CH397692A - Process for the preparation of new 3-alkoxy-2-sulfanilamidopyrazines - Google Patents

Process for the preparation of new 3-alkoxy-2-sulfanilamidopyrazines

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CH397692A
CH397692A CH800260A CH800260A CH397692A CH 397692 A CH397692 A CH 397692A CH 800260 A CH800260 A CH 800260A CH 800260 A CH800260 A CH 800260A CH 397692 A CH397692 A CH 397692A
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pyrazine
alkoxy
amino
methoxy
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CH800260A
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Bruno Camerino
Giorgio Palamidessi
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Farmaceutici Italia
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Description

  

      Verfahren        zur    Herstellung von neuen     3-Alkoxy-2-sulfanilamidopyrazinen       Die     vorliegende    Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von neuen     3-Alkoxy-2-          sulfanilamidopyrazinen    der Formel:  
EMI0001.0007     
    worin X =     OCHs    oder     OC2H.,    Y = H oder     Br    be  deutet.  



  Die erfindungsgemäss     herstellbaren    Produkte stel  len einen wesentlichen Beitrag in der Forschung nach  neuen      Depöt -Sulfonamiden    dar.     In    dem in der  Zeichnung     angegebenen    Reaktionsschema sind so  wohl das     erfindungsgemässe    Verfahren als auch die  Verfahrensschritte zur Herstellung der notwendigen  Ausgangsstoffe für X =     OCHg    beispielsweise ange  führt.  



  Es gibt verschiedene Möglichkeiten zur Herstel  lung der Ausgangsstoffe     III    und IV des.     erfindungs-          gemässen    Verfahrens. Zum Beispiel kann man     fol-          gendermassen    vorgehen:

    Das     2-Aminopyrazin    wird gelöst in einem geeig  neten polaren Lösungsmittel, wie Essigsäure, mit  nicht weniger als 2 Molen Brom und bei einer Tem  peratur von ungefähr -5 bis +30  C in Gegenwart  von 1-3 Molen eines Alkali- oder     Erdalkalisalzes     einer schwachen Säure, wie     Natriumazetat,    Kalzium  azetat,     Natriumformiat    und dergleichen.     3,5-Dibrom-          2-aminopyrazin        (II)    wird mit einem     Alkalimetall-          methylat,    wie Natrium- oder     Kaliummethylat,    um  gesetzt.

   Dabei wird das     3-ständige    Bromatom durch  den     Methoxyrest    ersetzt, wogegen das     5-ständige     Bromatom nicht reagiert und unberührt bleibt. So  erhält man     2-Amino-3-methoxy-5-brompyrazin        (III)

       als eines der zwei oben     erwähnten        Ausgangsstoffe.       Das     5-ständige    Bromatom der Verbindung     III     kann     mittels        Hydrierung    in Gegenwart eines     Kata-          lysators    wie Palladium auf     Tierkohle    und eines     Säure-          akzeptors    wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd    durch  Wasserstoff ersetzt werden, wobei     2-Amino-3-meth-          oxy-pyrazin        (IV),

      das andere der zwei oben erwähn  ten Ausgangsstoffe des     erfindungsgemässen    Verfah  rens erhalten     wird.     



  Die Verbindung IV     kann    aber auch     folgender-          massen    gewonnen werden:     2-Carbamyl-3-hydroxy-          pyrazin        Ia,    mit     Phosphoroxychlorid        (POClg)    umge  setzt, ergibt     2-Cyan-3-chlorpyrazin        (IIa),    das mit  einem     Alkalimetallmethylat    behandelt, zu     2-Cyan-3-          methoxy-pyrazin        (IIIa)    führt,

   welches mit verdünntem  Wasserstoffperoxyd zum     2-Carbamyl-3-methoxy-py-          razin        (IVa)    umgesetzt wird. Schliesslich geht     IVa     durch Behandlung mit einem     Alkalimetallhypobro-          mit    in     2-Amino-3-methoxy-pyrazin    IV über.  



  Andererseits kann     2-Amino-3-methoxy-pyrazin     (IV) aus     2-Amino-3-chlorpyrazin        (VIIa)    durch Ein  wirkung eines     Alkalimetallmethylats    hergestellt wer  den.  



  Gemäss der vorliegenden     Erfindung    werden die  Verbindungen     III    oder IV oder eine entsprechende  Verbindung, in der X =     OC,H5    bedeutet, mit einem       p-Acylaminobenzolsulfonylhalogenid,    vorzugsweise     p-          Acetylaminobenzolsulfonylchlorid,    zur Bildung eines       3,5-substituierten        2-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-          pyrazins    der folgenden Formel umgesetzt:  
EMI0001.0088     
    worin     Ac    einen     Acylrest    darstellt.

        Diese Umsetzung wird     in.    einem     tert.    Amin als  Lösungsmittel, wie z. B.     Pyridin,    gegebenenfalls in  Mischung, z. B. mit     Azeton,    durchgeführt.  



  Die dadurch gebildeten     3,5-substituierten        2-(p-          Acylaminobenzol-sulfonamido)-pyrazine        (Xa)    werden       schliesslich    zu den neuen Sulfonamiden der Formel:  
EMI0002.0010     
    mit einem Alkali, wie     Natriumhydroxyd    oder Kalium  hydroxyd, verseift.  



  Diese neuen     Sulfonamide    sind besonders nütz  lich zur Therapie bakterieller Infektionen, welche  durch     Staphylococcus,        Streptococcus,        Pneumococcus     und andere Mikroben verursacht sind.  



  In der nachstehenden pharmakologischen Erläu  terung wird, der Kürze halber, betreffs der unter  suchten Sulfonamide stets die Abkürzung      Sulfa   <B>...</B>    anstelle von      Sulfanilamido   <B>...</B>   angebracht.  



