Verfahren zur Herstellung von neuen 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo- pyrazolidinderivaten mit wertvollen pharmakologi schen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass 4-substituierte 1,2-Diaryl- 3,5-dioxo-pyrazolidine der Formel I,
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worin R1 einen niederen Alkylrest, R, Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylsulfonylrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, und R#, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, wel cher in einer Kette und/oder einem allfälligen Ring durch O oder SO., unterbrochen sein und an Kohlen stoffatomen mit -Mehrfachbindung durch Halogen atome substituiert sein kann,
bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen wertvolle uricosurische, antiphlogistische und analgetische Wirksamkeit bei geringer Toxizität besitzen.
Man stellt die oben definierten Verbindungen her, indem man eine Verbindung der Formel<B>11,</B>
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worin R2' einen niederen Alkylmercaptorest oder das selbe wie R, bedeutet, durch Oxdyation in eine Verbindung der Formel 1 überführt.
Als Mittel für die Oxydation von Thioverbindun- gen der Formel 1I zu entsprechenden Sulfonylverbin- dungen der Formel I eignet sich insbesondere Wasser stoffperoxyd in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Eisessig bei Temperaturen zwischen etwa 40 bis 100 .
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen eignen sich zum Beispiel zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten und von Gicht, wobei sie per os oder rectal oder in Form von wässrigen Lösun gen ihrer Salze auch parenteral, zum Beispiel intra muskulär oder intravenös, verabreicht werden können.
In den Verbindungen der Formel I kann R1 bei spielsweise Methyl oder Äthyl, R2 beispielsweise Wasserstoff, den Methylsulfonyl-, Athylsulfonyl-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxyrest oder Chlor, Brom oder Fluor und R3 beispielsweise den Methyl-, Athyl-, n-Propyl,
Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, TertiärbutylN, n-Amyl-, Isoamyl-, n- Hexyl-, n-Heptyl-, n-Oktyl-, n-Decyl-, n-Dodecyl-, n-Hexadecyl-, Crotyl-, 3-Chlor-crotyl-, Methallyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-,
2,5-Endomethylen-l-cyclo- hexenyl-, 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl-, Cyclo- heptenyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl , p-Methoxy- phenyl-, 3,4-Dimethyl-phenyl-, Benzyl-, p-Chlor- benzyl-, 3,4-Dimethoxy-benzyl-, 3,4-Methylen-dioxy- benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-,
y-Phenyl-propyl-, ss-Methoxy- äthyl-, ss-Äthoxy-äthyl-, ss-n-Butoxy-äthyl-, ss-Phenoxy- äthyl-, ss-Benzyloxy-äthyl-, oder ss-Phenylsulfonyl- äthylrest oder auch Wasserstoff bedeuten.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 bilden mit Alkalihydroxyden ziemlich leicht bis leicht lös liche einbasische Salze. Lösungen derselben können direkt durch Auflösen der neuen Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, das heisst in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kalium hydroxyd hergestellt werden. Die meisten neuen Ver bindungen lösen sich auch in Alkalihydrogencarbonat Lösungen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbin dungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit orga nischen Basen, wie zum Beispiel Dimethylamino- äthanol, Diäthylaminoäthanol oder Piperazin, können in Kombinationen mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen als Arzneimittel verwendet werden. Die oben genannten Lösungen der Alkalisalze der neuen Verbindungen haben eine neutrale bis schwach alkalische Reaktion und eignen sich deshalb gut zur Injektion.
Die Arzneimittel können zum Bei spiel in Form von Kapseln, Pulvern, Tabletten oder anderen zur peroralen Applikation geeigneten Formen angewandt werden und können zum Beispiel durch Mischen der Wirkstoffe, das heisst der neuen substi tuierten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, Milch zucker, Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat usw. hergestellt werden. Sie können aber auch mit halb festen Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, zum Beispiel Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.
In dem nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm?,. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel</I> 4 Teile 1,2-Bis-(o-methylthio-phenyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin werden in 80 Volumteilen Eis essig gelöst und mit 4,1 Teilen 30 /a iger wässriger Wasserstoffperoxydlösung versetzt. Man steigert die Temperatur innerhalb vier Stunden auf 70 und hält bei dieser Temperatur, bis das Oxydationsmittel ver braucht ist (etwa 2 Stunden). Das Gemisch wird bei 11 Torr möglichst eingeengt und der Rückstand zwi schen Athylacetat und verdünnter Natriumhydrogen- carbonatlösung verteilt.
Die organische Phase wird noch mit verdünnter Natriumearbonatlösung aus gezogen. Durch Ansäuern dieser Auszüge auf Kongo blau werden Kristalle erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Man erhält das 1,2-Bis (o-methylsulfonyl-phenyl)-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazo- lidin, Smp. 189 .
In analoger Weise erhält man: das 1-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin schmilzt bei 164 , das 1,2-Bis-(m-methylsulfonyl-phenyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin vom Smp. 145 (aus Äthanol), das 1,2-Bis-(p-methylsulfonyl-phenyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin schmilzt bei 222 , das 1-(m-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin vom Smp. <B>9</B> 8 (aus Alkohol),
das 1-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-(p-tolyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin vom Smp. l28 (aus Alkohol), das 1-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-(m-tolyl)-3,5-dioxo- 4-n-butyl-pyrazolidin vom Smp. 160 (aus Alkohol), das 1-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl-3,5-dioxo- 4-phenyl-thioäthyl-pyrazolidin vom Smp. 123 (aus ÄthanolJÄthylacetat) und das 1-(p-Methylsulfonyl-phenyl)-2-phenyl- 3,
5-dioxo-4-benzyl-pyrazolidin vom Smp. 154 .
