Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch wirk samer Lysergsäure-, Isolysergsäure- oder Hydrolyserg- säureamide, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Schwefeltrioxyd in freier oder komplex gebundener Form mit Lysergsäure, Isolysergsäure, Hydrolyserg- säuren oder einem ihrer Säurederivate, z.
B. einem Salz dieser Säuren, unter Bildung des entsprechenden gemischten Anhydrids zur Reaktion bringt und dieses gemischte Anhydrid mit Ammoniak oder einem pri mären oder sekundären Amin umsetzt. Das so erhal tene Säureamid wird in der Regel isoliert.
Die Reaktion mit Schwefeltrioxyd kann bei einer Raumtemperatur nicht wesentlich überschreiten den Temperatur vorgenommen werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann als Zwei stufenverfahren angesehen werden, wobei, wie gesagt, die erste Stufe in der Bildung der genannten Lyserg- säureanhydride und die zweite Stufe in der Bildung der entsprechenden Lysergsäureamide besteht. Man kann das als Zwischenprodukt erhaltene gemischte Lysergsäure-Schwefelsäureanhydrid abtrennen, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich. Die erste und/ oder zweite Stufe kann in einem inerten Dispersions- mittel durchgeführt werden.
Die gemischten Lysergsäure-Schwefelsäureanhy- dride werden z. B. dadurch hergestellt, dass man Lö sungen oder Suspensionen der Lysergsäuren oder ihrer Säurederivate, vorzugsweise Salze, mit Schwefel- trioxyd umsetzt. Die Bildung des gemischten An hydrids geht so rasch vor sich, dass es innerhalb einiger Minuten für die Weiterverwendung in der zweiten Verfahrensstufe vorliegt.
Die Umsetzung des erhaltenen gemischten An hydrids mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin verläuft ebenfalls ziemlich schnell. Sie ist, insbesondere wenn zur Umsetzung ein stark basisches Amin verwendet wird, im allgemeinen innerhalb weniger Minuten im wesentlichen beendet. Bei Verwendung schwächer basischer Amine ist zur Gewährleistung einer vollständigen Umsetzung eine Reaktionszeit von bis zu etwa 20 Minuten vorteilhaft.
Die Temperatur für die Umsetzung zwischen der Lysergsäureverbindung und dem Schwefeltrioxyd ist nicht wesentlich, sondern kann innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden. Vorzugsweise sollten Tem peraturen, die wesentlich über Raumtemperatur, d. h. etwa 25 liegen, vermieden werden, um die Bildung teerartiger Nebenprodukte zu vermeiden.
Zwar sind Temperaturen bis zu etwa 35 für die Durchführung der Reaktion durchaus brauchbar, doch können nied rigere Temperaturen um etwa 0 oder niedriger inso fern von Vorteil sein, als diese Temperaturen die Bildung kleinerer Mengen farbiger Reaktionsprodukte vermindern, die anscheinend die Ausbeute nicht nach teilig beeinflussen, aber Schwierigkeiten bei der Ge winnung des reinen Endproduktes verursachen kön nen.
Ferner sind die genannten Lysergsäurcamide selbst, wenn sie in unreinem Zustande oder in ver schiedenen Reaktionsgemischen vorliegen, häufig ziemlich unbeständig und infolgedessen werden hohe Temperaturen vorteilhaft vermieden, um die Zerset zungsmöglichkeit der Amide zu verringern. Tempe raturen von nur -30 können leicht angewendet wer den; die untere Grenze ist hier im allgemeinen durch die Temperatur gegeben, bei der das Reaktions gemisch oder das gegebenenfalls verwendete Disper- sionsmittel erstarrt.
Da das gemischte Anhydrid aus Lysergsäure und Schwefelsäure verhältnismässig unbe ständig ist, ist in der Regel - falls die Abtrennung des Anhydrids erwünscht ist - eine Temperatur von etwa 0 oder vorzugsweise wesentlich niedriger not wendig. In einem solchen Falle wird die Abtrennung des gemischten Anhydrids am zweckmässigsten da- durch ausgeführt, däss man die Umsetzung zwischen der Lysergsäure und dem Schwefeltrioxyd in einem Dispersionsmittel vornimmt, in dem das gemischte Anhydrid unlöslich ist.
Wird die Umsetzung dagegen in einem Medium ausgeführt, in dem das gemischte Anhydrid löslich ist, so kann man dieses durch Zu satz eines Lösungsmittels ausfällen, in dem das ge mischte Anhydrid unlöslich ist. Das ausgefällte ge mischte Anhydrid kann durch Filtrieren oder Zentri fugieren oder ähnliche Verfahren abgetrennt werden. Das auf diese Weise erhaltene Anhydrid ist fest, amorph und von lohfarbener oder brauner Farbe. Es ist unbeständig und zersetzt sich beim Stehen, sogar bei niedriger Temperatur. Wie zu erwarten, zersetzt sich das Anhydrid ziemlich rasch, wenn es feuchter Atmosphäre ausgesetzt wird.
Geeignete Derivate der genannten Lysergsäuren sind Salze mit Metallen oder Ammoniak oder Aminen, z. B. die Lithium-, Kalium-, Barium-, Blei-, Calcium-, Ammonium-, Triäthylamin-, Trimethylaminsalze. Ob wohl im allgemeinen die wasserlöslicheren Salze zu bes seren Ausbeuten an gemischtem Anhydrid führen, sind auch die imwesentlichen wasserunlöslichen Salze durch aus brauchbar. Die verwendete Lysergsäureverbindung kann wasserfrei oder hydratisiert sein.
Da es schwie rig ist, Lysergsäure oder ihre Salze vollkommen was serfrei herzustellen, ist es zweckmässiger, die hydrati sierten Formen zu verwenden.
Für die Herstellung des gemischten Anhydrids verwendet man vorzugsweise ein gereinigtes und von Schwefelsäure freies Schwefeltrioxyd, denn die Ver wendung von Schwefeltrioxyd, das in wesentlicher Menge Schwefelsäure enthält, führt zu einer Herab setzung der Ausbeute. Zur Herstellung von reinem Schwefeltrioxyd kann jedes übliche Verfahren ange wendet werden, z. B. die Destillation über Phosphor- pentoxyd. Das Schwefeltrioxyd selbst kann nach je dem bekannten Verfahren, z.
B. durch Destillation aus Oleum, durch katalytische Oxydation von Schwe feldioxyd oder aus dem im Handel erhältlichen stabili sierten Schwefeltrioxyd, das unter der Bezeichnung Sulfan B (Markenprodukt) bekannt ist, hergestellt werden.
