Verfahren zur Herstellung eines neuen Hustenmittels Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hustenmittel der Formel
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worin Z einen Vinylen- oder Äthylenrest, R einen niedrigen Alkylrest, R' und R" (die gleich oder ver schieden sein können) niedrige Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können wegen ihres durch pharmakologische Ver suche gezeigten Wirkungsmechanismus unter den zentral wirkenden Hustenmitteln klassifiziert werden. Weiterhin besitzen sie keine narkotische Wirkung und sind in dieser Hinsicht manchen natürlichen oder synthetischen Arzneimitteln überlegen, die ge wöhnlich in der Hustenbehandlung angewendet wer den.
In den letzten Jahren war die Forschung über zentral wirkende, nicht narkotische Hustenmittel ein gehend und führte zur Anwendung einiger therapeu tischer Mittel, die imstande sind, die Schwelle der Empfindlichkeit des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen Hustenimpulsen ohne unerwünschte narkotische Wirkung erhöhen zu können.
Man hat jetzt gefunden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine mit Codein vergleich bare hustenstillende Wirkung zeigen und von den bekannten Nebenwirkungen der gewöhnlich ange wendeten Arzneimittel frei sind. Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche schützende Dosis in mg/kg einiger der neuen Verbindungen gegen Husten, der durch Einatmung von Aerolein als Aerosol in Meer schweinchen verursacht wurde.
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Durchschnittliche <SEP> schützende
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> 2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 5
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 2
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid <SEP> 10
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid <SEP> 5
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbons:äureamid <SEP> 10
<tb> Codein <SEP> 5 Eine andere günstige Eigenschaft der neuen Ver bindungen ist ihre sehr niedrige akute und chronische Giftigkeit, die die Verabreichung von hohen und häufigen Dosen gestattet. Die folgende Tabelle ver- gleicht die akute Giftigkeit der erfindungsgemäss er haltenen Verbindungen mit derjenigen der gewöhn lich angewendeten Hustenmittel.
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Mittlere <SEP> lethale <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> Mäusen
<tb> (mg/kg)
<tb> subkutan <SEP> oral
<tb> 2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäure.amid <SEP> <B><I>>l500</I></B> <SEP> > <SEP> 1500
<tb> 2-Methyl-3 <SEP> pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> <B><I>>l500</I></B> <SEP> >l500
<tb> 2-Methyl-3,pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid <SEP> 1200 <SEP> >1500
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid <SEP> 840 <SEP> 1220
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 1200 <SEP> >1500
<tb> Codein <SEP> 370 <SEP> 250
<tb> Dextromethomorphan <SEP> hydrobromid <SEP> 275 <SEP> 165
<tb> Nonaäthylenglykolmethyl-p-butylaminobenzoat <SEP> 230 <SEP> 700 Auch die chronische Giftigkeit der neuen Ver bindungen ist sehr niedrig:
Dosen bis 300 mg/kg wur den Hunden täglich 3 Monate lang ohne uner wünschte Nebenwirkungen verabreicht. Für thera peutische Zwecke können die Verbindungen der Formel 1 allein oder in Vereinigung mit einem Trä ger angewandt werden. Letzterer kann ein festes Material, eine sterile Flüssigkeit oder ein Sirup sein. Wenn die orale Therapie bevorzugt wird, wie es für diese Art von Arzneimitteln üblich ist, wird die Substanz als Pulver, in Kapseln, Tabletten oder an dern festen Formen verabreicht. Für parenterale An wendung kann man als Lösungsmittel steriles destil liertes Wasser, wo einige Verbindungen sehr löslich sind, verwenden.
Obgleich klinisch schätzbare Effekte bereits mit Dosen von 5-20 mg erreicht wer den, ist die zweckmässige Dosis gewöhnlich höher und kann ohne Gefahr 500 mg und mehr in den hartnäckigen Fällen erreichen. Um das therapeutische Präparat darzustellen, wird die ausgewählte Arznei mitteldosis unmittelbar in die Kapselst allein oder in Vereinigung mit festen inerten Trägern undloder an dern therapeutischen Mitteln gefüllt. Die Tabletten können durch Vereinigung des Arzneimittels mit den gewöhnlich angewendeten Tablettenmaterialien, wie z.
