Verfahren zur Herstellung 1-substituierter Indol- (2)-aldehyde
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Indol (2)-aldehyden, insbesondere von in 1-Stellung alipha- tisch substituierten Indol- (2)-aldehyden, speziell solchen, in denen der aliphatische Rest ein substituierter oder unsubstituierter Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Methyl-, Athyl-oder Propylrest, ist. Die neuen Verbindungen können noch weitere Substituenten aufweisen, z. B. im Benzolkern weitere Alkylreste. Die Alkylreste in den neuen Verbindungen können beispielsweise durch Amino-, wie ter tiäre Amino-, vor allem Dialkylaminogruppen, z. B.
Dimethyl-und Diäthylaminogruppen, undoder durch Arylreste substituiert sein. Von Interesse ist jedoch in erster Linie der l-Methyl-indol-(2)-aldehyd der Formel
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Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln.
So können sie mit 8-Dialkylamino-äthoxyaminen zu den entsprechenden O-substituierten Oximen umgesetzt werden, die sich in üblicher Weise, z. B. mit niederen Alkylhalogeniden, quaternisieren lassen.
Diese Verbindungen schützen vor den Auswirkungen von Esterase-, im speziellen von Cholinesterase Hemmern, und beheben Vergiftungen, hervorgerufen durch phosphor-organische Cholinesterase-Hemmer, wie sie z. B. bei Insektiziden vorkommen. Die Herstellung dieser Oxime ist im Schweizer Patent Nr. 368169 beschrieben. Ferner können die neuen Aldehyde beispielsweise in ihre Thiosemicarbazone übergeführt werden, die antipyretisch wirksam sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Aldehyde ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1-substituierte Indol- (2)-lithiumverbin- dungen mit N-disubstituierten Formamiden umsetzt und die gebildeten Verbindungen hydrolysiert. Beispielsweise setzt man die l-substituierten Indol- (2) lithiumverbindungen, besonders 1-Methyl-indol- (2)lithium, mit N-Di-niederalkyl-, N-Diaryl-, N-Alkyl N-aryl-formamiden, z. B. Formyl-dimethylamin oder Formyl-diphenylamin, vorzugsweise N-Methyl-Nformyl-anilin, um und hydrolysiert.
Die verfahrensmässige Umsetzung und anschlie ssende Hydrolyse können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So verwendet man z. B. die üblichen, inerten Verdünnungsmittel, wie Ather, und hydrolysiert das Reaktionsprodukt mit Wasser, verdünnten anorganischen Säuren oder wässerigen Lösungen saurer Salze.
Enthalten die neuen Verbindungen basische Gruppen, so können sie je nach den Reaktionsbedin- gungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze gewonnen werden, die sich in üblicher Weise ineinander verwandeln lassen. Als Salze kommen z. B. in Betracht diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitro nensäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäuren, Alkylsulfonsäuren, wie Methan-oder Athansulfonsäure usw.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 39,3 g 1-Methyl-indol in 150 cm3 abs. Ather wird unter einer Stickstoffatmo- sphäre mit 250 cm3 einer 1, 4normalen n-Butyllithiumlösung in abs. Äther versetzt und 31/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt nun auf 5 ab und versetzt unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 40,5 g N-Methyl-N-formyl-anilin in 100 cm3 abs. Ather.
Nachdem man die Reaktionslösung noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht hat, giesst man dieselbe unter Rühren in ein Gemisch von 300 cm3 2n Salzsäure und 150 g Eis.
Man fügt noch 100 cm3 Äther hinzu und trennt die Atherschicht im Scheidetrichter von der wässerigen Schicht ab. Die ätherische Lösung wird dreimal mit je 50 cm3 Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man neben einem kleinen Vorlauf von I-Me- thyl-indol 28 g reinen 1-Methyl-indol- (2)-aldehyd vom Kp. : 90-95"erhält.
Der Aldehyd kristallisiert durch und schmilzt bei 83-85 . Er kann in das vor den Auswirkungen von Cholinesterase-Hemmern schützende O-(, B-Dimethyl- amino-äthyl)-l-methyl-indol- (2)-aldoxim der Formel
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verwandelt werden. Es schmilzt bei etwa 39-40 (Kp-0. 02 mm 140 )
Der Aldehyd kann weiter in sein Thiosemicarbazon übergeführt werden, F. 194-195 (aus SithanollWasser).
