Procédé pour la préparation d'acides pyridine-carboxyliques à partir des méthyl-pyridines correspondantes La présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'acides pyridine-carboxyliques dont le noyau peut faire partie d'un système poly cyclique, à partir des méthyl-pyridines correspon dantes.
Les acides pyridine-carboxyliques sont des pro duits chimiques de valeur pouvant être utilisés tels quels, ou comme intermédiaires pour des processus de synthèses.
L'acide 3-pyridine-carboxylique, quelquefois dé signé sous le nom de niacin et d'acide nicotinique, a une activité de vitamine et peut être utilisé dans le traitement de l'anémie pernicieuse, de la pellagre et autres désordres physiques.
Cette substance est aussi utilisée comme intermédiaire dans la prépara tion d'amides qui ont des activités analogues mais qui sont moins susceptibles de provoquer des effets additionnels indésirables sur des patients sensibles. L'acide 4-pyridine-carboxylique, désigné sous le nom d'isoniacin ou acide iso-nicotinique, est un inter médiaire dans la synthèse de l'hydrazide de l'acide iso-nicotinique,
composé caractérisé par son activité tuberculo-statique.
En raison de leur importance, des recherches considérables ont été entreprises dans le but de faire la synthèse de ces acides économiquement à partir des produits chimiques aisément disponibles. Comme résultat de ces travaux, divers procédés ont été ima ginés grâce auxquels les méthyl-pyridînes ont été oxydées en les acides pyridine-carboxyliques corres pondants.
Spécifiquement, une solution aqueuse d'hydrochlorure de (3-picoline, c'est-à-dire un sel d'acide chlorhydrique de 3-méthyl-pyridine, a été soumise à l'action de chlore moléculaire à la tempéra ture de 110-115 C en présence de radiations acti niques. Ce procédé a l'inconvénient que la réaction se développe seulement jusqu'au point où 19 % de conversion sont obtenus. Dans le but d'augmenter cette conversion, l'attention a été portée sur des pro cédés pour enlever les produits de réaction de façon à pousser la réaction jusqu'à être complète.
Deux procédés ont été imaginés dans ce but, l'un mettant en jeu la neutralisation du sous-produit HCl et l'autre mettant en jeu l'enlèvement d'une partie de la masse de réaction, la séparation de l'acide nicoti- nique et la remise en cycle de l'hydrochlorure de (3-picoline non soumis à réaction.
Il a été trouvé cependant que dans le premier procédé les conver sions subséquentes ne se développent pas aussi loin que dans la conversion initiale et une limite supé rieure de conversion existe qui se trouve peu loin d'une complète réaction. Le procédé souffre de l'in convénient qu'il s'établit une masse de HCl dans l'appareil qui apparemment ralentit le développement de la conversion.
Le présent procédé pour la synthèse des acides pyridine-carboxyliques ne présente pas les mouve ments des procédés antérieurement connus. Il per met une synthèse économique des acides pyridine- carboxyliques à grande échelle, et conduit à des con versions accrues, à des rendements augmentés et diminuant les pertes des substances soumises à réac tion et dues à la décomposition.
Le procédé pour la préparation d'acides pyridine- carboxyliques dont le noyau peut faire partie d'un système polycyclique à partir des méthyl-pyridines correspondantes faisant l'objet de la présente inven tion, est caractérisé en ce que l'on dissout la méthyl- pyridine dans l'eau, en ce qu'on élève la tempéra ture, et en ce que l'on fait passer un halogène molé culaire dans la solution en présence de radiations actiniques,
et en ce que l'on distille de la masse de réaction un azéotrope d'eau et d'halogénure d'hydro gène. En se basant sur une charge de xnéthyl- pyridine, des conversions d'environ 70 % sont Ob tenues avec peu ou pas de décomposition de la charge non soumise à réaction.
Le tableau I donne les chiffres relatifs à des azéotropes d'halogénure hydrogène-eau à la pression atmosphérique.
EMI0002.0007
Tableau <SEP> I
<tb> <I>Point <SEP> maximum <SEP> ,d'ébullition <SEP> des <SEP> azéotropes</I>
<tb> Halogénure <SEP> Molécule <SEP> Température
<tb> d'hydrogène <SEP> eau <SEP> 'O/o <SEP> degrés <SEP> C
<tb> Fluorure <SEP> d'hydrogène <SEP> <B>....</B> <SEP> 65,4 <SEP> 120
<tb> Chlorure <SEP> d'hydrogène <SEP> . <SEP> 88,9 <SEP> 110
<tb> Bromure <SEP> d'hydrogène <SEP> ....