  Die     pharmakologischen    Daten von einigen der     er-          findungsgemäss    hergestellten     Sulfapyrazinen    sind in  den folgenden Tabellen 1-6 erläutert.  



  Tabelle 1 zeigt     die    Minimaldosis in     icg/ml    (mini  male Hemmungsdosis)     (MID)    der Verbindung     (XIII),     welche das Wachstum der angeführten Mikroorganis  men hemmt,     verglichen    mit jenen von     Sulfamethoxy-          pyrazin        (SMP)    und     Sulfapyrazin        (SP).     



  Die Tests der therapeutischen Aktivität wurden  an Mäusen ausgeführt, welche durch     intraperitoneale     Impfung     (Inoculation)    von     Staph.        pyogenes    oder  D.     pneumonis    oder Str.     haemolyticus    von     Staph.          aureus    Suspensionen infiziert wurden. Die Verbin  dungen wurden entweder oral oder     subcutan    in einer  Dosis von 12,5-100 mg/kg verabreicht und die Be  handlung, welche unmittelbar nach der Infektion be  gann, während 5 Tagen fortgesetzt. Die Daten sind  in den Tabellen 2, 3, 4, 5 wiedergegeben.  



  Es wurde gefunden, dass die Verbindung     (XIII)       sogar nach 48 Stunden noch mit therapeutisch  brauchbarem Blutspiegel im Blut vorhanden war. Die  Toxizität des Produktes     (XIII)        verglichen    mit jener  von     Sulfamethoxypyridazin        (SMP)    und     Sulfapyrazin          (SP)    ist in Tabelle 6 wiedergegeben. Die Verbindun  gen wurden als     Natriumsalze    intravenös und als  gummiartige Suspension oral verabreicht.

    
EMI0002.0049     
  
    <I><U>Tabelle <SEP> 1</U></I>
<tb>  Mikroorganismen <SEP> MID <SEP> (Eig/ml)
<tb>  XIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb>  Staph. <SEP> aureus <SEP> 114 <SEP> 26 <SEP> 51 <SEP> 25
<tb>  id. <SEP> resist. <SEP> gegen <SEP> Neomycin <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 50
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Cathomycin <SEP> 100 <SEP> 23 <SEP> 200
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Tetrazyklin <SEP> 195 <SEP> 55 <SEP> 200
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Chlortetra  zyklin <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Oxytetrazyklin <SEP> 148 <SEP> 95 <SEP> 200
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Crestomycin <SEP> 190 <SEP> 30 <SEP> 200
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Streptomycin <SEP> 210 <SEP> 125 <SEP> 150
<tb>    <SEP>   <SEP>   <SEP> Penizillin <SEP> 53 <SEP> 28 <SEP> 250
<tb>  Staph. <SEP> aureus <SEP> 503 <SEP> MB <SEP> 50 <SEP> 48 <SEP> 100
<tb>  N.

   <SEP> catarrhalis <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 100
<tb>  C. <SEP> tetragena <SEP> 75 <SEP> 22 <SEP>   S. <SEP> Lutea <SEP> 80 <SEP> 25 <SEP> 150
<tb>  S. <SEP> faexalis <SEP> ATCC <SEP> 8043 <SEP> 200 <SEP> 155 <SEP> 250
<tb>  S. <SEP> ss-Hemolyticus <SEP> 200 <SEP> 55 <SEP> 200
<tb>  B. <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb>  B. <SEP> anthracis <SEP> 75 <SEP> 11 <SEP> 130
<tb>  Co <SEP> simplex <SEP> 180 <SEP> 50 <SEP> 220
<tb>  Mycobacterium <SEP> sp. <SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 70
<tb>  E. <SEP> coli <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 100 <SEP> 6,25 <SEP> 150
<tb>  K. <SEP> pneumoniae <SEP> 100 <SEP> 70 <SEP> 150
<tb>  S. <SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 248 <SEP> K <SEP> 140 <SEP> 150 <SEP> 200
<tb>  S. <SEP> gallinarum <SEP> 125 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb>  S. <SEP> flexneri <SEP> var. <SEP> Y <SEP> 130 <SEP> 50 <SEP> 150
<tb>  P.

   <SEP> morganii <SEP> >250 <SEP> >250 <SEP> >250
<tb>  P. <SEP> vulgaris <SEP> 150 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb>  P. <SEP> aeruginosa <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> 250
<tb>  S. <SEP> marcescens <SEP> 75 <SEP> 13 <SEP> 150     
EMI0002.0050     
  
    <I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb>  Infektion: <SEP> D. <SEP> pneumoniae <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Behandlung:

   <SEP> 50-100 <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> (TD <SEP> 50 <SEP> = <SEP> therapeutische <SEP> Dosis)
<tb>  Verbindungen
<tb>  Kontrolle <SEP> XI <SEP> XIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb>  Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb>  Todesfälle <SEP> 2. <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb>  Todesfälle <SEP> 10. <SEP> Tag <SEP> 83 <SEP> 66 <SEP> 66 <SEP> 16 <SEP> 75 <SEP> 56 <SEP> 92 <SEP> 83
<tb>  TD <SEP> 50 <SEP> (10 <SEP> die) <SEP> mg/kg <SEP> 165 <SEP> 62 <SEP> 120 <SEP> 410
<tb>  <I>Tabelle <SEP> 3</I>
<tb>  Infektion: <SEP> Staph. <SEP> pyogenes <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Behandlung:

