Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylsemicarbazide
Es ist bekannt, dass verschiedene Benzolsulfonyl- harnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufwei- sen, und als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind ! [vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Band 8, Seiten 448-454 (1958)]. Insbesondere der Nt-Sulfanilyl-N2- (n-butyl)-harnstoff und der Ni- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N2- (n-butyl)-harnstoff haben in der Diabetestherapie grosse Bedeutung ertangt.
Es wurde nun gefunden, dass kernbalogenierte BenzolsuPlfonylLsemicarbazide, bei denen das Stickstoffatom 1 mit einer 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenkette unter Ringbildung verbunden ist, eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer durchweg ausserordentlich guten Verträg- lichkeit besitzen. Diese gute Verträglichkeit ermög- licht bei der Anwendung der neuen Verbindungen als orale Antidiabetika eine weitgehende Differenzierung in der Diabetes-Behandlung hinsichtlich der Faktoren Wirkungsstücke und Verweildauer, die bei den ein zelnen Vertretern auch dieser Körperklasse nach der einen oder nach der anderen Richtung wechseln.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der Formel
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in welcher Rl Halogen und Z eine 3 bis 5 Kohlen- stoffatome enthaltende Alkylengruppe, welche einoder mehrfach durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonyl-Verbindiungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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umsetzt, wobei die Substituenten X und Y zur Bildung der Hamstoffbrücke geeignete Reste darstellen.
Die erhaltenen BenzolsuNonylsemicarbazide können in ihre Salze übergeführt werden.
Man setzt also z. B. ein Sulfonamid (zweckmässi- gerweise in Form des Natrium-oder Kaliumsalzes) mit einem Cycloalkylenimino-isocyanat um, oder man kondensiert-in Umkehrung dieser Reaktion-ein Sulfonylisocyanat mit einem Cydoalkylenhydrazin oder seinen Acyld'erivaten. Anstelle der Isocyanate konmen hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbediingungen in einen Isocyansaureester übergehen. Als derartige Isocyanat- bildner sind z.
B. geeignet einerseits Carbaminsäure- halogenide, Urethane bzw. Thiourethane, Harnstbffe sowie deren Acylderivate, Disulfonyl-harnstoffe und anderseits vorwiegend Semicarbazide.
Man kann auch derart vorgehen, dass man Ben zolsulfonylhalogenide, in denen der Substituent X ein Halogenatom, z. B. Chlor, ist, mit Semicarbaziden der genannten Formel umsetzt, in der Y die Gruppe H2N-CO-NH-darstelL't. Dabei verwendet man vor teilhaft die entsprechenden Parabansäure-Derivate.
Beispiele 1. 4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen- semicarbazid 24,9 g N (p-Chlor-benzolsulfonyl)-methylurethan werden mit 8,6 g N-Amino-pyrrefiidin 25 Minuten auf 130'erhitzt,. Das feste Reaktionsprodukt wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle gekliÅart und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man das SulfonyT-semicarbazid in sehr guter Ausbeute und praktisch rein. Nach dem Umkrist, allisieren aus Methylglykol liegt der Fp. bei 205-207 (Zers.).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Aminopiperidin-das
4- (p-Chlor-benzolsulfonyl) 1, 1-pentamethylen semicarbazid, das nach dem Umkristalisieren aus Methanol/Di- methylfonnamid den Fp. 213-214 zeigt.
2.4-(p-FTuorbenzoIsu!!fonyD-1,l-pentamethylen semicarbazid 23, 3 g N-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-methylurethan werden in 50 ml Xylol suspendiert und unter Rüh- ren auf 90 erhitzt, wobei das Urethan in Lösung geht. Man lrÅasst 10,5 g N-Amino-piperidin zutropfen und erhöht die Temperatur auf 110 . Das bei der Reaktion sich bildende Methanol wird abdestilliert.