Zur Bildung der genannten Lysergsäureanhydride bringt man vorteilhaft ein Moläquivalent der betref fenden Lysergsäure mit etwa ein oder zwei Moläqui- valenten Schwefeltrioxyd in Reaktion. Vorzugsweise wird ein Salz der Lysergsäure verwendet, da die Ver wendung eines Salzes zu grösseren Ausbeuten an gemischtem Anhydrid führt.
Bei Verwendung eines Lysergsäuresalzes als Ausgangsmaterial werden maxi male Ausbeuten an gemischtem Anhydrid erhalten, wenn man das Lysergsäuresalz und das Schwefeltri- oxyd in einem Molverhältnis von einem Moläqui- valent Lysergsäuresalz zu zwei Moläquivalenten Schwefeltrioxyd reagieren lässt.
Dieses Mengenver hältnis wird vorteilhaft angewandt ohne Rücksicht darauf, ob das Salz hydratisiert oder wasserfrei ist, da bei wesentlicher Abweichung von diesem Mol- verhältnis eine geringere Ausbeute an gemischtem Anhydrid erhalten wird.
Wie bereits erwähnt, kann die Reaktion zwischen der Lysergsäureverbindung und dem Schwefeltrioxyd mit Vorteil in einem Dispersionsmittel durchgeführt werden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, d. h. mit der Lysergsäureverbindung oder dem Schwefeltrioxyd nicht reagiert oder sie zerstört. Zu geeigneten Dispersionsmitteln gehören die Kohlen wasserstoffe, z. B. Hexan; die Dialkylformamide, z. B. Dimethylformamid; die Dialkylsulfoxyde, z.
B. Di- methylsulfoxyd, die Alkylnitrile, z. B. Acetonitril und andere Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylcyanamid, Dioxan.
Bekanntlich hat Schwefeltrioxyd die Fähigkeit, mit vielen Lösungsmitteln Komplexe oder Anlage rungsverbindungen zu bilden. Mit Dimethylformam.id und Dioxan, die beide oben erwähnt wurden, bildet es leicht ziemlich beständige Komplexe. Bei der Her stellung der gemischten Anhydride werden am zweck mässigsten diese Komplexe verwendet.
Die Komplexe können direkt als solche im Reaktionsgemisch ver wendet werden, oder sie können in einer überschüssi gen Menge des komplexbildenden Mittels gelöst oder mit einem anderen Dispersionsmittel gemischt und an schliessend mit der Lysergsäureverbindung umgesetzt werden, die ebenfalls in einem Dispersionsmittel sus pendiert oder gelöst sein kann. Die Verwendung eines Schwefeltrioxyd-Komplexes ist vorteilhaft, denn die ser scheint den Reaktionsverlauf zu mässigen und damit die Möglichkeit der Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern.
Ausserdem werden hier durch die meisten bei der Handhabung eines ge fährlichen Reaktionsmittels in gasförmiger oder kon zentrierter flüssiger Form auftretenden Schwierigkei ten vermieden. Auch lässt sich die zur Reaktion mit der Lysergsäureverbindung erforderliche Menge Schwefeltrioxyd leicht abteilen, da die Konzentration des Schwefeltrioxyds im Komplex oder in der Kom plexlösung und damit die für die Reaktion verfügbare Menge Schwefeltrioxyd leicht durch einfaches Titrie- ren einer Probe mit einer normalen Alkalilösung er mittelt werden kann.
Die Umsetzung des gemischten Säureanhydrids zum Säureamid erfolgt in der Regel durch einfaches Mischen des Anhydrids mit der Stickstoffbase. Ein primäres oder sekundäres Amin kann in einem orga nischen oder wässrigen Dispersionsmittel, sogar in Wasser selbst dispergiert werden und die Dispersion dem gemischten Anhydrid zugesetzt werden oder das Amin kann einfach einer Dispersion des gemischten Anhydrids zugesetzt werden.
Selbstverständlich sollte das Dispersionsmittel keine stark reaktionsfähigen funktionellen Gruppen enthalten, die mit dem ge mischten Anhydrid reagieren und auf diese Weise die Ausbeute an gewünschtem Amid herabsetzen würden.
Die Temperatur, bei der die Amidbildung durch geführt wird, ist ebenfalls nicht wesentlich. Die obere Temperaturgrenze wird weitgehend durch den Stabili tätsbereich des gemischten Anhydrids, und die untere Temperaturgrenze durch den Erstarrungspunkt des Reaktionsgemisches oder des gegebenenfalls verwen deten Dispersionsmittels bestimmt. Am zweckmässig sten wendet man diejenige Temperatur an, die für die Herstellung des gemischten Anhydrids angewen det wurde.
Die vollkommene Ausnützung des gemischten Anhydrids erfordert zweckmässig je Mol gemischtes Anhydrid etwa fünf Mol stickstoffhaltige Base. Das gemischte Anhydrid scheint in ionogener Bindung ein Molekül Schwefeltrioxyd oder Schwefelsäure zu ent halten, was den scheinbar erforderlichen Überschuss an Base erklärt. Man kann auch weniger als fünf Mol Base je Mol Anhydrid verwenden, erzielt dann aber eine niedrigere Ausbeute.
Auch grössere Mengen stickstoffhaltiger Base können verwendet werden; dies bringt jedoch keinen besonderen Vorteil mit sich.
Ammoniak wird vorteilhaft entweder in Form von flüssigem Ammoniak oder als Ammoniumhy- droxyd verwendet; geeignete primäre und sekundäre Amine sind Hydrazin, Äthylamin, Glycokoll, Propyl- amin, Anilin, Morpholin, Diphenylamin, Methylanilin, Diäthylamin, Aminoalkohole, wie 2-Amino-propanol- (1), Isovalinol, Ephedrin,
2-(N-Benzylamino)-propanol- (1). Der Aminoalkohol, 1-(+)-2-Amino-propanol-(1) eignet sich besonders, da seine Umsetzung mit dem ge mischten Anhydrid der d-Lysergsäure und Schwefel säure zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindung Ergonovin führt. Völlig überraschend und besonders vorteilhaft verläuft die Reaktion zwi schen einem Aminoalkohol und dem gemischten Lysergsäure-Schwefelsäureanhydrid, bei welcher keine unerwünschten Esternebenprodukte entstehen.
Zum Beispiel erhält man bei der Umsetzung von 1-(+)- 2-Amino-propanol-(1) mit dem gemischten Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure als einzige in abtrennbaren Mengen gebildete Lysergsäurederivate Ergonovin und sein isomeres Amid Ergonovinin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Lysergsäure-, Isolysergsäure- oder Hydrolysergsäureamide können leicht nach einem üblichen Verfahren isoliert werden, und zwar durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren der wässrigen Säureamid- lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lö sungsmittel und anschliessendes Auskristallisieren des Amids oder dessen Salzes. Ebenso sind andere übliche Isolier- und Reinigungsverfahren anwendbar.
