Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N heiterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
N-substituierte 5H-Dibenz[b,f]azepine und 10,11- Dihydro-5H-dibenz[b,flazepine der Formel I,
EMI0001.0013
worin X, und X2 entweder je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Y, Wasserstoff, ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, eine niedere Al kyl-, Alkoxy- oder eine Aralkoxy- gruPPe, Y. Wasserstoff, ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom, oder einen niede ren Alkylrest, R, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder den Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Al kyl- oder Alkenylrest und R3 und R, unabhängig voneinander Wasser- stoff, niedere Alkyl- oder Alkenyl- reste bedeuten,
wobei die Alkylreste R3 und R4 auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, waren bisher nicht bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbeson- dere eine antikonvulsive Wirksamkeit besitzen und sich infolgedessen z. B. zur Anwendung als Antiepi- leptica eignen.
Bei der in der obigen Formel I enthaltenen nie- deren Alkylresten handelt es sich z. B. um Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylreste. Geeignete Aralkylreste sind z.
B. der a-Phenyläthyl-, ss-Phenyläthyl-, y-Phenyläthyl- oder der Benzylrest. Als Alkenylreste können die Verbindungen der For mel I z. B. den Allyl-, Crotyl- oder den Methallylrest enthalten.
Die mit R, und R4 bezeichneten Substituen- ten können mit dem angrenzenden Stickstoffatom den 1-Pyrro#lidyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest bilden.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der neuen N-substituierten, heterocyclischen Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel 1I,
EMI0001.0096
mit einem Carbonyherungsreagens der Formel III,
EMI0001.0101
worin Z ein Chloratom, ein Bromatom oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, z.
B. mit Phosgen, ge, gebenenfalls in Gegenwart von Äthanol, CWoramei- sensäureäthylester, zu einem reaktionsfähigen funk tionellen Derivat einer N-Carbonsäure der Formel IV,
EMI0002.0012
insbesondere zu dem Chlorid, Bromid oder zu einem niedermolekularen Ester um.
Dieses Derivat wird dann mit Ammoniak oder Aminen der Formel V
EMI0002.0018
EMI0002.0019
zu <SEP> den <SEP> der <SEP> Formel <SEP> I <SEP> entsprechenden <SEP> Verbindungen
<tb> umgesetzt.
<tb>
Als <SEP> reaktionsfähige, <SEP> funktionelle <SEP> Derivate <SEP> von
<tb> Säuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> seien <SEP> beispielsweise <SEP> folgende
<tb> Verbindungen <SEP> genannt:
<tb> 10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure chlorid,
<tb> 10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure chlorid,
<tb> 10-Benzyl-SH-dibenz[b,f]azepin-5-carbonsäure chlorid,
<tb> 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbon säurechlorid,
<tb> 10-Äthyl-1 <SEP> 1-methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5 carbonsäurechlorid,
<tb> 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid,
<tb> 10-n-Propyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid,
<tb> 10-Phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid,
<tb> 10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin 5-carbonsäurechlorid <SEP> und
<tb> 10,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,
f] azepin-5-carbonsäurechlorid.
<tb> Zur <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> den <SEP> funktionellen <SEP> Derivaten
<tb> der <SEP> N-Carbonsäuren <SEP> der <SEP> Formel <SEP> IV <SEP> werden <SEP> beispiels weise <SEP> als <SEP> Amine <SEP> der <SEP> Formel <SEP> V <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> Verbin dungen <SEP> verwendet:
<tb> Methylamin, <SEP> Äthylamin, <SEP> n-Propylamin, <SEP> Isopropyl amin, <SEP> n-Butylamin, <SEP> Methyl-äthylamin, <SEP> Diäthylamin,
<tb> Di-n-propylamin, <SEP> Di-n-butylamin, <SEP> Allylamin, <SEP> Methal lylamin, <SEP> Diallylamin, <SEP> Pyrrolidin, <SEP> Piperidin, <SEP> Hexa methylenamin <SEP> und <SEP> Morpholin.
<tb>
Funktionelle <SEP> Derivate <SEP> von <SEP> Verbindungen <SEP> der
<tb> Formel <SEP> IV <SEP> können <SEP> z. <SEP> B. <SEP> durch <SEP> Einwirken <SEP> von <SEP> Phos gen <SEP> auf <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> substituierten <SEP> 5H-Dibenz- [b,f]azepine bzw. 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]aze- pine der Formel II erhalten werden. Die Umsetzung mit Phosgen wird vorzugsweise in einem inerten or ganischen Lösungsmittel, wie z. B.
Benzol oder To- luo#l durchgeführt. Die so erhaltenen 5-Chlorcarbo- nylverbindungen werden nun direkt mit Aminen der Formel V umgesetzt, wobei die Reaktion in organi schen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder, nötigenfalls im Autoklav, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann.
