Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren für die Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyden. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf die Herstellung von 3,4- Dihydrobenzothiadiazin-1,1-dioxyden durch Reduk tion von 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbin- dungen.
Vorhergehende Arbeiter auf diesem Gebiete be richteten über einen Versuch der Reduktion von 1,2,4- Benzothiadiazinen in die entsprechenden 3,4-Dihydro- 1,2,4-benzothiadiazine auf katalytischem Wege in Gegenwart von Palladium auf Holzkohlekatalysator. Diese Reduktion erwies sich auch im Laboratoriums massstab als nicht durchführbar, da nur Spuren des 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazins erhalten wurden.
Es ist überraschenderweise gefunden worden, was auch das charakteristische Merkmal der vorliegenden Erfindung bildet, dass bei der Verwendung von Ruthenium als Katalysator bei der Reduktion eines 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxyds sich diese Reduk tion rasch abspielt, wobei hohe Ausbeuten in der Grössenordnung von 83 1/a und mehr des gewünschten 3,4-Dihydro-Produktes erhalten werden.
In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemässen Verfahren wird das 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxyd in Gegenwart eines Rutheniumkatalysators hydriert unter Bildung der gewünschten 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung. Dieses Ver fahren kann zur Reduktion von jedem entweder nicht substituierten oder ein oder mehrere Substituenten enthaltenden 1,2,4-Benzothiadiazin in entweder dem heterocyclischen Teil oder dem benzenoidischen Teil der Benzothiadiazin-Ringstruktur verwendet werden.
Sind die Substituenten selbst von einem Typ, der reduzierbar ist, so wird sowohl der Kern in 3,4-Stel- lung als auch der Substituent reduziert werden, vor- ausgesetzt, dass die Reduktion so lange geführt wird, bis genügend Wasserstoff absorbiert ist.
Das als Katalysator für das erfindungsgemässe Re duktionsverfahren zur Erzielung von handelsmässigen Ausbeuten an Dihydroprodukt verwendete Ruthe- nium kann in jeder seiner aktiven Formen verwendet werden.
Zum Beispiel kann aktiviertes Ruthenium in Form von Rutheniumdioxyd als Katalysator ver wendet werden, oder das Ruthenium kann an akti vierter Kohle wie Holzkohle, Lampenschwarz und ähnliches oder an Tonerde oder Silikagel oder an andere konventionelle Träger adsorbiert werden.
Die Menge des verwendeten Rutheniums liegt vorzugs weise um 5 Gew.o/o des Benzothiadiazin-Ausgangs- materials, obschon mehr oder weniger Ruthenium gewünschtenfalls verwendet werden kann.
Vorteilhafterweise wird die Reduktion in Gegen wart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche, und bei einer Temperatur bis zum Zersetzungspunkt des Benzo- thiadiazin-Ausgangsmaterials durchgeführt. Bei der praktischen Durchführung wird die Reduktion im allgemeinen bei Zimmertemperatur ausgeführt, ob gleich die Reduktionsgeschwindigkeit durch Erhöhen der Temperatur bis zu etwa 150 C beschleunigt werden kann.
Da es nicht entscheidend ist, die Reduktion bei einem bestimmten Druck auszuführen, wird im all gemeinen diese bei atmosphärischem Druck durch geführt; obgleich Drucke bis zu hundert Atmosphären zur Beschleunigung der Reduktionsgeschwindigkeit verwendet werden können.
Nach erfolgter Reduktion kann das Reaktions gemisch zur Separierung der 3,4-Dihydro-1,2,4-benzo,- thiadiazin-l;l-dioxyd-Verbindung vom Katalysator und Lösungsmittel auf Jedem konventionellen Wege aufgearbeitet werden. Eine praktische Methode zur Separierung der Dihydroverbindung, welche ein aus gezeichnetes Mittel zur quantitativen Separierung der Endprodukte bildet, beruht auf dem Erhitzen des Reaktionsgemisches bis zu seinem Siedepunkt und dann auf dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren.