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 1-Methyl-3-dimethyl- aminomethyl-indol in 50 cm3 abs. Ather wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 55 cm3 einer 1, 2normalen n-Butyl-lithiumlösung in abs. Ather versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt nun auf 0 ab, versetzt unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8,6 g N-Methyl-N-formyl- anilin in 30 cm3 abs. Äther und kocht 3 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man die Reaktionslösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehenliess, giesst man dieselbe unter Rühren in 100 g Eis. Die im Scheidetrichter getrennte ätherische Schicht wird mit je 30 cm3 2n Salzsäure extrahiert, die salzsaure wässrige Schicht wird mit 2n Natronlauge unter Hinzufügen von Eis alkalisch gestellt, und das ausgeschiedene 01 wird in 100 cm3 Ather aufgenommen. Die Ätherlösung wird nun mit dest. Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man neben einem Vorlauf von N-Methylanilin und 1-Methyl-3-dimethylaminomethyl-indol 9 g 1-Methyl-3-dimethylaminomethyl-indol-(2)- aldehyd vom Kp. oot X ll 135-140 als dickflüssiges schwach braunes Ol erhält.
Wenn man eine Lösung dieses Aldehyds in Athanol mit der berechneten Menge Salzsäure in Essigester versetzt, so erhält man dessen Hydrochlorid, welches nach einmaliger Umkristallisation aus Methanol bei 238-2390 unter Zersetzung schmilzt
Die obigen Aldehyde können zur Synthese wertvoller Produkte verwendet werden, beispielsweise zur Herstellung von ss-Carbolinen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 15 g N- (#-Diiithylamino- äthyl)-indol in 50 cm3 abs. Äther wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 70 cm3 einer 1, 2normalen n-Butyl-lithiumlösung in abs. Äther versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt nun auf 5 ab und versetzt unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 11,2 g N-Methyl-N-formylanilin in 40 cm3 abs. Äther.
Nachdem man die Reaktionslösung noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht hat, giesst man dieselbe unter Rühren auf Eis. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf dem Wasserbad eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man neben einem kleinen Vorlauf 11,5 g reinen 1- (ss-Ditähylamino-äthyl)-indol-(2)-aldehyd vom Kp. 003m,, l : 125-135 erhält.
Wenn man eine Lösung dieses Aldehyds in Athanol mit der berechneten Menge Salzsäure in Essigester versetzt, so erhält man dessen Hydrochlorid, welches nach einmaliger Umkristallisation aus Methanol bei 156-158 unter Zersetzung schmilzt.
Verwendet man an Stelle von N- (#-Diiithyl- amino-äthyl)-indol 18,3 g N- (fl-Benzylmethylamino- äthyl)-indol, so erhält man auf analogem Wege 12 g l- (ss-Benzylmethylamino-äthyl)-indol-(2)-aldehyd als schwach braunes 0l vom Kp. gr 170-175 .
Process for the preparation of 1-substituted indole (2) aldehydes
The present invention relates to a process for the preparation of 1-substituted indole (2) aldehydes, in particular indole (2) aldehydes which are aliphatically substituted in the 1 position, especially those in which the aliphatic radical is a substituted or unsubstituted one Alkyl radical with 1-5 carbon atoms, e.g. B. a methyl, ethyl or propyl radical. The new compounds can also have other substituents, e.g. B. other alkyl radicals in the benzene nucleus. The alkyl radicals in the new compounds can, for example, by amino, such as ter tiary amino, especially dialkylamino groups, eg. B.
Dimethyl and diethylamino groups, andor be substituted by aryl radicals. However, the 1-methyl-indole- (2) -aldehyde of the formula is primarily of interest
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The new compounds are valuable intermediates in the manufacture of medicines.
So they can be reacted with 8-dialkylamino-ethoxyamines to the corresponding O-substituted oximes, which can be converted in a conventional manner, for. B. quaternized with lower alkyl halides.
These compounds protect against the effects of esterase inhibitors, especially cholinesterase inhibitors, and eliminate poisoning caused by organophosphorus cholinesterase inhibitors, such as those caused by e.g. B. occur in insecticides. The preparation of these oximes is described in Swiss Patent No. 368169. Furthermore, the new aldehydes can, for example, be converted into their thiosemicarbazones, which are antipyretic.
The process according to the invention for preparing these new aldehydes is characterized in that 1-substituted indole- (2) -lithium compounds are reacted with N-disubstituted formamides and the compounds formed are hydrolyzed. For example, the l-substituted indole- (2) lithium compounds, especially 1-methyl-indole- (2) lithium, are used with N-di-lower alkyl-, N-diaryl-, N-alkyl, N-aryl-formamides, e.g. B. formyl-dimethylamine or formyl-diphenylamine, preferably N-methyl-Nformyl-aniline, and hydrolyzed.
