Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 7,8-Dimethoxy-chromanols
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 7,8-Di- methoxy-chromanols, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2,3 -Dimethoxy-5-methyl-benzo- hydrochinon (1, 4) oder ein 4-Monoacylderivat desselben in Gegenwart eines sauren Mittels mit einer Kondensationskomponente der Formel
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oder mit einer Verbindung der Formel
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in denen Y und Z je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe und n 0 oder eine ganze Zahl von 1-9 bedeuten,
umsetzt und in beliebiger Reihenfolge den gegebenenfalls vorhandenen Acylrest in 4Stellung durch Verseifung entfernt und das gebildete Kondensationsprodukt zu dem Chromanol der Formel
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cyclisiert.
Geeignete 4-Monoacylderivate von 2,3 - Di- methoxy-5-methyl-benzohydrochinon-(1,4) sind z. B. das Acetat oder das Benzoat.
Die Struktur der zur Kondensation benötigten Verbindungen leitet sich vom Isopren ab. Entweder ist die reaktionsfähige Gruppe (Hydroxygruppe, Acyloxygruppe oder Halogenatom) endständig, wobei in a,ss-Stellung zu ihr eine Doppelbindung stehen muss, oder die reaktionsfähige Gruppe sitzt am drittletzten Kohlenstoffatom. In diesem letzteren Fall handelt es sich um eine tertiäre Gruppe, wobei zwischen dem letzten und dem zweitletzten Kohlenstoffatom der Kette in a,ss-Stellung zur reaktionsfähigen Gruppe eine Doppelbindung stehen muss. Die Kondensationskomponente kann aus 10 Kohlenstoffatomen bestehen oder um 1 bis 4 X 5 Kohlenstoffatome verlängert sein. Die Kettenverlängerung kann gesättigt oder ungesättigt sein.
Beispiele geeigneter Alkohole sind Phytol, Isophytol, Linalool, Geranyllinalool und Farnesylnerolidol sowie allylumgelagerte Isomere dieser Alkohole. Anstelle der Alkohole können, wie gesagt, auch deren Veresterungsprodukte mit Säuren, z. B. die Acetate, als Kondensationskomponente verwendet werden. Wenn man von Halogeniden ausgeht, arbeitet man im allgemeinen mit den allylumgelagerten Verbindungen mit endständigem Halogenatom, da die tertiären Halogenide (mit endständiger Doppelbindung) unbeständig sind.
Beispiele solcher Halogenide sind Geranylbromid und Phytylbromid.
Die Umsetzung in Gegenwart des sauren Mittels kann unter milden oder energischen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Bei Anwendung von milden Reaktionsbedingungen wird das Wasserstoffatom in 6-Stellung des Benzohydrochinons-(l,4) durch den Alkylrest der zur Kondensation verwendeten Verbindung der Formel I in ihrer allylumgelagerten Form der Formel II ersetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dioxan, bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur von Diäthyläther durchgeführt. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen ist ein Erhitzen des Reaktionsgemisches auf über 400 zu vermeiden. Als saures Mittel ist Zinkchlorid mit Zusatz von Eisessig besonders geeignet.
In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von einem Alkohol der Formel I oder II aus und arbeitet mit Zinkchlorid als Kondensationsmittel in absolutem Ather unter Zusatz von wenig Eisessig bei einer Temperaur unter 400.
Falls man von einem Acylderivat des genannten Benzohydrochinons ausgegangen ist, wird, wie gesagt, die Hydroxygruppe in Stellung durch Verseifung wieder freigesetzt. Die Verseifung erfolgt zweckmässig mit Lauge, z. B. mit einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Gases, z. B. unter Stickstoff. Die Verseifung kann auch nach der Cyclisierung erfolgen. Die anfallenden Kondensationsprodukte sind gelb- bis orangegefärbte, in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5- methyl-benzohydrochinone-(1,4), die zweckmässig durch Chromatographie gereinigt werden können. Sie werden anschliessend zu den genannten Chromanolen cyclisiert.
