Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1,2,3-benzotriazinonen-(4)
Es ist bekannt, dass man 1,2,3,-Benzotriazinone erhält, wenn man o-Anthranilsäureamide oder deren Derivate mit salpetriger Säure ringschliesst. [I.G.
Erickson, The 1,2,3,- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines , Interscience Publishers Inc., N.Y. 1956.]
Die Verwendung von N-substituierten o-Aminocarbonsäureamiden führt zu 3-substituierten 4-Oxo 3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazinen.
Bisher unbekannt waren 1,2,3-Benzotriazinone- (4), deren exocyclischer N3-Substituent aus einer Dialkylaminogruppe, einer Alkyl-arylaminogruppe oder dem Rest eines sekundären heterocyclischen Amins besteht.
Aus N2-monosubstituierten tAminocarbonsäure- hydraziden entstehen beim Ringschluss mit salpetriger Säure überwiegend die entsprechenden Nl-sub- stituierten Benzindazolone-(3).
Es wurde nun gefunden, dass 3-Amino-1,2,3,benzotriazinone-(4) dadurch hergestellt werden können, dass man o-Aminocarbonsäurehydrazide, die sich von N-Aminoverbindungen sekundärer Basen der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Reihe ableiten, mit salpetriger Säure oder Mitteln, welche salpetrige Säure abspalten, behandelt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten o-Amino- carbonsäurehydrazide sind beispielsweise durch Um- setzung von Isatosäureanhydriden mit den genannten N-Aminoverbindungen oder aus den o-Aminocarbonsäureestern durch Hydrazinolyse oder auch durch Acylierung der Hydrazine mit Verbindungen vom Typ der o-NitrocarbonsäurecEloride und anschliessende Reduktion zugänglich.
Die zur Herstellung der asymmetrisch disubstituierten Hydrazide notwendigen Hydrazine oder N Aminoverbindungen sind beispielsweise asymmetrisches Dimethylhydrazin, Phenylmethylhydrazin, N Aminomorpholin, Dihydroxyäthylhydrazin, Di-ss-chlor- äthylhydrazin, N-Aminopiperidin, N-Aminothiomorpholin, N-Aminohexamethylenimin, N-Amino-N'- methylpiperazin, N-AminotriazoL Die heterocyclischen N-Aminoverbindungen können im heterocyclischen Rest durch Alkylgruppen substituiert sein.
Als o-Aminocarbonsäuren, die als Acylierungsmittel in Frage kommen, eignen sich neben der o- Anthranilsäure auch Verbindungen wie die kernsubstituierten Derivate der o-Anthranilsäure, die Benzidin-o,o'-dicarbonsäure und die 3-Amino-2-naphtoe- säure. Unter den Kernsubstituenten der Anthranilsäure sind z. B. Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Cyan-, Nitro-, Alkoxy-oder Phenoxygruppen zu verstehen.
Ferner kommen schwefelhaltige Derivate der Anthranilsäure wie durch Sul±hydryl-, Alkyhnercapto- oder Thioarylgruppen substituierte o-Aminocarbonsäuren in Frage.
Auch Sulfamid- und substituierte Sulfamidgruppen enthaltende o-Aminocarbonsäuren können als Ausgangsprodukte verwendet werden.
Die hierbei resultierenden Triazinonderivate fallen entweder kristallin an, oder können durch Extrak- tion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die nach dem angegebenen Verfahren erhÅaltli- chen 3-Amino-1,2,3-benzotriazinone-(4) sind Phar mazeutika, oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solehen verwendet werden. Beispielsweise erwies sich das 3-N-Morpholinc-1'2,3-benzo- triazinon-(4) als eine Verbindung mit guter analgetischer Wirkung bei guter Verträglichkeit.
Beispiel I
45 g 4-(2'-Aminobenzamino)-morpholin löst man in 300 ccm 1001o-iger Salzsäure und tropft bei 0 eine Lösung von 14 g Natriumnitrit in 100 ccm Wasser zu. Es fällt sofort ein weisser kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und aus Alkohol oder Dioxan umkristallisiert wird. Man erhält so 41 g = 87 % der Theorie 3-N-Morpholyl-1,2,3 -benzotriazinon-(4) vom Schmp. 199 - 2000 (unter Gasentwicklung).