Um sicher zu sein, dass keine Dihydro- verbindung auf dem Filter mit dem Katalysator zu rückbleibt, kann der Feststoff mit einem der oben angeführten Lösungsmittel gewaschen und nach Ver einigen aller Filtrate können diese konzentriert und die 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd- Verbindung ausgefällt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders gut geeignet zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4- benzothiadiazinen, welche einen Sulfamylsubstituen- ten am Benzenoidteil des Kernes und noch zusätz lich wenigstens einen anderen Substituenten wie Halogen, ein halogenähnliches Radikal oder ein Alkyl, Alkoxy, Nitro,
Amino oder ähnliche Radikale gebunden an den Benzenoidteil des Kernes enthalten. Die Substituenten können auch in der Stellung 2 oder 4 und auch in der Stellung 3 des Benzothiadia- zinkernes, ohne auf den erfindungsgemässen Reduk- tionsprozess störend einzuwirken,
gebunden sein. Das erfindungsgemässe Reduktionsverfahren kann erfolg reich mit allen den vorher erwähnten Verbindungen zum Zwecke der Sättigung der Doppelbindung im heterocyclischen Teil der Benzothiadiazinverbindung und zur Erzielung der gewünschten 3,4-Dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung durch geführt werden.
Die mit dem erfindungsgemässen Reduktions verfahren hergestellten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd-Verbindungen, welche einen Sulf- amylsubstituenten und wenigstens einen anderen Substituenten am Benzenoidteil der Struktur enthal ten, sind unter anderem als diuretische und/oder salu- retische Mittel nützlich.
In dieser Gruppe von Ver bindungen besitzen einen besonders hohen Grad von Wirksamkeit Verbindungen mit der folgenden allge meinen Strukturformel:
EMI0002.0055
worin Ri ein Halogen wie Chlor, Brom, Fluor oder Trihalogenmethyl wie Trifluormethyl, Trichlormethyl und ähnliche, ein niedriges Alkylradikal mit 1-5 Koh- lenstoffatomen,
ein niedriges Alkoxyradikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeutet; R2 ist entweder an das in 2- oder 4-Stellung befind liche Stickstoffatom gebunden und ist. Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal mit 1-5 Kohlenstoff- atomen; R3 ist Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1-11 Kohlenstoffatomen und ist entweder un- substituiert oder substituiert wie ein Halogenalkyl, z.
B. Trifluormethyl, Trichlormethyl und ähnliche, oder kann ein Phenyl- oder ein Benzylradikal sein; und R4 ist Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl- radikal mit von 1-5 Kohlenstoffatomen, welche substituiert oder unsubstituiert, enthaltend z. B. eine Oxygruppe gebunden an einen der Kohlenstoffe der Alkylkette, sein können.
Obwohl die vorher angeführte Strukturformel eine Gruppe von Verbindungen, welche durch das erfin dungsgemässe Verfahren hergestellt werden können, illustriert, soll noch gesagt werden, dass das neue beschriebene Verfahren zur Reduktion jeder 1,2,4- Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindung in das 3,4- Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd verwendet werden kann.
<I>Beispiel 1</I> 3 g 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd werden in<B>100</B> ml Methanol suspendiert. Her nach werden 1,0g eines 5119 Ruthenium auf Holz- kohlekatalysators hinzugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur und bei einem Anfangswasser stoffdruck von 2,73 Atmosphären reduziert. Die theoretische Menge von Wasserstoff zur Bildung des 3,4-Dihydxoderivates wird nach einer Zeit von etwa 10 Stunden absorbiert.
Das Reduktionsgemisch wird dann bis zum Sie den erhitzt und zur Entfernung des Katalysators heiss filtriert. Der Katalysator wird mit ein wenig Metha nol gewaschen und das vereinigte Filtrat auf ein Volumen von etwa 25 ml auf einem Dampfbad kon zentriert. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur scheiden sich weisse Kristalle ab, welche filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertempe ratur über Phosphorpentoxyd über Nacht getrocknet werden. Man erhielt<B>1,26</B> g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd mit dem Schmelzpunkt von 268,5-270 C.
Nach Verdünnen des oben erhaltenen Filtrats mit Wasser auf ein Volumen von etwa 125 ml erhält man einen zweiten Ertrag des Produktes mit demselben Schmelzpunkt vom Gewicht 1,22 g, und welcher mit dem oben erhaltenen eine Ausbeute von 83 % ergibt. Nach Mischen des Produktes mit einer authentischen Probe des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyds, hergestellt nach einer anderen Methode, wird der Schmelzpunkt nicht erniedrigt.
