Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der östrogenen Hormone Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Monoäther von 1,3,5--Östra- trien-3-olderivaten, die in 17-Stellung eine Sauer stoffunktion tragen.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Ver bindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden
EMI0001.0010
worin X ein ketonisches Sauerstoffatom (= O), eine ss- Hydroxygruppe oder eine ss-Hydroxy-a-äthinyl- gruppe ;
Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, und R einen cyclischen oder acyclisch.en Kohlenwasser stoffrest, der im Molekül 5 bis 18 Kohlenstoff- atome enthält, darstellt.
Die in den Endstoffen in 17ss-Stellung gegebenen falls vorhandene Hydroxygruppe kann gewünschten- falls mit irgend einer aliphatischen Monocarbon- säure, vorzugsweise mit einer 1 bis 4 Kohlcnstoff- atome enthaltenden Alkansäure verestert werden.
Die erfindungsgemäss. hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass man die hormonalen Eigen schaften der natürlichen oder synthetischen Östro- gene verändern, insbesondere erhöhen oder vermin dern, kann, indem man die phenolische Hydroxy- gruppe mit einem cyclischen oder acyclischen,
5 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasser stoffrest veräthert. Einige A#ther der östrogene wurden, in der Litera tur bereits beschrieben, .aber keine vorbeschriebene Verbindung zeigt eine hormonale Wirkung, die sich von der ,der entsprechenden freien: 3 Hydroxy-stc- roide unterscheidet.
Es wurde nun gefunden, dass., wenn die pheno- lis.che Hydroxygruppe der natürlichen und synthe tischen Östrogene mit einem cyclischen oder acy- clischen, 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlen- wasserstoffrest veräthert ist, die östrogene Wirkung dieser Hormone wertvoll steigert.
Die entweder cyclischen oder .acyclischen, neuen Mono pentyläther haben sich<I>per</I> os wirksam be wiesen. Besonders wirksam sind :die Amyl- und. Cy- clopentyläther, die, wenn sie<I>per os</I> verabreicht wer den, eine östrogene Wirksamkeit zeigen, die vielfach grösser als die der entsprechenden freien 3 Hydroxy- steroide ist.
Beispielsweise sind die Amyl- und Cy- clopentyläther des Östrons und -Östradiols <I>per os</I> etwa zehnmal wirksamer als die entsprechenden na- türlichen Hormone. Ausserdem zeigt der Cyclo- pentyläther des 17a-Äthinyl-östradiols:
im Test der uterotrophis.ch en Wirkung eine zweimal grössere Wirksamkeit als die des freien 17a-Äthinyl-östra- diols, das bis jetzt als. das mächtigste Östrogen für die perorale Verabreichung in Betracht gezogen wurde.
Es wurde ferner gefunden, dass, wenn die phe- nolische Hydroxygruppe der natürlichen und syn- thetischen Östrogene mit einem cyclis.chen oder acyclischen, mehr als.
5 Kdhlenstoffatome enthalten den Kohlenwasserstoffrest veräthert ist, die östrogene Wirkung dieser Steroide .rasch abnimmt. BeisIiels- wei'se zeigt der Hexyläther des östrons nur 1/io der Wirksamkeit des Östrons.
Der Verlängerung der Köhlenwasserstoffkette entspricht eine weitere Verminderung .der östrogenen Wirksamkeit, während andere besondere Eigen- schaften der natürlichen Östrogene, z. B. die anti- dholesterinämisch.e und antilipämische Wirkung, un verändert bleiben.
So können die neuen \höheren Alkyläther der vorliegenden Erfindung wegen ihrer geringen ver- weichlichenden Nebenwirkungen als anticholesteri- nämische und antilipämisahe Agenzien verwendet werden.