Danach wird 30 Minuten auf 140 Aussentemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das in feinen Nadeln ausgefallene Semicarbazid abgesaugt und mit Methanol und Äther gewaschen. Nach Umkristall'isation aus Dimethylformamid beträgt der Schmelzpunkt des
4-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-1, 1-pentamlethylen semicarbazids 190-192 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-pyrrolidin d'as
4-(p-Fluorbenzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen semicarbazid, welches nach dem Umkristallisieren aus Dimethyl- formamid bei 175-177 schmilzt.
3.4- (p-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen ; semicarbazid
Eine Suspension von 29, 4 g N-(p-Brombenzol- sulfonyl) - methylurethan (0, 1 Mol) in 230 ml abs.
Toluol wird mit 10 g N-Amino-piperidin 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird 11/4 Stunde im Ölbad unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Aus der klaren Reaktionslösung kristallisiert beim Abkühlen'dasobigeSemicarbazid aus. Nach dem Waschen mit Methanol hat es den Fp. von 227-230 .
Ausbeute : 30 g (83 % d. Th.).
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit dem N-Amino-pyrrolidin das
4- (p-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen semicarbazid ; Fp. 219 .
4. Durch Umsetzung vom kernhalogenierten Ben zolsulfonyl-urethanen mit niederatkylierten N-Amino- pyrrolidinen und N-Amino-piperidinen lassen sich unter stochiometrischer Abwandlung der in-den, vorstehenden Beispielen angegebenen Bedingungen die folgenden Semicarbazide gewinnen : 4- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1- (a-methylpenta- methylen)-semicarbazid, Fp. 214-216 ; 4-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-1, l-(l,@-methylpenta- methylen)-semicarbazid, Fp. 223-225 ;
4- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-l, 1- (y-methylpenta methylen)-semicarbazid, Fp. 223-225 ; 4- (p-Chliorbenzdsulfonyl)-l, l-(a, a-dimethyl- pentamethylen)-semicarbazid, Fp. 208-210 ; 4- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1- (a, a-dimethyl- tetramethylen)-semicarbazid, F. 205-208 ; 4-(p-chlorbenzolsulfonyl-1,1 (@-methyltetra- methylen)-semicarbazid, Fp. 184 ; 4- (p-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-(v-methylpenta- methylen)-semicarbazid, Fp. 237 ;
5. 12,5 g SChlor-benzolsulfonyl-methylurethan werden mit 5 g N-Arri2no-a, a-dimethylacetidin im Öl ; bad auf 100 erhitzt. Es bildet sich eine klare Schmelze, die später hal'bfest wird. Man kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Athanol/Wasser um und erhäl, das
4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-(a, a-dimethyl trimethylen)-semicarbazid vom Smp. 175-176 .
6. 9,9 g p-Fluor-benzolsulfonamid-natrium und 7,2 g 1, 1-Pentamethylen-semicarbazid werden in einer Reibschale miteinander vermengt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch 3 Stunden auf 130 ; es entwickelt sich Ammoniak. Das Reaktionsprodukt wird in 1 %igem Ammoniak gelöst und die Losung mit Kohle geklärt. Nach dem Ansäuern des Filtrats fällt 4- (p-Fiuorbenzolsulfonyl)-1, I-pentamethylen- semicarbazid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 190 - 192 schmilzt.
7.7,8 gp-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff, 120ml Dioxan und 7,8 g N-Aminopiperidin werden 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, behandelt den Rückstand mit 1 % igem Ammoniak und klärt die erhaltene Lösung mit Kohle. Nach dem Ansäuern mit Essi'gsäure fällt aus dem Filtrat 4-(p-Chlor-benzolsulfonyl3- 1, 1-pentamethylen-semicarbazid aus. Nach Umfällen aus NHs/Essigsäure und Umkristallisieren aus Athanol schmilzt die Substanz bei 213-214 .
8.7,53 g N-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetylharnstoff werden mit 23 g N-Amino-piperidin über- gossen. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene Salz wird im Ölbad auf 130 erhitzt. Man erhält nach einigen Minuten eine klare Schmelze, die nach weiteren 20 Minute erstarrt. Der erhaltene Reaktionskuchen wird mit 1 igem Ammoniak behandelt. Man filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und säuert mit Essigsäure an. Das erhaltene
4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen semicarbazid schmilzt nach nochmaligem Umfälííen aus NHs/Essig- säure und Umkristallisieren aus Äthanol bei 213 bis 214 .