Wie ausserdem dem Fachmann auf dem Gebiet der Mutter kornalkaloide bekannt ist, lassen sich viele Mutter kornalkaloide und verwandte Verbindungen nur schwer kristallisieren, daher ist zur Erzielung kristal liner Produkte häufig eine sorgfältige Behandlungs weise erforderlich.
<I>Beispiel 1</I> <I>Herstellung des gemischten</I> d-Lysergsäure-Schwefel- säure-Anhydrids 1,64 g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden in 25 em3 Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf etwa -20 abgekühlt, und es werden 10 ems einer in gleicher Weise gekühlten Lösung von 0,8 g Schwe- feltrioxyd in Dimethylformamid zugesetzt. Die Lö sungen werden gründlich gemischt; anschliessend lässt man das Gemisch mehrere Minuten stehen.
Das ge mischte Anhydrid von Lysergsäure und Schwefelsäure wird- durch Zusatz von mehreren Volumteilen kaltem (-20 ) wasserfreiem Äthyläther abgetrennt. Das als lohfarbener amorpher Feststoff ausgefallene gemischte Anhydrid wird durch Filtrieren des Gemisches durch einen trockenen gesinterten Glasfilter in vollkommen trockener Atmosphäre isoliert.
<I>Beispiel 2</I> <I>Herstellung von</I> Ergonovin 7,15 g d-Lysergsäure-monohydrat und 1,05 g Lithiumhydroxyd-monohydrat werden in 100 cm3 Methanol gelöst. Die Methanollösung wird im Va kuum zu einem Sirup eingedampft. Dem erhaltenen Sirup werden 500 cm3 wasserfreies Dimethylform- amid zugesetzt.
Die Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 50 auf ein Volumen von etwa <B>150</B> cm3 konzentriert, wobei Methanol und Wasser abdestillieren. Die zurückbleibende Lösung des Li- thiumsalzes der d-Lysergsäure wird auf etwa 10 ab gekühlt, und es werden ihr 74,5 cm3 einer 0,
67 mola- ren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid- Komplexes in Dimethylformamid zugesetzt. Das Ge misch wird gründlich gerührt und anschliessend zur vollständigen Umsetzung in das gemischte Anhydrid der Lysergsäure und Schwefelsäure etwa fünf Minuten stehengelassen. Danach werden der Lösung unter Rühren 9,4 g 1-(+)-2-Amino-propanol-(1) zugesetzt.
Man lässt das Gemisch fünf Minuten stehen; während dieser Zeit reagieren das Anhydrid und das Amin unter Bildung von Ergonovin. Dem Reaktionsgemisch werden 300 cm3 20<B>%</B> ige wässrige Natriumchlorid- lösung zugesetzt, und das wässrige Gemisch wird fünfmal mit je 300 cm3 Äthylendichlorid ausgezogen.
Die das gebildete Ergonovin und etwas isomeres Ergonovinin enthaltenden Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und in der Kälte im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wird in möglichst wenig Methanol gelöst, und es wird so viel Malein- säure zugesetzt, dass die Lösung leicht sauer wird. Die Lösung wird mit wenig Aktivkohle behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Dem Filtrat werden etwa drei Volumteile Äther zugesetzt.
Man lässt das Gemisch mehrere Stunden bei etwa 0 stehen, worauf das maleinsaure Salz des Ergonovins in kristalliner Form abscheidet. Das maleinsaure Salz wird abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Aus dem Filtrat wird Ergonovinin, das Amid der isomeren Isolysergsäure, auf folgende Weise gewon nen: Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft, und dem Sirup werden etwa 200 cm3 gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugesetzt.
Der Lösung setzt man so viel wässriges Ammoniumhydroxyd zu, dass sie leicht basisch wird, und extrahiert die basische Lösung mehrere Male mit je 100 cm3 Äthylendichlo- rid. Die Äthylendichloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rück stand Ergonovinin erhält.
Das Ergonovinin kann, falls gewünscht, in Form seines Nitrats oder eines anderen Salzes kristallisiert werden, oder es kann nach dem von Stoll und Hoff- mann in Helv. Chim. Acta, 26, 1943, Seite 944 beschriebenen Verfahren isomerisiert werden. <I>Beispiel 3</I> <I>Herstellung von</I> d-Lysergsäuremorpholid 3,24 g Kalium-d-lysergat-monohydrat werden in 25 cms wasserfreiem Dimethylformamid gelöst.
Die Lösung wird auf etwa 10 gekühlt und mit 18,9 cm3 einer 1,06-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Di- methylformamid-Komplexes in Dimethylformamid be handelt. Nach einigen Minuten werden dem Reak tionsgemisch unter Rühren 4,3g Morpholin zugesetzt. Man lässt das Gemisch einige Minuten stehen, wäh rend dieser die vollständige Bildung des Morpholids der Lysergsäure erfolgt.
Das Gemisch wird mit 100 cm3 gesättigter Natriumchloridlösung behandelt, die 5 cm?, konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung enthält. Das Lysergsäuremorpholid wird durch wie derholtes Extrahieren mit Äthylendichlorid aus dem wässrigen Gemisch gewonnen, bis Proben der Äthylen- dichloridextrakte mit Van Urk-Reagens anzeigen, dass die Extraktion im wesentlichen vollständig ist.
Die vereinigten Extrakte werden mit wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Vakuum in der Kälte konzentriert. Der zurückblei bende, aus d-Lysergsäuremorpholid bestehende Sirup wird in 25 cm3 Methanol gelöst, die Lösung wird mit überschüssiger Maleinsäure angesäuert und bis zur beginnenden Trübung mit Äther verdünnt. Man lässt das Gemisch mehrere Stunden in einem Kühlschrank stehen, worauf sich weissliche nadelähnliche Kristalle von maleinsaurem d-Lysergsäuremorpholid bilden und aus der Lösung ausfallen.
Man erhält etwa 1,5 g Kristall, die unscharf bei etwa 195 auf einem Fisher-John-Block unter Zer setzung schmelzen.
Aus den Kristallisations-Mutterlaugen können nach dem Konzentrieren, Neutralisieren und noch maligen Extrahieren mit Äthylendichlorid etwa 0,8 g amorphes d-Isolysergsäuremorpholid erhalten werden. Dieses Material kann nach dem Smith und Timmis im J. Chem. Soc. 139 1I, 1936, Seite 1168 beschrie bene Verfahren zu d-Lysergsäuremorpholid isomeri- siert werden.
