Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 6-Mercaptopurin
Versuche haben gezeigt, dass die neuen Verbindungen der Formel [Pur - 1 11Het worin Pur den gegebenenfalls in 2-Stellung die NH2 Gruppe tragenden Purinyl-(6)-Rest, Het einen einbzw. zweiwertigen ungesättigten heterocyclischen Rest von höchstens zwei Ringen und nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem bedeuten, wobei der bzw. die Purinylthioreste an N-benachbarten Kohlenstoffatomen des Het-Restes gebunden sind und n 1 oder 2 ist, wobei im Fall, dass Pur und Het beide einen Purinyl-(6)-Rest darstellen, mindestens einer dieser Reste substituiert ist, einen hohen therapeutischen Index gegen künstliche Tumore an Versuchstieren zeigen. Diese Verbindungen verhindern auch das Wachstum mancher pathogener Bakterien, insbesondere in Gegenwart eines Antagonisten von Folsäure, wie z.
B. von Sulfonyldianilin.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der genannten Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Chlorid, Bromid oder Jodid von Pur bzw. Het unter Abspaltung von Halogenwasserstoff mit der Mercaptanverbindung des anderen entsprechenden Restes kondensiert.
Het kann z. B. ein gegebenenfalls am Stickstoffatom durch Alkyl- oder Arakylgruppen und/oder an den Kohlenstoffatomen durch Halogenatome und/oder Amino-, Hydroxyl- und Nitrogruppen substituierter Imidazolyl-(5)-, Purinyl-(6)-, Pyridazinyl-(6)-, Pyridyl (2)-, Pyrimidinyl-(4)-, Pyrimidinylen-(2,4)-, Pyrimi dinylen-(4,6)- oder Chinolyl-(2)-Rest sein.
Man kann die Reaktion in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante in Anwesenheit eines Protonenakzeptors bei einer 130 nicht überschreitenden Temperatur durchführen.
Man kann den Verlauf der Reaktion verfolgen, indem man periodisch aliquote Teile herausnimmt und ihr Ultraviolettabsorptionsspektrum untersucht, da das Spektrum der Produkte sich von dem der Ausgangsstoffe wesentlich unterscheidet.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,5 g 6-Jod-purin und 1,12 g 4-Mercapto-pyrimidin in 10 ml 2n Natronlauge wird 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und neutralisiert mit Essigsäure. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Man erhält 4 [Purinyl-(6')-thio ]-pyrimidin, Smp. 184 bis 185 mit Zersetzung. Das Ultraviolettabsorptions spektrum zeigt Maxima bei 273 und 300 m, u bei pH 1 und 280 und 305 my bei pH 11.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 6-Jod-purin und 7,3 g 2-Amino-6-mercapto-purin in 60 ml 2n Natronlauge wird wie im Beispiel 1 behandelt und gibt 2-Amino 6- [purinyl-(6')-thio]-purin, das bis 325" nicht schmilzt.
Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 270, 302 und 330 m, u bei pH 1 und bei 287 und 328 m bei pH 11.
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g 6-Jod-purin und 5,12 g 2-Hydroxy-4-mercapto-pyrimidin in 60 ml 2n Natronlauge wird nach Beispiel 1 behandelt und ergibt 2 Hydroxy-4- [purinyl-(6')-thio ]-pyrimidin, dessen Ultraviolettabsorptionsspektrum bei 320 my bei pH 1 und bei 310 mjt bei pH 11 ein Maximum zeigt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 3 g 3,6-Dichlor-pyridazin, 3 g
6-Mercapto-purin und 1,64 g wasserfreiem Natrium acetat in 75 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird 4 Stunden auf 125O erhitzt, mit einem Trockenrohr auf dem Kondensator. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden ist, giesst man es in 300 ml Wasser und schreckt es ab. Man sammelt das 3-Chlor-6- [purinyl-(6')-thio]-pyridazin, wäscht es mit Wasser und trocknet bei Zimmertemperatur. Das Ultraviolettabsorptionsspektrumzeigt ein Maximum bei 290 m, u bei pH 1 und bei 295 m, u bei pH 11.
Beispiel5
Ein Gemisch von 5 g 5-Chlor-l-methyl-4-nitroimidazol, 4,6 g wasserfreiem 6-Mercapto-purin und 2,5 g wasserfreiem Natriumacetat in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird 7 Stunden auf 100" erhitzt.
