent: benzene-chloroform 10: 1
Zone color final weight ml I colorless 0.009 g 220
II light brown 0, 044 g 80
III pink 0.003 g 80
IV reddish 0.009 g 150 V brown 0.030 g 30
VI colorless 0.010 g 80
From fraction V onwards, elution is carried out with pure chloroform. Fraction II crystallizes when sprayed with ether. Fraction II contains the compound VIIa.
After three recrystallization from ether petroleum ether, VIIa melts at 161-165 C.
UV spectrum: = 245-247 my Amax 288-291 mou IR spectrum: imax = 3, 6, a (C-H stretching vibrations of the
Aldehyde function) #max = 5, 72, u (C = O stretching vibrations,
Acetate) max = 5, 92, u (C = O stretching vibrations, unsaturated aldehyde and phenyl ketone) Rwmax = 6, 2, u (C = C stretching vibrations, conjugated double bond) Amax = 6, 28, u (C = C- Stretching vibrations of the
Aromatics)
Example 2
An acetic acid triethylammonium acetate solution is shown as the condensing agent for the preparation of VII.
For this, 0.5 cm3 of triethylamine, 2.5 cm3 of glacial acetic acid and 7 cm3 of benzene are combined. 0.54 g VI are dissolved in 60 cm3 of benzene, 3 cm3 of the catalyst solution and 1.5 cm3 of glacial acetic acid are added and the mixture is refluxed for 12 hours with the water separator attached. After cooling, the dark brown solution is diluted with the same amount of benzene ether (1: 1) and washed six times with water. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off in vacuo, 0.39 g of a brown oil remaining. The oil is taken up in benzene and chromatographed on buffered silica gel.
Chromatography column: 190 X 22 mm silica gel: activated for 30 minutes at 140 C Amount of substance: 360 mg Solvent: Benzene Zone Color cm3 Weight I blue 100 II yellow 110 0.003 g III yellow 170 0.004 g IV light yellow 100 0.003 g V colorless 300 0.039 g 10% chloroform VI yellow 1000 0.097 g
Zones IV and V contain the compound VII. The light brown oil crystallizes when rubbed with ether.
For analysis, ether was recrystallized three times from benzene-petroleum. Melting point: 158-162 C, Ci8His04 (289, 4)
Ber. : C 72.47 H 6.08%
Found: C 72, 49 H 6, 15% UV spectrum: imax = 248-250 mu u (emaX = 10100) #max = 289 m (#max = 1590) IR spectrum:
Amax = 3, 65, u (CH stretching vibrations of the aldehyde function) imax = 5, 9-6, 0, (C = O stretching vibrations, unsaturated aldehyde and phenyl ketone) iman = 6, 15, u (C = C stretching vibrations of the conjugated
Double bond) Amax = 6, 3, u (C = C-stretching vibrations of the aromatic)
Example 3
5 g of dialdehyde VIb, 450 cm3 of benzene, 1.44 g of endoethylene piperazine and 29 cm3 of glacial acetic acid are refluxed for 20 minutes on a water separator. After cooling, the mixture is washed neutral with water, dried and evaporated under reduced pressure. The oily residue is crystallized with a little ether and the aldehyde VIIb which has crystallized out is filtered off with suction (yield 1.23 g).
After evaporating the filtrate, the residue is taken up in a little chloroform and the solution is filtered through a short silica gel column.
A further 990 mg of VIIb are obtained from the filtrate by evaporation and crystallization from ether. The melting point of the product obtained in this way is 158-162 C. The total yield is 2.13 g (45% of theory).
Overview
EMI8.1
I: R = H II: R = H Ia: R = OAc IIa: R = OH
EMI8.2
III: R = H IV: R = H IIIa: R = OH IVa: R = OH
IVb: R = OAc
EMI8.3
V: R = H VI: R = H Va: R = OH VIa: R = OH Vb: R = OAc VIb: R = 0Ac
EMI8.4
VII: R = H VIIa: R = OAc