<SEP> 83,1 <SEP> 126
<tb> Iodure <SEP> d'hydrogène <SEP> <B>......</B> <SEP> 84,3 <SEP> 127 En considérant le processus avec plus de détail, l'oxydation de la méthyl-pyridine produira l'acide pyridine-carboxylique correspondant, c'est-à-dire la 3-méthyl-pyridine ((3-picolime), produira de l'acide 3- pyridine-carboxylique (acide nicotinique)
. Les mé- thyl-pyridines dont le noyau fait partie d'un système polycyclique telles que la quinaldine (2-méthyl-qui- noléine ou 2-méthyl-[5,6-bonzo]-pyridine) réagiront de façon analogue pour former le dérivé carboxy lique correspondant (2-carboxy-quinoléine ou 2- car- boxy-[5,6-benzo]-pyridine). Des composés contenant une pluralité de substituants méthyle réagiront pour former des composés.
contenant des groupes carboxy correspondants, c'est-à-dire 2,5-diméthyl-pyridine produira 2,5-dicarboxy-pyridine.
Etant donné que les méthyl-pyridines sont plus solubles sous la forme de sels, elles sont préférable ment dissoutes dans de l'eau acidifiée au moyen d'un acide. N'importe lequel des halogènes peut être uti lisé comme composant de l'acide dissolvant ou à l'état moléculaire comme agent oxydant.
De plus, les halogènes pour chacune de ces étapes, peuvent être différents. Etant donné que l'emploi de fluor et d'acide fluorhydrique nécessite des précautions spéciales et des équipements spéciaux, et étant donné que les iodes et l'acide iodhydrique sont beau coup plus lents dans la réaction, l'emploi de chlore et de brome et de leurs acides sont généralement préférés. Le chlore et l'acide chlorhydrique sont les plus convenables en raison de leur prix, de leur réac tivité et de leur point d'ébullition relativement bas.
Pour d'autres exemples, on se référera à l'emploi des a-picoline, du chlore et de l'acide chlorhydrique. La (3-picoline peut être dissoute dans l'eau et neu tralisée avec de l'acide chlorhydrique, ou elle peut être ajoutée à l'eau simultanément avec agitation, ou la p-picoline peut être dissoute directement dans la quantité requise d'acide chlorhydrique dilué.
Des températures comprises entre 100 et 1200 C sont généralement employées bien que des tempéra tures un peu plus élevées ou un peu plus basses puis- sent être utilisées. Une gamme préférée du point de vue de la vitesse de réaction et de la diminution de la formation de sous-produits se trouve entre 105 et<B>1100</B> C.
Bien que la pression atmosphérique soit préférée, celle-ci peut également être modifiée. Des variations dans la pression produiront des variations correspon dantes dans la température nécessaire pour la distil lation et l'emploi de la pression atmosphérique per mettra que la distillation de l'azéotrope soit effectuée à la température préférée.
La lumière actinique nécessaire pour provoquer la réaction peut être fournie par de la lumière exté rieure au récipient qui doit en conséquence être cons truit en des matériaux à travers lesquels la radiation peut passer. Préférablement, cependant, le récipient est constitué en des matériaux classiques pour la fabrication industrielle tels que l'acier, ou récipient revêtu, et la source de lumière actinique, telle qu'une lampe à lumière ultraviolette, est placée à l'intérieur du récipient de réaction, et d'après les possibilités, immergée dans la masse de réaction.
La distillation peut être effectuée de façon con tinue ou intermittente et de préférence l'eau enlevée est restituée ou une quantité équivalente d'eau est ajoutée pendant la durée de la distillation. La ma tière distillée peut être employée pour dissoudre une masse subséquente de P-picoline avant sa conversion.
Lorsqu'une distillation intermittente est utilisée, la solution est chlorurée, suivie par l'addition d'eau et par l'addition de l'azéotrope HCl-eau. Le cycle est répété jusqu'à ce que le taux de formation de HCl tel qu'il est déterminé par la quantité distillée de vienne constant. Les cycles peuvent varier considé rablement en longueur de temps, mais les cycles dans lesquels chaque étape alternée dure environ une heure se sont montrés satisfaisants. Environ 30 cy cles couvrant une période d'environ 60 heures ont été trouvés comme produisant des conversions d'en viron 70 %.
