Procédé de préparation d'acides carboxyliques hétéroaromatiques On peut préparer des acides carboxyliques hétéro- aromatiques utilisables industriellement par oxyda tion chimique de composés hétéroaromatiques ana logues alcoyl-substitués. Ceci est le cas par exemple des acides pyridine-carboxyliques préparés à partir des alcoyl-pyridines par oxydation avec de l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique à des tempé ratures supérieures à 2501 C environ, ou par oxy dation de celles-ci avec de l'acide sulfurique en pré sence d'un catalyseur au sélénium à 2750 C environ.
L'acide pyridine-3-carboxylique (acide nicotinique) sert à la préparation des vitamines, et l'acide pyridine- 4-carboxylique (acide isonicotinique) sert de produit intermédiaire pour la préparation de certains médi caments. Le problème qui se pose dans cette tech nique est l'obtention des acides carboxyliques hétéro- aromatiques d'une manière plus judicieuse et plus économique.
Les recherches qui ont abouti au procédé selon l'invention ont permis d'apporter une solution aux problèmes techniques précités. Suivant ce procédé, on fait réagir de l'oxygène moléculaire sur un com posé hétéroaromatique contenant au moins un subs tituant aliphatique hydrocarboné en présence d'un catalyseur comprenant un ou plusieurs ions de mé taux lourds ainsi que des ions de brome.
Le procédé selon l'invention peut être appliqué en particulier à des composés hétéroaromatiques comportant au moins un substituant aliphatique dont l'atome de car bone qui est fixé directement sur un atome de car bone du reste hétéroaromatique contient au moins un autre substituant, l'élément de substitution alipha tique contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Le pro cédé est effectué de préférence en présence d'un acide monocarboxylique inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone dans sa molécule (de préférence d'un acide saturé contenant de 2 à 4 atomes de car bone par exemple, l'acide acétique) en utilisant de préférence de 1 à 10 parties en poids, avantageuse ment de 1 à 2,5-4 parties en poids, environ de cet acide par partie de composé hétéroaromatique. Aussi peut-on employer de l'acide benzoïque et des mé langes d'acides.
Le procédé peut être mis en oeuvre par charges successives, de façon intermittente ou en continu. Quand le milieu réactionnel est tel qu'on puisse obtenir directement l'acide désiré ou qu'on puisse le séparer aisément du mélange réactionnel même si aucun agent additionnel n'est présent, il est pré férable d'éviter la présence de cet agent additionnel. Cette condition peut être obtenue de façon optimum dans un système de réaction cyclique dans lequel les produits d'oxydation intermédiaires sont renvoyés au stade de réaction initial.
La température de réaction peut être comprise par exemple entre 1500 et 2750 C, avantageusement entre 150 et 250o C, et de préférence entre 1600 et 210o C. La durée de la réaction peut être comprise par exemple entre 30 minutes et 25 heures ou plus, mais de préférence 4 heures environ.
Quand on utilise un milieu formé par un acide monocarboxylique, la quantité présente est de pré férence- de 1 à 10 parties en poids, avantageusement de 1 à 4 parties, et de préférence de 1 à 2,5 parties par partie de la matière hétéroaromatique.
Le catalyseur que l'on préfère utiliser est le bro mure de manganèse, et il peut être ajouté sous cette forme, ou bien sous forme de matières fournissant une quantité catalytique du métal et du brome au système de réaction.
On ajoute de préférence le man ganèse sous la forme d'un acétate ou carboxylate ou encore sous forme d'un sel d'acide carboxylique qui peut être formé dans le système de réaction tandis que le brome peut être ajouté sous forme de bromure d'ammonium, d'autres bromures solubles dans le mé lange réactionnel ou sous forme d'un bromure orga nique également soluble dans le milieu réactionnel.
La quantité de catalyseur calculée sous forme de MnBr2 peut être comprise entre 0,1 et 10 /o ou plus en poids de la matière hétéroaromatique et elle est comprise avantageusement entre 0,3 et 2/o, et de préférence entre 0,50 et 1,7 /o. On peut également utiliser un mélange de ces substances, dans ce cas on peut faire varier les proportions de manganèse et de brome dans des proportions allant de 1 à 10 atomes de manganèse pour 10 à 1 atome de brome.
Les autres halogénures de manganèse ne présen tent qu'une faible activité catalytique, c'est pourquoi on les utilise moins volontiers. A la place du bromure de manganèse on peut utiliser d'autres bromures de métaux lourds, comme ceux de cobalt, etc. On peut utiliser également des mélanges de bromures de mé taux lourds.