   <SEP> 25-100 <SEP> mg/kg <SEP> oral <SEP> (TD <SEP> 50 <SEP> = <SEP> therapeutische <SEP> Dosis)
<tb>  Verbindungen
<tb>  Kontrolle <SEP> XIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb>  Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb>  Todesfälle <SEP> 7. <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 75 <SEP> 33 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 50 <SEP> 8 <SEP> 100 <SEP> 92 <SEP> 58
<tb>  Todesfälle <SEP> 10. <SEP> Tag <SEP> 75 <SEP> 41 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 50 <SEP> 16 <SEP> 100 <SEP> 66
<tb>  TD <SEP> 50 <SEP> (10 <SEP> die) <SEP> mg/kg <SEP> 38 <SEP> 50 <SEP> 130       
EMI0003.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> 4</I>
<tb>  Verbindungen
<tb>  Kontrolle <SEP> XII <SEP> Sulfamethoxy- <SEP> Sulfapyrazin
<tb>  pyridazin
<tb>  Todesfälle <SEP> 5. <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 8,3 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb>  Todesfälle <SEP> 10.

   <SEP> Tag <SEP> 25 <SEP> 53 <SEP> 66
<tb>  Infektion: <SEP> Str. <SEP> Haemolyticus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Behandlung: <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> oral
<tb>  <I>Tabelle <SEP> 5</I>
<tb>  Infektion: <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> (LT <SEP> 50 <SEP> = <SEP> mittlere <SEP> Sterbezeit <SEP> in <SEP> Tagen)
<tb>  Behandlung:

   <SEP> 12,5-50 <SEP> mg/kg <SEP> subcutan
<tb>  (PD <SEP> 50 <SEP> = <SEP> Dosis, <SEP> welche <SEP> 50 <SEP> % <SEP> der <SEP> behandelten <SEP> Mäuse <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> lang <SEP> schützt)
<tb>  Verbindung
<tb>  Kontrolle <SEP> XIII <SEP> SMP
<tb>  Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb>  Todesfälle <SEP> 7.

   <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 83 <SEP> 51 <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 33
<tb>  LT <SEP> 50 <SEP> (Tage) <SEP> 4,4 <SEP> 7 <SEP> >15 <SEP> 4 <SEP> 6,2 <SEP> 15
<tb>  PD <SEP> 50 <SEP> (mg/kg) <SEP> 28 <SEP> 27     
EMI0003.0002     
  
    <I>Tabelle <SEP> 6</I>
<tb>  Produkte <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> LD <SEP> 50
<tb>  (g/Basis/kg) <SEP> (g/Basis/kg)
<tb>  intravenös <SEP> oral
<tb>  XIII <SEP> 1,410 <SEP> 2,164
<tb>  SMP <SEP> 0,812 <SEP> 1,802
<tb>  SP <SEP> 0,630 <SEP> 10,00       <I>Beispiel 1</I>       2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-brompyrazin     112,7 ml Brom in 375 ml     Essigsäure    werden bei  0 bis +2  C langsam unter Rühren einer Lösung von  95,11 g     2-Aminopyrazin    und 326,

  5 g     Natriumazetat-          trihydrat        (CH,COONa.    3 11,0) in 1480     ml    Essig  säure zugegeben. Diese Zugabe     erfordert    ungefähr  2-3 Stunden und wird in der Dunkelheit ausgeführt.  Die Mischung wird dann während 15-16 Stunden bei       Zimmertemperatur    (25 bis 30  C) stehen gelassen.

   Es  werden dann ungefähr 1,51 Essigsäure unter Vakuum  (12-14 mm     Hg)    bei 35  C     abdestilliert    und der braune  und viskose Rückstand unter Rühren in 500 g Eis  wasser     geleert.    Um ein     pH    = 8 zu erhalten, wird       20o/oiges        wässriges        Natriumhydroxyd        hinzugefügt    und  das Produkt dann     abfiltriert    und an der Luft getrock  net.

   Das lufttrockene Produkt wird 6mal     mit    150 ml  Äther extrahiert, die     filtrierten    ätherischen Lösungen  zur Trockne abgedampft und der Rückstand (50  52 g) aus heissem Wasser     kristallisiert.     



  Ausbeute: 34-36 g an     (1I)    mit einem Schmelz  punkt von 114  C. 7 g     2-Anino-3,5-dibrom-pyrazin          (II)    werden während 9 Stunden in einer     methanoli-          schen    Lösung von     Natriummethylat    (erhalten aus  0,65 g Natrium und 18,5 ml Methanol) gekocht. Bei  Abkühlung wird ein     kristallines    Produkt erhalten, wel  ches     abfiltriert,        einmal    mit Methanol und     2-3mal    mit  Wasser gewaschen wird.  



  Ausbeute: 5,4 g an     (III)        mit    einem Schmelzpunkt  von 138  C 2,9 g p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlo-         rid    werden     innerhalb    von ungefähr 30 min. in kleinen  Anteilen einer Lösung von 2,5 g     2-Amino-3-methoxy-          5-brom-pyrazin        (III)    in 30     ml        wasserfreiem        Pyridin     zugesetzt. Die Lösung wird während 20 Stunden bei  Raumtemperatur stehen gelassen und     dann    die Mi  schung während 6 Stunden auf 60  C erhitzt.  



  Unter Vakuum werden ungefähr 25     ml        Pyridin          abdestilliert    und der Rückstand unter Rühren in 40 g  Eiswasser geleert. Das Produkt     wird        abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und getrocknet.  



  Ausbeute: 3,7 g an     (X)    mit einem Schmelzpunkt  von 215 bis 220  C,     Fp    von reinem     (X)        (kristallisiert     aus Wasser-Alkohol) = 230 bis 233  C.  



