CH394489A

CH394489A - Process for preparing a micropowder with drug action

Info

Publication number: CH394489A
Application number: CH830861A
Authority: CH
Inventors: Turco Fernando
Original assignee: Istituto Micropolveri Turco S
Priority date: 1961-04-01
Filing date: 1961-07-14
Publication date: 1965-06-30
Also published as: BE678278A; AU350866A; CH405612A

Description

  

  



  Procédé de préparation   d'une    micropoudre à action médicamenteuse
 La présente invention a pour objet un   procédé    de préparation d'une   micropoudre    à action   mEdica-    menteuse, formée au moins en majeure partie de   par-      ticules de grosseur mforieure à    3 microns, caractérisé en ce que   l'on    mélange une substance médicamenteuse à l'état liquide ou pâteux à de la poudre d'oxyde de calcium, et en ce que l'on mélange, de   l'eau    à la masse en quantité suffisante pour hydrater au moins la majeure-partie de l'oxyde de calcium.

   Pendant l'hydratation, il est préférable de malaxer constamment la masse pour la rendre homogène et pour maintenir sa température d'hydratation au-dessous de   700    C ou même   600 C afin    de préserver la substance médicamenteuse puis   de'laisser refroidir à température    ambiante la poudre formée par désagrégation de la masse et exposer encore cette poudre à l'humidité de l'air jusqu'à ce qu'elle'soit complètement hydratée.



   La   micropoudre    résultant de ce procédé est en majeure partie formée de particules inférieures à 3 microns, donc de dimensions inférieures à celles obtenues jusqu'ici.



   Elle se prête surtout à l'administration médicale par voie respiratoire, soit directement par des appa  reils d'inhalation, soit sous forme d'une dispersion    dans   l'air    du milieu, de préférence clos, où les sujets à traiter séjournent.



   L'activité   élevée de ces micropoudres est due à    la grande assimilabilitÚ par voie respiratoire,   spécia-    lement   bronchiale,    des médicaments associés à des véhicules ayant des dimensions inférieures à celles jusqu'ici expérimentées, même inférieures à 3 microns, et elle est cliniquement démontrée par les résultats thérapeutiques, dont on donne ci-après quelques indications.



   Exemple
 On broie de l'oxyde pur de calcium et on le passe par un tamis de 12 000 mai au centimètre carré. On obtient une poudre de CaO, dont les plus grandes particules ont des dimensions allant de 80 à 100 microns.



   La poudre de CaO tamisée est divisée en doses de 200 g chacune, plus maniables à l'échelle du labo  ratoire, spécialement    en ce qui concerne la température d'hydratation, qui ne doit pas dépasser la   tempé-    rature à laquelle les   substancesmédicamenteusess'al-    tèrent, par exemple rester au-dessous de   60-700    C.



   Chaque dose de poudre est étendue en une mince couche sur le fond d'un récipient plat,   tel    qu'un   pla-    teau en verre, faïence, porcelaine, etc. La substance médicamenteuse est mélangée à la   pou. dre ainei ben-    due. S'il   s'agit    d'une substance huileuse, L'addition se fait directement.   S'il    s'agit de substances totalement ou partiellement hydrosolubles, telles que certains composés organiques du phosphore ou benzoate de sodium, il est préférable de mélanger préalablement la substance avec un peu   d'eau, et de coder    la bouillie ainsi obtenue sur la   poudre, en remuant constam-    ment.

   On ajoute ensuite avec précaution une quantité d'eau correspondant à   45-55 ouzo    du poids de   CaO,    pour hydrater celui-ci. On continue à malaxer le tout jusqu'à ce que le mélange soit parfaitement homogène et que l'hydratation de l'oxyde de calcium pro  duise un développement de chaleur    et de vapeur. Vers la fin de l'hydratation, la pâte se solidifie lentement et commence à se désagréger.



   Ce stade de l'opération est le plus délicat, car il faut avoir soin de remuer, étendre et subdiviser la pâte sans cesse jusqu'à la fin du développement de la vapeur, pour la maintenir au-dessous de 60-700 C.



  On obtient ainsi une poudre sèche qu'on étend sur une table à secousses pour la faire refroidir sous agitation. L'opération de refroidissement peut durer de 15 à 20 minutes. La poudre résultante reste encore exposée à   l'air    pour en achever l'hydratation, pendant 1 à 4 heures, suivant l'humidité de   l'air,    qui doit pénétrer dans les granules situés au coeur de la masse.



  Enfin, la poudre est séparée des granules restants par un nouveau passage à travers le tamis initialement spécifié.



   Les particules de la   micropoudre    obtenue comme ci-dessus décrit ont, pour la plupart, un diamètre inférieur à 3 microns. Si ces particules sont suspendues dans   l'air    d'un local clos, elles y demeurent en suspension jusqu'à 24 heures.