Man kann aber auch als Verdünnungsmittel einen grösseren Überschuss des umzusetzenden Amins verwenden und die Reaktion auch dann je nach der Siedetemperatur des Amins entweder im Autoklaven oder im offenen Gefäss bei normaler oder erhöhter Temperatur vornehmen.
Zur Bindung des bei Verwendung von 5-Halogencarbonyl- Verbindungen freiwerdenden Halogenwasserstoffs dient zweckmässig ein mindestens molarer Überschuss an Amin, auch bei Anwesenheit eines Lösungsmittels.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm@. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 22 Teile 10-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin werden in 165 Teilen Toluol gelöst. Unter starkem Rühren bei 110 wird so lange Phosgen ein geleitet, bis keine Salzsäure mehr entweicht (ca. 1-2 Stunden). Das Lösungsmittel wird im Vakuum ein gedampft und der Rückstand aus wenig absolutem Äther umkristallisiert, wobei man das 10-Methyl- 10,11-dihydro-5 H-dibenz[b, f]azepin-5-carbonsäure- chlorid vom Smp. 135-136 erhält.
b) 12 Teile 5-Chlorcarbonyl-10-methyl-10,11-di- hydro-5H-dibenz[b.,f]azepin werden in 120 Teilen ab solutem Alkohol gelöst. In diese Lösung wird wäh rend 1 Stunde bei Siedetemperatur Ammoniak ein geleitet. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand in Wasser gegossen.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit Was ser gewaschen und anschliessend aus Äthanol um- kristallisiert, wobei man das N-Carbamyl-10-methyl- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 182 bis<B>183'</B> erhält.
In analoger Weise erhält man aus 10-Benzyl- 10,11-dihydro-5H-clibenz[b,f]azepin das 5-Carbamyl- 10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 144-145 und das 5-Carbamyl-10-phenyl- 10,11-dihydro-5H-äibenz[b,f]azepin vom Smp. 148 bis 152 .
<I>Beispiel 2</I> a) 20 Teile 10-Methyl-SH-dibenz[b,f]azepin wer den in 165 Teilen Toluol gelöst. In diese Lösung wird unter Rühren bei Siedetemperatur während 2 Stun den Phosgen eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzin umkristalli- siert. Man erhält 24,5 Teile 5-CWorcarbonyl-10-me- thyl-5H-dibenz[b,
f]azepin vom Smp. 116-117'.
b) 18 Teile 5-Chlorcarbonyl-10-methyl-5H-di- benz[b,f]azepin werden in 130 Teilen Äthanol ge- löst. In diese Lösung wird während 2 Stunden bei Siedetemperatur Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser ver setzt. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie gründlich mit Wasser und kristallisiert sie aus Methanol-Äther um.
Das 5-Carbamyl-10-methyl- 5H-dibenz[b,f]azepin hat den Smp. 180-181 .
Analog erhält man aus 10,11-Dimethyl-5H-di- benz[b,f]azepin-5-carbonsäurechlorid das 5-Carba- myl-10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 107-108 .
Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
N-substituted 5H-dibenz [b, f] azepine and 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, flazepine of the formula I,
EMI0001.0013
wherein X, and X2 either each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond, Y, hydrogen, a halogen atom, e.g. B. chlorine or bromine, a lower alkyl, alkoxy or aralkoxy gruPPe, Y. hydrogen, a halogen atom, z. B.
Chlorine or bromine, or a lower alkyl radical, R, a lower alkyl, alkenyl, phenylalkyl or phenyl radical, R2 is hydrogen or a lower alkyl or alkenyl radical, and R3 and R, independently of one another, hydrogen, lower alkyl or alkenyl radicals,
where the alkyl radicals R3 and R4 can also be linked to one another directly or via an oxygen atom, were not previously known.
It has now been found that these compounds have valuable pharmacological properties, in particular an anticonvulsant activity and, as a result, can be used e.g. B. suitable for use as anti-epileptic drugs.
The lower alkyl radicals contained in the above formula I are z. B. to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radicals. Suitable aralkyl radicals are, for.
B. the a-phenylethyl, ss-phenylethyl, y-phenylethyl or the benzyl radical. As alkenyl radicals, the compounds of the formula I can, for. B. contain the allyl, crotyl or methallyl radical.
The substituents denoted by R 1 and R 4 can form the 1-pyrrolidyl, piperidino, hexamethyleneimino or morpholino radical with the adjacent nitrogen atom.
For the preparation according to the invention of the new N-substituted, heterocyclic compounds of the formula I, a compound of the formula 1I,
EMI0001.0096
with a carbon dioxide reagent of formula III,
EMI0001.0101
wherein Z represents a chlorine atom, a bromine atom or a lower alkoxy radical, e.g.
B. with phosgene, ge, if necessary in the presence of ethanol, ethyl CWoramei- to a reactive functional derivative of an N-carboxylic acid of the formula IV,
EMI0002.0012
in particular to the chloride, bromide or a low molecular weight ester.