  2,14 g von     (X)    und 10     ml    eines     l0o/oigen    wässri  gen     Natriumhydroxyds    werden während 1     Stunde    zum  Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit 2n Chlor  wasserstoffsäure schwach     angesäuert        (pH    = 6) und  der Niederschlag     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen  und getrocknet. Ausbeute: 1,7 g an     (XI)    mit einem  Schmelzpunkt von 208 bis 212  C,     Fp    von reinem  (XI)     (kristallisiert    aus Alkohol) = 212 bis<B>213'</B> C.

    <I>Beispiel 2</I>       2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin        (XIII)          2-Amino-3-methoxy-pyrazin    kann durch verschie  dene Vorgänge hergestellt werden.  



  Beispielsweise werden 3 g     Amino-3-methoxy-5-          brom-pyrazin        (III)    in     methanolischer    Lösung in Ge  genwart von 1 g Palladium auf Tierkohle     (l0o/oig)     und 0,9 g     Kaliumhydroxyd    bei Raumtemperatur und       atmosphärischem    Druck     hydriert.    Wenn die     stöchio-          metrische    Menge an Wasserstoff     absorbiert    ist, wird  die Suspension     abfiltriert    und das Filtrat zur Trockne  verdampft.

   Der Rückstand wird mit Azeton extrahiert,  die     Azeto#nlösung    abgedampft und der Rückstand  (1,8 g rohes IV     mit    einem     Schmelzpunkt    bei 75 bis  82  C) aus     Zyklohexan        kristallisiert.     



  Ausbeute: 1,5 g reines (IV)     mit    einem     Schmelz-          punkt    von 85  C. Andererseits kann 2-Amino-3-me-           thoxy-pyrazin    aus     2-Carbamyl-3-hydroxy-pyrazin    wie  folgt hergestellt werden.  



  Eine Mischung aus 20 g     2-Carbamyl-3-hydroxy-          pyrazin    (hergestellt gemäss dem Verfahren von F. L.       Muehlemann    und A. R.     Day,        beschrieben    in J. Am.       Chem.        Soc.    78, 1956, Seite 242) und 85     ml        Phos-          phoroxychlorid        (POClg)    wird langsam auf 100  C er  hitzt.

   Die Reaktion beginnt bei ungefähr 80 bis 90  C  unter Entwicklung von     Chlorwasserstoffgas.    Die Lö  sung wird während 2 Stunden auf 100  C gehalten  und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und lang  sam in Eiswasser geleert. Das Produkt wird mit Chlo  roform extrahiert und der organische Extrakt im Va  kuum zur Trockne verdampft, wodurch 14 g eines       kristallinen    Rückstandes von     (IIa)    mit einem Schmelz  punkt von 48  C     erhalten    werden.  



  19 g     2-Cyano-3-chlor-pyrazin        (IIa)    werden bei  Raumtemperatur zu einer     methanolischen    Lösung von       Natriummethylat    (erhalten aus 3,13 g metallischem  Natrium und 75     ml    wasserfreiem Methanol) hinzu  gefügt. Unter Ausfällung von     Natriumchlorid    findet  eine     exotherme    Reaktion statt. Die Suspension     wird     während 2-3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann fil  triert und der Niederschlag von     Natriumchlorid    mit  Methanol gewaschen.

   Um einen neutralen     pH-Wert     zu erhalten, wird (wenn es notwendig ist) Essigsäure  hinzugefügt und die     methanolische    Lösung im Va  kuum zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wird  kaltes     Wasser        hinzugefügt    und das Produkt     filtriert.     Es werden 16,5 g an     (IIIa)    mit einem Schmelzpunkt  von 56  C erhalten.  



  Eine Mischung von 10g     (IIIa)    und 140     ml    eines  wässrigen, mit 2n     Natriumhydroxyd    auf     pH    = 9 al  kalisch gemachten,     5o/oigen    Wasserstoffperoxyds wird  erhitzt und unter Rühren während 4 Stunden auf 50  bis 55  C gehalten. Diese Mischung wird dann ge  kühlt, mit Chloroform     extrahiert    und der Extrakt zur  Trockne eingedampft; es werden 9 g an     (IVa)    mit  einem Schmelzpunkt von 146  erhalten.  



  5,4 g     2-Carbamyl-3-methoxy-pyrazin        (IVa)    wer  den zu einer wässrigen     Natriumhypobromitlösung,     welche durch Zufügen von 1,93 ml Brom zu einer  Lösung von 11,86 g     Kaliumhydroxyd    in 140     ml    Was  ser bei 0  C erhalten wurde,     hinzugefügt.    Die Mi  schung wird während 2 Stunden bei 80  C     gerührt     und dann im     Vakuum    auf ein kleines Volumen ein  gedampft.  



  Dann wird     Chlorwasserstoff    zugegeben, bis die  Mischung sauer reagiert.  



  Nach 10-20 Minuten wird die Lösung mit kon  zentriertem Ammoniak auf ein     pH    = 9 alkalisch ge  macht und das Produkt (IV) mit Chloroform extra  hiert. Nach Abdampfen des Chloroforms werden  3,13 g an (IV) mit einem     Schmelzpunkt    von 84 bis  85  C erhalten.  



       Schliesslich    kann     2-Amino-3-methoxy-pyrazin    aus       2-Amino-3-chlor-pyrazin    hergestellt werden.  



  70 mg     2-Amino-3-chlor-pyrazin    (hergestellt     ge-          mäss    dem Verfahren von F. L.     Muehlemann    und A.  R.     Day,    beschrieben in J. Am.     Chem.        Soc.   <I>78,</I> 1956,    Seite 243) werden bei Raumtemperatur zu einer     me-          thanolischen    Lösung von     Natriummethylat        (stöchio-          metrische    Menge) hinzugefügt. Die Lösung wird wäh  rend 12 Stunden zum Sieden erhitzt, dann das Na  triumchlorid     abfiltriert    und das Filtrat im Vakuum  eingedampft.