B. Lactose, Talk, Kornstärke, Stearinsäure, Ma- gnesiumstearat, hergestellt werden. Die Ampullen werden durch Auflösung des Arzneimittels in sterilem destilliertem Wasser und Ergiessen der Lösung in die eine genügende Flüssigkeitsmenge enthaltenden Am pullen vorbereitet, um die erwünschte Dosis des Arzneimittels zu erhalten.
Das Präparat kann auch als Sirup hergestellt werden, wobei die Arzneimittel in gewöhnlichem Sirup in einer derart berechneten Konzentration gelöst wird, dass die geeignete Dosis, mit oder ohne Zusatz eines Trägers undjoder eines Geschmacksmittels und'oder anderer Arzneimittel verabreicht wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin X einen Alkoxy-Rest oder Chlor bedeutet, mit Ammoniak vorzugsweise im überschuss oder mit niederen Alkyl- oder Dialkylaminen vorzugsweise in einem Lösungsmittel umsetzt. Dieses Verfahren hat meistens hochbefriedigende Ergebnisse gegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 10 g 4,5-Dihydro-3-pyrid- azinon 6-carbonsäure und 100 cm3 2%iger Chlor- wasserstofflösung in Methylalkohol wird unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt.
Bei Kühlung fällt 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinon aus, das gesammelt und getrocknet wird. Ausbeute 9 g (85%). Schmp. 136-137 C.
Der entsprechende Methylester kann durch dasselbe Verfahren unter Verwendung von Äthylalkohol anstatt Methylalkohol hergestellt werden. Ausbeute 85%. Schmp. 135-136 C. 10 g des oben erhaltenen 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro- 3-pyridazinon werden in einer aus 1,5g Natrium und 100 em3 Methylalkohol vorbereiteten Natriummethy- latlösung gelöst.
10 g Methyljodid werden dann bei Zimmertemperatur zugesetzt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und etwa 1 Stunde bei 50-60 , solange das Mittel nicht mehr alkalisch wird, umgerührt. Das dabei als Nebenprodukt gebil dete Dinatrium a-oxo-glutarat wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (600!0) 6-Carbo- methoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon. Schmp. 90-95 C. 10 g der oben erhaltenen Verbindung wer den mit 25 cm-' konzentriertem Ammoniak gemischt; das feste Material Löst sich langsam; dann bildet sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden bei Zimmertempe ratur wird das Produkt gesammelt und aus Äthyl alkohol umkristallisiert. Weitere Mengen des Pro duktes werden nach Konzentrieren der Mutterlaugen erhalten.
Ausbeute 6 g (6611/o) 6-Carbamyl-2-methyl- 4,5-dihydro-3-pyridazinon. Schmp. 170-172 C. <I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 40 g 2-MethyT-3-pyridazinon- 6-carbonsäure und 160 cm?, Thionylchlorid werden unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt, dann wird die Lö sung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert.
Ausbeute 9011/o 2-Me- thyl - 3 - pyridazinon - 6 - carbonsäurechlorid, Schmp. 116 .
Eine Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6- carbonsäurechlorid in 300 cm-' Chloroform wird zu etwa 0 C gekühlt, dann wird eine 25 %ige wässrige Methylaminlösung unter Umrühren langsam zuge setzt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht mit Chloroform extrahiert, die ver einigten Chloroformextrakte zur Trockne einge dampft und der Rückstand aus Propylalkohol um kristallisiert. Ausbeute 921/a 2-Methyl-3-pyridazinon- 6-carbonsäuremethylamid. Schmp. 155-157 C.