Die neuen Äther werden erfindungsgemäss her gestellt, indem man ein 17-sauerstoffhaltiges, freies 3-Hydroxyösteratrien, oder sein Natriumsalz, mit dem geeigneten 5 bis 18 Kohlenstoffatome enthal tenden Kohl nwasserstoffhalogenid, z. B. einem Al kyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylbromid, in Ge genwart eines geeigneten Kondensationsmittels um setzt und dann den gewünschten Äther aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Als Kondensationsmittel kann man ein Alkalihydrat,-carbonat oder -alkoholat verwenden. Ein n.adh .dem erfindungsgemässen Ver fahren hergestellter, einen 17-Ketosauerstoff enthal tender 3-Äther der 3-Hydroxy-östra-1,3,5-triene kann gemäss einer Weiterbildung der Erfindung zur Herstellung von 17a-Athinyl-17 hydroxyverbindun- gen mittels Alkaliacethylid verwendet werden.
Be sonders eignet sich ein 3-Cyclapentyläther der östrons zur Herstellung von 3-Cyclopentyläther des 17a-Äthinylöstradiols mittels Kaliumacetylid.
Der nach ,dem vorliegenden Verfahren herge stellte Äther kann ferner, wenn nötig, einer üblichen Reduktions- oder Äthinylationsreaktion unterwor fen werden, um die 17-Ketogruppe in eine 17(3-Hy- droxygruppe oder eine 17(3-Hydroxy-17 -Athinyl- gruppe umzuwandeln. Die 17-Hydroxygruppe kann auch mit einem 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten den Acylierun:gsmittel wie üblich verestert werden.
<I>Beispiel 1</I> Einer Lösung von Natriumäthylat (aus 0,1 g Na trium) in 6 cm3 absoluten Athylalkoho.l fügt man 1 g Östron und 1 g Cyclopentylbromid hinzu. Die Mi schung wird 3-4 Stunden am Rückfluss gekocht. Am Ende der Umsetzung wird das Äthanol durch Ab destillieren entfernt und der Rückstand wird mit we nig Wasser versetzt. Da trennt sich ein Nieder schlag, der aus Östron-cyclopentyläther besteht.
Bei Umkristallisierung aus einer Mischung Methylen- chlorid-Methanol, schmilzt das Produkt bei 149-l50 Celsius, [ ]r, = = 137 (0,5 % in Dioxan). <I>Beispiel 2</I> Zu 35 cm2 absoluten Methanol fügt man 1,1 g Östron und 1,5g n. Amylbromid, dann 1,
5g Ka- luim.carbonat hinzu. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann wird ein Grossteil des Lösungsmittels durch Abdestillierung entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt ; so .trennt sich als Niederschlag der Östron-n. amyl- äther, der aus einer Mischung Methylenchlorid-Me- thanol umkristallisiert wird.
F. 86-87e C ; [a]D = -I- 133,8 (1,5 % in Dioxan). Ausbeute 100 % .
Auf gleiche Weise wird östron mit Isoamylbro- mid umgesetzt, um den entsprechenden Isoamylü eher zu erhalten ; F. 99-101 ;
[a']D = -r- 140',3 C(1,1 % in Dioxan). <I>Beispiel 3</I> Durch Behandlung :
des Östrons mit dem geeig- rieten cyclischen oder acyclischen Kohlenwasserstoff bromid unter den gleichen, im Beispiel 1 oder 2 be schriebenen Bedingungen, werden die folgenden, neuen Äther \hergestellt
EMI0002.0127
Östron-cyclohexyläther <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 156-157o <SEP> C <SEP> ; <SEP> <B>MD</B> <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 134o <SEP> (0,3 <SEP> % <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-n. <SEP> hexyläther <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 75- <SEP> 76o <SEP> C <SEP> ;
<SEP> <B>MD</B> <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 128,5 <SEP> (0,5 <SEP> o <SEP> /o <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-(2-methyl),pentyläther <SEP> . <SEP> <B>.....</B> <SEP> F. <SEP> 74- <SEP> 75o <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 139,3 <SEP> (0,6% <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-n. <SEP> octyläther <SEP> <B>.....</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 62- <SEP> 63o <SEP> C <SEP> ; <SEP> [ü]D <SEP> = <SEP> -1-- <SEP> 122o <SEP> (10,5% <SEP> in. <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-n. <SEP> heptyläther <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 60- <SEP> 61o <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [c']D <SEP> = <SEP> ',- <SEP> 1351) <SEP> (0,6% <SEP> in <SEP> Diox.an)