9.9,85 g l-(Pentamethylenimino)-parabansäure vom Smp. 191-193 (erhalten aus 1, 1-Pentamethy- len-semicarbazid durch Eintragen in einen tZberschuss von Oxalylchlorid, kurzes ErNtzen und Abdestillie- ren des überschüssigen OxalylcSorids sowie Umkristallisieren aus Wasser) werden in 125 ml absolutem Benzol suspendiert. Man setzt 5 g Triäthylamini und anschliessend 10, 5 g p-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid (gelöst in 125 ml Benzol) zu. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluss wird vom ausgeschiedenen Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trocknung gebracht.
(Durch Lösen in Isopropanol und Zusetzen von Misopropyl- äther kann das Parabansäure-Derivat zur Kristallisa- tion gebracht werden ; Smp. 178-180 .) Man über- giesst mit 160 ml lnormaler Natronlauge und'erhitzt 10 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Filtrie- ren wird das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Umfallen aus NH3/Essig- säure gereinigt. Nach, dem Umkristallisieren aus Atha. nol unter Zusatz von Dimethylformamid schmilzt das 4- (p-Chlor-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylensemicarbazid bei 213-214 .
10. Eine Lösung von 7,25 g N- (m-ChlorbenzolL sulfonyl)-methylurethan und 2,5 g N-Aminopyrrolidin ! wird in 40 cm3 absolutem Toluol d ! rei Stunden bei Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert aus der Reaktionslösung das 4- (m-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-(tetramethylen)- semicarbazid aus, welches nach dem Umfallen aus Ammoniak den Smp. 167-169 zeigt.
In analoger Weise gewint man
4-(o-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen) semicarbazid, (Fp. 1831 ) ; 4- (o-, Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-(a, a-dimethyl pentamethylen)-semicarbazid, (Fp. 203 ) ;
4- (m-Chlorbenzolsulfonyl)-1, l- (pentamethylen) semicarbazid, (Fp. 169 ) ;
4-(p-Brombenzolsulnyl) - 1,1- (a, a-dimethyyl pentamethylen)-semicarbazid, (Fp. 218-219 ).
Process for the preparation of new benzenesulfonylsemicarbazides
It is known that various benzenesulfonyl ureas have blood sugar-lowering properties and are suitable as orally administered antidiabetic agents! [see. for example, Arzneimittel-Forschung, Volume 8, pages 448-454 (1958)]. In particular, the Nt-sulfanilyl-N2- (n-butyl) -urea and the Ni- (4-methylbenzenesulfonyl) -N2- (n-butyl) -urea have gained great importance in diabetes therapy.
It has now been found that nucleus-balanced benzene sulfonyl semicarbazides, in which the nitrogen atom 1 is linked to an alkylene chain containing 3 to 5 carbon atoms with formation of a ring, have a very strong blood sugar-lowering activity with an extraordinarily good tolerance throughout. When the new compounds are used as oral antidiabetic agents, this good tolerability enables extensive differentiation in diabetes treatment with regard to the factors of effects and length of stay, which change in one direction or the other in the individual representatives of this body class.
The present invention accordingly provides a process for the preparation of benzenesulfonyl semicarbazides of the formula
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in which R1 is halogen and Z is an alkylene group containing 3 to 5 carbon atoms, which can be substituted one or more times by lower alkyl radicals.
The process according to the invention is characterized in that one benzenesulfonyl compounds of the formula
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with compounds of the formula
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reacted, the substituents X and Y being suitable radicals for forming the urea bridge.
The benzene and nonyl semicarbazides obtained can be converted into their salts.
So you set z. B. a sulfonamide (conveniently in the form of the sodium or potassium salt) with a cycloalkylene imino isocyanate, or a sulfonyl isocyanate is condensed with a cycloalkylene hydrazine or its acyl derivatives, in reverse of this reaction. Instead of the isocyanates, compounds can be used which convert into an isocyanate ester under the reaction conditions. As such isocyanate formers are z.