L'oxygène moléculaire utilisé peut se présenter sous la forme d'oxygène gazeux à une concentra tion de 100'/o environ, ou de mélanges gazeux ayant. des concentrations plus faibles en oxygène telles que par exemple l'air. Le rapport entre la quantité totale d'oxygène introduite dans le mélange réactionnel et le composé hétéroaromatique peut être compris entre 4 et 500 molécules-grammes d'oxygène par molécule gramme de matière hétéroaromatique, avantageuse ment entre 5 et 300 et de préférence entre 5<I>et 75.</I>
Les composés hétéroaromatiques employés peu vent comporter un ou plusieurs noyaux hétéro- aromatiques tels que la pyridine, la quinoléine, 1'iso- quinoléine et l'acridine et un ou plusieurs substituants alcoyles. Ils sont avantageusement utilisés sous une forme techniquement pure, ne contenant pas d'élé ments de contamination ou de matières pouvant gê ner la réaction d'oxydation. De préférence, la posi tion 2 n'est pas substituée. Ce peut être un mélange d'isomères ou un mélange de ce type contenant des homologues inférieurs ou supérieurs.
Les mélanges correspondants d'acides carboxyliques hétéroaroma- tiques peuvent être séparés, par exemple par des moyens physiques (distillation) ou par une combi naison de moyens chimiques et physiques (estérifi cation suivie d'un fractionnement).
Les substituants aliphatiques fixés sur le noyau hétéroaromatique peuvent être des groupes bifonc- tionnels fixés sur deux atomes de carbone hétéro- aromatiques différents, comme par exemple la tétrahydroisoquinoléine, qui fournit deux atomes de carbone aliphatiques pour chaque atome de carbone hétéroaromatique substitué. Le substituant peut con tenir de 1 à 8 atomes de carbone aliphatiques, par atome de carbone hétéroaromatique substitué.
De préférence, chaque substituant est un alcoyle infé- rieur. Si le substituant est le groupe butyle tertiaire on utilise en général des conditions d'oxydation ac tives, de préférence avec un mélange de catalyseurs au manganèse et au cobalt coopérant l'un avec l'autre. Si le composé hétéroaromatique comporte plus d'un substituant, on peut convertir un ou plusieurs des substituants aliphatiques hydrocarbonés en groupes acides carboxyliques correspondants.
Des substi- tuants autres que des substituants aliphatiques car bonés, par exemple des atomes de chlore peuvent être présents dans le composé sans pour autant gêner la réaction. <I>Exemple No 1</I> On introduit dans un appareil de réaction appro prié présentant une surface interne résistant à la corrosion (par exemple en verre, en matière céra mique ou en métal ou alliage résistant à la corrosion), équipé d'un dispositif agitateur tel qu'un agitateur mécanique ou un dispositif assurant l'agitation par écoulement de gaz, et d'un système de chauffage ou de refroidissement du contenu de l'appareil comme un serpentin ou un chemisage,
et éventuellement d'un condenseur de reflux équipé d'un séparateur servant à recueillir l'eau et à renvoyer le condensai non aqueux à l'appareil de réaction, d'un tube d'admis sion du gaz et d'un orifice pour l'évacuation des ma tières à bas point d'ébullition, 100 parties en poids de 3-méthyl-pyridine (3-picoline ou P-picoline), 125 parties d'acide acétique à 100 /., 1,0 partie d'acétate de manganèse, 1,0 partie d'octoate de cobalt et 1 partie de bromure d'ammonium. Le récipient de réaction est rempli à peu près à moitié par le mélange liquide.
On fait arriver de l'air dans le mélange réaction nel, avec un débit de 400 litres (mesuré à la sortie de l'appareil de réaction à la pression atmosphérique et à 25,) C environ) par heure, tout en maintenant le mélange réactionnel à 1960 C sous agitation vigou reuse pendant deux heures. On maintient la pres sion à 28 kg/cm2 environ (pression manométrique) cette pression étant telle que le mélange réactionnel comporte une phase liquide contenant l'acide car boxylique inférieur.
On peut recueillir l'acide pyridine-3-carboxylique solide brut (acide nicotinique) du mélange par distil lation de l'acide acétique, et on peut l'isoler sous forme de son sel de cuivre. La filtration de la charge de l'appareil de réaction donne environ 35 parties d'acide brut. La première fraction, qui distille à 1130 C environ, est de l'acide acétique ; la seconde fraction, qui distille entre 136 et 1600 C environ, contient l'azéotrope de 3-méthylpyridine et d'acide acétique.
Le résidu (environ 60 parties) qui demeure dans la chaudière de l'alambic est formé essentielle ment par l'acide pyridine-3-carboxylique brut, et on peut le purifier de nouveau comme indiqué précé demment. On obtient de cette façon de 90 à 95 parties environ d'acide pyridine-3-carboxylique (ren dement en poids 90 à 95'/.). On peut purifier le sel acide nicotinique-acide acétique par recristallisation à partir d'acide acétique en solution aqueuse.