Analyse: CllHl202N4 (232)
Berechnet: C 57,0% H 5,18 0/o N 24,2 %
Gefunden : C 57,0% H 5,3 % N 24,0%
Das als Ausgangsprodukt erforderliche 4-(2' Aminobenzamino)-morpholin erhält man durch 3stündiges Kochen einer Aufschlämmung von 165 g Isatosäureanhydrid und 105 g N-Amino-morpholin in 1,21 Dioxan. Das Isatosäureanhydrid löst sich nach kurzer Zeit unter Entwicklung von CO2 auf. Beim Abkühlen erfolgt spontane Kristallisation.
Ausbeute 190 g = 86 o der Theorie. Aus Methanol umkristallisiert Schmp. 207-2080.
Analyse: CllHl502N3 (221)
Berechnet : C 59,8% H 6,79% N 19,0%
Gefunden : C 59,7% H 6,6% N 18,9%
Beispiel 2
Eine Lösung, die man erhält, wenn man 15 g N Aminothiomorpholin (Sdp. 195-2000) und 21 g Isatosäureanhydrid in 100 ccm Dioxan 3 Stdn. kocht, wird ohne Isolierung des (4-(2'-Aminobenzamino)- thiomorpholins mit 100 ccm Eiswasser und 40 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Kühlung bis zur bleibenden Nitritreaktion 100/oige Natriumnitritlösung zugetropft. Es fällt eine farblose Substanz aus, die umkristallisiert aus Alkohol bei 180-181 schmilzt. Berechnet für 3-N-Thiomorpholino-1,2,3- benzotriazinon-(4).
Analyse: CljHl2ON4S (248)
Berechnet: C 53,20/0 H 4,84 0/o
Gefunden : C 53,5% H 5,0 %
Das isolierte Zwischenprodukt 4-(2'-Aminobenzamino)-thiomorpholin schmilzt umkristallisiert aus Alkohol bei 203 2040.
Analyse: CtlHl5ON3S (237)
Berechnet : C 55,6% H 6,35% N 17,7%
Gefunden : C 55,8% H 6,4 % N 18,0%
Beispiel 3
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 erhält man aus Isatosäureanhydrid und N-Aminopiperidin eine Reaktionslösung, die nach Zugabe von Salzsäure und Natriumnitrit, farblose Kristalle liefert. Umkristalli- siert aus Alkohol hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 146- 1480. Nach der Analyse handelt es sich um 3-N-Piperidino-1,2,3-benzotriazinon-(4).
Analyse: Cl2Hl4ON4 (230)
Berechnet : C 62,5% H 6,1% N 24,35%
Gefunden: C 62,2 O/o H 6,3% N 24,0 %
Das reine Zwischenprodukt 4-(2'-Aminobenzamino)-piperidin schmilzt umkristallisiert aus Alkohohl bei 167-1690.
Analyse: C12H17ON1 (219)
Berechnet : C 65,9% H 7,76% N 19,2%
Gefunden : C 65,8% H 7,9 % N 18,9 %
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird aus Isatosäureanhydrid und asymmetrischem Dimethylhydrazin das Hydrazid in Lösung gewonnen und durch Behandeln mit salpetriger Säure zum 3-Dimethylamino-benzotriazinon-(4) ringgeschlossen. Umkristallisiert aus Alkohol Schmp. 1160.
Analyse : C9H10ON4 (190)
Berechnet : C 56,8% H 5,25%
Gefunden : C 56,6% H 5,3 %
Beispiel 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird aus N Amino-hexamethylenimin (Sdp. 175-1800) und Isatosäureanhydrid das Hydrazid in Lösung hergestellt und dieses unter Eiskühlung mit salpetriger Säure in das 3 -Hexamethylenimino-benzotriazinon-(4) übergeführt. Umkristallisiert aus Alkohol Schmp.
118 - 119 .