<I>Beispiel 4</I> <I>Herstellung von</I> isomerem Ergonovin Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren des Beispiels 2, doch werden anstelle von Lithium-d- lysergat 1,68 g Barium-d-lysergat verwendet und dl-2-Amino-propanol-(1) als wässrige Lösung zuge setzt.
<I>Beispiel 5</I> <I>Herstellung von</I> N-Benzyl-Ergonovin Die Herstellung von N-Benzyl-ergonovin erfolgt nn(-h rlf-m Varfahri-n rli-Q RPieniaie ') rinrh esiarriP.n 1,43 g d-Lysergsäure mit 5,5 cm3 einer 1,0-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid- Komplexes in Dimethylformamid behandelt.
2,72 g 1-(+)-2-Benzylamino-propanol-(1) werden in Dime- thylformamid gelöst und dem das gemischte Anhydrid der d-Lysergsäure und Schwefelsäure enthaltenden Gemisch zugesetzt. Die Isolierung von N-Benzyl- ergonovin in Form seines maleinsauren Salzes wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren er reicht.
Maleinsaures N-Benzyl-ergonovin kristallisiert aus einem Methanol-Äther-Gemisch in Form von Nadeln. Es zersetzt sich bei etwa 183 .
<I>Beispiel 6</I> <I>Herstellung von</I> Ergin Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird unter Verwendung von 1,62 g wasserfreiem Kalium-d- lysergat und 8,3 cm3 1,12-molarer Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexes in Di- methylformamid eine Lösung hergestellt, die das ge mischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefel säure enthält.
Dem gekühlten Gemisch des Anhydrids werden 5 cm3 konzentriertes wässriges Ammoniak zu gesetzt, und das Gemisch wird wenige Minuten auf etwa 0 gehalten. Die Abtrennung des Ergins erfolgt durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit 20 % iger wässriger Natriumchloridlösung und Extrak tion des wässrigen Gemisches mit Äthylendichlorid nach dem Verfahren des Beispiels 2.
Der nach dem Eindampfen der vereinigten Äthylendichloridextrakte zurückbleibende Rückstand besteht aus einem Ge misch von d-Lysergsäureamid und d-Isolysergsäure- amid. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, das etwas mehr als ein Moläquivalent Maleinsäure ent hält, danach wird der Lösung, bis diese sich zu trüben beginnt, Äther zugesetzt und das Gemisch auf etwa 0 gekühlt.
Auf diese Weise werden feine farblose Nadeln von maleinsaurem Ergin erhalten, die durch Umkristallisation aus einem Methanol-Äthyläther-Ge- misch gereinigt werden.
Es wurde gefunden, dass das nach dem oben be schriebenen Verfahren umkristallisierte maleinsaure Ergin als Monomethanolsolvat vorliegt. Die Kristalle der Verbindung zersetzen sich beim Erhitzen auf etwa 165,5 . Sie besassen folgende spezifische Drehung:
EMI0004.0117
Isolysergsäurehydrazid lässt sich nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellen, wenn man an stelle von wässrigem Ammoniak eine Lösung von Hydrazinhydrat verwendet.
<I>Beispiel 7</I> <I>Herstellung von</I> d-Lysergsäureanilid Aus 3,24 g Kalium-d-lysergat-monohydrat, die in 25 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst sind und 16,4 cm3 einer 1,21-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Dimethylformamid-Komplexes in Di- methylformamid wird nach dem Verfahren des Bei- spiels 2 eine Lösung hergestellt, die das gemischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure ent hält.
Diese Lösung wird bei einer Temperatur von etwa 0 fünf Minuten gerührt, und es werden 4,66 g Anilin zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird fünf Minuten gerührt, anschliessend mit 200 cm3 einer gesättigten Natriumehloridlösung behandelt und das gewünschte Lysergsäureanilid in Form des ma- leinsauren Salzes nach dem Verfahren des Beispiels 2 abgetrennt. Das Methanol-Äther-Gemisch, das das maleinsaure Salz des d-Lysergsäureanilids enthält, wird gekühlt, wobei man ein Gemisch aus Kristallen und Sirup erhält.
Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert, und das zurückbleibende Gemisch aus Kristallen und Sirup in siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und die Holzkohle abfiltriert. Nach Abkühlung des Filtrats auf etwa 0 fallen feine, farblose Nadeln des Malein- säuresalzes von d-Lysergsäureanilid aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol und Athyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Weitere Kristalle von geringerer Reinheit können durch Konzentrieren und Abkühlen des Filtrats erhalten werden.
<I>Beispiel 8</I> <I>Herstellung von</I> d-Lysergsäure-methylanilid Das Verfahren des Beispiels 7 wird unter Verwen dung von 1,65g Kalium-d-lysergat-monohydrat, das in 25 cm3 Dimethylformamid gelöst ist, und 8,2 cm3 einer 1,2-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Di- methylformamid-Komplexes in Dimethylformamid wiederholt. Der Lösung des gemischten Anhydrids von d-Lysergsäure und Schwefelsäure werden 3,21 g Methylanilin zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird etwa 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das d-Lysergsäure-methylanilid wird nach dem Verfahren des Beispiels 7 abgetrennt.
Der nach dem Verdampfen des Äthylendichlorids zurückbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst, mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird mit einem überschuss von Dibenzoyl-d-weinsäure in Äther behandelt, so dass sich ein lohfarbener Feststoff aus dem Dibenzoyl-d-weinsäuresalz von d-Lysergsäure- methylanilid abscheidet. Er wird gesammelt und an der Luft getrocknet.
Das auf diese Weise erhaltene Dibenzoyl-d-wein- säuresalz des d-Lysergsäuremethylanilids zersetzt sich bei etwa 143-l45 . Es wiegt etwa 0,4 g.
<I>Beispiel 9</I> <I>Herstellung von</I> d-Lysergsäure-l-ephedrid Das gemischte Anhydrid von d-Lysergsäure und Schwefelsäure wird nach dem in Beispiel 3 beschrie benen Verfahren aus 1,64 g Kalium-d-lysergat und 0,8 g Schwefeltrioxyd in Dimethylformamid herge stellt. Der Lösung des gemischten Anhydrids werden 4,1 g 1-Ephedrin in Dimethylformamid zugesetzt.