   Der Rückstand wird mit kaltem Wasser  behandelt,     abfiltriert    und mit Wasser gewaschen. Das  Produkt (IV) wird in theoretischer Ausbeute und mit  einem Schmelzpunkt von 85  C erhalten.  



  1,5 g     2-Amino-3-methoxypyrazin    (IV), gelöst in  15 ml wasserfreiem     Pyridin,    werden unter Kühlen und  Rühren mit 2,81 g     -p-Acetylamino-benzol-sulfonyl-          chlorid    in     kleinen    Anteilen in ungefähr 30 Minuten  behandelt. Die Mischung wird während 20 Stunden  bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann wäh  rend 4 Stunden auf 50  C erhitzt. Die Lösung wird  unter Vakuum auf     1/g    ihres Volumens konzentriert  und unter Rühren in Eiswasser geschüttelt. Der  Niederschlag wird     abfiltriert    und mit Wasser ge  waschen.

   Es werden 2,21 g     2-(p-Acetylaminobenzol-          sulfonamido)-3-methoxy-pyrazin        (XII)    mit einem       Schmelzpunkt    von 218 bis 220  C erhalten,     Fp    des  reinen     (XII)        (kristallisiert    aus Alkohol) = 224  C.  



  1,5 g von     (XII)    und 7-8 ml eines wässrigen       10o/oigen        Natriumhydroxyds    werden während 1  Stunde zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung  wird     mit    wässriger 2n     Chlorwasserstoffsäure    schwach  angesäuert     (pH    = 6) und das Produkt     abfiltriert.     Ausbeute: 1,25 g     2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin          (XIII)        mit    einem     Schmelzpunkt    von<B>175'</B> C.



      Process for the preparation of new 3-alkoxy-2-sulfanilamidopyrazines The present invention relates to a process for the preparation of new 3-alkoxy-2-sulfanilamidopyrazines of the formula:
EMI0001.0007
    where X = OCHs or OC2H., Y = H or Br means.



  The products that can be prepared according to the invention make a significant contribution to research into new Depot sulfonamides. In the reaction scheme given in the drawing, both the process according to the invention and the process steps for preparing the necessary starting materials for X = OCHg are for example given.



  There are various ways of producing the starting materials III and IV of the process according to the invention. For example, one can proceed as follows:

    The 2-aminopyrazine is dissolved in a suitable polar solvent, such as acetic acid, with not less than 2 moles of bromine and at a temperature of about -5 to +30 C in the presence of 1-3 moles of an alkali or alkaline earth metal salt of a weak one Acid such as sodium acetate, calcium acetate, sodium formate and the like. 3,5-Dibromo-2-aminopyrazine (II) is reacted with an alkali metal methylate, such as sodium or potassium methylate.

   The 3-position bromine atom is replaced by the methoxy radical, whereas the 5-position bromine atom does not react and remains unaffected. This gives 2-amino-3-methoxy-5-bromopyrazine (III)

       as one of the two starting materials mentioned above. The 5-position bromine atom of compound III can be replaced by hydrogen by means of hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal and an acid acceptor such as sodium or potassium hydroxide, with 2-amino-3-methoxy-pyrazine (IV ),

      the other of the two above-mentioned starting materials of the process according to the invention is obtained.



  The compound IV can also be obtained as follows: 2-carbamyl-3-hydroxypyrazine Ia, reacted with phosphorus oxychloride (POClg), gives 2-cyano-3-chloropyrazine (IIa), which is treated with an alkali metal methylate 2-cyano-3-methoxy-pyrazine (IIIa) leads,

   which is reacted with dilute hydrogen peroxide to form 2-carbamyl-3-methoxy-pyrazine (IVa). Finally, IVa is converted into 2-amino-3-methoxy-pyrazine IV by treatment with an alkali metal hypobroxine.



  On the other hand, 2-amino-3-methoxy-pyrazine (IV) can be prepared from 2-amino-3-chloropyrazine (VIIa) by the action of an alkali metal methylate.



  According to the present invention, the compounds III or IV or a corresponding compound in which X = OC, H5 is mixed with a p-acylaminobenzenesulfonyl halide, preferably p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride, to form a 3,5-substituted 2- (p-acylaminobenzenesulfonamido) - pyrazines of the following formula implemented:
EMI0001.0088
    wherein Ac represents an acyl radical.

        This implementation is in. A tert. Amine as a solvent, such as. B. pyridine, optionally in mixture, for. B. with acetone performed.



  The 3,5-substituted 2- (p-acylaminobenzene-sulfonamido) -pyrazines (Xa) thus formed finally become the new sulfonamides of the formula:
EMI0002.0010
    saponified with an alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.



  These new sulfonamides are particularly useful for the therapy of bacterial infections caused by Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus and other microbes.



  In the following pharmacological explanation, for the sake of brevity, the abbreviation sulfa <B> ... </B> is always used instead of sulfanilamido <B> ... </B> with regard to the sulfonamides examined.



  The pharmacological data of some of the sulfapyrazines prepared according to the invention are explained in Tables 1-6 below.



  Table 1 shows the minimum dose in icg / ml (minimum inhibitory dose) (MID) of the compound (XIII), which inhibits the growth of the listed microorganisms, compared with those of sulfamethoxypyrazine (SMP) and sulfapyrazine (SP).



  The tests of therapeutic activity were carried out on mice which had been immunized by intraperitoneal inoculation of Staph. pyogenes or D. pneumonis or Str. haemolyticus from Staph. aureus suspensions were infected. The compounds were administered either orally or subcutaneously at a dose of 12.5-100 mg / kg and the treatment, which began immediately after infection, continued for 5 days. The data are shown in Tables 2, 3, 4, 5.