The process-related implementation and subsequent hydrolysis can be carried out in a manner known per se. So one uses z. B. the usual, inert diluents such as ether, and hydrolyzes the reaction product with water, dilute inorganic acids or aqueous solutions of acidic salts.
If the new compounds contain basic groups, they can, depending on the reaction conditions, be obtained in the form of the free bases or their salts, which can be converted into one another in the usual way. As salts come z. B. into consideration those of the hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acids, alkylsulfonic acids, such as methane or ethanesulfonic acid, etc.
The starting materials are known or can be produced by methods known per se.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
A solution of 39.3 g of 1-methyl-indole in 150 cm3 of abs. Ether is under a nitrogen atmosphere with 250 cm3 of a 1.4 normal n-butyllithium solution in abs. Ether added and refluxed for 31/2 hours. It is now cooled to 5 and, while stirring, a solution of 40.5 g of N-methyl-N-formyl-aniline in 100 cm3 of abs is added dropwise. Ether.
After the reaction solution has been refluxed for a further 3 hours, the same is poured into a mixture of 300 cm 3 of 2N hydrochloric acid and 150 g of ice with stirring.
100 cm3 of ether are added and the ether layer is separated from the aqueous layer in a separating funnel. The ethereal solution is washed three times with 50 cm3 of ice water each time, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum, 28 g of pure 1-methyl-indole- (2) -aldehyde with a boiling point of 90-95 "being obtained in addition to a small first run of 1-methyl-indole.
The aldehyde completely crystallizes and melts at 83-85. It can be converted into the O- (, B-dimethylamino-ethyl) -l-methyl-indole- (2) -aldoxime of the formula, which protects against the effects of cholinesterase inhibitors
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be transformed. It melts at around 39-40 (bp 0.02 mm 140)
The aldehyde can be converted further into its thiosemicarbazone, F. 194-195 (from Sithanoll water).
Example 2
A solution of 10 g of 1-methyl-3-dimethyl-aminomethyl-indole in 50 cm3 of abs. Ether is added under a nitrogen atmosphere with 55 cm3 of a 1.2 normal n-butyl-lithium solution in abs. Added ether and refluxed for 3 hours. It is now cooled to 0, and a solution of 8.6 g of N-methyl-N-formylaniline in 30 cm3 of abs is added dropwise, while stirring. Ether and reflux for 3 hours.
After the reaction solution was left to stand for 16 hours at room temperature, it is poured into 100 g of ice with stirring. The ethereal layer separated in the separating funnel is extracted with 30 cm3 of 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid aqueous layer is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution while adding ice, and the separated oil is taken up in 100 cm3 of ether. The ether solution is now with dist. Washed water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is distilled in a high vacuum, 9 g of 1-methyl-3-dimethylaminomethyl-indole- (2) -aldehyde of b.p. oot X II 135, in addition to a forerun of N-methylaniline and 1-methyl-3-dimethylaminomethyl-indole -140 as a thick, slightly brown oil.
If the calculated amount of hydrochloric acid in ethyl acetate is added to a solution of this aldehyde in ethanol, its hydrochloride is obtained, which, after one recrystallization from methanol, melts at 238-2390 with decomposition
The above aldehydes can be used for the synthesis of valuable products, for example for the production of β-carbolines.
Example 3
A solution of 15 g of N- (# -Diiithylamino- äthyl) indole in 50 cm3 abs. Ether is in a nitrogen atmosphere with 70 cm3 of a 1.2 normal n-butyl-lithium solution in abs. Ether added and refluxed for 3 hours. The mixture is then cooled to 5 and, while stirring, a solution of 11.2 g of N-methyl-N-formylaniline in 40 cm3 of abs is added dropwise. Ether.
After the reaction solution has been refluxed for a further 3 hours, it is poured onto ice while stirring. The ether layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated on a water bath.
The residue is distilled in a high vacuum, 11.5 g of pure 1- (ss-diethylamino-ethyl) -indole- (2) -aldehyde with a boiling point of 003m ,, l: 125-135 being obtained in addition to a small forerun.
If the calculated amount of hydrochloric acid in ethyl acetate is added to a solution of this aldehyde in ethanol, its hydrochloride is obtained, which, after one recrystallization from methanol, melts at 156-158 with decomposition.
If 18.3 g of N- (-benzylmethylamino-ethyl) -indole are used instead of N- (# -diiithylamino-ethyl) -indole, 12 g of 1- (β-benzylmethylamino-ethyl) are obtained in an analogous way ) -indole- (2) -aldehyde as a pale brown oil of bp gr 170-175.