Das entstandene d-Lysergsäure-l-ephedrid wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren in Äthylen- dichloridlösung erhalten. Der durch Eindampfen der Äthylendichloridlösung erhaltene Rückstand von d- Lysergsäure-l-ephedrid wird in etwa 400 cms sieden dem 95 % igen Athanol gelöst und mit Holzkohle ent färbt. Die Holzkohle wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei einer Temperatur unter etwa 20 auf ein Volumen von etwa 8 cm3 eingeengt.
Dabei schei det sich ein cremefarbener Feststoff aus d-Lyserg- säure-l-ephedrid ab. Der cremefarbene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 0,73 g d-Lysergsäure-l-ephedrid. Die Mutterlauge wird nach dem (obenbeschriebenen) Ver fahren von Smith und Timmis unter Umwandlung des d-Isolysergsäure-l-ephedris zu d-Lysergsäure-l- ephedrid mit einer Base behandelt. Auf diese Weise können weitere 0,21 g d-Lysergsäure-l-ephedrid erhal ten werden.
<I>Beispiel 10</I> <I>Herstellung von</I> d-Lysergsäurediäthylamid Etwa 1,64 g Kalium-d-lysergat-hydrat werden in etwa 25 cms wasserfreiem Hexan suspendiert. Der Suspension wird eine Lösung von 0,8 g Schwefel- trioxyd in 25 cm3 Acetonitril zugesetzt, wobei man die Reaktionsteilnehmer auf etwa 5 hält und ausrei chend rührt. Dem Gemisch wird eine Lösung von etwa 1,82 g Diäthylamin in 25 cm?, Äther zugesetzt.
Nach etwa fünfminütigem Stehen wird die Lösung etwa fünfmal mit je 100 cm3 Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und mit Natrium chlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wird fünfmal mit je 100 cm3 Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthy- lendichloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand einen Sirup erhält, der aus einem Gemisch der Diäthylamide von d-Lysergsäure und d-Isolysergsäure besteht.
Die beiden Amide können auf folgende Weise voneinander getrennt werden: Der Sirup wird in einem Gemisch aus 60 cm3 Benzol und 20 cm3 Chloroform gelöst und die Lö sung über eine chromatographische Säule aus<B><I>150</I></B> g basischer Tonerde geleitet. Das Chromatogramm wird mit demselben Lösungsmittelgemisch entwickelt. Der sich schneller bewegende der beiden blauen fluoreszie renden Streifen besteht aus dem Diäthylamid der d-Lysergsäure. Zum Auswaschen des ersten Streifens werden 2 Liter des Lösungsmittelgemisches benötigt.
Das Eluat wird mit so viel Weinsäure behandelt, als für die Umwandlung des Amids in das Weinsäuresalz erforderlich ist, und das erhaltene Salz wird durch Ein dampfen der Lösung auf ein geringes Volumen aus gefällt und isoliert.
Die Gewinnung des Diäthylamids der d-Isolyserg- säure erfolgt dadurch, dass man es mit Chloroform aus der Tonerdesäule auswäscht und das Chloroformeluat einengt.
<I>Beispiel 11</I> <I>Herstellung von</I> Ergonovin 1,62 g racemisches Kaliumlysergat werden in 25 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Da nach werden 7,9 cm3 einer 1,26-molaren Lösung eines Schwefeltrioxyd-Diniethylformamid-Komplexes in Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren einige Minuten auf etwa 10 gehalten. Der Lösung des gemischten Anhydrids wer den 1,88 g 1-(+)-2-Amino-propanol-(1) zugesetzt, und das Gemisch wird fünf Minuten bei etwa 10" gerührt.
Dem erhaltenen Reaktionsgemisch werden 100 cms gesättigte Natriumchloridlösung und 5 cm 3 konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt, und das wässrige Gemisch wird fünfmal mit je 50 cm-' Äthylendichlorid extrahiert. Die Äthylendichlorid- extrakte werden vereinigt und getrocknet und das Athylendichlorid durch Eindampfen im Vakuum ent fernt.
Der zurückbleibende Sirup, der die zwei 1-(+)- Propanolamide der dl-Lysergsäure enthält, wird zur Umwandlung der beiden Amide in ihre maleinsauren Salze mit Methanol und überschüssiger Maleinsäure behandelt. Das Gemisch aus den maleinsauren Salzen der Amide wird durch Zusatz von Äthyläther aus der Methanollösung ausgefällt, das ausgefällte Ge misch abfiltriert und an der Luft getrocknet.
Process for the production of lysergic acid amides The present invention relates to a process for the production of pharmacologically active lysergic acid, isolysergic acid or hydrolysergic acid amides, which is characterized in that sulfur trioxide in free or complexly bound form with lysergic acid, isolysergic acid, hydrolysergic acid or one of their acid derivatives, e.g.
B. a salt of these acids, with the formation of the corresponding mixed anhydride to the reaction and this mixed anhydride with ammonia or a primary or secondary amine reacts. The amide obtained in this way is usually isolated.
The reaction with sulfur trioxide can be carried out at room temperature not significantly exceeding the temperature.
The process according to the invention can be viewed as a two-stage process, the first stage being the formation of the lysergic acid anhydrides mentioned and the second stage being the formation of the corresponding lysergic acid amides. The mixed lysergic acid-sulfuric anhydride obtained as an intermediate can be separated off, but this is not absolutely necessary. The first and / or second stage can be carried out in an inert dispersant.
The mixed lysergic acid-sulfuric acid anhydrides are z. B. produced by solving solutions or suspensions of the lysergic acids or their acid derivatives, preferably salts, with sulfur trioxide. The formation of the mixed on hydride proceeds so rapidly that it is available for further use in the second process stage within a few minutes.
The reaction of the resulting mixed anhydride with ammonia or a primary or secondary amine is also fairly rapid. In general, it is essentially complete within a few minutes, especially if a strongly basic amine is used for the reaction. When using weaker basic amines, a reaction time of up to about 20 minutes is advantageous to ensure complete conversion.
The temperature for the reaction between the lysergic acid compound and the sulfur trioxide is not essential, but can be varied within a wide range. Preferably, temperatures should be substantially higher than room temperature, i. H. about 25 should be avoided to avoid the formation of tarry by-products.
While temperatures up to about 35 are perfectly usable for carrying out the reaction, lower temperatures of about 0 or lower can be advantageous in that these temperatures reduce the formation of smaller amounts of colored reaction products which do not appear to adversely affect the yield , but can cause difficulties in obtaining the pure end product.
Furthermore, the lysergic acid camides mentioned are often quite unstable even if they are in an impure state or in various reaction mixtures, and as a result high temperatures are advantageously avoided in order to reduce the possibility of decomposition of the amides. Temperatures as low as -30 can easily be used; the lower limit is generally given here by the temperature at which the reaction mixture or any dispersant used solidifies.