Analyse : C13H16ON4 (244)
Berechnet : C 64,0 % H 6,56 % N 22,95 %
Gefunden : C 63,95 % H 6,65 % N 22,95 %
Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird 5-Nitro-2-aminobenzoesäure as.-dimethylhydrazid in salzsaurer Eiswasserlösung durch Zugabe von Natriumnitrit zum 3-Dimethylamino-6-nitrobenzotriazino-(4) ringgeschlossen. Schmelzpunkt 1680 (aus Alkohol umkristallisiert).
Analyse: C9Hg03N, (235,2)
Berechnet : C 45,96 % H 3,86 % N 29,78 %
Gefunden : C 46,02 % H 4,12 % N 29,88 %
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Nitro-2aminobenzoesäure-as.-dimethylhydrazid wird durch Kochen äquivalenter Mengen 5-Nitro-isatosäureanhydrid mit as.-Dimethylhydrazin in Dioxan gewonnen.
Analyse: C9H1203N4 (224,22)
Berechnet: C 48,21 /o H 5,39 %
Gefunden : C 48,8 % H 5,50%
Schmelzpunkt 255-2560 (Umkristallisiert aus Essigsäure).
Beispiel 7
5-Brom-3 -dimethylamino-benzotriazinon-(4) erhält man analog vorstehendem Beispiel durch Ringschluss des 5-Brom-2-aminobenzoesäure-as.-dimethylhydra zids mit salpetriger Säure. Schmelzpunkt 1600 (Umkristallisiert aus Alkohol).
Analyse : C9H9ON4Br (269)
Berechnet: C 40,2 0/0 H 3,35 0/o N 20, 8 %
Gefunden : C 40,3 % H 3,57 % N 20,65 %
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Brom-2aminobenzoesäure-as.-dimethylhydrazid entsteht aus dem 5-Bromisatosäureanhydrid durch Kochen mit Dimethylhydrazin in Dioxan. Schmelzpunkt 1681700 (Umkristallisiert aus Alkohol).
Analyse : CgHl2oN3Br (258)
Berechnet : N 16,3 /o
Gefunden : N 15,75 0/o
Analog den Beispielen 2, 6 oder 7 wurden folgende 3-Dialkylamino-benzotnazinone-(4) durch Ringschluss der 2-Amino-benzoesäure-as.-disubstituiertenhydrazide mittels salpetriger Säure erhalten:
3 - N - Morpholino - 6 - nitro-benzotriazinon-(4), Schmelzpunkt 189 (Umgefällt aus konzentriertem Salzsäure-Wasser).
Analyse : C11H11O4N5 (277,24)
Berechnet: C 47,65 0/o H 4,00 0/o N 25,26 0/o
Gefunden : C 47,57% H 4,31% N 25,08%
Als Ausgangsprodukt verwendete man Amino-5'-nitrobenzamino)-morpholin, Schmelzpunkt 3000 (Umkristallisiert aus Dimethylformamid).
Analyse: C11H1404N4 (266,25)
Berechnet : C 49,62% H 5,30% N 21,04%
Gefunden : C 49,540/o H 5,40% N 20,940/o
3-N-Morpholino-7-methyl-benzotriazinon-(4), Schmelzpunkt 149 - 1500 (Umkristallisiert aus Alkohol).
Analyse: CJ2Ht402N4 (246,26)
Berechnet : C 58,52% H 5,73% N 22,75%
Gefunden: C 58,57 % H 5,84 % N 22,70 o/o
Als Ausgangsprodukt verwendete man Amino-4'-methylbenzamido) -morpholin, Schmelzpunkt 256 - 2570 (Umkristallisiert aus Alkohol).
Analyse: CJ2H1702N3 (235,3)
Berechnet : C 61,25% H 7,28% N 17,86%
Gefunden : C 61,29% H 7,61% N 17,31% 3-N-Morpholino-6- brom-benzotriazinon -(4), Schmelzpunkt 214-215 (Umkristallisiert aus Dimethylformamid).
Analyse : C11H11O2N4Br (311)
Berechnet : C 42,5% H 3,54% N 18,00%
Gefunden : C 42,47% H 3,51% N 18,50%
Als Ausgangsprodnkt verwendete man Amino-5'-brombenzamino)-morpholin, Schmelzpunkt 224- 2250 (Umkristallisiert aus Alkohol).