Man kann diese Cyclisierung in Gegenwart eines sauren Mittels durchführen, indem man energischere Bedingungen als für die oben beschriebene Kondensationsreaktion notwendig anwendet. Dabei arbeitet man zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Petroläther, bei einer Temperatur oberhalb 400, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Falls einer der Substituenten in 6-Stellung des Hydrochinons ungesättigt ist, müssen Reaktionsbedingungen gewählt werden, durch die der ungesättigte Substituent nicht angegriffen wird. Die Verwendung von Bortrifluoridätherat in Petrolätherlösung hat sich als besonders zweckmässig erwiesen.
Falls der Substituent in 6-Stellung des Hydrochinons ausser der ss,y-ständigen Doppelbindung gesättigt ist, können auch andere saure Mittel, z. B. Zinkchlorid in Gegenwart von Salzsäure, verwendet werden.
Dabei erfolgt die Bildung des Chromanringes, wobei der sauerstoffhaltige 6-Ring von den Kohlenstoffatomen 1 und 6 des Hydrochinons, von dem am Kohlenstoffatom 1 sitzenden Sauerstoff sowie von den 3 ersten Kohlenstoffatomen der Verbindung der Formel I bzw. II gebildet wird. Die so erhaltenen Produkte sind gelbgefärbte Verbindungen, welche zweckmässig durch Chromatographieren oder Destillieren gereinigt werden.
Zu diesen cyclisierten Produkten kann man auch direkt gelangen, wenn man die im letzten Absatz beschriebenen Reaktionsbedingungen auf die Ausgangsstoffe anwendet. Dabei gilt auch hier, dass bei Verbindungen der Formeln I und II, worin Y und Z eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindu ug bedeuten, solche Bedingungen gewählt werden müssen, dass das ungesättigte Radikal unversehrt bleibt. Zweckmässig verwendet man eine leHalogen- verbindung der Formel II (die tertiären nichtallylumgelagerten Halogenide der Formel 1 sind unbeständig) und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther in Gegenwart von Bortrifluorid ätherat, wobei das Reaktionsgemisch bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels erwärmt wird.
Falls in der Reaktionskomponente der Formeln I und II Y und Z Wasserstoff bedeuten, kann als Umsetzungsmittel auch Zinkchlorid mit Salzsäure verwendet werden. In einer geeigneten Ausführungsform geht man von einem im wesentlichen gesättigten Alkohol, z. B. von einem nur eine Doppelbindung aufweisenden Alkohol aus und arbeitet in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, unter Verwendung von Zinkchlorid und Salzsäure bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verfahrensprodukte der Formel III sind wesentliche Bestandteile der biologischen Oxydationssysteme. Ausserdem ist ihr aromatischer Anteil essentiell und muss dem Organismus wie Vitamine von aussen zugeführt werden. Eine ungenügende Versorgung des Organismus mit diesen notwendigen Stoffen oder eine Störung deren Synthese durch die Darmflora kann durch Beigabe dieser Stoffe zu
Lebens- oder Futtermitteln ausgeglichen werden.
Ein speziell hoher Bedarf an solchen Verbindungen besteht unter Stressbedingungen, z. B. bei Verabrei chung von antibakteriellen oder antiparasitären
Stoffen. Die Chromanole können ausserdem als Antioxydantien verwendet werden.
Beispiel I
5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon- (1,4) werden in 50 ml Petroläther (Siedebereich 80-110ç)) mit 0,5 ml Bortrifluoridätherat unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 9 g Phytylbromid in
10 ml Petroläther (Siedebereich 80-110 ) eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 8 Stunden weiter zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Petrol äther (Siedebereich 40-50 ), wäscht mit Wasser, dann mit 80%igem Methanol, wieder mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 10 g eines rotbraunen Öls; nD24 = 1,4860; UV-Maximum bei 292 m .
Das rohe 2-(4',8',12'-Trimethyl-tridecanyl)-2,5-dimethyl 78-dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV nach Brockmann) gereinigt werden.
Beispiel 2
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 1 und ersetzt die 9 g Phytylbromid durch 5,5 g Geranylbromid. Man erhält 7,8 g eines rotbraunen Öls; nD23 = 1,5321; UV-Maximum bei 292 m . Das rohe 2-[4'-Methyl-penten-(3')-yl]-2,5-dimethyl-7,8dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV nach Brockmann) gereinigt werden.