Nachdem das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gestanden ist, wird es in 200 ml kaltes Wasser gegossen und l-Methyl-4-nitro-5- [purinyl (6')-thio]-imidazol als gelber Niederschlag (7,0 g) gesammelt. Nach Umkristallisieren aus 50% igem wässrigem Aceton schmilzt das Produkt bei 243-244 unter Zersetzung. Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt ein Maximum bie 280 m bei pH 1 und bei 285 m bei pH 11.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3,84 g 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin, 6 g wasserfreiem 6-Mercapto-purin und 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird 5 Stunden auf 100 erhitzt.
Man giesst das Reaktionsgemisch in 400 ml kaltes Wasser und sammelt 5 g 5-Nitro-4,6-bis- [purinyl-(6')- thio]-pyrimidin als gelben Niederschlag. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 260 und 360 m bei pH 1 und bei 275 und 390 m bei pH 11.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 5 g 5-Chlor-l-methyl-4-nitroimidazol, 5 g 2-Amino-6-mercapto-purin und 2,5 g wasserfreiem Natriumacetat in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird 5 Stunden auf 110 erhitzt, gekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Man gesammelt das 1-Methyl-4-nitro-5-[2'-amino-purinyl-(6')-thio]imidazol (5,8 g), wäscht es mit Wasser und trocknet es bei Zimmertemperatur. Es zersetzt sich langsam oberhalb 200 . Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei 320 m bei pH 1 und bei 315 m bei pH 11.
Beispiel 8
Eine Lösung von 6,6 g 6-Jod-purin und 5,3 g 2-Mercapto-chinolin in 33 ml 2n Natronlauge wird auf dem Dampfbad 24 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit Essigsäure neutralisiert. Man sammelt das 2-[Purinyl-(6')-thio]-chinolin. Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum hat Maxima bei 240, 280 und 348 m, u bei pH 1 und bei 295 und 325 zu bei pH 11.
Beispiel 9
Eine Lösung von 5 g 6-Jod-purin und 2,2 g 2
Mercapto-pyridin in 20 ml 2n Natronlauge wird nach Beispiel 1 behandelt und ergibt 2-[Purinyl-(6')-thio]- pyridin. Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 277 und 312 m, 4 bei pH 1 und ein Maxi- mum bei 298 m bei pH 11.
Beispiel 10
Eine Lösung von 770 mg 6-Jod-purin und 500 mg Ammoniumsalz von 4-Mercapto-5-nitro-imidazol in 6 ml n-Natronlauge wird 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich 4-Nitro5- [purinyl-(6')-thio]-imidazol in gelben Kristallen aus, die sich bei 220 zersetzen. Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 282 und 345 mjt bei pH 11 und bei 290 und 388 m bei pH 11.
Ein identisches Produkt wird in gleicher Weise aus einer Lösung von 580 mg 4-Brom-5-nitro-imidazol und 500 mg 6-Mercapto-purin in 6 ml n Natronlauge hergestellt.
Ein identisches Produkt wird ferner in gleicher Weise aus einer Lösung von 310 mg 6-Chlor-purin und 320 mg 4-Mercapto-5-nitro-imidazol in 4 ml n Natronlauge hergestellt.
Beispiel 11
Eine Lösung von 1,75 g 4-Brom-5-nitro-imidazol und 1,5 g 2-Amino-6-mercapto-purin in 13,5 ml 2n Natronlauge wird 48 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich 4-Nitro-5- [2'- amino-purinyl-(6')-thio ]-imidazol aus. Sein Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt ein Maximum bei 325 m, u bei pH 1 und Maxima bei 312 und 390 m, bei pH 11.
Beispiel 12 l-Benzyl-4-nitro-5- [2'-amino-purinyl-(6')-thio]-imi- dazol, Smp. 249 mit Zersetzung, wird nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 13 1 -p-Nitro-benzyl-4-nitro-5- [2'-amino - purinyl - (6')thio]-imidazol, das sich oberhalb 210 langsam zersetzt, wird ähnlich hergestellt, wie im Beispiel 7 beschrieben.
Beispiel 14
Man erwärmt eine Lösung von 2 g 2-Amino-6mercapto-purin und 3,1 g 2-Amino-6jod-purin in 24 ml n Natronlauge auf dem Dampfbad über Nacht.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt. Der Niederschlag wird gesammelt und durch Auflösen in n Natronlauge und Wiederfällen mit Essigsäure gereinigt. Das erhaltene 2-Amino-6- [2'-amino-purinyl-(6')-thio]-purin zeigt ein UV-Absorptionsmaximum bei 335 m bei pH 1. Es schmilzt nicht unterhalb 320 .
Beispiel 15
Man erwärmt eine Lösung von 6,7 g 2-Amino-6mercapto-purin, 3,64 g Trichlor-pyrimidin und 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxyd auf dem Dampfbad über Nacht.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt in 200 ml kaltes Wasser gegossen und filtriert. Den Niederschlag reinigt man durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Wiederfällen durch Ansäuern auf pH 5. Das erhaltene 2,4-bis- [2'-Amino-purinyl-(6')-thio j-6-chlor- pyrimidin bildet ein Dihydrat, das sich oberhalb 260 zersetzt.