Analyse: C11H1402N3Br (300)
Berechnet : C 44,0 % H 4,67% N 14,0%
Gefunden : C 43,94% H 4,86% N 14,0%
Durch Reduktion des 3-Dimethylamino-6-nitro- benzotriazinons-(4) mit Eisenpulver in Wasser erhält man das 3-Dimethylamino-6-amino-benzotriazinon (4), Schmelzpunkt 192 - 194 (Umkristallisiert aus Chlorbenzol).
Analyse: C9H110N5 (205,2)
Berechnet : C 52,67% H 5,40% N 34,13%
Gefunden : C 52,57% H 5,46% N 34,10%
Dieses wird durch Acylierung mit Pyrokohlensäurediäthylester in Chlorbenzol bei 100o übergeführt in 3-Dimethylamino-6-carbäthoxyamidobenzotriazinon-(4), Schmelzpunkt 193-195 (Umkristallisiert aus Alkohol).
Process for the preparation of 3-amino-1,2,3-benzotriazinonen- (4)
It is known that 1,2,3-benzotriazinones are obtained if o-anthranilic acid amides or their derivatives are ring-closed with nitrous acid. [I.G.
Erickson, The 1,2,3, - and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines, Interscience Publishers Inc., N.Y. 1956.]
The use of N-substituted o-aminocarboxamides leads to 3-substituted 4-oxo 3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazines.
So far unknown were 1,2,3-Benzotriazinone- (4) whose exocyclic N3-substituent consists of a dialkylamino group, an alkyl-arylamino group or the remainder of a secondary heterocyclic amine.
From N2-monosubstituted aminocarboxylic acid hydrazides, upon ring closure with nitrous acid, the corresponding Nl-substituted benzindazolones- (3) are predominantly formed.
It has now been found that 3-amino-1,2,3, benzotriazinones- (4) can be prepared by using o-aminocarboxylic acid hydrazides which are derived from N-amino compounds of secondary bases of the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic and heterocyclic series , treated with nitrous acid or agents which split off nitrous acid.
The o-aminocarboxylic acid hydrazides used as starting materials can be obtained, for example, by reacting isatoic anhydrides with the N-amino compounds mentioned or from the o-aminocarboxylic esters by hydrazinolysis or by acylating the hydrazines with compounds of the o-nitrocarboxylic acid chloride type and subsequent reduction.
The hydrazines or N amino compounds required to prepare the asymmetrically disubstituted hydrazides are, for example, asymmetric dimethylhydrazine, phenylmethylhydrazine, N aminomorpholine, dihydroxyethylhydrazine, di-ss-chloroethylhydrazine, N-aminopiperidine, N-aminothiomorpholine, N-aminohexamethyleneimine, N-aminohexamethyleneimine, N-aminohexamethyleneimine, - methylpiperazine, N-aminotriazoL The heterocyclic N-amino compounds can be substituted by alkyl groups in the heterocyclic radical.
Suitable o-aminocarboxylic acids which can be used as acylating agents are, in addition to o-anthranilic acid, compounds such as the nucleus-substituted derivatives of o-anthranilic acid, benzidine-o, o'-dicarboxylic acid and 3-amino-2-naphthoic acid . Among the core substituents of anthranilic acid are, for. B. alkyl, aryl, halogen, cyano, nitro, alkoxy or phenoxy groups.
Sulfur-containing derivatives of anthranilic acid, such as o-aminocarboxylic acids substituted by sulfhydryl, alkyhnercapto or thioaryl groups, are also suitable.
O-aminocarboxylic acids containing sulfamide and substituted sulfamide groups can also be used as starting materials.
The resulting triazinone derivatives are either obtained in crystalline form or can be isolated from the reaction mixture by extraction with an organic solvent.
The 3-amino-1,2,3-benzotriazinones- (4) obtainable by the specified process are pharmaceuticals or can be used as intermediates for the preparation of such. For example, 3-N-morpholine-1'2,3-benzotriazinon- (4) turned out to be a compound with good analgesic effect and good tolerance.
Example I.