Beispiel 3
3 g 2,3 -Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon (1,4) in 20 ml absolutem Benzol und 10 ml absolutem Äther werden unter Rühren und Rückfluss mit 1 g Zinkchlorid unter Durchleiten von Salzsäuregas zum Sieden erhitzt. Innerhalb von 30 Minuten werden 5 g Isophytol in 10 ml Benzol eingetropft und das Gemisch 3 Stunden weitergekocht. Darauf lässt man abkühlen, verdünnt durch Zusatz von 100 ml Petroläther (Siedebereich 40-500) wäscht nacheinander mit Wasser, mit 800/oigem Methanol und wieder mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 8,1 g braunes Öl; nD22 = 1,4922; UV-Maximum bei 292 m .
Das rohe 2-(4',8', 12'-Trimethyl-tridecanyl)-2,5-di- methyl - 7,8 - dimethoxy - chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV nach Brockmann) gereinigt werden.
Beispiel 4
3,4 g Isophytylacetat und 9,5 g 3,3-Dimethoxy- 5-methyl-benzohydrochinon-(l 1,4) werden in einer
Lösung von 3,5 g wasserfreiem Zinkchlorid in 70 ml absolutem Äther durch Schütteln gelöst. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 45o eingedampft. Der dunkelbraune zähe Rückstand wird noch 15 Minuten auf 456 gehalten, dann mit 50 ml 75%igem wässerigem Methanol und 80 ml Petroläther versetzt und bis zur vollständigen Lösung geschüttelt. Die Petrolätherphase wird abgetrennt und zweimal mit 10 ml 75 /oigem wässerigem Methanol extrahiert. Die vereinigten Methanolextrakte werden mit Petroläther durchschüttelt und dann verworfen.
Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit 19 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 500 eingedampft. Der Rückstand wird eine weitere Stunde auf 50O gehalten, dann nach Zugabe von
150 ml Petroläther mit Wasser, mit 80%igem Me ethanol und wieder mit Wasser durchschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-(4',8',12'-Trimethyl-tridecanyl)-2,5dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV) gereinigt werden. nD22 = 1,4920, UV-Maximum bei 292 m .
Beispiel 5
3,5 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-benzohydrochinon (1,4)-monoacetat-(4) werden in 50 ml trockenem Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird nach Zugabe von 1 g wasserfreiem Zinkchlorid und 0,1 ml Eisessig mit einer Lösung von 5 g Isophytol in 10 ml Benzol versetzt und 12 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das Äthereluat wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Petroläther (Siedebereich 80-105 ) aufgenommen, unter Wasserstoffbegasung mit 20 ml 20 /e Natronlauge, 8 ml Wasser und 0,2 g Natriumhyposulfit versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch sauer gestellt, mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrol äthereluate werden mit 1 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und unter Durchleiten von Salzsäuregas 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Wasser, 808loigem wässerigem Methanol und erneut mit Wasser durchschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2- (4',8',12' - Trimethyl - tri- decanyl) - 2,5 -dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol-(6) kann durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivität IV) gereinigt werden. nr) = 1,4906; UV-Maximum bei 292 m, u.
Process for the preparation of derivatives of 7,8-dimethoxy-chromanol
The present invention relates to a process for the preparation of derivatives of 7,8-dimethoxy-chromanol, which is characterized in that a 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinone (1, 4) or a 4 -Monoacyl derivative of the same in the presence of an acidic agent with a condensation component of the formula
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or with a compound of the formula
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in which Y and Z are each a hydrogen atom or together an additional carbon-carbon bond, X is a halogen atom, a hydroxyl group or an acyloxy group and n is 0 or an integer from 1-9,
reacted and in any order any acyl radical present in the 4-position is removed by saponification and the condensation product formed to give the chromanol of the formula
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cyclized.
Suitable 4-monoacyl derivatives of 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinone- (1,4) are, for. B. the acetate or the benzoate.
The structure of the compounds required for condensation is derived from isoprene. Either the reactive group (hydroxyl group, acyloxy group or halogen atom) is terminal, with a double bond in a, ss-position to it, or the reactive group is located on the third from last carbon atom. In this latter case, it is a tertiary group, with a double bond between the last and the penultimate carbon atom of the chain in a, ss-position to the reactive group. The condensation component can consist of 10 carbon atoms or be extended by 1 to 4 X 5 carbon atoms. The chain extension can be saturated or unsaturated.