La température pendant la chloruration peut être différente de celle de l'étape de distillation et chacune peut être choisie pour produire des résultats optimums pour les étapes correspondantes. Des tem pératures inférieures pendant la chloruration per mettent la dissolution de plus grandes quantités de chlorure. Des températures accrues pendant la dis tillation accélèrent l'enlèvement de HCl et augmen tent la probabilité de réaction des traces restantes de chlore.
Comme considération pratique, l'acide nicoti- nique formé est moins soluble que la f)-picoline chargée et une partie de celùi-ci peut précipiter pen dant qu'il est formé, ce qui tend à obturer les tubes d'amenée.
On peut remédier à ceci en utilisant de plus grandes quantités d'eau initialement ou en in troduisant de l'eau supplémentaire de façon conti nuelle même pendant l'étape de chloruration. Des excès d'eau au-delà de la quantité nécessaire pour hydroliser les produits intermédiaires en acide nico- tinique n'ont pas été trouvés comme ayant un effet substantiel sur la réaction, si bien que cet expédient de nettoyer les corps solides accumulés peut être mis en pratique sans crainte d'effet nuisible.
Lorsque l'on a complété sensiblement la conversion, c'est-à-dire lorsque le taux de formation de HCI devient sensible ment constant, la masse de réaction peut être refroi die pour précipiter l'acide nicotinique. Selon une variante : l'acide nicotinique est alors séparé du liquide par filtration puis purifié. Le liquide résiduel est rendu alcalin et la (3-picoline non utilisée est récu pérée par distillation.
A titre de variante du procédé indiqué ci-dessus, la réaction peut être effectuée de façon continue en enlevant une partie de la masse de réaction, soit de façon continue, soit de façon intermittente, et en séparant les éléments composants, en recommençant la réaction avec la @-picoline n'ayant pas réagi et en récupérant l'acide nicotinique comme précédemment décrit. En même temps, la (3-picoline additionnelle sera ajoutée de façon continue avec le chlore et l'eau.
<I>Exemple</I> Dans un récipient de 950 litres, pourvu d'une source de lumière actinique (tube à rayons ultra violets), 196 kilogrammes d'acide chlorhydrique à 37 % sont introduits, suivis par 174 kilogrammes de r)-picoline (rapport moléculaire HCl/P-picoline de 1,06/1). La masse est chauffée à 110-1150 C et 37 kilogrammes de chlore sont introduits pendant une période d'une heure. Environ 26 litres d'eau ont été ajoutés et on a permis au contenu de distiller. En viron 38-41 litres de HCl dilué distillent en une heure, de l'eau étant ajoutée environ au même taux.
La distillation est terminée et le récipient est ramené au reflux répétant les cycles de chloruration et de distillation. Après six cycles, lorsque la formation solide commence, l'eau additionnelle est ajoutée de façon continue pendant les deux étapes. Après 60 heures, la réaction est terminée.
La masse de réaction est alors laissée se refroidir pour précipiter l'hydrochlorure d'acide nicotinique en laissant de la P-picoline n'ayant pas réagi dans la solution. Le précipité est filtré, lavé avec de l'acé tone, et mis à sécher en contact avec l'air. Le préci pité séché à l'air est agité dans un petit volume d'eau et le pH est réglé jusqu'à environ 3,6 avec de la soude caustique.
La solution est amenée à ébullition, décolorée avec du charbon de bois et on lui permet de se refroidir lentement. 158 kilogrammes d'acide nicotinique purifié se cristallisent, aboutissant à un taux de conversion de près de 70 % de la (i-picoline chargée dans le récipient.
La solution contenant de l'hydrochlorure de r3- picoline n'ayant pas réagi est rendue alcaline avec la soude caustique et chauffée jusqu'à ébullition. La vapeur produite est dans un état suffisamment pur pour être réutilisée directement dans des conversions subséquentes.
Process for the preparation of pyridine-carboxylic acids from the corresponding methyl-pyridines The present invention relates to a process for the preparation of pyridine-carboxylic acids, the nucleus of which may form part of a polycyclic system, from corresponding methyl pyridines.
Pyridinecarboxylic acids are valuable chemicals that can be used as is, or as intermediates in synthetic processes.
3-Pyridinecarboxylic acid, sometimes referred to as niacin and nicotinic acid, has vitamin activity and can be used in the treatment of pernicious anemia, pellagra and other physical disorders.