45 g of 4- (2'-aminobenzamino) morpholine are dissolved in 300 cc of 10010 hydrochloric acid and a solution of 14 g of sodium nitrite in 100 cc of water is added dropwise at 0. A white crystalline precipitate falls out immediately, which is filtered off with suction and recrystallized from alcohol or dioxane. 41 g = 87% of theory of 3-N-morpholyl-1,2,3 -benzotriazinon- (4) of melting point 199-2000 (with evolution of gas) are thus obtained.
Analysis: CllHl202N4 (232)
Calculated: C 57.0% H 5.18 0 / o N 24.2%
Found: C 57.0% H 5.3% N 24.0%
The 4- (2'-aminobenzamino) -morpholine required as the starting product is obtained by boiling a slurry of 165 g of isatoic anhydride and 105 g of N-aminobenzamino-morpholine in 1.21 of dioxane for 3 hours. The isatoic anhydride dissolves after a short time with the development of CO2. On cooling, spontaneous crystallization occurs.
Yield 190 g = 86 o of theory. Recrystallized from methanol, melting point 207-2080.
Analysis: CllHl502N3 (221)
Calculated: C 59.8% H 6.79% N 19.0%
Found: C 59.7% H 6.6% N 18.9%
Example 2
A solution which is obtained when 15 g of N aminothiomorpholine (bp. 195-2000) and 21 g of isatoic anhydride are boiled in 100 cc of dioxane for 3 hours, without isolation of the (4- (2'-aminobenzamino) thiomorpholine with 100 cc of ice water and 40 cc of concentrated hydrochloric acid are added and 100% sodium nitrite solution is added dropwise with cooling until the nitrite reaction persists. A colorless substance precipitates which, recrystallized from alcohol, melts at 180-181. Calculated for 3-N-thiomorpholino-1,2, 3-benzotriazinon- (4).
Analysis: CljHl2ON4S (248)
Calculated: C 53.20 / 0 H 4.84 0 / o
Found: C 53.5% H 5.0%
The isolated intermediate 4- (2'-aminobenzamino) thiomorpholine melts recrystallized from alcohol at 203-2040.
Analysis: CtlHl5ON3S (237)
Calculated: C 55.6% H 6.35% N 17.7%
Found: C 55.8% H 6.4% N 18.0%
Example 3
Following the procedure of Example 2, isatoic anhydride and N-aminopiperidine give a reaction solution which, after addition of hydrochloric acid and sodium nitrite, gives colorless crystals. Recrystallized from alcohol, the substance has a melting point of 146-1480. Analysis shows that it is 3-N-piperidino-1,2,3-benzotriazinon- (4).
Analysis: Cl2Hl4ON4 (230)
Calculated: C 62.5% H 6.1% N 24.35%
Found: C 62.2 O / o H 6.3% N 24.0%
The pure intermediate 4- (2'-aminobenzamino) piperidine melts recrystallized from alcohol at 167-1690.
Analysis: C12H17ON1 (219)
Calculated: C 65.9% H 7.76% N 19.2%
Found: C 65.8% H 7.9% N 18.9%
Example 4
According to the process of Example 2, the hydrazide is obtained in solution from isatoic anhydride and asymmetric dimethylhydrazine and is ring-closed to form 3-dimethylaminobenzotriazinone- (4) by treatment with nitrous acid. Recrystallized from alcohol, m.p. 1160.
Analysis: C9H10ON4 (190)
Calculated: C 56.8% H 5.25%
Found: C 56.6% H 5.3%
Example 5
Following the procedure of Example 2, the hydrazide is prepared in solution from N aminohexamethyleneimine (bp. 175-1800) and isatoic anhydride, and this is converted into 3-hexamethyleneimino-benzotriazinone- (4) with ice-cooling with nitrous acid. Recrystallized from alcohol mp.
118-119.
Analysis: C13H16ON4 (244)
Calculated: C 64.0% H 6.56% N 22.95%
Found: C 63.95% H 6.65% N 22.95%
Example 6
Following the procedure of Example 2, 5-nitro-2-aminobenzoic acid as-dimethylhydrazide is ring-closed in hydrochloric ice-water solution by adding sodium nitrite to give 3-dimethylamino-6-nitrobenzotriazino- (4). Melting point 1680 (recrystallized from alcohol).