<I>Beispiel 2</I> Eine Suspension von 5 g 6-Methyl-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in 100 ml Tetra- hydrofuran wird in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 100 mg Rutheniumdioxyd bei atmo sphärischem Druck und bei 50 C geschüttelt, bis die für die Sättigung der Doppelbindung nötige theoreti sche Menge von Wasserstoff absorbiert ist.
Das Reduktionsgemisch wird dann bis zum Sie den erhitzt und zur Entfernung des Katalysators fil- triert. Der Katalysator wird mit ein wenig Tetra- hydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate bis zur Trockne im Vakuum konzentriert. Rekristalli- sation des Rückstandes aus Alkohol-Wasser ergibt das 6-Methyl-7-sulfamyl=3,4-dihydro-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd.
<I>Beispiel 3</I> 3 g 4-Allyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadia- zin werden in 100m1 Dioxan suspendiert. Nach Hinzugabe eines Katalysators, welcher 51/o Ruthe- nium auf einem Tonerdegel enthält, wird das Ge misch bei Zimmertemperatur, bei atmosphärischem Druck bis zwei Molekül Äquivalente von Wasserstoff absorbiert sind, reduziert.
Das Reduktionsgemisch wird bis zum Sieden er hitzt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Der Katalysator wird mit einer kleinen Menge von Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate bis zur Trockne im Vakuum konzentriert. Rekristalli- sation des Rückstandes aus Alkohol-Wasser ergibt das 4-Propyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadia- zin-1,1-dioxyd.
Process for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden The present invention relates to a new process for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1 , 1-dioxydes. In particular, this invention relates to the preparation of 3,4-dihydrobenzothiadiazine-1,1-dioxydes by reducing 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide compounds.
Previous workers in the field reported an attempt to reduce 1,2,4-benzothiadiazines to the corresponding 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazines catalytically in the presence of palladium on charcoal catalyst. This reduction turned out to be not feasible even on a laboratory scale, since only traces of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine were obtained.
It has surprisingly been found, which also forms the characteristic feature of the present invention, that when ruthenium is used as a catalyst in the reduction of a 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, this reduction takes place rapidly, with high levels Yields of the order of magnitude of 83 1 / a and more of the desired 3,4-dihydro product can be obtained.
In accordance with the inventive method, the 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is hydrogenated in the presence of a ruthenium catalyst to form the desired 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide Connection. This process can be used to reduce any 1,2,4-benzothiadiazine, either unsubstituted or containing one or more substituents, in either the heterocyclic portion or the benzenoid portion of the benzothiadiazine ring structure.
If the substituents themselves are of a reducible type, both the nucleus in the 3,4-position and the substituent will be reduced, provided that the reduction is carried out until sufficient hydrogen has been absorbed.
The ruthenium used as a catalyst for the reduction process according to the invention to achieve commercial yields of dihydro product can be used in any of its active forms.
For example, activated ruthenium in the form of ruthenium dioxide can be used as a catalyst, or the ruthenium can be adsorbed on activated charcoal such as charcoal, lamp black and the like, or on alumina or silica gel or other conventional carriers.
The amount of ruthenium used is preferably around 5% by weight of the benzothiadiazine starting material, although more or less ruthenium can be used if desired.
Advantageously, the reduction is carried out in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B. methanol or ethanol, or in the presence of another solvent such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and carried out at a temperature up to the decomposition point of the benzothiadiazine starting material. In practice, the reduction is generally carried out at room temperature, although the rate of reduction can be accelerated by increasing the temperature up to about 150.degree.
Since it is not critical to carry out the reduction at a certain pressure, it is generally carried out at atmospheric pressure; although pressures up to a hundred atmospheres can be used to accelerate the rate of reduction.
After the reduction has taken place, the reaction mixture can be worked up in any conventional way to separate the 3,4-dihydro-1,2,4-benzo, thiadiazine-l; l-dioxide compound from the catalyst and solvent. A practical method of separating the dihydro compound, which is an excellent means of quantitative separation of the end products, is based on heating the reaction mixture to its boiling point and then removing the catalyst by filtration.