B. suitable on the one hand carbamic acid halides, urethanes or thiourethanes, urine and their acyl derivatives, disulfonyl ureas and on the other hand predominantly semicarbazides.
You can also proceed in such a way that you benzene sulfonyl halides in which the substituent X is a halogen atom, for. B. chlorine, is reacted with semicarbazides of the formula mentioned, in which Y represents the group H2N-CO-NH-darstelL't. The corresponding parabanic acid derivatives are used before geous.
Examples 1. 4- (p-chloro-benzenesulfonyl) -1, 1-tetramethylene semicarbazide 24.9 g of N (p-chloro-benzenesulfonyl) -methyl urethane are mixed with 8.6 g of N-aminopyrrefiidine for 25 minutes to 130 ' heated,. The solid reaction product is dissolved in dilute ammonia, the solution clarified with charcoal and the filtrate acidified with dilute acetic acid. After suctioning off, washing with water and drying, the sulfonyT-semicarbazide is obtained in very good yield and practically pure. After recrystallization from methylglycol, the melting point is 205-207 (decomp.).
In an analogous manner, using N-aminopiperidine-das is obtained
4- (p-chloro-benzenesulfonyl) 1,1-pentamethylene semicarbazide, which after recrystallization from methanol / dimethylformamide shows the melting point 213-214.
2.4- (p-FTuorbenzoIsu !! fonyD-1, l-pentamethylene semicarbazide 23.3 g of N- (p-fluorobenzenesulfonyl) methyl urethane are suspended in 50 ml of xylene and heated to 90 ° with stirring, the urethane dissolving 10.5 g of N-aminopiperidine are added dropwise and the temperature is increased to 110. The methanol that forms during the reaction is distilled off.
Then it is heated to outside temperature for 30 minutes. After cooling, the semicarbazide which has precipitated out in fine needles is filtered off with suction and washed with methanol and ether. After recrystallization from dimethylformamide, the melting point is
4- (p-fluorobenzenesulfonyl) -1, 1-pentamlethylene semicarbazids 190-192.
In an analogous manner, using N-amino-pyrrolidin d'as is obtained
4- (p-fluorobenzenesulfonyl) -1.1 tetramethylene semicarbazide, which melts at 175-177 after recrystallization from dimethylformamide.
3.4- (p-bromobenzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene; semicarbazid
A suspension of 29.4 g of N- (p-bromobenzenesulfonyl) methyl urethane (0.1 mol) in 230 ml of abs.
Toluene is stirred with 10 g of N-amino-piperidine for 30 minutes at room temperature. The mixture is then heated to boiling for 11/4 hours in an oil bath while stirring.
The above semicarbazide crystallizes out of the clear reaction solution on cooling. After washing with methanol, it has a melting point of 227-230.
Yield: 30 g (83% of theory).
In an analogous manner, the reaction with the N-aminopyrrolidine gives
4- (p-bromobenzenesulfonyl) -1, 1-tetramethylene semicarbazide; M.p. 219.
4. By reacting the halogenated benzene sulfonyl urethanes with lower alkylated N-aminopyrrolidines and N-aminopiperidines, the following semicarbazides can be obtained under stoichiometric modification of the conditions given in the above examples: 4- (p-chlorobenzenesulfonyl) - 1,1- (a-methylpentamethylene) semicarbazide, m.p. 214-216; 4- (p-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- (l, @ -methylpentamethylene) semicarbazide, m.p. 223-225;
4- (p-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- (γ-methylpenta methylene) semicarbazide, m.p. 223-225; 4- (p-Chliorbenzdsulfonyl) -1, 1- (α, α-dimethylpentamethylene) semicarbazide, m.p. 208-210; 4- (p-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- (a, a-dimethyl-tetramethylene) -semicarbazide, m.p. 205-208; 4- (p-chlorobenzenesulfonyl-1,1 (@ -methyl-tetramethylene) -semicarbazide, m.p. 184; 4- (p-bromobenzenesulfonyl) -1, 1- (v-methylpentamethylene) -semicarbazide, m.p. 237;
5. 12.5 g of chlorobenzenesulfonylmethyl urethane are mixed with 5 g of N-Arri2no-a, a-dimethylacetidine in the oil; bath heated to 100. A clear melt forms, which later becomes semi-solid. The reaction product is recrystallized from ethanol / water and obtained
4- (4-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- (a, a-dimethyl trimethylene) -semicarbazide of m.p. 175-176.