  It was found that the compound (XIII) was still present in the blood at a therapeutically useful blood level even after 48 hours. The toxicity of the product (XIII) compared with that of sulfamethoxypyridazine (SMP) and sulfapyrazine (SP) is shown in Table 6. The compounds were administered intravenously as sodium salts and orally as a gummy suspension.

    
EMI0002.0049
  
    <I> <U> Table <SEP> 1 </U> </I>
<tb> Microorganisms <SEP> MID <SEP> (Eig / ml)
<tb> XIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb> staph. <SEP> aureus <SEP> 114 <SEP> 26 <SEP> 51 <SEP> 25
<tb> id. <SEP> resist. <SEP> against <SEP> neomycin <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 50
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> Cathomycin <SEP> 100 <SEP> 23 <SEP> 200
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> Tetracycline <SEP> 195 <SEP> 55 <SEP> 200
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> chlorotetracycline <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> Oxytetracycline <SEP> 148 <SEP> 95 <SEP> 200
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> Crestomycin <SEP> 190 <SEP> 30 <SEP> 200
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> Streptomycin <SEP> 210 <SEP> 125 <SEP> 150
<tb> <SEP> <SEP> <SEP> Penicillin <SEP> 53 <SEP> 28 <SEP> 250
<tb> staph. <SEP> aureus <SEP> 503 <SEP> MB <SEP> 50 <SEP> 48 <SEP> 100
<tb> N.

   <SEP> catarrhalis <SEP> 100 <SEP> 150 <SEP> 100
<tb> C. <SEP> ttraga <SEP> 75 <SEP> 22 <SEP> S. <SEP> Lutea <SEP> 80 <SEP> 25 <SEP> 150
<tb> S. <SEP> faexalis <SEP> ATCC <SEP> 8043 <SEP> 200 <SEP> 155 <SEP> 250
<tb> S. <SEP> ss-Hemolyticus <SEP> 200 <SEP> 55 <SEP> 200
<tb> B. <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> B. <SEP> anthracis <SEP> 75 <SEP> 11 <SEP> 130
<tb> Co <SEP> simplex <SEP> 180 <SEP> 50 <SEP> 220
<tb> Mycobacterium <SEP> sp. <SEP> ATCC <SEP> 607 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 70
<tb> E. <SEP> coli <SEP> ATCC <SEP> 9637 <SEP> 100 <SEP> 6.25 <SEP> 150
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 100 <SEP> 70 <SEP> 150
<tb> S. <SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 248 <SEP> K <SEP> 140 <SEP> 150 <SEP> 200
<tb> S. <SEP> gallinarum <SEP> 125 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> S. <SEP> flexneri <SEP> var. <SEP> Y <SEP> 130 <SEP> 50 <SEP> 150
<tb> P.

   <SEP> morganii <SEP>> 250 <SEP>> 250 <SEP>> 250
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> 150 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> 200 <SEP> 250 <SEP> 250
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> 75 <SEP> 13 <SEP> 150
EMI0002.0050
  
    <I> Table <SEP> 2 </I>
<tb> Infection: <SEP> D. <SEP> pneumoniae <SEP> i. <SEP> p. <SEP> treatment:

   <SEP> 50-100 <SEP> mg / kg <SEP> oral <SEP> (TD <SEP> 50 <SEP> = <SEP> therapeutic <SEP> dose)
<tb> connections
<tb> Control <SEP> XI <SEP> XIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb> Dose <SEP> (mg / kg) <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> Deaths <SEP> 2nd <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> Deaths <SEP> 10. <SEP> Tag <SEP> 83 <SEP> 66 <SEP> 66 <SEP> 16 <SEP> 75 <SEP> 56 <SEP> 92 <SEP> 83
<tb> TD <SEP> 50 <SEP> (10 <SEP> die) <SEP> mg / kg <SEP> 165 <SEP> 62 <SEP> 120 <SEP> 410
<tb> <I> Table <SEP> 3 </I>
<tb> Infection: <SEP> Staph. <SEP> pyogenes <SEP> i. <SEP> p. <SEP> treatment:

   <SEP> 25-100 <SEP> mg / kg <SEP> oral <SEP> (TD <SEP> 50 <SEP> = <SEP> therapeutic <SEP> dose)
<tb> connections
<tb> Control <SEP> XIII <SEP> SMP <SEP> SP
<tb> Dose <SEP> (mg / kg) <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP > 100
<tb> Deaths <SEP> 7th <SEP> tag <SEP> 100 <SEP> 75 <SEP> 33 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 50 <SEP> 8 <SEP> 100 <SEP> 92 < SEP> 58
<tb> Deaths <SEP> 10. <SEP> Tag <SEP> 75 <SEP> 41 <SEP> 0 <SEP> 83 <SEP> 50 <SEP> 16 <SEP> 100 <SEP> 66
<tb> TD <SEP> 50 <SEP> (10 <SEP> die) <SEP> mg / kg <SEP> 38 <SEP> 50 <SEP> 130
EMI0003.0001
  
    <I> Table <SEP> 4 </I>
<tb> connections
<tb> Control <SEP> XII <SEP> sulfamethoxy- <SEP> sulfapyrazine
<tb> pyridazine
<tb> Deaths <SEP> 5th <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 8,3 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> Deaths <SEP> 10.