Process for the preparation of new derivatives of 6-mercaptopurine
Experiments have shown that the new compounds of the formula [Pur - 1 11Het in which Pur the purinyl (6) radical optionally carrying the NH2 group in the 2-position, Het a one or more. mean divalent unsaturated heterocyclic radical of at most two rings and not more than 10 carbon atoms in the ring system, the purinylthio radical or radicals being bonded to N-adjacent carbon atoms of the Het radical and n being 1 or 2, with the case that Pur and Het both represent a purinyl (6) residue, at least one of these residues is substituted, show a high therapeutic index against artificial tumors in experimental animals. These compounds also prevent the growth of some pathogenic bacteria, especially in the presence of a folic acid antagonist such as e.g.
B. of sulfonyldianiline.
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula mentioned, which is characterized in that the chloride, bromide or iodide of Pur or Het is condensed with the mercaptan compound of the other corresponding radical with elimination of hydrogen halide.
Het can z. B. an imidazolyl (5), purinyl (6), pyridazinyl (6), optionally substituted on the nitrogen atom by alkyl or arakyl groups and / or on the carbon atoms by halogen atoms and / or amino, hydroxyl and nitro groups , Pyridyl (2), pyrimidinyl (4), pyrimidinylene (2,4), pyrimidinylene (4,6) or quinolyl (2) radical.
The reaction can be carried out in a solvent with a high dielectric constant in the presence of a proton acceptor at a temperature not exceeding 130.
The course of the reaction can be followed by periodically taking out aliquots and examining their ultraviolet absorption spectrum, since the spectrum of the products differs significantly from that of the starting materials.
example 1
A solution of 2.5 g of 6-iodine purine and 1.12 g of 4-mercapto-pyrimidine in 10 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on the steam bath for 24 hours. The reaction mixture is cooled and neutralized with acetic acid. The precipitate is collected, washed with water and dried in a vacuum drying cabinet.
4 [Purinyl- (6 ') -thio] -pyrimidine, m.p. 184 to 185, with decomposition are obtained. The ultraviolet absorption spectrum shows maxima at 273 and 300 m, u at pH 1 and 280 and 305 my at pH 11.
Example 2
A solution of 10 g of 6-iodine purine and 7.3 g of 2-amino-6-mercapto-purine in 60 ml of 2N sodium hydroxide solution is treated as in Example 1 and gives 2-amino 6- [purinyl- (6 ') - thio] purine, which does not melt until 325 ".
Its ultraviolet absorption spectrum shows maxima at 270, 302 and 330 m, u at pH 1 and at 287 and 328 m at pH 11.
Example 3
A solution of 10 g of 6-iodo-purine and 5.12 g of 2-hydroxy-4-mercapto-pyrimidine in 60 ml of 2N sodium hydroxide solution is treated as in Example 1 and gives 2 hydroxy-4- [purinyl- (6 ') -thio ] pyrimidine, the ultraviolet absorption spectrum of which shows a maximum at 320 my at pH 1 and at 310 mjt at pH 11.
Example 4
A mixture of 3 g of 3,6-dichloropyridazine, 3 g
6-mercapto-purine and 1.64 g of anhydrous sodium acetate in 75 ml of dry dimethyl sulfoxide is heated to 125O for 4 hours, with a drying tube on the condenser. After the reaction mixture has stood at room temperature overnight, it is poured into 300 ml of water and quenched. The 3-chloro-6- [purinyl- (6 ') - thio] -pyridazine is collected, washed with water and dried at room temperature. The ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 290 m, u at pH 1 and at 295 m, u at pH 11.
Example5
A mixture of 5 g of 5-chloro-1-methyl-4-nitroimidazole, 4.6 g of anhydrous 6-mercapto-purine and 2.5 g of anhydrous sodium acetate in 100 ml of dry dimethyl sulfoxide is heated to 100 "for 7 hours.
After standing at room temperature overnight, the mixture is poured into 200 ml of cold water and 1-methyl-4-nitro-5- [purinyl (6 ') - thio] imidazole is collected as a yellow precipitate (7.0 g) . After recrystallization from 50% aqueous acetone, the product melts at 243-244 with decomposition. Its ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 280 m at pH 1 and at 285 m at pH 11.
Example 6
A mixture of 3.84 g of 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine, 6 g of anhydrous 6-mercapto-purine and 3.3 g of anhydrous sodium acetate in 150 ml of dry dimethyl sulfoxide is heated to 100 for 5 hours.
