Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven Tropasäuren
Die linksdrehende Modifikation der Tropasäure ist eine wichtige Komponente mehrerer Alkaloide und synthetischer Arzneimittel, wie des optisch aktiven Tropins, das heisst des Hyosciamins, ferner des optisch aktiven Scopolamins, das heisst Hyoscins.
Das neuerdings in der Therapie eingeführte N-Butyl- scopolaminbromid enthält ebenfalls linksdrehende Tropasäure.
Es sind mehrere Verfahren bekannt, mittels welcher die razemische Tropasäure in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden kann. Bei den bekannten Trennungsverfahren wurde Chinin, Chinidin, Morphin, Athylhydrocupreidin, Athylhydrocuprein, Cinchotoxin und Chinotoxin verwendet.
Bei diesen Verfahren wird stets vorerst das diastereoisomere Salz der rechtsdrehenden Tropasäure (+) Tropasäure ausgeschieden, die aber bei der Synthese von pharmazeutischen Produkten wertlos ist. Das wertvolle diastereoisomere Salz der linksdrehenden Modifikation kann nur aus der Mutterlauge nach mehrmaliger umständlicher fraktionierter Kristallisation gewonnen werden. Aus diesem Grunde sind die angeführten bekannten Verfahren zur Herstellung von (-) Tropasäure in industriellem Massstab nicht geeignet.
Es wurde gefunden, dass die razemische Tropasäure mittels optisch aktiven threo-l- (p-Nitrophenyl)- 2-amino-1, 3-propandiols gebildeten stereoisomeren Salze sehr leicht in die optischen Antipoden zerlegt werden kann, wobei bei Anwendung von D (-)-threo 1- (p-Nitrophenyl)-2-amino-1, 3-propandiol das stereoisomere Salz der (-) Tropasäure in kristalliner Form sich leicht ausscheidet.
Durch Anwendung von L (+)-l-threo-l- (p-Nitro- phenyl)-2-amino-1, 3-propandiol kann man das stereoisomere Salz der (+) Tropasäure in kristalliner Form abtrennen.
Aus den getrennten diastereoisomeren Salzen kann die optisch aktive Tropasäure in einfacher Weise und grosser Reinheit mit sehr guter Ausbeute in an sich bekannter Weise gewonnen werden.
Beispiel 1
26,7 g razemische Tropasäure und 34 g D (-) threo-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol wer- den in 275 ml Wasser von 40-50 gelöst. Die Lösung wird filtriert, und die klare Lösung wird mit D (-)-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1, 3-propandiol Kristalle eingeimpft. Die Lösung lässt man bei einer Temperatur von etwa 20-250 über stehen.
Nach ungefähr 10-15 Stunden kristallisiert in schönen Kristallen das aus (-) Tropasäure und des D (-)-threo1- (p-Nitrophenyl)-2-amino-1, 3-propandiols gebildete diastereoisomere Salz aus. Es wird filtriert, zweimal mit 15 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 27 g, 90 /o, Schmp. 107 .
Zur Gewinnung von (-) Tropasäure werden 27 g des erhaltenen diastereoisomeren Salzes in 25 ml Wasser unter Erwärmen gelöst, und bei etwa 80 mit 15 ml konz. Ammoniumhydroxyd versetzt. Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich die Aminopropandiol-Base kristallin aus und wird durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wird, falls nötig, mit Tierkohle entfärbt und die farblose Lösung mit Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen scheidet sich die (-) Tropasäure aus. Es wird abfiltriert. Nach Einengen der Mutterlauge bei vermindertem Druck kann man noch weitere Mengen (-) Tropasäure gewinnen.
Die erhaltene (-) Tropasäure wird mit 10 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 10 g (-) Tropasäure (77 < Vo). Schmp. 128 [a] D =-72 .
Beispiel 2
Man verfährt nach Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Base L (+)-threo-l- (p-Nitro- phenyl)-2-amino-1, 3-propandiol verwendet. Man erhält das diastereoisomere Salz der (+) Tropasäure und des L (+)-threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1, 3 propandiols. Ausbeute : 27 g. Schmp. 107 .
Process for the preparation of optically active tropic acids
The levorotatory modification of tropic acid is an important component of several alkaloids and synthetic drugs, such as optically active tropine, i.e. hyosciamine, and optically active scopolamine, i.e. hyoscine.
N-butyl scopolamine bromide, which has recently been introduced into therapy, also contains levorotatory tropic acid.
Several methods are known by means of which the racemic tropic acid can be broken down into the optically active antipodes. In the known separation processes, quinine, quinidine, morphine, ethylhydrocupreidine, ethylhydrocupreine, cinchotoxine and quinotoxine have been used.
In these processes, the diastereoisomeric salt of the dextrorotatory tropic acid (+) tropic acid is always first excreted, but this is worthless in the synthesis of pharmaceutical products. The valuable diastereoisomeric salt of the levorotatory modification can only be obtained from the mother liquor after repeated laborious fractional crystallization. For this reason, the known processes mentioned for the production of (-) tropic acid on an industrial scale are not suitable.
It has been found that the racemic tropic acid by means of optically active threo-l- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediols formed stereoisomeric salts can be very easily broken down into the optical antipodes, with the use of D (- ) -threo 1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propanediol, the stereoisomeric salt of (-) tropic acid separates out easily in crystalline form.
By using L (+) - l-threo-l- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol, the stereoisomeric salt of (+) tropic acid can be separated off in crystalline form.
The optically active tropic acid can be obtained from the separated diastereoisomeric salts in a manner known per se in a simple manner and with great purity with very good yield.
Example 1
26.7 g of racemic tropic acid and 34 g of D (-) threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol are dissolved in 275 ml of 40-50 water. The solution is filtered and the clear solution is inoculated with D (-) - threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol crystals. The solution is left to stand at a temperature of about 20-250.
After about 10-15 hours, the diastereoisomeric salt formed from (-) tropic acid and D (-) - threo1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol crystallizes out in beautiful crystals. It is filtered, washed twice with 15 ml of ice water and dried.
Yield: 27 g, 90 / o, m.p. 107.
To obtain (-) tropic acid, 27 g of the diastereoisomeric salt obtained are dissolved in 25 ml of water with heating, and at about 80 with 15 ml of conc. Ammonium hydroxide added. When the solution cools, the aminopropanediol base separates out in crystalline form and is removed by filtration. If necessary, the solution is decolorized with animal charcoal and the colorless solution is acidified with hydrochloric acid. The (-) tropic acid separates out when it cools down. It is filtered off. After concentrating the mother liquor under reduced pressure, further amounts of (-) tropic acid can be obtained.
The (-) tropic acid obtained is washed with 10 ml of ice water and dried. Yield: 10 g of (-) tropic acid (77 <Vo). 128 [a] D = -72.
Example 2
The procedure is as in Example 1, with the difference that the base used is L (+) - threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol. The diastereoisomeric salt of (+) tropic acid and L (+) - threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3 propanediol is obtained. Yield: 27 g. M.p. 107.