Examples of suitable alcohols are phytol, isophytol, linalool, geranyllinalool and farnesylnerolidol as well as allyl rearranged isomers of these alcohols. Instead of the alcohols, as said, their esterification products with acids such. B. the acetates, can be used as a condensation component. If one starts from halides, one generally works with the allyl rearranged compounds with a terminal halogen atom, since the tertiary halides (with a terminal double bond) are unstable.
Examples of such halides are geranyl bromide and phytyl bromide.
The reaction in the presence of the acidic agent can be carried out under mild or vigorous reaction conditions.
When mild reaction conditions are used, the hydrogen atom in the 6-position of the benzohydroquinone- (1,4) is replaced by the alkyl radical of the compound of the formula I used for the condensation in its allylic-stored form of the formula II. This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent such as. B. diethyl ether, diisopropyl ether or dioxane, carried out at room temperature or at the boiling point of diethyl ether. To avoid side reactions, heating the reaction mixture above 400 should be avoided. Zinc chloride with the addition of glacial acetic acid is particularly suitable as an acidic agent.
In a preferred embodiment, one starts from an alcohol of the formula I or II and works with zinc chloride as the condensing agent in absolute ether with the addition of a little glacial acetic acid at a temperature below 400.
If an acyl derivative of the benzohydroquinone mentioned is used as the starting point, the hydroxy group in the position is, as stated, released again by saponification. The saponification is expediently carried out with lye, e.g. B. with a methanolic potassium hydroxide solution, advantageously in the presence of an inert gas, e.g. B. under nitrogen. The saponification can also take place after the cyclization. The resulting condensation products are yellow to orange-colored 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinones- (1,4) substituted in the 6-position, which can conveniently be purified by chromatography. They are then cyclized to give the chromanols mentioned.
This cyclization can be carried out in the presence of an acidic agent by using more vigorous conditions than necessary for the condensation reaction described above. It is expedient to work in an inert solvent, e.g. B. in petroleum ether, at a temperature above 400, e.g. B. at the boiling point of the reaction mixture. If one of the substituents in the 6-position of the hydroquinone is unsaturated, reaction conditions must be chosen which do not attack the unsaturated substituent. The use of boron trifluoride etherate in petroleum ether solution has proven to be particularly useful.
If the substituent in the 6-position of the hydroquinone is saturated except for the ss, y-double bond, other acidic agents, e.g. B. zinc chloride in the presence of hydrochloric acid can be used.
The chroman ring is formed, the oxygen-containing 6-ring being formed from carbon atoms 1 and 6 of the hydroquinone, from the oxygen located on carbon atom 1 and from the first 3 carbon atoms of the compound of formula I or II. The products thus obtained are yellow-colored compounds, which are conveniently purified by chromatography or distillation.
These cyclized products can also be obtained directly if the reaction conditions described in the last paragraph are applied to the starting materials. It also applies here that in the case of compounds of the formulas I and II in which Y and Z denote an additional carbon-carbon bond, conditions must be selected such that the unsaturated radical remains intact. It is expedient to use a halogen compound of the formula II (the tertiary, non-allyl rearranged halides of the formula 1 are unstable) and work in an inert solvent, such as. B. etherate petroleum ether in the presence of boron trifluoride, the reaction mixture being heated to the boiling point of the solvent.
If Y and Z are hydrogen in the reaction component of the formulas I and II, zinc chloride with hydrochloric acid can also be used as a reaction agent. In a suitable embodiment one starts from a substantially saturated alcohol, e.g. B. from an alcohol having only one double bond and works in an inert solvent, such as. B. petroleum ether, using zinc chloride and hydrochloric acid at the boiling point of the reaction mixture.
The products of the formula III are essential components of the biological oxidation systems. In addition, their aromatic content is essential and must be supplied to the organism like vitamins from outside. An insufficient supply of the organism with these necessary substances or a disruption of their synthesis by the intestinal flora can result from the addition of these substances
Food or feed are balanced.
There is a particularly high demand for such compounds under stressful conditions, e.g. B. when administering antibacterial or antiparasitic
Fabrics. The chromanols can also be used as antioxidants.
Example I.