This substance is also used as an intermediate in the preparation of amides which have similar activities but which are less likely to cause additional undesirable effects in sensitive patients. 4-Pyridine-carboxylic acid, referred to as isoniacin or isonicotinic acid, is an intermediary in the synthesis of iso-nicotinic acid hydrazide,
compound characterized by its tuberculostatic activity.
Due to their importance, considerable research has been undertaken with the aim of synthesizing these acids economically from readily available chemicals. As a result of this work, various processes have been devised by which the methyl pyridins have been oxidized to the corresponding pyridinecarboxylic acids.
Specifically, an aqueous solution of (3-picoline hydrochloride, i.e. a hydrochloric acid salt of 3-methyl-pyridine, was subjected to the action of molecular chlorine at a temperature of 110 -115 C in the presence of actinic radiations. This process has the disadvantage that the reaction proceeds only to the point where 19% conversion is obtained. In order to increase this conversion, attention has been paid to procedures for removing the reaction products so as to push the reaction until it is complete.
Two processes have been devised for this purpose, one involving the neutralization of the HCl by-product and the other involving the removal of part of the reaction mass, the separation of the nicotine acid. nique and re-cycling of unreacted (3-picoline hydrochloride.
It has been found, however, that in the first process subsequent conver sions do not develop as far as in the initial conversion and an upper limit of conversion exists which is not far from a complete reaction. The process suffers from the disadvantage that a mass of HCl builds up in the apparatus which apparently slows down the progress of the conversion.
The present process for the synthesis of pyridinecarboxylic acids does not exhibit the movements of previously known processes. It allows an economical synthesis of pyridinecarboxylic acids on a large scale, and leads to increased conversions, increased yields and decreasing losses of the reacted substances due to decomposition.
The process for the preparation of pyridinecarboxylic acids, the nucleus of which may form part of a polycyclic system from the corresponding methyl-pyridines forming the subject of the present invention, is characterized in that the methyl is dissolved. - pyridine in water, in that the temperature is raised, and in that a molecular halogen is passed through the solution in the presence of actinic radiations,
and in that an azeotrope of water and hydrogen halide is distilled from the reaction mass. Based on xnethylpyridine feed, about 70% conversions are achieved with little or no decomposition of the unreacted feed.
Table I gives the figures for hydrogen halide-water azeotropes at atmospheric pressure.
EMI0002.0007
Table <SEP> I
<tb> <I> Maximum <SEP> point <SEP>, boiling point <SEP> of <SEP> azeotropes </I>
<tb> Halide <SEP> Molecule <SEP> Temperature
<tb> hydrogen <SEP> water <SEP> 'O / o <SEP> degrees <SEP> C
<tb> Hydrogen fluoride <SEP> <SEP> <B> .... </B> <SEP> 65.4 <SEP> 120
<tb> Hydrogen chloride <SEP> <SEP>. <SEP> 88.9 <SEP> 110
<tb> Hydrogen bromide <SEP> <SEP> ....
<SEP> 83.1 <SEP> 126
<tb> Hydrogen iodide <SEP> <SEP> <B> ...... </B> <SEP> 84.3 <SEP> 127 Considering the process in more detail, the oxidation of the methyl-pyridine will produce the corresponding pyridine-carboxylic acid i.e. 3-methyl-pyridine ((3-picolime), will produce 3-pyridine-carboxylic acid (nicotinic acid)
. Methyl-pyridines whose nucleus is part of a polycyclic system such as quinaldine (2-methyl-qui-noline or 2-methyl- [5,6-bonzo] -pyridine) will react analogously to form the corresponding carboxylic derivative (2-carboxy-quinoline or 2-carboxy- [5,6-benzo] -pyridine). Compounds containing a plurality of methyl substituents will react to form compounds.
containing corresponding carboxy groups, i.e. 2,5-dimethyl-pyridine will produce 2,5-dicarboxy-pyridine.
Since methyl-pyridines are more soluble in the form of salts, they are preferably dissolved in water acidified with an acid. Any of the halogens can be used as a component of the dissolving acid or in the molecular state as an oxidizing agent.
In addition, the halogens for each of these steps may be different. Since the use of fluorine and hydrofluoric acid requires special precautions and special equipment, and since iodines and hydroiodic acid are much slower in the reaction, the use of chlorine and bromine and their acids are generally preferred. Chlorine and hydrochloric acid are the most suitable because of their price, reactivity and relatively low boiling point.