This derivative is then with ammonia or amines of the formula V
EMI0002.0018
EMI0002.0019
to <SEP> the <SEP> of the <SEP> formula <SEP> I <SEP> corresponding <SEP> connections
<tb> implemented.
<tb>
As <SEP> reactive, <SEP> functional <SEP> derivatives <SEP> of
<tb> Acids <SEP> of the <SEP> formula <SEP> IV <SEP> are <SEP> for example <SEP> the following
<tb> connections called <SEP>:
<tb> 10-Methyl-5H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10-ethyl-5H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10-Benzyl-SH-dibenz [b, f] azepine-5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10,11-Dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10-ethyl-1 <SEP> 1-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine-5 carboxylic acid chloride,
<tb> 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine 5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10-n-propyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine 5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10-phenyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine 5-carboxylic acid chloride,
<tb> 10-Benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine 5-carboxylic acid chloride <SEP> and
<tb> 10,11-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,
f] azepine-5-carboxylic acid chloride.
<tb> For <SEP> implementation <SEP> with <SEP> the <SEP> functional <SEP> derivatives
<tb> of the <SEP> N-carboxylic acids <SEP> of the <SEP> formula <SEP> IV <SEP> are <SEP>, for example <SEP> as <SEP> amines <SEP> of the <SEP> formula <SEP> V <SEP> the <SEP> the following <SEP> connections <SEP> used:
<tb> methylamine, <SEP> ethylamine, <SEP> n-propylamine, <SEP> isopropylamine, <SEP> n-butylamine, <SEP> methyl-ethylamine, <SEP> diethylamine,
<tb> di-n-propylamine, <SEP> di-n-butylamine, <SEP> allylamine, <SEP> methalylamine, <SEP> diallylamine, <SEP> pyrrolidine, <SEP> piperidine, <SEP> hexamethyleneamine < SEP> and <SEP> morpholine.
<tb>
Functional <SEP> derivatives <SEP> of <SEP> compounds <SEP> der
<tb> Formula <SEP> IV <SEP> can <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> by <SEP> action <SEP> of <SEP> phosgene <SEP> on <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> substituted <SEP> 5H-Dibenz- [b, f] azepine or 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine of the formula II can be obtained. The reaction with phosgene is preferably carried out in an inert or ganic solvent, such as. B.
Benzene or Toluol carried out. The 5-chlorocarbonyl compounds thus obtained are then reacted directly with amines of the formula V, it being possible to carry out the reaction in organic solvents at room temperature or, if necessary in an autoclave, at elevated temperature.
However, a larger excess of the amine to be converted can also be used as a diluent and the reaction can then be carried out either in an autoclave or in an open vessel at normal or elevated temperature, depending on the boiling point of the amine.
An at least molar excess of amine is expediently used to bind the hydrogen halide liberated when using 5-halocarbonyl compounds, even in the presence of a solvent.
In the following examples, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume like g to cm @. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> a) 22 parts of 10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b, f] azepine are dissolved in 165 parts of toluene. Phosgene is introduced with vigorous stirring at 110 until no more hydrochloric acid escapes (approx. 1-2 hours). The solvent is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from a little absolute ether, the 10-methyl-10,11-dihydro-5 H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxylic acid chloride having a melting point of 135 136 receives.
b) 12 parts of 5-chlorocarbonyl-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b., f] azepine are dissolved in 120 parts of absolute alcohol. Ammonia is passed into this solution during 1 hour at the boiling point. The solution is concentrated to a small volume and the residue is poured into water.
The deposited crystals are filtered off with suction, washed with water and then recrystallized from ethanol, the N-carbamyl-10-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine having a melting point of 182 to < B> 183 '</B>.
In an analogous manner, 5-carbamyl-10-benzyl-10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine is obtained from 10-benzyl-10,11-dihydro-5H-clibenz [b, f] azepine M.p. 144-145 and the 5-carbamyl-10-phenyl-10,11-dihydro-5H-abenz [b, f] azepine of m.p. 148-152.
<I> Example 2 </I> a) 20 parts of 10-methyl-SH-dibenz [b, f] azepine are dissolved in 165 parts of toluene. The phosgene is passed into this solution for 2 hours at the boiling point with stirring. The solution is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from gasoline. 24.5 parts of 5-carbonyl-10-methyl-5H-dibenz [b,
f] azepine of m.p. 116-117 '.
b) 18 parts of 5-chlorocarbonyl-10-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine are dissolved in 130 parts of ethanol. Ammonia is passed into this solution at the boiling point for 2 hours. The solution is concentrated and the residue is added with water. The deposited crystals are filtered off with suction, washed thoroughly with water and recrystallized from methanol-ether.
The 5-carbamyl-10-methyl-5H-dibenz [b, f] azepine has the melting point 180-181.
Analogously, from 10,11-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine-5-carboxylic acid chloride, 5-carbamyl-10,11-dimethyl-5H-dibenz [b, f] azepine of mp. 107-108.