<tb> Östron-n. <SEP> nonyläther <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 56- <SEP> 58o <SEP> C <SEP> ; <SEP> <B>MD</B> <SEP> = <SEP> ; <SEP> 114 <SEP> <SEP> 10 <SEP> (1 <SEP> % <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron--n. <SEP> decyläther <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> ,56- <SEP> <B>580</B> <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 120,5 <SEP> <SEP> 0,51# <SEP> (1 <SEP> % <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-lauryfäther <SEP> <B>.......</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 63- <SEP> 650 <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [a]D <SEP> = <SEP> -!- <SEP> 101 <SEP> <SEP> 0,5 <SEP> (1 <SEP> % <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-myristyläther <SEP> <B>....</B> <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 59- <SEP> 61 <SEP> C <SEP> ; <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 1000 <SEP> (1 <SEP> 1% <SEP> in <SEP> Dioxan)
<tb> Östron-cetyläUher <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> F. <SEP> 67- <SEP> 68o <SEP> C <SEP> ;
<SEP> [ü] <SEP> D <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 950 <SEP> (1 <SEP> % <SEP> in <SEP> Dioxan) <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 1,5 g Östriol, 1,5 g Cyclopen- tylbromid, 20 cm3 einer Lösung von, Natriumäthylat (aus 0,2 g Natrium) und 25 ,cn3 absoluten Äthanol wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Äthylalkohol aus dem Reaktionsgemisch durch Ein- dampfung entfernt.
Der Rückstand wird mit wenigem Wasser versetzt. So trennt sich als Niederschlag der ästriol-3-.cyclopentyläther ; F. 98-1000C. <I>Beispiel 5</I> Einer Lösung von 0,2g KOH in 10 cm-1 abso luten Äthanol fügt man 1,2 g östradiol und<B>19</B> Cy- clopentychlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Stun den am Rückfluss gekocht, dann wird das Lösungs mittel eingedampft und mit Wasser versetzt; so er hält man 1,5g eines.
Produktes, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; F. 109" C. Bei Umkristallisseren aus Methanol erhält man 1,1 g östradiol-3-cyclopentyläther ; F. 110-111C ; [a]D _ + 63,5 1 (0,5 % in D:ioxan).
Man lässt 0,5 g des so erhaltenen östradiol-3- cyclep,-ntyläthar in 4 cm3 wasserfreies Pyridin und die Lösung wird mit 2 cm-' Propionsäureanhydrid behandelt. Die Mischung wird etwa 15 Stunden ste l:en gelassen, dann in Wasser gegossen.
So erhält man einen Niederschlag, .der nach Waschen und Trocknen, 0,45 g 3-Cyclopentyläther des östradiol- 17-propionats liefert, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 91,5-93 C schmilzt, [a]D= + 330 (0,5 % in Dioxan).
Auf gleiche Weise erhält man östradiol-17-pro- pionat-3-n. hexyläther F. 43-45 C ; [a]D = -I- 32,7o (0,5 % in Dioxan) .und östradiol-17-propionat-3-n. heptyläther, F. 36-39 C ;
[a]D = J- 35,50 (0,5 0/0 in Dioxan). Beispiel <I>6</I> Einer Lösung von Natriumäthylat (aus 0,2 g Na trium) in 12 cmT absoluten At'hanol fügt man 1,5 g Östradiol und 1,2g n.Amyljodid'hinzu. Die, Misc@hun:g wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt.
Der mit wenigem Wasser versetzte Rück stand liefert den Östradiol-h. amyläther, der, nach Umkristallisierung aus Methanol, bei 83-850 C schmilzt. Ausbeute 83 %.
1 g des so erhaltenen östradiol-n. amyläthers wird in 5 cm2 wasserfreiem Pyridin, gelöst und mit 2 cm3 Essigsäureanhydrd behandelt und die Mi- sohung wird eine Stunde .am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung fügt man Wasser bis zu vollständiger Fällung hinzu.