<I>Exemple No 2</I> On procède comme dans l'exemple précédent, mais en utilisant 75 parties de 4-méthyl-pyridine (4-picohne), 125 parties d'acide acétique et 1 partie de bromure de manganèse, à une température de 204 C, et on obtient environ 30,5 parties d'acide pyridine-4-carboxylique cristallisé (acide isonicoti- nique) (rendement en poids 41 /o environ). On peut séparer la 4-méthyl-pyridine n'ayant pas réagi du distillat par neutralisation avec de la soude caustique en solution aqueuse et séparation des couches résul tantes.
On obtient des résultats comparables en appor tant différentes modifications aux processus précités, et on peut citer les suivantes : la pression doit être suffisante pour maintenir une phase liquide et, si un acide monocarboxylique inférieur est présent dans le système, la phase liquide doit renfermer au moins une partie de cet acide. D'une façon générale, la pression peut être comprise dans une gamme allant de la pression atmosphérique à 105 kg/cm2 environ au manomètre.
Process for the Preparation of Heteroaromatic Carboxylic Acids Heteroaromatic carboxylic acids which can be used industrially can be prepared by the chemical oxidation of analogous alkyl-substituted heteroaromatic compounds. This is the case, for example, with pyridinecarboxylic acids prepared from alkylpyridines by oxidation with nitric acid in the presence of sulfuric acid at temperatures above about 2501 C, or by oxidation thereof. with sulfuric acid in the presence of a selenium catalyst at approximately 2750 C.
Pyridine-3-carboxylic acid (nicotinic acid) is used in the preparation of vitamins, and pyridine-4-carboxylic acid (isonicotinic acid) is used as an intermediate in the preparation of certain drugs. The problem which arises in this technique is to obtain the heteroaromatic carboxylic acids in a more judicious and economical manner.
The research which led to the process according to the invention made it possible to provide a solution to the aforementioned technical problems. According to this process, molecular oxygen is reacted with a heteroaromatic compound containing at least one aliphatic hydrocarbon substitute in the presence of a catalyst comprising one or more heavy metal ions as well as bromine ions.
The process according to the invention can be applied in particular to heteroaromatic compounds comprising at least one aliphatic substituent, the carbon atom of which which is attached directly to a carbon atom of the heteroaromatic residue contains at least one other substituent, the Aliphatic substitution element containing 1 to 4 carbon atoms.
The process is preferably carried out in the presence of a lower monocarboxylic acid containing from 1 to 8 carbon atoms in its molecule (preferably of a saturated acid containing from 2 to 4 carbon atoms, for example, acetic acid ) using preferably from 1 to 10 parts by weight, advantageously from 1 to 2.5-4 parts by weight, approximately of this acid per part of heteroaromatic compound. Therefore, benzoic acid and acid mixtures can be used.
The method can be carried out by successive charges, intermittently or continuously. When the reaction medium is such that the desired acid can be obtained directly or that it can be easily separated from the reaction mixture even if no additional agent is present, it is preferable to avoid the presence of this additional agent. . This condition can be optimally achieved in a cyclic reaction system in which the intermediate oxidation products are returned to the initial reaction stage.
The reaction temperature can be for example between 1500 and 2750 C, advantageously between 150 and 250o C, and preferably between 1600 and 210o C. The duration of the reaction can be for example between 30 minutes and 25 hours or more, but preferably about 4 hours.
When using a medium formed by a monocarboxylic acid, the amount present is preferably 1 to 10 parts by weight, more preferably 1 to 4 parts, and more preferably 1 to 2.5 parts per part of the heteroaromatic material. .
The preferred catalyst to use is manganese bromide, and it can be added as such, or as materials providing a catalytic amount of the metal and bromine to the reaction system.
The manganese is preferably added in the form of an acetate or carboxylate or alternatively in the form of a carboxylic acid salt which can be formed in the reaction system while the bromine can be added in the form of bromide. ammonium, other bromides soluble in the reaction mixture or in the form of an organic bromide also soluble in the reaction medium.
The amount of catalyst calculated in the form of MnBr2 can be between 0.1 and 10 / o or more by weight of the heteroaromatic material and it is advantageously between 0.3 and 2 / o, and preferably between 0.50 and 1.7 / o. It is also possible to use a mixture of these substances, in which case the proportions of manganese and bromine can be varied in proportions ranging from 1 to 10 atoms of manganese for 10 to 1 atom of bromine.
The other manganese halides have only a weak catalytic activity, which is why they are less readily used. Instead of manganese bromide, other heavy metal bromides can be used, such as cobalt, etc. Mixtures of heavy metal bromides can also be used.