5 g of 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinone- (1,4) are heated in 50 ml of petroleum ether (boiling range 80-110 °) with 0.5 ml of boron trifluoride etherate with stirring and reflux. A solution of 9 g of phytyl bromide in
10 ml petroleum ether (boiling range 80-110) were added dropwise. The reaction mixture is heated to boiling for a further 8 hours while stirring. After cooling, it is diluted with 100 ml of petroleum ether (boiling range 40-50), washed with water, then with 80% methanol, again with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. 10 g of a red-brown oil are obtained; nD24 = 1.4860; UV maximum at 292 m.
The crude 2- (4 ', 8', 12'-trimethyl-tridecanyl) -2,5-dimethyl 78-dimethoxy-chromanol- (6) can be purified by adsorption on aluminum oxide (activity IV according to Brockmann).
Example 2
The procedure is as in Example 1 and the 9 g phytyl bromide are replaced by 5.5 g geranyl bromide. 7.8 g of a red-brown oil are obtained; nD23 = 1.5321; UV maximum at 292 m. The crude 2- [4'-methyl-penten- (3 ') -yl] -2,5-dimethyl-7,8dimethoxy-chromanol- (6) can be purified by adsorption on aluminum oxide (activity IV according to Brockmann).
Example 3
3 g of 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinone (1,4) in 20 ml of absolute benzene and 10 ml of absolute ether are heated to the boil with stirring and reflux with 1 g of zinc chloride while passing through hydrochloric acid gas. 5 g of isophytol in 10 ml of benzene are added dropwise within 30 minutes and the mixture is boiled for a further 3 hours. It is then allowed to cool, diluted by adding 100 ml of petroleum ether (boiling range 40-500), washing successively with water, with 800% methanol and again with water. It is dried with sodium sulfate and the solvent is evaporated off. 8.1 g of brown oil are obtained; nD22 = 1.4922; UV maximum at 292 m.
The crude 2- (4 ', 8', 12'-trimethyl-tridecanyl) -2,5-dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol- (6) can be purified by adsorption on aluminum oxide (activity IV according to Brockmann) will.
Example 4
3.4 g of isophytyl acetate and 9.5 g of 3,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinone- (l 1,4) are in a
Solution of 3.5 g of anhydrous zinc chloride dissolved in 70 ml of absolute ether by shaking. The mixture is evaporated under reduced pressure with a bath temperature of 45o. The dark brown viscous residue is kept at 456 for a further 15 minutes, then 50 ml of 75% aqueous methanol and 80 ml of petroleum ether are added and the mixture is shaken until it is completely dissolved. The petroleum ether phase is separated off and extracted twice with 10 ml of 75% aqueous methanol. The combined methanol extracts are shaken with petroleum ether and then discarded.
The combined petroleum ether extracts are mixed with 19 g of anhydrous zinc chloride and evaporated in a rotary evaporator under reduced pressure at a bath temperature of 500. The residue is kept at 50O for a further hour, then after adding
150 ml of petroleum ether with water, with 80% Meethanol and shaken again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 2- (4 ', 8', 12'-trimethyl-tridecanyl) -2,5-dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol- (6) that remains can be purified by adsorption on aluminum oxide (activity IV). nD22 = 1.4920, UV maximum at 292 m.
Example 5
3.5 g of 2,3-dimethoxy-5-methyl-benzohydroquinone (1,4) monoacetate (4) are dissolved in 50 ml of dry ether. After adding 1 g of anhydrous zinc chloride and 0.1 ml of glacial acetic acid, the resulting solution is treated with a solution of 5 g of isophytol in 10 ml of benzene and shaken for 12 hours. The reaction mixture is diluted with a little water and extracted with ether. The ether eluate is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 40 ml of petroleum ether (boiling range 80-105), 20 ml of 20% sodium hydroxide solution, 8 ml of water and 0.2 g of sodium hyposulfite are added while gassing with hydrogen, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours.
The reaction mixture is then made acidic and extracted with petroleum ether. The combined petroleum ether eluates are mixed with 1 g of anhydrous zinc chloride and heated under reflux conditions for 3 hours while passing through hydrochloric acid gas. The reaction mixture is then shaken with water, 808% aqueous methanol and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The crude 2- (4 ', 8', 12 '- trimethyl - tri- decanyl) - 2,5 -dimethyl-7,8-dimethoxy-chromanol- (6) that remains can be purified by adsorption on aluminum oxide (activity IV) . nr) = 1.4906; UV maximum at 292 m, u.