So erhält man den 3-n. Amyläther des Östradiol-17-acetats, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 64-65C schmilzt; [a]D =+38 30 (0,3 % in Dioxan). Ausbeute 95'% .
Auf ähnliche Weise, aus Östradiol-3-n. amyl- ät'her, Isobuttersäureamhydrid und Pyridin, stellt man den 3-n. Amyläther des @Östradiol-17-Isobutyrats her;
F. 66-67 C ; [a]D = -I- 36 1 (1 % in Dioxan). <I>Beispiel 7</I> 2,1 östron-cyclopentyläther werden in 50 cm3 Äthanol su.sipend.iert. Der Suspension fügt man 0,2 g NaBH,
und die Mischung wird 6 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Am Ende der Reduktion wird die Mischung mit 10 cms verdünnte Essigsäure, dann mit Wasser bis zu vollständiger Fällung versetzt. Bei Abfiltrierung und Trocknung erhält man den Östra- diol-3-cyclopentyläther, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, bei 110 C schmilzt.
Auf gleiche Weise wird Östradiol-3-n. hexyl- äthe.r, F. 70-71 C ; [a]D = '-, 65,3 (0,5 % in Di oxan) hergestellt.
<I>Beispiel</I> ä Einer Lösung von 1 g Östron-n. amyläther, in 20 cm3 Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 0,1g NaBH, in 5 cm3 Wasser hinzu und, nach kur- zem Rühren, wird :
die Mischung .eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird ins Reak- tionsgefäss so viel Wasser gegossen, bis der östra- diol-n. amyläther völlig niedergeschlagen ist.
Man löst 500 mg des, so verhaltenen Östradiol-n. amyläthers in 3 cm3 99 % ige Ameisensäure und der so hergestellten Lösung fügt man 25 mg p.
Toluol- sulfosäure hinzu. Man rührt .die Mischung einige Minuten, dann lässt man sie ungefähr 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Nach Zusatz von Was ser erhält man den 3-n. Amyläther des östradiol-17- formiats, der, nach Umkristallisierung aus Methanol, bei 63-650 C schmilzt; [a]D = T 32,5 10 (0,3 0/0 in Dioxan). Ausbeute 80 % d. Th.
<I>Beispiel 9</I> Zu 1,5 g in 50 cm3 Äthanol gelöstes Atbinyl- östradiol fügt man. 3 g Cyclopentylbromid und 2 g K"C03 hinzu. Man 'kocht am Rückfluss 3 Stunden unter Rühren, dann wird das Reaktionsgemisch ab- filtriert und, nach teilweiser Entfernung !des. Alko hols, mit Wasser versetzt.
So fällt :der 3-Cyelopentyl- äther des 17a-Äthinyl-östradsols, der, nach Umkri- stallisieren aus Methanol, bei 80,5-82o C schmilzt.
Process for the Production of New Derivatives of the Estrogenic Hormones The present invention relates to a process for the production of new monoethers of 1,3,5-estriene-3-older derivatives which have an oxygen function in the 17-position.
The novel compounds prepared according to the present invention can be represented by the following general formula
EMI0001.0010
in which X is a ketonic oxygen atom (= O), an ß-hydroxy group or an ß-hydroxy-α-ethinyl group;
Y is hydrogen or a hydroxy group, and R is a cyclic or acyclisch.en hydrocarbon radical which contains 5 to 18 carbon atoms in the molecule.
The hydroxyl group which may be present in the end products in the 17ss position can, if desired, be esterified with any aliphatic monocarboxylic acid, preferably with an alkanoic acid containing 1 to 4 carbon atoms.
According to the invention. compounds produced have valuable biological properties. It has been found that the hormonal properties of natural or synthetic estrogens can be changed, in particular increased or decreased, by replacing the phenolic hydroxyl group with a cyclic or acyclic,
5 to 18 carbon atoms containing hydrocarbons are etherified. Some ethers of the estrogens have already been described in the literature, but no previously described compound shows a hormonal effect that differs from that of the corresponding free: 3 hydroxy stcroids.