<I>Beispiel 3</I> Einer Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon- 6-carbonsäurechlorid in 500 cm3 Äthyläther wird eine Lösung von 17,5 cm3 Diäthylamin in 150 cm3 Äthyläther zugesetzt. Nach einer halben Stunde wird der kristallisierte Niederschlag, der aus Diäthylamin- hydrochlorid besteht, abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ein Öl bildet sich, das nach längerem Stehen kristallisiert. Dieses Produkt wird aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 84o/11 2-Methyl-3 -pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid, Schmp. 73-75 C. <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 20 g 2-Butyl-4,5-dihydro-3- pyridazinon-6-carbonsäuremethylester und 50 cm3 konzentriertem Ammoniak wird 1 Stunde stehen gelassen.
Nach dieser Zeit wird der gebildete Nieder schlag gesammelt und aus Äthylalkohol umkristalli siert. Ausbeute 92o/11 2 - Butyl - 4,5 - dihydro-3- pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp. 172-174 C.
Process for the preparation of a new cough suppressant The present invention relates to a process for the production of new cough suppressants of the formula
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wherein Z is a vinylene or ethylene radical, R a lower alkyl radical, R 'and R "(which may be the same or different) mean lower alkyl radicals or hydrogen.
The compounds obtained according to the invention can be classified under the centrally acting cough suppressants because of their mechanism of action shown by pharmacological tests. Furthermore, they have no narcotic effect and in this respect are superior to some natural or synthetic drugs that are commonly used in cough treatment.
In recent years, research on centrally acting, non-narcotic cough suppressants has resulted in the use of some therapeutic agents capable of raising the threshold of sensitivity of the cough center of the elongated marrow to centripetal cough impulses without undesirable narcotic effects.
It has now been found that the compounds obtained according to the invention show a cough suppressant effect comparable to that of codeine and are free from the known side effects of the drugs commonly used. The table below gives the average protective dose in mg / kg of some of the new compounds against cough caused by inhalation of aerolein as an aerosol in guinea pigs.
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Average <SEP> protective
<tb> Dose <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb> 2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamide <SEP> 5
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinone-6-carboxamide <SEP> 2
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid methylamide <SEP> 10
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid diethylamide <SEP> 5
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxylic: acid amide <SEP> 10
<tb> Codeine <SEP> 5 Another beneficial property of the new compounds is their very low acute and chronic toxicity, which allows the administration of high and frequent doses. The following table compares the acute toxicity of the compounds obtained according to the invention with that of the commonly used cough suppressants.
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Mean <SEP> lethal <SEP> dose <SEP> in <SEP> mice
<tb> (mg / kg)
<tb> subcutaneous <SEP> oral
<tb> 2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxylic acid.amide <SEP> <B><I>>l500</I> </B> <SEP>> <SEP> 1500
<tb> 2-Methyl-3 <SEP> pyridazinone-6-carboxamide <SEP> <B><I>>l500</I> </B> <SEP>> 1500
<tb> 2-Methyl-3, pyridazinone-6-carboxylic acid methylamide <SEP> 1200 <SEP>> 1500
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid diethylamide <SEP> 840 <SEP> 1220
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamide <SEP> 1200 <SEP>> 1500
<tb> Codein <SEP> 370 <SEP> 250
<tb> Dextromethomorphan <SEP> hydrobromide <SEP> 275 <SEP> 165
<tb> Nonaethylene glycol methyl p-butylaminobenzoate <SEP> 230 <SEP> 700 The chronic toxicity of the new compounds is also very low:
Doses up to 300 mg / kg were administered to the dogs daily for 3 months without undesirable side effects. For therapeutic purposes, the compounds of formula 1 can be used alone or in combination with a carrier. The latter can be a solid material, a sterile liquid or a syrup. If oral therapy is preferred, as is customary for this type of drug, the substance is administered as a powder, in capsules, tablets, or other solid forms. For parenteral use, the solvent used can be sterile, distilled water, where some compounds are very soluble.