For other examples, reference will be made to the use of α-picoline, chlorine and hydrochloric acid. (3-picoline can be dissolved in water and neutralized with hydrochloric acid, or it can be added to water simultaneously with stirring, or p-picoline can be dissolved directly in the required amount of dilute hydrochloric acid.
Temperatures between 100 and 1200 C are generally employed although somewhat higher or lower temperatures may be used. A preferred range from the standpoint of reaction rate and reduction in by-product formation is between 105 and <B> 1100 </B> C.
Although atmospheric pressure is preferred, this can also be changed. Variations in pressure will produce corresponding variations in the temperature necessary for the distillation and the use of atmospheric pressure will allow the distillation of the azeotrope to be effected at the preferred temperature.
The actinic light necessary to cause the reaction can be supplied by light outside the vessel which must therefore be constructed of materials through which radiation can pass. Preferably, however, the container is made of materials conventional for industrial manufacture such as steel, or coated container, and the actinic light source, such as an ultraviolet light lamp, is placed inside the container. reaction, and according to the possibilities, immersed in the reaction mass.
The distillation can be carried out continuously or intermittently and preferably the water removed is returned or an equivalent amount of water is added during the duration of the distillation. The distilled material can be used to dissolve a subsequent mass of P-picoline before its conversion.
When intermittent distillation is used, the solution is chlorinated, followed by the addition of water and the addition of the HCl-water azeotrope. The cycle is repeated until the rate of HCl formation as determined by the amount of distilled water comes constant. The cycles can vary widely in length of time, but cycles in which each alternating step lasts about an hour have been shown to be satisfactory. About 30 cycles covering a period of about 60 hours were found to produce conversions of about 70%.
The temperature during the chlorination may be different from that of the distillation step and each may be chosen to produce optimum results for the corresponding steps. Lower temperatures during chlorination allow greater amounts of chloride to dissolve. Increased temperatures during distillation accelerate the removal of HCl and increase the likelihood of reaction of the remaining traces of chlorine.
As a practical consideration, the nicotinic acid formed is less soluble than the charged f) -picolin and some of it may precipitate out while it is formed, which tends to plug the feed tubes.
This can be remedied by using larger amounts of water initially or by introducing additional water continuously even during the chlorination step. Excesses of water beyond the amount needed to hydrolyze the intermediates to nicotinic acid have not been found to have a substantial effect on the reaction, so this expedient of cleaning the accumulated solids may be. put into practice without fear of adverse effect.
When the conversion has been substantially completed, i.e. when the rate of HCl formation becomes substantially constant, the reaction mass can be cooled to precipitate the nicotinic acid. According to one variant: the nicotinic acid is then separated from the liquid by filtration and then purified. The residual liquid is made alkaline and the unused (3-picoline is recovered by distillation.
As an alternative to the process indicated above, the reaction can be carried out continuously by removing part of the reaction mass, either continuously or intermittently, and separating the component elements, recommencing the reaction. with unreacted @ -picoline and recovering nicotinic acid as previously described. At the same time, the additional (3-picoline will be added continuously with the chlorine and water.
<I> Example </I> In a 950-liter container, fitted with an actinic light source (ultraviolet ray tube), 196 kilograms of 37% hydrochloric acid are introduced, followed by 174 kilograms of r) -picoline (HCl / P-picolin molecular ratio 1.06: 1). The mass is heated to 110-1150 C, and 37 kilograms of chlorine are introduced over a period of one hour. About 26 liters of water were added and the contents allowed to distill. About 38-41 liters of dilute HCl distilled in one hour, with water being added at about the same rate.
The distillation is completed and the vessel is brought back to reflux repeating the cycles of chlorination and distillation. After six cycles, when solid formation begins, additional water is added continuously during both stages. After 60 hours, the reaction is complete.
The reaction mass is then allowed to cool to precipitate the nicotinic acid hydrochloride leaving unreacted P-picoline in solution. The precipitate is filtered, washed with acetone, and left to dry in contact with air. The air-dried precipitate is stirred in a small volume of water and the pH is adjusted to about 3.6 with caustic soda.
The solution is brought to a boil, decolorized with charcoal and allowed to cool slowly. 158 kilograms of purified nicotinic acid crystallizes, resulting in an almost 70% conversion rate of the (i-picoline loaded into the container.
The solution containing unreacted r3-picoline hydrochloride is made alkaline with caustic soda and heated to boiling. The vapor produced is in a sufficiently pure state to be reused directly in subsequent conversions.