It has now been found that if the phenolic hydroxyl group of the natural and synthetic estrogens is etherified with a cyclic or acyclic hydrocarbon residue containing 5 carbon atoms, the estrogenic effect of these hormones is valuablely increased.
The either cyclic or acyclic, new monopentyl ethers have proven to be effective per se. Particularly effective are: the amyl and. Cyclopentyl ethers, which, when administered <I> per os </I>, show an estrogenic activity that is many times greater than that of the corresponding free 3 hydroxy steroids.
For example, the amyl and cyclopentyl ethers of estrone and estradiol are about ten times more effective than the corresponding natural hormones. In addition, the cyclopentyl ether of 17a-ethynyl-estradiol shows:
In the test of the uterotrophis.ch en effect, twice as effective as that of the free 17a-ethynyl-estradiol, which until now has been known as. the most powerful estrogen for oral administration has been considered.
It has also been found that if the phenolic hydroxyl group of the natural and synthetic estrogens with a cyclic or acyclic, more than.
5 carbon atoms contain the hydrocarbon residue is etherified, the estrogenic effect of these steroids decreases rapidly. For example, the hexyl ether of estrone shows only one-third of the effectiveness of estrone.
The lengthening of the hydrocarbon chain corresponds to a further reduction in the estrogenic effectiveness, while other special properties of natural estrogens, e.g. B. the anti-dholesterinämisch.e and anti-lipemic effects remain unchanged.
Thus, the new higher alkyl ethers of the present invention can be used as anticholesterolemic and antilipemic agents because of their low softening side effects.
The new ethers are made according to the invention by adding a 17-oxygen-containing, free 3-Hydroxyösteratrien, or its sodium salt, with the appropriate 5 to 18 carbon atoms containing carbon hydrogen halide, z. B. an Al kyl, cycloalkyl or cycloalkenyl bromide, in the presence of a suitable condensing agent Ge sets and then isolated the desired ether from the reaction mixture.
An alkali hydrate, carbonate or alcoholate can be used as the condensing agent. A 3-ether of 3-hydroxy-estra-1,3,5-trienes produced according to the inventive method and containing a 17-keto oxygen can, according to a further development of the invention, be used to produce 17a-ethynyl-17 hydroxy compounds. gene can be used by means of Alkalicethylid.
A 3-cyclapentyl ether of oestrons is particularly suitable for the production of 3-cyclopentyl ether of 17a-ethynyl oestradiol by means of potassium acetylide.
The ether prepared according to the present process can, if necessary, also be subjected to a customary reduction or ethynylation reaction to convert the 17-keto group into a 17 (3-hydroxy group or a 17 (3-hydroxy-17-ethynyl The 17-hydroxy group can also be esterified as usual with an acylating agent containing 1 to 4 carbon atoms.
<I> Example 1 </I> 1 g of estrone and 1 g of cyclopentyl bromide are added to a solution of sodium ethylate (from 0.1 g of sodium) in 6 cm3 of absolute ethyl alcohol. The mixture is refluxed for 3-4 hours. At the end of the reaction, the ethanol is removed by distillation and the residue is mixed with little water. Then a precipitate separates, which consists of oestrone cyclopentyl ether.
When recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol, the product melts at 149-150 Celsius, [] r = = 137 (0.5% in dioxane). <I> Example 2 </I> To 35 cm2 of absolute methanol are added 1.1 g of estrone and 1.5 g of n. Amyl bromide, then 1,
Add 5g calcium carbonate. The mixture is refluxed for 4 hours with stirring, then a large part of the solvent is removed by distillation. The residue is mixed with water; so .separates as a precipitate the oestrone-n. amyl ether, which is recrystallized from a mixture of methylene chloride and methanol.