The reaction mixture is poured into 400 ml of cold water and 5 g of 5-nitro-4,6-bis- [purinyl- (6 ') -thio] -pyrimidine are collected as a yellow precipitate. The ultraviolet absorption spectrum shows maxima at 260 and 360 m at pH 1 and at 275 and 390 m at pH 11.
Example 7
A mixture of 5 g of 5-chloro-l-methyl-4-nitroimidazole, 5 g of 2-amino-6-mercapto-purine and 2.5 g of anhydrous sodium acetate in 200 ml of dry dimethyl sulfoxide is heated to 110 for 5 hours, cooled and in Poured 300 ml of water. The 1-methyl-4-nitro-5- [2'-amino-purinyl- (6 ') -thio] imidazole (5.8 g) is collected, washed with water and dried at room temperature. It slowly decomposes above 200. Its ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 320 m at pH 1 and at 315 m at pH 11.
Example 8
A solution of 6.6 g of 6-iodine purine and 5.3 g of 2-mercapto-quinoline in 33 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on the steam bath for 24 hours, then cooled and neutralized with acetic acid. The 2- [purinyl- (6 ') -thio] -quinoline is collected. Its ultraviolet absorption spectrum has maxima at 240, 280 and 348 m, u at pH 1 and at 295 and 325 at pH 11.
Example 9
A solution of 5 g of 6-iodine purine and 2.2 g of 2
Mercaptopyridine in 20 ml of 2N sodium hydroxide solution is treated according to Example 1 and gives 2- [purinyl- (6 ') -thio] -pyridine. Its ultraviolet absorption spectrum shows maxima at 277 and 312 m, 4 at pH 1 and a maximum at 298 m at pH 11.
Example 10
A solution of 770 mg of 6-iodine purine and 500 mg of the ammonium salt of 4-mercapto-5-nitro-imidazole in 6 ml of n-sodium hydroxide solution is heated on the steam bath for 24 hours. On cooling, 4-nitro5- [purinyl- (6 ') - thio] -imidazole separates out in yellow crystals, which decompose at 220. Its ultraviolet absorption spectrum shows maxima at 282 and 345 mjt at pH 11 and at 290 and 388 m at pH 11.
An identical product is prepared in the same way from a solution of 580 mg of 4-bromo-5-nitro-imidazole and 500 mg of 6-mercapto-purine in 6 ml of n sodium hydroxide solution.
An identical product is also prepared in the same way from a solution of 310 mg of 6-chloro-purine and 320 mg of 4-mercapto-5-nitro-imidazole in 4 ml of n sodium hydroxide solution.
Example 11
A solution of 1.75 g of 4-bromo-5-nitro-imidazole and 1.5 g of 2-amino-6-mercapto-purine in 13.5 ml of 2N sodium hydroxide solution is heated on the steam bath for 48 hours. On cooling, 4-nitro-5- [2'-amino-purinyl- (6 ') -thio] -imidazole separates out. Its ultraviolet absorption spectrum shows a maximum at 325 m, u at pH 1 and maxima at 312 and 390 m, at pH 11.
Example 12 1-Benzyl-4-nitro-5- [2'-aminopurinyl- (6 ') -thio] -imidazole, m.p. 249 with decomposition, is prepared by the method described in Example 7.
Example 13 1 -p-Nitro-benzyl-4-nitro-5- [2'-amino-purinyl- (6 ') thio] -imidazole, which slowly decomposes above 210, is prepared in a manner similar to that described in Example 7.
Example 14
A solution of 2 g of 2-amino-6-mercapto-purine and 3.1 g of 2-amino-6-iodine-purine in 24 ml of n sodium hydroxide solution is heated on the steam bath overnight.
The reaction mixture is cooled and adjusted to pH 7 with acetic acid. The precipitate is collected and purified by dissolving it in sodium hydroxide solution and reprecipitating with acetic acid. The 2-amino-6- [2'-amino-purinyl- (6 ') -thio] -purine obtained shows a UV absorption maximum at 335 m at pH 1. It does not melt below 320.
Example 15
A solution of 6.7 g of 2-amino-6mercapto-purine, 3.64 g of trichloropyrimidine and 3.3 g of anhydrous sodium acetate in 150 ml of dry dimethyl sulfoxide is heated on the steam bath overnight.
The reaction mixture is cooled and poured into 200 ml of cold water and filtered. The precipitate is purified by dissolving it in dilute sodium hydroxide solution and reprecipitation by acidification to pH 5. The 2,4-bis- [2'-amino-purinyl- (6 ') -thio j-6-chloropyrimidine obtained forms a dihydrate, which decomposes above 260.