   L'analyse granulomÚtrique de la   micropoudre    et les temps de SÚdimentation spontanée   dans l'air    ont été établis par l'Institut d'Hygiène        G. Sanarelli        de l'Université de Rome, et le laboratoire du Ministère
Italien des Postes et Télécommunications. La sédimentation de la poudre a été déterminée sur 26 verres porte-objet pour microscopie, placés par paires pour chaque essai dans une chambre fermée.



   Les pourcentages des particules de diverses grandeurs sont indiqués dans la table suivante en fonction des temps d'exposition de la   micropoudre    à   l'air.   



      No T mps Particules Particueles Partioules    du porte-objet d'exposition  <  3 microns 3-5 microns  > 5 microns
 l 10 minutes 8,9 % 32,1 % 59,00/o
   220 46, 6"/.    23,3 ouzo 30,1 O/o
   3 30 54, 70/o 25, 1 O/o    20,20/o
 4 45 ¯ 59,1% 23,7% 17,2%
 5 60 ¯ 65,5% 19,1 %15,4%
 6 2 heures 65,8 % 19,3 %14,9 %
   7 3      65,40/o 19, 5% 13,1%
   8 4      66, 6% 18,2% 15,2%
   9 5      69, 8% 16,3% 13,9%    106 73, 5  < '/o14, 2"/o12, 3')/o   
 11 8 ¯ 71,3% 15,1    /o 13, 6  /0   
 1212 78, 3%13, 5   O/o 8, 20/o   
   13 24      79, 9% 12,3% 7,

  8%
 On a en outre constate que les particules de diamètre inférieur à 3 microns ont en réalité pour la plupart un diamètre inférieur à 1 micron, tandis que, parmi les particules de grosseur supérieure à 5 microns, on a observé des particules relativement grandes (10-15 microns) qui se sont révélées être des agglomérats de particules plus petites.



   L'efficacité thérapeutique de   micropoudres    obtenues par le procédé selon l'invention est démontrée par une série d'essais pratiques d'inhalation. Un essai d'administration par inhalation d'une micropoudre dont la substance médicamenteuse est l'huile de foie de morue a été conduit sur 508 écoliers. Pendant 25 jours, 10 oc de cette   micropoudre furent    dispersés quotidiennement dans chaque classe et inhales pendant 30 minutes par les élèves sans qu'ils en soient informés. Après cette période, leur poids, contrôlé au commencement et à la fin du traitement, a montré une augmentation moyenne de 875 g, avec un maximum de 3700 g et un minimum de 300 g.

   Parallèlement, les observations des instituteurs et des parents ont indiqué une amélioration de l'état psychique chez 72    /o    et une augmentation de l'appétit   t    chez   77  /o des ecoliers.   



   Des essais pareils, donnant des résultats analo  gues,    ont été conduits   dans plusieurs écoles élémen-    taires. Un essai dans un hôpital de   Rome      (Ospedale    del Bambino Gesù), conduit sur 25 enfants souffrant pour la plupart de brûlures graves ou affectes par des malformations congénitales, a permis d'établir, après 3 semaines d'une cure   inhalatoire    conduite avec   une micropoudre suivant    la technique décrite cidessus, une augmentation pondérale, une amélioration de l'appétit, ainsi que de l'évolution de leurs plaies et des processus   post-opératoires.   




  



  Process for preparing a micropowder with drug action
 The present invention relates to a process for the preparation of a micropowder with medicinal action, formed at least for the most part of particles of size smaller than 3 microns, characterized in that a medicinal substance is mixed with it. 'liquid or pasty state with calcium oxide powder, and in that one mixes water to the mass in an amount sufficient to hydrate at least the major part of the calcium oxide.

   During hydration, it is preferable to constantly knead the mass to make it homogeneous and to maintain its hydration temperature below 700 C or even 600 C in order to preserve the drug substance and then to allow the mixture to cool to room temperature. powder formed by breaking up the mass and exposing this powder further to the humidity of the air until it is completely hydrated.



   The micropowder resulting from this process is for the most part formed of particles smaller than 3 microns, therefore of smaller dimensions than those obtained so far.



   It is especially suitable for medical administration by the respiratory route, either directly by inhalation devices, or in the form of a dispersion in the air of the environment, preferably closed, where the subjects to be treated are staying.



   The high activity of these micropowders is due to the great assimilability by respiratory route, especially bronchial, of drugs associated with vehicles having dimensions smaller than those hitherto experienced, even less than 3 microns, and it is clinically demonstrated. by the therapeutic results, some indications of which are given below.



   Example
 Pure calcium oxide is ground and passed through a 12,000 May sieve per square centimeter. A CaO powder is obtained, the largest particles of which have dimensions ranging from 80 to 100 microns.



   The sieved CaO powder is divided into doses of 200 g each, more manageable on the laboratory scale, especially with regard to the hydration temperature, which must not exceed the temperature at which the medicinal substances are al. - tent, for example to stay below 60-700 C.