F. 86-87e C; [a] D = -I- 133.8 (1.5% in dioxane). Yield 100%.
In the same way, estrone is reacted with isoamyl bromide in order to obtain the corresponding isoamylü sooner; F. 99-101;
[a '] D = -r- 140', 3 C (1.1% in dioxane). <I> Example 3 </I> By treatment:
of oestrone with the appropriate cyclic or acyclic hydrocarbon bromide under the same conditions described in Example 1 or 2, the following new ethers are produced
EMI0002.0127
Oestrone cyclohexyl ether <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 156-157o <SEP> C <SEP>; <SEP> <B> MD </B> <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 134o <SEP> (0.3 <SEP>% <SEP> in <SEP> dioxane)
<tb> oestrone-n. <SEP> hexyl ether <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 75- <SEP> 76o <SEP> C <SEP>;
<SEP> <B> MD </B> <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 128.5 <SEP> (0.5 <SEP> o <SEP> / o <SEP> in <SEP> Dioxane)
<tb> Oestrone (2-methyl), pentyl ether <SEP>. <SEP> <B> ..... </B> <SEP> F. <SEP> 74- <SEP> 75o <SEP> C <SEP>; <SEP> [a] D <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 139.3 <SEP> (0.6% <SEP> in <SEP> dioxane)
<tb> oestrone-n. <SEP> octyl ether <SEP> <B> ..... </B> <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 62- <SEP> 63o <SEP> C <SEP>; <SEP> [ü] D <SEP> = <SEP> -1-- <SEP> 122o <SEP> (10.5% <SEP> in. <SEP> dioxane)
<tb> oestrone-n. <SEP> heptyl ether <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 60- <SEP> 61o <SEP> C <SEP>;
<SEP> [c '] D <SEP> = <SEP>', - <SEP> 1351) <SEP> (0.6% <SEP> in <SEP> Diox.an)
<tb> oestrone-n. <SEP> nonyl ether <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 56- <SEP> 58o <SEP> C <SEP>; <SEP> <B> MD </B> <SEP> = <SEP>; <SEP> 114 <SEP> <SEP> 10 <SEP> (1 <SEP>% <SEP> in <SEP> dioxane)
<tb> oestrone - n. <SEP> decyl ether <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP>, 56- <SEP> <B> 580 </B> <SEP> C <SEP>; <SEP> [a] <SEP> D <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 120.5 <SEP> <SEP> 0.51 # <SEP> (1 <SEP>% <SEP> in < SEP> dioxane)
<tb> Oestrone-laury ether <SEP> <B> ....... </B> <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 63- <SEP> 650 <SEP> C <SEP>;
<SEP> [a] D <SEP> = <SEP> -! - <SEP> 101 <SEP> <SEP> 0.5 <SEP> (1 <SEP>% <SEP> in <SEP> dioxane)
<tb> Oestrone myristyl ether <SEP> <B> .... </B> <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 59- <SEP> 61 <SEP> C <SEP>; <SEP> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 1000 <SEP> (1 <SEP> 1% <SEP> in <SEP> dioxane)
<tb> Oestrone-cetyl acid <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> F. <SEP> 67- <SEP> 68o <SEP> C <SEP>;
<SEP> [ü] <SEP> D <SEP> = <SEP> -f- <SEP> 950 <SEP> (1 <SEP>% <SEP> in <SEP> dioxane) <I> Example 4 </ I > A mixture of 1.5 g of estriol, 1.5 g of cyclopentyl bromide, 20 cm3 of a solution of sodium ethylate (from 0.2 g of sodium) and 25% cn3 of absolute ethanol is refluxed for 3 hours, then the ethyl alcohol is boiled removed from the reaction mixture by evaporation.
A little water is added to the residue. The estriol-3-cyclopentyl ether separates as a precipitate; F. 98-1000C. <I> Example 5 </I> A solution of 0.2 g of KOH in 10 cm-1 absolute ethanol is added 1.2 g of estradiol and 19 of cyclopentyl chloride. The mixture is refluxed for 3 hours, then the solvent is evaporated and water is added; so he holds 1.5g of one.
Product which is filtered off, washed with water and dried; F. 109 "C. With recrystallisers from methanol, 1.1 g of estradiol-3-cyclopentyl ether; F. 110-111C; [a] D _ + 63.5 l (0.5% in D: ioxane) are obtained.