In order to be sure that no dihydro compound remains on the filter with the catalyst, the solid can be washed with one of the solvents listed above and after some of the filtrates have been concentrated, these can be concentrated and the 3,4-dihydro-1,2, 4-benzothiadiazine-1,1-dioxide compound are precipitated.
The process according to the invention is particularly suitable for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazines which have a sulfamyl substituent on the benzenoid part of the nucleus and additionally at least one other substituent such as halogen, a halogen-like radical or an alkyl , Alkoxy, nitro,
Contain amino or similar radicals bound to the benzenoid part of the nucleus. The substituents can also be in position 2 or 4 and also in position 3 of the benzothiadiazine nucleus, without interfering with the reduction process according to the invention,
be bound. The reduction process according to the invention can be successful with all of the aforementioned compounds for the purpose of saturating the double bond in the heterocyclic part of the benzothiadiazine compound and for achieving the desired 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide compound be guided.
The 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiazine-1,1-dioxide compounds produced by the reduction process according to the invention and which contain a sulfamyl substituent and at least one other substituent on the benzenoid part of the structure are shown below useful as diuretic and / or saluretic agents.
In this group of compounds, compounds with the following general structural formula have a particularly high degree of effectiveness:
EMI0002.0055
where Ri is a halogen such as chlorine, bromine, fluorine or trihalomethyl such as trifluoromethyl, trichloromethyl and the like, a lower alkyl radical with 1-5 carbon atoms,
represents a lower alkoxy radical having 1-5 carbon atoms or an amino group; R2 is either bound to the nitrogen atom in the 2- or 4-position and is. Hydrogen or a lower alkyl radical having 1-5 carbon atoms; R3 is hydrogen or an alkyl radical having 1-11 carbon atoms and is either unsubstituted or substituted such as a haloalkyl, e.g.
B. trifluoromethyl, trichloromethyl and the like, or can be a phenyl or a benzyl radical; and R4 is hydrogen or a lower alkyl radical having from 1-5 carbon atoms, which is substituted or unsubstituted, containing e.g. B. an oxy group attached to one of the carbons of the alkyl chain can be.
Although the structural formula given above illustrates a group of compounds which can be prepared by the process according to the invention, it should also be said that the new process described for the reduction of any 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide compound in which 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide can be used.
<I> Example 1 </I> 3 g of 6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are suspended in <B> 100 </B> ml of methanol. Her after 1.0 g of a 5119 ruthenium on charcoal catalyst are added and the mixture is reduced at room temperature and with an initial water pressure of 2.73 atmospheres. The theoretical amount of hydrogen to form the 3,4-dihydroxy derivative is absorbed after a period of about 10 hours.
The reduction mixture is then heated to the point of use and filtered hot to remove the catalyst. The catalyst is washed with a little methanol and the combined filtrate is concentrated to a volume of about 25 ml on a steam bath. After cooling to room temperature, white crystals separate out, which are filtered, washed with water and dried in vacuo at room temperature over phosphorus pentoxide overnight. 1.26 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of 268.5-270 ° C. were obtained .
After diluting the filtrate obtained above with water to a volume of about 125 ml, a second crop of product having the same melting point, weighing 1.22 g, and which with the one obtained above gives a yield of 83%. After mixing the product with an authentic sample of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiazine-1,1-dioxide, produced by another method, the melting point is not lowered .
<I> Example 2 </I> A suspension of 5 g of 6-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in 100 ml of tetrahydrofuran is added in a hydrogen atmosphere in the presence of 100 mg Ruthenium dioxide at atmospheric pressure and shaken at 50 C until the theoretical amount of hydrogen required for saturation of the double bond is absorbed.
The reduction mixture is then heated to the point of use and filtered to remove the catalyst. The catalyst is washed with a little tetrahydrofuran and the combined filtrates are concentrated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from alcohol-water gives 6-methyl-7-sulfamyl = 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiazine-1,1-dioxide.
<I> Example 3 </I> 3 g of 4-allyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine are suspended in 100 ml of dioxane. After adding a catalyst which contains 51% ruthenium on an alumina gel, the mixture is reduced at room temperature, at atmospheric pressure until two molecule equivalents of hydrogen are absorbed.
The reduction mixture is heated to boiling and filtered to remove the catalyst. The catalyst is washed with a small amount of dioxane and the combined filtrates concentrated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from alcohol-water gives 4-propyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.