Since the mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid is relatively inconsistent, a temperature of about 0 or preferably much lower is generally necessary - if the separation of the anhydride is desired. In such a case, the separation of the mixed anhydride is most expediently carried out by carrying out the reaction between the lysergic acid and the sulfur trioxide in a dispersant in which the mixed anhydride is insoluble.
If, on the other hand, the reaction is carried out in a medium in which the mixed anhydride is soluble, this can be precipitated by adding a solvent in which the mixed anhydride is insoluble. The precipitated mixed anhydride can be separated by filtration or centrifugation or similar methods. The anhydride obtained in this way is solid, amorphous and tan or brown in color. It is fickle and decomposes when standing, even at low temperatures. As would be expected, the anhydride decomposes fairly quickly when exposed to a humid atmosphere.
Suitable derivatives of the lysergic acids mentioned are salts with metals or ammonia or amines, e.g. B. the lithium, potassium, barium, lead, calcium, ammonium, triethylamine, trimethylamine salts. Although the more water-soluble salts generally lead to better yields of mixed anhydride, the essentially water-insoluble salts can also be used. The lysergic acid compound used can be anhydrous or hydrated.
Since it is difficult to produce lysergic acid or its salts completely without water, it is more practical to use the hydrated forms.
For the preparation of the mixed anhydride, a purified sulfur trioxide free of sulfuric acid is preferably used, because the use of sulfur trioxide, which contains a substantial amount of sulfuric acid, leads to a reduction in the yield. For the production of pure sulfur trioxide, any conventional method can be applied, for. B. distillation over phosphorus pentoxide. The sulfur trioxide itself can according to the known method, e.g.
B. by distillation from oleum, by catalytic oxidation of sulfur feldioxyd or from the commercially available stabilized sulfur trioxide, which is known under the name sulfane B (branded product) can be produced.
To form the lysergic acid anhydrides mentioned, one molar equivalent of the lysergic acid in question is advantageously reacted with about one or two molar equivalents of sulfur trioxide. A salt of lysergic acid is preferably used since the use of a salt leads to greater yields of mixed anhydride.
When using a lysergic acid salt as starting material, maximum yields of mixed anhydride are obtained if the lysergic acid salt and the sulfur trioxide are allowed to react in a molar ratio of one molar equivalent of lysergic acid salt to two molar equivalents of sulfur trioxide.
This quantitative ratio is advantageously used regardless of whether the salt is hydrated or anhydrous, since a lower yield of mixed anhydride is obtained if this molar ratio deviates significantly.
As already mentioned, the reaction between the lysergic acid compound and the sulfur trioxide can advantageously be carried out in a dispersant which is inert towards the reactants, i.e. H. does not react with the lysergic acid compound or the sulfur trioxide or destroys them. Suitable dispersants include the hydrocarbons, e.g. B. hexane; the dialkylformamides, e.g. B. dimethylformamide; the dialkyl sulfoxides, e.g.
B. dimethyl sulfoxide, the alkyl nitriles, z. B. acetonitrile and other solvents, such as. B. diethyl cyanamide, dioxane.
It is well known that sulfur trioxide has the ability to form complexes or plant compounds with many solvents. With dimethylformamide and dioxane, both of which have been mentioned above, it easily forms rather stable complexes. In the preparation of the mixed anhydrides, these complexes are most conveniently used.
The complexes can be used directly as such in the reaction mixture, or they can be dissolved in an excess amount of the complexing agent or mixed with another dispersant and then reacted with the lysergic acid compound, which can also be suspended or dissolved in a dispersant . The use of a sulfur trioxide complex is advantageous because this seems to moderate the course of the reaction and thus reduce the possibility of the formation of undesirable by-products.
In addition, most of the difficulties encountered when handling a dangerous reactant in gaseous or concentrated liquid form are avoided here. The amount of sulfur trioxide required for the reaction with the lysergic acid compound can also be easily divided off, since the concentration of the sulfur trioxide in the complex or in the complex solution and thus the amount of sulfur trioxide available for the reaction can easily be determined by simply titrating a sample with a normal alkali solution can be.
The conversion of the mixed acid anhydride to the acid amide usually takes place by simply mixing the anhydride with the nitrogen base. A primary or secondary amine can be dispersed in an organic or aqueous dispersant, even water itself, and the dispersion added to the mixed anhydride, or the amine can simply be added to a dispersion of the mixed anhydride.
Of course, the dispersant should not contain any highly reactive functional groups which would react with the mixed anhydride and in this way reduce the yield of the desired amide.
The temperature at which the amide formation is carried out is also not critical. The upper temperature limit is largely determined by the stability range of the mixed anhydride, and the lower temperature limit by the solidification point of the reaction mixture or of any dispersant used. Most expediently, that temperature is used which was used for the preparation of the mixed anhydride.
The complete utilization of the mixed anhydride expediently requires about five moles of nitrogenous base per mole of mixed anhydride. The mixed anhydride seems to contain a molecule of sulfur trioxide or sulfuric acid in an ionic bond, which explains the apparently required excess of base. You can also use less than five moles of base per mole of anhydride, but then achieve a lower yield.
Larger amounts of nitrogenous base can also be used; however, this has no particular advantage.
Ammonia is advantageously used either in the form of liquid ammonia or as ammonium hydroxide; suitable primary and secondary amines are hydrazine, ethylamine, glycocolla, propylamine, aniline, morpholine, diphenylamine, methylaniline, diethylamine, amino alcohols such as 2-amino-propanol- (1), isovalinol, ephedrine,
2- (N-Benzylamino) propanol- (1). The amino alcohol, 1 - (+) - 2-amino-propanol- (1) is particularly suitable because its reaction with the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid leads to the production of the pharmacologically active compound ergonovine. The reaction between an amino alcohol and the mixed lysergic acid-sulfuric anhydride proceeds in a completely surprising and particularly advantageous manner, in which no undesired ester by-products are formed.
For example, when 1 - (+) - 2-amino-propanol- (1) is reacted with the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid, the only lysergic acid derivatives formed in separable quantities are ergonovine and its isomeric amide ergonovinine.
The lysergic acid, isolysergic acid or hydrolysergic acid amides prepared according to the invention can easily be isolated by a conventional method, namely by treating the reaction mixture with water, extracting the aqueous acid amide solution with a water-immiscible solvent and then crystallizing out the amide or its salt . Other customary isolation and cleaning methods can also be used.
As is also known to those skilled in the field of mother grain alkaloids, many mother grain alkaloids and related compounds are difficult to crystallize, so careful treatment is often required to achieve crystalline products.