Process for the preparation of new 4-substituted 1,2-diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidines The present invention relates to a process for the preparation of new 1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has been found that 4-substituted 1,2-diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidines of the formula I,
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wherein R1 is a lower alkyl radical, R, hydrogen, a lower alkyl, alkoxy or alkylsulfonyl radical, a halogen atom or a hydroxyl group, and R #, hydrogen or a hydrocarbon radical, wel cher in a chain and / or a possible ring by O or SO ., be interrupted and can be substituted on carbon atoms with multiple bonds by halogen atoms,
mean, and their salts with inorganic and organic bases have valuable uricosuric, anti-inflammatory and analgesic activity with low toxicity.
The compounds defined above are prepared by adding a compound of the formula <B> 11, </B>
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wherein R2 'signifies a lower alkyl mercapto radical or the same as R, converted into a compound of the formula 1 by oxidation.
Hydrogen peroxide in a solvent such as, for example, glacial acetic acid at temperatures between about 40 and 100 is particularly suitable as an agent for the oxidation of thio compounds of the formula II to corresponding sulfonyl compounds of the formula I.
The compounds obtained according to the invention and their salts with inorganic and organic bases are suitable, for example, for the treatment of rheumatic diseases and gout, whereby they can be administered per os or rectally or in the form of aqueous solutions of their salts also parenterally, for example intramuscularly or intravenously, can be administered.
In the compounds of the formula I, R1 can be, for example, methyl or ethyl, R2, for example, hydrogen, the methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tertiary butyl, methoxy, ethoxy or n-propoxy radical or Chlorine, bromine or fluorine and R3, for example, methyl, ethyl, n-propyl,
Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tertiary butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-decyl, n-dodecyl, n-hexadecyl, crotyl, 3-chloro crotyl, methallyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
2,5-endomethylene-1-cyclohexenyl-, 2,5-endomethylene-cyclohexylmethyl-, cycloheptenyl-, phenyl-, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl-, 3,4-dimethyl-phenyl-, Benzyl-, p-chlorobenzyl-, 3,4-dimethoxy-benzyl-, 3,4-methylene-dioxybenzyl-, ss-phenyl-ethyl-,
Y-phenyl-propyl, s-methoxy-ethyl, s-ethoxy-ethyl, s-n-butoxy-ethyl, s-phenoxy-ethyl, s-benzyloxy-ethyl, or s-phenylsulfonyl-ethyl radical or also mean hydrogen.
The new compounds of formula 1 form fairly easily to easily soluble monobasic salts with alkali metal hydroxides. Solutions of the same can be prepared directly by dissolving the new compounds in the calculated amount of alkali, i.e. in solutions of lithium, sodium or potassium hydroxide. Most of the new compounds also dissolve in alkali hydrogen carbonate solutions.
The novel compounds obtained according to the invention or their alkali metal salts or salts with organic bases, such as dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol or piperazine, can be used as medicaments in combinations with suitable pharmaceutical carriers. The above-mentioned solutions of the alkali salts of the new compounds have a neutral to slightly alkaline reaction and are therefore well suited for injection.
The pharmaceuticals can be used, for example, in the form of capsules, powders, tablets or other forms suitable for oral administration and can be used, for example, by mixing the active ingredients, i.e. the new substituted 1,2-diphenyl-3,5-dioxo Pyrazolidine, with pharmaceutical excipients such as starch, lactose, stearic acid, talc, magnesium stearate, etc. are made. However, they can also be processed into suppositories with semi-solid substances with a suitable melting range, for example cocoa butter.
In the example below, parts mean parts by weight; these relate to parts by volume like g to cm? The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> 4 parts of 1,2-bis- (o-methylthio-phenyl) -3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine are dissolved in 80 parts by volume of glacial acetic acid and mixed with 4.1 parts 30 / a iger aqueous hydrogen peroxide solution added. The temperature is increased to 70 within four hours and held at this temperature until the oxidizing agent is consumed (about 2 hours). The mixture is concentrated as much as possible at 11 torr and the residue is partitioned between ethyl acetate and dilute sodium hydrogen carbonate solution.
The organic phase is drawn out with dilute sodium carbonate solution. Acidification of these extracts on Congo blue gives crystals which are recrystallized from ethyl acetate. 1,2-bis (o-methylsulfonyl-phenyl) -3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine, melting point 189, is obtained.
In an analogous manner one obtains: 1- (p-Methylsulfonylphenyl) -2-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine melts at 164, the 1,2-bis- (m-methylsulfonyl-phenyl) -3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine of melting point 145 (from ethanol), the 1,2-bis- (p-methylsulfonyl-phenyl) -3,5-dioxo-4-n-butyl- Pyrazolidine melts at 222, 1- (m-methylsulfonyl-phenyl) -2-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine has a melting point of <B> 9 </B> 8 (from alcohol),
1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2- (p-tolyl) -3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine with a melting point of 128 (from alcohol), 1- (p-methylsulfonyl-phenyl ) -2- (m-tolyl) -3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidine with a melting point of 160 (from alcohol), 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2-phenyl-3,5 -dioxo- 4-phenyl-thioethyl-pyrazolidine with a melting point of 123 (from ethanol / ethyl acetate) and 1- (p-methylsulfonyl-phenyl) -2-phenyl- 3,
5-dioxo-4-benzylpyrazolidine, m.p. 154.