   Each dose of powder is spread in a thin layer on the bottom of a flat container, such as a tray made of glass, earthenware, porcelain, etc. The drug substance is mixed with the louse. dre ainei blessed. If it is an oily substance, the addition is done directly. If they are totally or partially water-soluble substances, such as certain organic phosphorus compounds or sodium benzoate, it is preferable to mix the substance beforehand with a little water, and to code the slurry thus obtained on the powder , stirring constantly.

   A quantity of water corresponding to 45-55 ouzo of the weight of CaO is then carefully added to hydrate the latter. The whole is continued to be kneaded until the mixture is perfectly homogeneous and the hydration of the calcium oxide produces a development of heat and steam. Towards the end of hydration, the dough slowly solidifies and begins to fall apart.



   This stage of the operation is the most delicate, because care must be taken to stir, spread and subdivide the dough constantly until the end of the development of steam, to keep it below 60-700 C.



  A dry powder is thus obtained which is spread out on a shaking table in order to cool it with stirring. The cooling operation can take from 15 to 20 minutes. The resulting powder remains exposed to the air to complete its hydration, for 1 to 4 hours, depending on the humidity of the air, which must penetrate into the granules located at the heart of the mass.



  Finally, the powder is separated from the remaining granules by passing it again through the initially specified sieve.



   The particles of the micropowder obtained as described above have, for the most part, a diameter of less than 3 microns. If these particles are suspended in the air of a closed room, they remain in suspension there for up to 24 hours.



   The particle size analysis of the micropowder and the times of spontaneous sedimentation in air were established by the Institute of Hygiene G. Sanarelli of the University of Rome, and the laboratory of the Ministry.
Italian of Posts and Telecommunications. The sedimentation of the powder was determined on 26 microscope slides, placed in pairs for each test in a closed chamber.



   The percentages of the particles of various sizes are shown in the following table as a function of the exposure times of the micropowder to air.



      No T mps Particulate Particles Particles of the exposure slide <3 microns 3-5 microns> 5 microns
 l 10 minutes 8.9% 32.1% 59.00 / o
   220 46.6 "/. 23.3 ouzo 30.1 O / o
   3 30 54.70 / o 25.1 O / o 20.20 / o
 4 45 ¯ 59.1% 23.7% 17.2%
 5 60 ¯ 65.5% 19.1% 15.4%
 6 2 hours 65.8% 19.3% 14.9%
   7 3 65.40 / o 19.5% 13.1%
   8 4 66.6% 18.2% 15.2%
   9 5 69.8% 16.3% 13.9% 106 73.5 <'/ o14.2 "/ o12, 3') / o
 11 8 ¯ 71.3% 15.1 / o 13.6 / 0
 1212 78.3% 13.5 O / o 8.20 / o
   13 24 79, 9% 12.3% 7,

  8%
 In addition, it has been found that particles with a diameter of less than 3 microns actually have mostly a diameter of less than 1 micron, while among particles larger than 5 microns, relatively large particles (10- 15 microns) which were found to be agglomerates of smaller particles.



   The therapeutic efficacy of micropowders obtained by the process according to the invention is demonstrated by a series of practical inhalation tests. A test of administration by inhalation of a micropowder of which the drug substance is cod liver oil was carried out on 508 school children. For 25 days, 10 oc of this micropowder were dispersed daily in each class and inhaled for 30 minutes by the students without them being informed. After this period, their weight, checked at the beginning and at the end of the treatment, showed an average increase of 875 g, with a maximum of 3700 g and a minimum of 300 g.

   At the same time, the observations of teachers and parents indicated an improvement in mental state in 72% and an increase in appetite in 77% of schoolchildren.



   Similar tests, giving similar results, have been carried out in several elementary schools. A trial in a hospital in Rome (Ospedale del Bambino Gesù), conducted on 25 children mostly suffering from serious burns or affected by congenital malformations, made it possible to establish, after 3 weeks of an inhalation treatment carried out with a micropowder following the technique described above, an increase in weight, an improvement in appetite, as well as the evolution of their wounds and post-operative processes.

Claims

CLAIM Process for preparing a micropowder with drug action, formed at least for the most part of particles with a size of less than 3 microns, characterized in that a drug substance in the liquid or pasty state is mixed with powder of calcium oxide, and in that water is mixed with the mass in an amount sufficient to hydrate at least the major part of the calcium oxide.

SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that the operation is carried out under conditions such that the hydration of the calcium oxide is carried out at a temperature not exceeding 700 C, and preferably 600 C.

2. Method according to claim, characterized in that, after having mixed the water with said mass, the latter is exposed to air in order to complete the hydration of the calcium oxide.

3. Method according to claim, characterized in that the particle size of the calcium oxide powder is at most 200 microns, preferably at most 100 microns.

4. Method according to claim, characterized in that the medicinal substance is soluble in water and in that it is at least partly dissolved in water before it is mixed with the calcium oxide.

5. Method according to claim, characterized in that the medicinal substance is soluble in oils, and in that it is at least partly dissolved in an oleaginous vehicle before its mixture with the calcium oxide.