<I> Example 1 </I> <I> Preparation of the mixed </I> d-lysergic acid-sulfuric acid anhydride 1.64 g of potassium d-lysergate monohydrate are dissolved in 25 cubic meters of dimethylformamide. The solution is cooled to about -20, and 10 ems of an equally cooled solution of 0.8 g of sulfur trioxide in dimethylformamide are added. The solutions are mixed thoroughly; the mixture is then left to stand for several minutes.
The mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid is separated by adding several parts by volume of cold (-20) anhydrous ethyl ether. The mixed anhydride precipitated as a tan amorphous solid is isolated by filtering the mixture through a dry sintered glass filter in a completely dry atmosphere.
<I> Example 2 </I> <I> Production of </I> Ergonovine 7.15 g of d-lysergic acid monohydrate and 1.05 g of lithium hydroxide monohydrate are dissolved in 100 cm3 of methanol. The methanol solution is evaporated to a syrup in a vacuum. 500 cm3 of anhydrous dimethylformamide are added to the syrup obtained.
The solution is concentrated in vacuo at a temperature of about 50 to a volume of about 150 cm3, with methanol and water distilling off. The remaining solution of the lithium salt of d-lysergic acid is cooled down to about 10, and 74.5 cm3 of a 0,
67 molar solution of a sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide was added. The mixture is stirred thoroughly and then left to stand for about five minutes for complete conversion into the mixed anhydride of lysergic acid and sulfuric acid. Then 9.4 g of 1 - (+) - 2-amino-propanol- (1) are added to the solution with stirring.
The mixture is allowed to stand for five minutes; during this time the anhydride and the amine react to form ergonovine. 300 cm3 of 20% aqueous sodium chloride solution are added to the reaction mixture, and the aqueous mixture is extracted five times with 300 cm3 of ethylene dichloride each time.
The ethylene dichloride extracts containing the ergonovinine formed and some isomeric ergonovinine are combined and evaporated in the cold in vacuo to give a syrup. The syrup is dissolved in as little methanol as possible, and so much maleic acid is added that the solution becomes slightly acidic. The solution is treated with a little activated charcoal and the activated charcoal is filtered off. About three parts by volume of ether are added to the filtrate.
The mixture is left to stand for several hours at about 0, whereupon the maleic acid salt of ergonovine separates out in crystalline form. The maleic acid salt is filtered off and air-dried.
Ergonovinine, the amide of isomeric isolysergic acid, is obtained from the filtrate in the following manner: The filtrate is evaporated to a syrup, and about 200 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution is added to the syrup.
So much aqueous ammonium hydroxide is added to the solution that it becomes slightly basic, and the basic solution is extracted several times with 100 cm3 of ethylene dichloride each time. The ethylene dichloride extracts are combined and evaporated in vacuo, ergonovinine being obtained as the residue.
The ergonovinine can, if desired, be crystallized in the form of its nitrate or another salt, or it can be crystallized according to that of Stoll and Hoffmann in Helv. Chim. Acta, 26, 1943, page 944 can be isomerized. <I> Example 3 </I> <I> Production of </I> d-lysergic acid morpholide 3.24 g of potassium d-lysergate monohydrate are dissolved in 25 cms of anhydrous dimethylformamide.
The solution is cooled to about 10 and treated with 18.9 cm3 of a 1.06 molar solution of a sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide. After a few minutes, 4.3 g of morpholine are added to the reaction mixture with stirring. The mixture is left to stand for a few minutes, during which the complete formation of the morpholide of lysergic acid takes place.
The mixture is treated with 100 cm3 of saturated sodium chloride solution containing 5 cm3 of concentrated ammonium hydroxide solution. The lysergic acid morpholide is obtained from the aqueous mixture by repeated extraction with ethylene dichloride until samples of the ethylene dichloride extracts with Van Urk reagent indicate that the extraction is essentially complete.
The combined extracts are dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated in the cold by evaporation in vacuo. The remaining syrup consisting of d-lysergic acid morpholide is dissolved in 25 cm3 of methanol, the solution is acidified with excess maleic acid and diluted with ether until it starts to become cloudy. The mixture is left to stand for several hours in a refrigerator, whereupon whitish needle-like crystals of maleic acid d-lysergic acid morpholide form and precipitate from the solution.
About 1.5 g of crystal are obtained which melt out of focus at about 195 on a Fisher-John block with decomposition.
About 0.8 g of amorphous d-isolysergic acid morpholide can be obtained from the crystallization mother liquors after concentrating, neutralizing and extracting again with ethylene dichloride. This material can be found according to the Smith and Timmis in J. Chem. Soc. 139 11, 1936, page 1168 described processes are isomerized to d-lysergic acid morpholide.
<I> Example 4 </I> <I> Preparation of </I> isomeric Ergonovine The preparation takes place according to the method of Example 2, but instead of lithium d-lyserate 1.68 g of barium-d-lyserate are used and dl-2-amino-propanol- (1) as an aqueous solution is added.
<I> Example 5 </I> <I> Production of </I> N-Benzyl-Ergonovine N-Benzyl-Ergonovine is produced nn (-h rlf-m Varfahri-n rli-Q RPieniaie ') rinrh esiarriP .n 1.43 g of d-lysergic acid treated with 5.5 cm3 of a 1.0 molar solution of a sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide.
2.72 g of 1 - (+) - 2-benzylaminopropanol- (1) are dissolved in dimethylformamide and added to the mixture containing the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid. The isolation of N-benzylergonovin in the form of its maleic acid salt is done according to the method described in Example 2.
Maleic acid N-benzyl-ergonovine crystallizes from a methanol-ether mixture in the form of needles. It decomposes at around 183.
<I> Example 6 </I> <I> Preparation of </I> Ergin The process of Example 1 is followed using 1.62 g of anhydrous potassium d-lysergate and 8.3 cm3 of 1.12 molar solution a sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide produced a solution that contains the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid.
5 cm3 of concentrated aqueous ammonia are added to the cooled mixture of anhydride and the mixture is held at about 0 for a few minutes. The ergine is separated off by treating the reaction mixture with 20% strength aqueous sodium chloride solution and extracting the aqueous mixture with ethylene dichloride according to the method of Example 2.
The residue remaining after evaporation of the combined ethylene dichloride extracts consists of a mixture of d-lysergic acid amide and d-isolysergic acid amide. The residue is dissolved in methanol containing a little more than a molar equivalent of maleic acid, then ether is added to the solution until it begins to turn cloudy and the mixture is cooled to about 0.
In this way, fine, colorless needles of maleic acid are obtained, which are purified by recrystallization from a methanol-ethyl ether mixture.