6. 9.9 g of sodium p-fluorobenzenesulfonamide and 7.2 g of 1,1-pentamethylene semicarbazide are mixed together in a mortar. The mixture is then heated to 130 for 3 hours; ammonia develops. The reaction product is dissolved in 1% ammonia and the solution is clarified with charcoal. After acidification of the filtrate, 4- (p-fluorobenzenesulphonyl) -1, I-pentamethylene semicarbazide precipitates, which, after recrystallization from dimethylformamide, melts at 190-192.
7.7.8 g of p-chloro-benzenesulphonyl urea, 120 ml of dioxane and 7.8 g of N-aminopiperidine are refluxed for 1 hour. The solvent is removed in vacuo, the residue is treated with 1% ammonia and the solution obtained is clarified with charcoal. After acidification with acetic acid, 4- (p-chloro-benzenesulfonyl3-1, 1-pentamethylene-semicarbazide precipitates from the filtrate. After reprecipitation from NH 3 / acetic acid and recrystallization from ethanol, the substance melts at 213-214.
8.7.53 g of N- (p-chloro-benzenesulfonyl) -N'-acetylurea are poured over with 23 g of N-amino-piperidine. Salt formation occurs when heated. The salt obtained is heated to 130 in an oil bath. A clear melt is obtained after a few minutes and solidifies after a further 20 minutes. The reaction cake obtained is treated with 1 strength ammonia. Undissolved components are filtered off and acidified with acetic acid. The received
4- (p-Chloro-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide melts after repeated reprecipitation from NHs / acetic acid and recrystallization from ethanol at 213 to 214.
9.9.85 g of l- (pentamethyleneimino) parabanic acid with a melting point of 191-193 (obtained from 1,1-pentamethylene semicarbazide by introducing into an excess of oxalyl chloride, brief etching and distilling off the excess oxalyl chloride and recrystallization from water ) are suspended in 125 ml of absolute benzene. 5 g of triethylamine and then 10.5 g of p-chloro-benzenesulfonic acid chloride (dissolved in 125 ml of benzene) are added. After boiling under reflux for two hours, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is dried in vacuo.
(The parabanic acid derivative can be made to crystallize by dissolving in isopropanol and adding misopropyl ether; melting point 178-180.) 160 ml of normal sodium hydroxide solution is poured over it and heated on the steam bath for 10 minutes. After filtering, the filtrate is acidified with acetic acid. The precipitate is purified by falling over from NH3 / acetic acid. After, recrystallizing from Atha. With the addition of dimethylformamide, 4- (p-chloro-benzenesulfonyl) -l, l-pentamethylene semicarbazide melts at 213-214.
10. A solution of 7.25 g of N- (m-chlorobenzene / sulfonyl) methyl urethane and 2.5 g of N-aminopyrrolidine! is in 40 cm3 absolute toluene d! boiled at reflux for three hours. After cooling, the 4- (m-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- (tetramethylene) semicarbazide crystallizes out of the reaction solution, which has the melting point 167-169 after it has precipitated from ammonia.
You win in the same way
4- (o-chlorobenzenesulfonyl) -1.1 tetramethylene) semicarbazide, (m.p. 1831); 4- (o-, chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- (a, a-dimethyl pentamethylene) semicarbazide, (m.p. 203);
4- (m-chlorobenzenesulfonyl) -1,1- (pentamethylene) semicarbazide, (m.p. 169);
4- (p-bromobenzenesulnyl) -1,1- (a, a-dimethyl pentamethylene) semicarbazide, (m.p. 218-219).