   <SEP> Tag <SEP> 25 <SEP> 53 <SEP> 66
<tb> Infection: <SEP> Str. <SEP> Haemolyticus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> treatment: <SEP> 50 <SEP> mg / kg <SEP> orally
<tb> <I> Table <SEP> 5 </I>
<tb> Infection: <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> (LT <SEP> 50 <SEP> = <SEP> mean <SEP> time of death <SEP> in <SEP> days)
<tb> treatment:

   <SEP> 12.5-50 <SEP> mg / kg <SEP> subcutaneous
<tb> (PD <SEP> 50 <SEP> = <SEP> dose, <SEP> which <SEP> 50 <SEP>% <SEP> of the <SEP> treated <SEP> mice <SEP> 7 <SEP> days <SEP> long <SEP> protects)
<tb> connection
<tb> Control <SEP> XIII <SEP> SMP
<tb> Dose <SEP> (mg / kg) <SEP> 12.5 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12.5 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb> Deaths <SEP> 7.

   <SEP> Tag <SEP> 100 <SEP> 83 <SEP> 51 <SEP> 30 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 33
<tb> LT <SEP> 50 <SEP> (days) <SEP> 4,4 <SEP> 7 <SEP>> 15 <SEP> 4 <SEP> 6,2 <SEP> 15
<tb> PD <SEP> 50 <SEP> (mg / kg) <SEP> 28 <SEP> 27
EMI0003.0002
  
    <I> Table <SEP> 6 </I>
<tb> Products <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> LD <SEP> 50
<tb> (g / basis / kg) <SEP> (g / basis / kg)
<tb> intravenous <SEP> oral
<tb> XIII <SEP> 1.410 <SEP> 2.164
<tb> SMP <SEP> 0.812 <SEP> 1.802
<tb> SP <SEP> 0.630 <SEP> 10.00 <I> Example 1 </I> 2-sulfanilamido-3-methoxy-5-bromopyrazine 112.7 ml of bromine in 375 ml of acetic acid are heated at 0 to +2 C. slowly while stirring a solution of 95.11 g of 2-aminopyrazine and 326,

  5 g of sodium acetate trihydrate (CH, COONa. 3 11.0) in 1480 ml of acetic acid were added. This addition takes about 2-3 hours and is done in the dark. The mixture is then left to stand for 15-16 hours at room temperature (25-30 ° C.).

   About 1.5 l of acetic acid are then distilled off under reduced pressure (12-14 mm Hg) at 35 ° C. and the brown and viscous residue is poured into 500 g of ice water with stirring. In order to obtain a pH = 8, 20% aqueous sodium hydroxide is added and the product is then filtered off and dried in the air.

   The air-dry product is extracted 6 times with 150 ml of ether, the filtered ethereal solutions are evaporated to dryness and the residue (50-52 g) is crystallized from hot water.



  Yield: 34-36 g of (1I) with a melting point of 114 C. 7 g of 2-amino-3,5-dibromo-pyrazine (II) are dissolved in a methanolic solution of sodium methylate (obtained from 0 , 65 g of sodium and 18.5 ml of methanol). Upon cooling, a crystalline product is obtained, which is filtered off, washed once with methanol and 2-3 times with water.



  Yield: 5.4 g of (III) with a melting point of 138 C. 2.9 g of p-acetylamino-benzene-sulfonyl chloride are obtained within about 30 min. added in small portions to a solution of 2.5 g of 2-amino-3-methoxy-5-bromo-pyrazine (III) in 30 ml of anhydrous pyridine. The solution is left to stand for 20 hours at room temperature and then the mixture is heated to 60 ° C. for 6 hours.



  About 25 ml of pyridine are distilled off in vacuo and the residue is poured into 40 g of ice water with stirring. The product is filtered off, washed with water and dried.



  Yield: 3.7 g of (X) with a melting point of 215 to 220 C, melting point of pure (X) (crystallized from water-alcohol) = 230 to 233 C.



  2.14 g of (X) and 10 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide are heated to the boil for 1 hour. The cooled solution is weakly acidified with 2N hydrochloric acid (pH = 6) and the precipitate is filtered off, washed with water and dried. Yield: 1.7 g of (XI) with a melting point of 208 to 212 ° C., mp of pure (XI) (crystallized from alcohol) = 212 to 213 ° C.

    <I> Example 2 </I> 2-sulfanilamido-3-methoxy-pyrazine (XIII) 2-amino-3-methoxy-pyrazine can be prepared by various processes.



  For example, 3 g of amino-3-methoxy-5-bromopyrazine (III) are hydrogenated in methanolic solution in the presence of 1 g of palladium on charcoal (10%) and 0.9 g of potassium hydroxide at room temperature and atmospheric pressure. When the stoichiometric amount of hydrogen has been absorbed, the suspension is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.

   The residue is extracted with acetone, the acetone solution is evaporated off and the residue (1.8 g of crude IV with a melting point of 75 to 82 ° C.) is crystallized from cyclohexane.



  Yield: 1.5 g of pure (IV) with a melting point of 85 C. On the other hand, 2-amino-3-methoxy-pyrazine can be prepared from 2-carbamyl-3-hydroxy-pyrazine as follows.



  A mixture of 20 g of 2-carbamyl-3-hydroxypyrazine (prepared according to the method of FL Muehlemann and AR Day, described in J. Am. Chem. Soc. 78, 1956, page 242) and 85 ml of phosphorus oxychloride ( POClg) is slowly heated to 100 C.

   The reaction starts at about 80 to 90 C with evolution of hydrogen chloride gas. The solution is kept at 100 ° C. for 2 hours and then cooled to room temperature and slowly poured into ice water. The product is extracted with chloroform and the organic extract is evaporated to dryness in a vacuum, whereby 14 g of a crystalline residue of (IIa) with a melting point of 48 ° C. are obtained.



  19 g of 2-cyano-3-chloropyrazine (IIa) are added at room temperature to a methanolic solution of sodium methylate (obtained from 3.13 g of metallic sodium and 75 ml of anhydrous methanol). An exothermic reaction takes place with the precipitation of sodium chloride. The suspension is heated to boiling for 2-3 hours, then filtered and the sodium chloride precipitate is washed with methanol.