One leaves 0.5 g of the estradiol-3-cyclep, -ntyläthar obtained in 4 cm3 of anhydrous pyridine and the solution is treated with 2 cm- 'propionic anhydride. The mixture is left to stand for about 15 hours, then poured into water.
A precipitate is thus obtained which, after washing and drying, yields 0.45 g of 3-cyclopentyl ether of estradiol-17-propionate which, after recrystallization from methanol, melts at 91.5-93 ° C., [a] D = + 330 (0.5% in dioxane).
Oestradiol-17-propionate-3-n is obtained in the same way. hexyl ether m.p. 43-45 C; [a] D = -I- 32.7o (0.5% in dioxane). and estradiol-17-propionate-3-n. heptyl ether, m.p. 36-39 C;
[a] D = J- 35.50 (0.5% in dioxane). Example <I> 6 </I> A solution of sodium ethylate (from 0.2 g of sodium) in 12 cmT of absolute ethanol is added to 1.5 g of estradiol and 1.2 g of amyl iodide. The, Misc @ hun: g is refluxed for 3 hours with stirring, then the solvent is removed by distilling off.
The residue mixed with a little water supplies the estradiol-h. amyl ether, which, after recrystallization from methanol, melts at 83-850 C. Yield 83%.
1 g of the estradiol-n thus obtained. Amyl ether is dissolved in 5 cm2 of anhydrous pyridine and treated with 2 cm3 of acetic anhydride and the mixture is refluxed for one hour. After cooling, water is added until precipitation is complete.
This is how you get the 3-n. Amyl ether of estradiol-17-acetate, which, after recrystallization from methanol, melts at 64-65C; [a] D = + 38 30 (0.3% in dioxane). Yield 95%.
Similarly, from estradiol-3-n. amyl ether, isobutyric acid amhydride and pyridine, if the 3-n. Amyl ether of @estradiol-17-isobutyrate;
M.p. 66-67 C; [a] D = -I- 36 1 (1% in dioxane). <I> Example 7 </I> 2.1 estrone cyclopentyl ether are given in 50 cm3 of ethanol. 0.2 g NaBH is added to the suspension,
and the mixture is stirred for 6 hours at room temperature. At the end of the reduction, acetic acid diluted 10 cms, then water is added to the mixture until precipitation is complete. On filtering off and drying, the estradiol-3-cyclopentyl ether is obtained, which, after recrystallization from methanol, melts at 110.degree.
In the same way, estradiol-3-n. hexyl ether, m.p. 70-71 C; [a] D = '-, 65.3 (0.5% in dioxane).
<I> Example </I> ä A solution of 1 g oestrone-n. amyl ether, in 20 cm3 of tetrahydrofuran is added a solution of 0.1 g of NaBH in 5 cm3 of water and, after brief stirring, becomes:
the mixture refluxed for an hour. After cooling down, enough water is poured into the reaction vessel until the estradiol-n. amyl ether is completely precipitated.
500 mg of the so restrained estradiol-n are dissolved. amyl ether in 3 cm3 of 99% formic acid and 25 mg of p.
Toluenesulfonic acid added. The mixture is stirred for a few minutes and then left to stand at room temperature for about 15 hours.
After adding water, the 3-n is obtained. Amyl ether of estradiol-17-formate, which, after recrystallization from methanol, melts at 63-650 C; [a] D = T 32.5 10 (0.3 0/0 in dioxane). Yield 80% of theory Th.
<I> Example 9 </I> To 1.5 g of atbinyl estradiol dissolved in 50 cm3 of ethanol is added. 3 g of cyclopentyl bromide and 2 g of K "CO 3 are added. The mixture is refluxed for 3 hours with stirring, then the reaction mixture is filtered off and, after some of the alcohol has been removed, water is added.
This is how it falls: the 3-cyelopentyl ether of 17a-ethynyl-estradsol, which, after recrystallizing from methanol, melts at 80.5-82oC.