Although clinically estimable effects are achieved with doses of 5-20 mg, the appropriate dose is usually higher and can safely reach 500 mg and more in stubborn cases. In order to present the therapeutic preparation, the selected drug dose is filled directly into the capsule alone or in association with solid inert carriers and / or other therapeutic agents. The tablets can be prepared by combining the drug with the commonly used tablet materials, such as.
B. lactose, talc, corn starch, stearic acid, magnesium stearate can be produced. The ampoules are prepared by dissolving the drug in sterile distilled water and pouring the solution into the ampoules containing sufficient liquid to obtain the desired dose of the drug.
The preparation can also be produced as a syrup, the medicament being dissolved in ordinary syrup in a concentration calculated in such a way that the appropriate dose is administered with or without the addition of a carrier and / or a flavoring agent and / or other medicaments.
The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula 1 is characterized in that compounds of the formula
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where X is an alkoxy radical or chlorine, is reacted with ammonia, preferably in excess, or with lower alkyl or dialkyl amines, preferably in a solvent. This procedure has mostly given highly satisfactory results.
<I> Example 1 </I> A mixture of 10 g of 4,5-dihydro-3-pyrid-azinone 6-carboxylic acid and 100 cm3 of 2% strength hydrogen chloride solution in methyl alcohol is heated under reflux for 6 hours.
On cooling, 6-carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinone precipitates, which is collected and dried. Yield 9g (85%). M.p. 136-137 C.
The corresponding methyl ester can be prepared by the same procedure using ethyl alcohol instead of methyl alcohol. Yield 85%. Melting point 135-136 ° C. 10 g of the 6-carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinone obtained above are dissolved in a sodium methylate solution prepared from 1.5 g of sodium and 100 cubic meters of methyl alcohol.
10 g of methyl iodide are then added at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and for about 1 hour at 50-60, as long as the agent no longer becomes alkaline. The disodium α-oxo-glutarate formed as a by-product is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is extracted with chloroform.
The chloroform is distilled off and the residue is recrystallized from methyl alcohol. Yield 6.5 g (600! 0) of 6-carbomethoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone. Mp. 90-95 C. 10 g of the compound obtained above who mixed the with 25 cm- 'concentrated ammonia; the solid material slowly dissolves; then a precipitate forms. After 2 hours at room temperature, the product is collected and recrystallized from ethyl alcohol. Further amounts of the product are obtained after concentrating the mother liquors.
Yield 6 g (6611 / o) 6-carbamyl-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone. Melting point 170-172 C. <I> Example 2 </I> A mixture of 40 g of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid and 160 cm ?, thionyl chloride are heated under reflux for 3 hours, then the solution becomes evaporated to dryness and the residue recrystallized from ethyl ether.
Yield 9011 / o 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride, melting point 116.
A solution of 15 g of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride in 300 cm- 'chloroform is cooled to about 0 C, then a 25% aqueous methylamine solution is slowly added with stirring.
The chloroform layer is separated off, the water layer is extracted with chloroform, the combined chloroform extracts are evaporated to dryness and the residue is recrystallized from propyl alcohol. Yield 921 / a of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid methylamide. 155-157 C.
<I> Example 3 </I> A solution of 17.5 cm3 diethylamine in 150 cm3 ethyl ether is added to a solution of 15 g of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride in 500 cm3 of ethyl ether. After half an hour, the crystallized precipitate, which consists of diethylamine hydrochloride, is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
An oil forms, which crystallizes after standing for a long time. This product is recrystallized from propyl alcohol. Yield 84o / 11 of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid diethylamide, melting point 73-75 C. <I> Example 4 </I> A mixture of 20 g of 2-butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone -6-carboxylic acid methyl ester and 50 cm3 concentrated ammonia is left to stand for 1 hour.
After this time, the precipitate formed is collected and recrystallized from ethyl alcohol. Yield 92o / 11 2-butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamide, m.p. 172-174 C.