   In order to obtain a neutral pH value, acetic acid is added (if necessary) and the methanolic solution is evaporated to dryness in a vacuum. Cold water is added to the residue and the product is filtered. 16.5 g of (IIIa) with a melting point of 56 ° C. are obtained.



  A mixture of 10 g (IIIa) and 140 ml of an aqueous 50% hydrogen peroxide made alkaline with 2N sodium hydroxide to pH = 9 is heated and kept at 50 to 55 ° C. for 4 hours with stirring. This mixture is then cooled, extracted with chloroform and the extract evaporated to dryness; 9 g of (IVa) with a melting point of 146 are obtained.



  5.4 g of 2-carbamyl-3-methoxy-pyrazine (IVa) are added to an aqueous sodium hypobromite solution which is obtained at 0 ° C. by adding 1.93 ml of bromine to a solution of 11.86 g of potassium hydroxide in 140 ml of water was added. The mixture is stirred for 2 hours at 80 ° C. and then evaporated to a small volume in vacuo.



  Then hydrogen chloride is added until the mixture reacts acidic.



  After 10-20 minutes, the solution is made alkaline to pH = 9 with concentrated ammonia and the product (IV) is extracted with chloroform. After evaporation of the chloroform, 3.13 g of (IV) with a melting point of 84 to 85 ° C. are obtained.



       Finally, 2-amino-3-methoxy-pyrazine can be produced from 2-amino-3-chloro-pyrazine.



  70 mg of 2-amino-3-chloropyrazine (prepared according to the method of FL Muehlemann and AR Day, described in J. Am. Chem. Soc. 78, 1956, page 243) added at room temperature to a methanolic solution of sodium methylate (stoichiometric amount). The solution is heated to boiling during 12 hours, then the sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo.

   The residue is treated with cold water, filtered off and washed with water. The product (IV) is obtained in theoretical yield and with a melting point of 85.degree.



  1.5 g of 2-amino-3-methoxypyrazine (IV), dissolved in 15 ml of anhydrous pyridine, are treated with 2.81 g of p-acetylamino-benzenesulfonyl chloride in small portions in about 30 minutes, while cooling and stirring . The mixture is left to stand at room temperature for 20 hours and then heated to 50 ° C. for 4 hours. The solution is concentrated to 1 / g of its volume under vacuum and shaken in ice water with stirring. The precipitate is filtered off and washed ge with water.

   2.21 g of 2- (p-acetylaminobenzene sulfonamido) -3-methoxy-pyrazine (XII) with a melting point of 218 to 220 ° C. are obtained, melting point of the pure (XII) (crystallized from alcohol) = 224 ° C.



  1.5 g of (XII) and 7-8 ml of an aqueous 10% sodium hydroxide are heated to the boil for 1 hour. The cooled solution is weakly acidified with aqueous 2N hydrochloric acid (pH = 6) and the product is filtered off. Yield: 1.25 g of 2-sulfanilamido-3-methoxypyrazine (XIII) with a melting point of <B> 175 '</B> C.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkoxy-2- sulfanilarnido-pyrazinen der Formel: EMI0004.0096 worin X = OCHg oder OC.H, und Y = H oder Br bedeutet, dadurch gekennzeichnet, PATENT CLAIM Process for the production of new 3-alkoxy-2-sulfanilarnido-pyrazines of the formula: EMI0004.0096 wherein X = OCHg or OC.H, and Y = H or Br, characterized in that dass das entspre chende 2-Amino-3-alkoxy-pyrazin oder 2-Amino-3- alkoxy-5-brompyrazin mit einem p-Acylaminobenzol- sulfonylhalogenid in einem mindestens teilweise aus einem tert. Amin bestehenden Lösungsmittel um gesetzt und das resultierende 2-(p-Acylaminobenzol- sulfonamido)-3-alkoxy-pyrazin bzw. 2-(p-Acylamino- benzolsulfonamido)-3-alkoxy-5-brompyrazin durch al kalische Hydrolyse in das entsprechende 3-Alkoxy- 2-sulfanilamido-pyrazin bzw. that the corre sponding 2-amino-3-alkoxy-pyrazine or 2-amino-3-alkoxy-5-bromopyrazine with a p-acylaminobenzene sulfonyl halide in an at least partially from a tert. Amine existing solvent is set and the resulting 2- (p-acylaminobenzene sulfonamido) -3-alkoxy-pyrazine or 2- (p-acylamino-benzenesulfonamido) -3-alkoxy-5-bromopyrazine by alkaline hydrolysis in the corresponding 3 -Alkoxy- 2-sulfanilamido-pyrazine or 5-Brom-3-alkoxy-2-sulf- anilamido-pyrazin übergeführt wird. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als p-Acylaminobenzolsulfo- nylhalogenid das p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als tert. Amin Pyridin ver wendet. 3. 5-Bromo-3-alkoxy-2-sulf-anilamido-pyrazine is converted. SUB-CLAIMS 1. Process according to claim, characterized in that p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride is used as the p-acylaminobenzenesulfonyl halide. 2. The method according to claim, characterized in that as tert. Amine pyridine is used. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 2-Amino-3-alkoxy-pyrazin das 2-Amino-3-methoxy-pyrazin verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 2-Amino-3-alkoxy-pyrazin das 2-Amino-3-äthoxy-pyrazin verwendet. Process according to claim, characterized in that the 2-amino-3-alkoxy-pyrazine used is 2-amino-3-methoxy-pyrazine. 4. The method according to claim, characterized in that the 2-amino-3-ethoxy-pyrazine is used as 2-amino-3-alkoxy-pyrazine.
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