It was found that the maleic acid ergin recrystallized by the method described above is present as monomethanol solvate. The crystals of the compound decompose to about 165.5 on heating. They had the following specific rotation:
EMI0004.0117
Isolysergic acid hydrazide can be prepared by the process described above if a solution of hydrazine hydrate is used instead of aqueous ammonia.
<I> Example 7 </I> <I> Production of </I> d-lysergic acid anilide From 3.24 g of potassium d-lysergate monohydrate dissolved in 25 cm3 of anhydrous dimethylformamide and 16.4 cm3 of a 1, 21 molar solution of a sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide, a solution containing the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid is prepared using the method of Example 2.
This solution is stirred at a temperature of about 0 for five minutes and 4.66 g of aniline is added. The reaction mixture obtained is stirred for five minutes, then treated with 200 cm3 of a saturated sodium chloride solution and the desired lysergic acid anilide in the form of the maleic acid salt is separated off using the method of Example 2. The methanol-ether mixture, which contains the maleic acid salt of d-lysergic acid anilide, is cooled, whereby a mixture of crystals and syrup is obtained.
The supernatant liquid is decanted off and the remaining mixture of crystals and syrup is dissolved in boiling methanol. The solution is decolorized with charcoal and the charcoal is filtered off. After the filtrate has cooled to about 0, fine, colorless needles of the maleic acid salt of d-lysergic anilide precipitate. The crystals are filtered off, washed with a mixture of equal parts of methanol and ethyl ether and dried in vacuo. Further crystals of lower purity can be obtained by concentrating and cooling the filtrate.
<I> Example 8 </I> <I> Preparation of </I> d-lysergic acid methylanilide The process of example 7 is carried out using 1.65 g of potassium d-lysergate monohydrate dissolved in 25 cm3 of dimethylformamide and 8.2 cm3 of a 1.2 molar solution of a sulfur trioxide-dimethylformamide complex in dimethylformamide is repeated. 3.21 g of methyl aniline are added to the solution of the mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid.
The reaction mixture is kept at room temperature for about 18 hours. The d-lysergic acid methylanilide is separated off according to the method of Example 7.
The residue remaining after evaporation of the ethylene dichloride is dissolved in benzene, decolorized with charcoal and filtered. The filtrate is treated with an excess of dibenzoyl-d-tartaric acid in ether, so that a tan-colored solid separates from the dibenzoyl-d-tartaric acid salt of d-lysergic acid methylanilide. It is collected and allowed to air dry.
The dibenzoyl-d-tartaric acid salt of d-lysergic acid methylanilide obtained in this way decomposes at about 143-145. It weighs about 0.4 g.
<I> Example 9 </I> <I> Production of </I> d-lysergic acid-l-ephedride The mixed anhydride of d-lysergic acid and sulfuric acid is prepared from 1.64 g of potassium by the method described in example 3 d-lyserate and 0.8 g of sulfur trioxide in dimethylformamide herge provides. To the solution of the mixed anhydride is added 4.1 g of 1-ephedrine in dimethylformamide.
The resulting d-lysergic acid-l-ephedride is obtained by the method described in Example 2 in ethylene dichloride solution. The residue of d-lysergic acid-l-ephedrid obtained by evaporation of the ethylene dichloride solution is dissolved in the 95% ethanol boil in about 400 cms and colored with charcoal. The charcoal is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo at a temperature below about 20 to a volume of about 8 cm3.
A cream-colored solid separates from d-lysergic acid-l-ephedride. The cream-colored solid is filtered off and air-dried. A yield of 0.73 g of d-lysergic acid-l-ephedride is obtained. The mother liquor is treated with a base according to the method (described above) by Smith and Timmis, converting the d-isolysergic acid-l-ephedris to d-lysergic acid-l-ephedrid. In this way, a further 0.21 g of d-lysergic acid-l-ephedride can be obtained.
<I> Example 10 </I> <I> Preparation of </I> d-lysergic acid diethylamide About 1.64 g of potassium d-lysergate hydrate are suspended in about 25 cms of anhydrous hexane. A solution of 0.8 g of sulfur trioxide in 25 cm 3 of acetonitrile is added to the suspension, the reactants being kept at about 5 and sufficient stirring. A solution of about 1.82 g of diethylamine in 25 cm? Of ether is added to the mixture.
After standing for about five minutes, the solution is extracted about five times with 100 cm3 of water each time. The aqueous extracts are combined and saturated with sodium chloride. The saturated solution is extracted five times with 100 cm3 of ethylene dichloride each time. The ethylene dichloride extracts are combined and evaporated in vacuo, a syrup being obtained as residue which consists of a mixture of the diethylamides of d-lysergic acid and d-isolysergic acid.
The two amides can be separated from one another in the following way: The syrup is dissolved in a mixture of 60 cm3 of benzene and 20 cm3 of chloroform and the solution is made of <B> <I> 150 </I> </B> on a chromatographic column g of basic clay. The chromatogram is developed with the same mixture of solvents. The faster moving of the two blue fluorescing strips consists of the diethylamide of d-lysergic acid. To wash out the first strip, 2 liters of the solvent mixture are required.
The eluate is treated with as much tartaric acid as is necessary for the conversion of the amide into the tartaric acid salt, and the salt obtained is precipitated and isolated by evaporating the solution to a small volume.
The diethylamide of d-isolysergic acid is obtained by washing it out of the alumina column with chloroform and concentrating the chloroform eluate.
<I> Example 11 </I> <I> Preparation of </I> Ergonovine 1.62 g of racemic potassium lysate are dissolved in 25 cm3 of anhydrous dimethylformamide. Then 7.9 cm3 of a 1.26 molar solution of a sulfur trioxide-diniethylformamide complex in dimethylformamide are added and the mixture was kept at about 10 for a few minutes while stirring. 1.88 g of 1 - (+) - 2-aminopropanol- (1) are added to the mixed anhydride solution and the mixture is stirred for five minutes at about 10 ".
100 cms of saturated sodium chloride solution and 5 cm 3 of concentrated ammonium hydroxide solution are added to the reaction mixture obtained, and the aqueous mixture is extracted five times with 50 cm of ethylene dichloride each time. The ethylene dichloride extracts are combined and dried and the ethylene dichloride is removed by evaporation in vacuo.
The syrup that remains, which contains the two 1 - (+) - propanolamides of dl-lysergic acid, is treated with methanol and excess maleic acid to convert the two amides into their maleic acid salts. The mixture of the maleic acid salts of the amides is precipitated from the methanol solution by adding ethyl ether, and the precipitated mixture is filtered off and air-dried.