The molecular oxygen used can be in the form of gaseous oxygen at a concentration of about 100%, or gas mixtures having. lower oxygen concentrations such as for example air. The ratio between the total quantity of oxygen introduced into the reaction mixture and the heteroaromatic compound can be between 4 and 500 gram-molecules of oxygen per gram-molecule of heteroaromatic material, advantageously between 5 and 300 and preferably between 5 < I> and 75. </I>
The heteroaromatic compounds employed may contain one or more heteroaromatic rings such as pyridine, quinoline, isoquinoline and acridine and one or more alkyl substituents. They are advantageously used in a technically pure form, containing no contamination elements or materials which could interfere with the oxidation reaction. Preferably, position 2 is not substituted. It can be a mixture of isomers or a mixture of this type containing lower or higher homologs.
The corresponding mixtures of heteroaromatic carboxylic acids can be separated, for example by physical means (distillation) or by a combination of chemical and physical means (esterification followed by fractionation).
The aliphatic substituents attached to the heteroaromatic ring can be bifunctional groups attached to two different heteroaromatic carbon atoms, such as, for example, tetrahydroisoquinoline, which provides two aliphatic carbon atoms for each substituted heteroaromatic carbon atom. The substituent may contain from 1 to 8 aliphatic carbon atoms, per substituted heteroaromatic carbon atom.
Preferably, each substituent is lower alkyl. If the substituent is a tertiary butyl group, in general, active oxidation conditions are used, preferably with a mixture of manganese and cobalt catalysts cooperating with each other. If the heteroaromatic compound has more than one substituent, one or more of the hydrocarbon aliphatic substituents can be converted to the corresponding carboxylic acid groups.
Substituents other than aliphatic substituents because they are good, for example chlorine atoms, can be present in the compound without interfering with the reaction. <I> Example No 1 </I> A suitable reaction apparatus having an internal surface resistant to corrosion (for example glass, ceramic material or corrosion resistant metal or alloy), equipped with 'a stirring device such as a mechanical stirrer or a device providing agitation by gas flow, and a system for heating or cooling the contents of the device such as a coil or a liner,
and optionally a reflux condenser equipped with a separator for collecting the water and returning the non-aqueous condensate to the reaction apparatus, a gas inlet tube and an orifice for the gas. low boiling point discharge, 100 parts by weight of 3-methyl-pyridine (3-picoline or P-picoline), 125 parts of 100% acetic acid, 1.0 part of acetate of manganese, 1.0 part of cobalt octoate and 1 part of ammonium bromide. The reaction vessel is approximately half full with the liquid mixture.
Air is introduced into the reaction mixture, with a flow rate of 400 liters (measured at the outlet of the reaction apparatus at atmospheric pressure and at approximately 25 ° C.) per hour, while maintaining the mixture. reaction at 1960 C with vigorous stirring for two hours. The pressure is maintained at approximately 28 kg / cm 2 (gauge pressure), this pressure being such that the reaction mixture comprises a liquid phase containing lower carboxylic acid.
The crude solid pyridine-3-carboxylic acid (nicotinic acid) can be collected from the mixture by distillation of acetic acid, and it can be isolated as its copper salt. Filtration of the reaction apparatus feed gives about 35 parts of crude acid. The first fraction, which distils at approximately 1130 C, is acetic acid; the second fraction, which distils between 136 and 1600 C approximately, contains the azeotrope of 3-methylpyridine and acetic acid.
The residue (about 60 parts) which remains in the still boiler is formed essentially by the crude pyridin-3-carboxylic acid, and can be further purified as indicated above. Approximately 90 to 95 parts of pyridin-3-carboxylic acid are obtained in this way (weight yield 90 to 95%). The nicotinic acid-acetic acid salt can be purified by recrystallization from acetic acid in aqueous solution.
<I> Example No 2 </I> The procedure is as in the previous example, but using 75 parts of 4-methyl-pyridine (4-picohne), 125 parts of acetic acid and 1 part of manganese bromide, at a temperature of 204 ° C., and approximately 30.5 parts of crystallized pyridine-4-carboxylic acid (isonicotinic acid) (yield by weight approximately 41%) are obtained. The unreacted 4-methyl-pyridine can be separated from the distillate by neutralization with caustic soda in aqueous solution and separation of the resulting layers.
Comparable results are obtained by making various modifications to the above processes, and the following can be mentioned: the pressure must be sufficient to maintain a liquid phase and, if a lower monocarboxylic acid is present in the system, the liquid phase must contain minus some of this acid. In general, the pressure can be in a range going from atmospheric pressure to about 105 kg / cm2 at the manometer.