Analysis: C9Hg03N, (235.2)
Calculated: C 45.96% H 3.86% N 29.78%
Found: C 46.02% H 4.12% N 29.88%
The 5-nitro-2aminobenzoic acid-as-dimethylhydrazide used as the starting product is obtained by boiling equivalent amounts of 5-nitro-isatoic anhydride with as-dimethylhydrazine in dioxane.
Analysis: C9H1203N4 (224.22)
Calculated: C 48.21 / o H 5.39%
Found: C 48.8% H 5.50%
Melting point 255-2560 (recrystallized from acetic acid).
Example 7
5-Bromo-3-dimethylamino-benzotriazinon- (4) is obtained analogously to the above example by ring closure of the 5-bromo-2-aminobenzoic acid as-dimethylhydrazide with nitrous acid. Melting point 1600 (recrystallized from alcohol).
Analysis: C9H9ON4Br (269)
Calculated: C 40.2 0/0 H 3.35 0 / o N 20.8%
Found: C 40.3% H 3.57% N 20.65%
The 5-bromo-2aminobenzoic acid-as-dimethylhydrazide used as the starting product is produced from the 5-bromoisatoic anhydride by boiling with dimethylhydrazine in dioxane. Melting point 1681700 (recrystallized from alcohol).
Analysis: CgHl2oN3Br (258)
Calculated: N 16.3 / o
Found: N 15.75%
Analogously to Examples 2, 6 or 7, the following 3-dialkylamino-benzotnazinone- (4) were obtained by ring closure of the 2-amino-benzoic acid-disubstituted hydrazides using nitrous acid:
3 - N - Morpholino - 6 - nitro-benzotriazinon- (4), melting point 189 (reprecipitated from concentrated hydrochloric acid-water).
Analysis: C11H11O4N5 (277.24)
Calculated: C 47.65 0 / o H 4.00 0 / o N 25.26 0 / o
Found: C 47.57% H 4.31% N 25.08%
The starting material used was amino-5'-nitrobenzamino) morpholine, melting point 3000 (recrystallized from dimethylformamide).
Analysis: C11H1404N4 (266.25)
Calculated: C 49.62% H 5.30% N 21.04%
Found: C 49.540 / o, H 5.40%, N 20.940 / o
3-N-Morpholino-7-methyl-benzotriazinon- (4), melting point 149-1500 (recrystallized from alcohol).
Analysis: CJ2Ht402N4 (246.26)
Calculated: C 58.52% H 5.73% N 22.75%
Found: C 58.57% H 5.84% N 22.70 o / o
The starting product used was amino-4'-methylbenzamido) morpholine, melting point 256-2570 (recrystallized from alcohol).
Analysis: CJ2H1702N3 (235.3)
Calculated: C 61.25% H 7.28% N 17.86%
Found: C 61.29% H 7.61% N 17.31% 3-N-Morpholino-6-bromo-benzotriazinone - (4), melting point 214-215 (recrystallized from dimethylformamide).
Analysis: C11H11O2N4Br (311)
Calculated: C 42.5% H 3.54% N 18.00%
Found: C 42.47% H 3.51% N 18.50%
The starting product used was amino-5'-bromobenzamino) -morpholine, melting point 224-2250 (recrystallized from alcohol).
Analysis: C11H1402N3Br (300)
Calculated: C 44.0% H 4.67% N 14.0%
Found: C 43.94% H 4.86% N 14.0%
Reduction of 3-dimethylamino-6-nitrobenzotriazinone (4) with iron powder in water gives 3-dimethylamino-6-aminobenzotriazinone (4), melting point 192-194 (recrystallized from chlorobenzene).
Analysis: C9H110N5 (205.2)
Calculated: C 52.67% H 5.40% N 34.13%
Found: C 52.57% H 5.46% N 34.10%
This is converted into 3-dimethylamino-6-carbäthoxyamidobenzotriazinon- (4), melting point 193-195 (recrystallized from alcohol) by acylation with pyrocarbonic acid diethyl ester in chlorobenzene at 100 °.