Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazinderivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazinderivaten der Formel I
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worin sowohl Rt als auch R2 für Wasserstoff oder für eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe stehen, gelangen kann, indem man ein Hydrazin der Formel II
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worin X Wasserstoff oder einen zum Schutz der NHR-Gruppe eingeführten Acylrest bedeutet, mit einem Piperidon der Formel III kondensiert
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und das so erhaltene Hydrazon der Formel IV reduziert
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und, falls man von einem Hydrazin der Formel II mit X gleich Acyl ausgeht, die Acylgruppe abspaltet.
Es war schon bekannt, durch Kondensation von 4-Halogen-pyridinen mit Hydrazin oder seinen Substitutionsprodukten zu in 4-Stellung mit einem Hydrazinrest substituierten Pyridinderivaten zu gelangen.
Indessen führten Versuche, hieraus durch Hydrierung Hydrazinderivate, die mit einem Piperidinring substituiert sind, herzustellen, nicht zum gewünschten Resultat. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nun möglich, Hydrazinderivate herzustellen, die mit einem Piperidinring in seiner 4-Stellung substituiert sind.
Das Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden, dass man N-Methyl-4-piperidon mit Benzoylhydrazin zum Benzoylhydrazon des N-Methyl-4-piperidons umsetzt, diese Verbindung mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum entsprechenden Hydrazinderivat reduziert und durch Erhitzen mit wässeriger Salzsäure die Benzoylgruppe abspaltet, wodurch in übersichtlicher Reaktion das gewünschte N-Methyl-piperidyl4'-hydrazin entsteht.
Anstelle des Benzhydrazids kann jedes beliebige monoacylierte Hydrazinderivat verwendet werden.
Die Natur des Acylrestes ist nicht ausschlaggebend für den Verlauf der Reaktion. Die Notwendigkeit, ein Acyl-hydrazin zu verwenden, ist nur beim Hydrazin selbst gegeben, da freies Hydrazin mit zwei Molekeln eines 4-Piperidons der Formel III reagiert. Diese Reaktion wird durch die Verwendung eines Acylhydrazins unterdrückt. Im Falle der Verwendung eines Mono-alkyl-derivates des Hydrazins ist es zwar ebenfalls möglich, aber durchaus nicht notwendig, das entsprechende Acyl-derivat zu verwenden.
Man kann also ohne weiteres Monoalkyl-hydrazine als solche mit den 4-Piperidonen zu den entsprechenden Hydrazonen kondensieren, wobei dann bei der Reduktion direkt die Piperidyl-4-hydrazine der Formel I gebildet werden.
Die verfahrensgemäss hergestellten Piperidyl-4-hydrazin-Derivate sind Basen, die sich unter vermindertem Druck ohne Zersetzung destillieren lassen und mit organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich auf äusserst mannigfaltige Art verwenden. Die nur mit einem Piperidinring substituierten Hydrazine sind sehr reaktionsfähige Keto Reagentien. Sie liefern mit Ketonen oder Aldehyden Hydrazone, die durch die basische Piperidinkomponente befähigt sind, mit Säuren Salze zu bilden, was den Nachweis von Ketograppen ermöglicht in Fällen, wo Phenylhydrazin und seine Substitutionsprodukte keine kristallisierten Hydrazone liefern. Ferner sind sie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten zu verwenden.
Sie liefern bei der Kondensation mit substituierten Dicarbonsäuredihalogeniden heterocyclische Derivate, z. B. mit Malonyldichlorid resp. seinen Derivaten 3,5-Diketopyrazolidine, von denen insbesondere die in 4-Stellung mono- oder disubstituierten wertvolle Analgetika und Antirheumatika sind.
Die neuen Piperidyl-4-hydrazine besitzen aber auch selbst therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften und sollen als Aminoxydasehemmer therapeutisch verwendet werden.
Beispiel I N-Metlyl-piperidyl-4'-hydrazin
Man versetzt eine Lösung von 27,2 g Benzoylhydrazin in 400 cm3 Äthanol mit 22,6 g N-Methyl4-piperidon und erhitzt die Mischung während 2 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluss. Der Rückstand des im Vakuum zur Trockne eingedampften Reaktionsgemisches liefert beim Umkristallisieren aus Benzol/Äther das Benzoylhydrazon des N-Methyl-4-piperidons, Smp. 146-147". Man hydriert die Lösung von 34,6 g des Benzoylhydrazons in 275 cm3 Eisessig in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck. Nach 4,5 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen, worauf die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird.
Man erhitzt den Rückstand mit 250 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure 4 Stunden lang zum Sieden am Rückfluss, extrahiert die Lösung nach dem Abkühlen mit Äther und dampft die wässerige Schicht im Vakuum zur Trockne ein. Man versetzt den Rückstand mit der Lösung von 27 g Ka liumhydroxyd in 200 cm3 Methanol und erwärmt das Gemisch so lange auf dem Wasserbad, bis alle ölige Substanz gelöst ist. Hierauf wird vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in siedendem Tetrahydrofuran, dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und fraktioniert den Rückstand im Hochvakuum.
N-Methyl-piperidyi-4'-hydrazin siedet unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-70". Farblose Substanz, die in der Vorlage kristallin erstarrt.
Beispiel 2
Man versetzt eine Lösung von 19,2 g N-Methyl4-piperidon in 10 cm3 abs. Äthanol tropfenweise mit
8,0 g Methylhydrazin, gelöst in 10 cm3 abs. Äthanol, wobei durch Kühlung, nötigenfalls mit Eis-Kochsalz Mischung, die Temperatur zwischen 20 und 30 gehalten wird. Anschliessend erwärmt man die Mischung 40 Minuten lang auf 60650. Nach Zusatz von 25 cm3 Benzol wird das gebildete Wasser mit dem Alkohol azeotrop abdestilliert, und die Lösung unter vermindertem Druck bei 800 eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Unter 11 mm Hg geht (N-Methyl-4-piperidon)-methyl-hydrazon bei 98 bis 99" über.
Man hydriert eine Lösung von 65,0 g (N-Methyl4-piperidon)-methyl-hydrazon in 595 cm3 0,78 n wässeriger Salzsäure, in der 1,2 g Platinoxyd auf geschlämmt sind, unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur, wobei die für die Aufrichtung der C-N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 61/2 Stunden aufgenommen wird. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum bei 850 eingedampft. Man behandelt den Rückstand in der Kälte mit 259 cm3 1,78 n methanolischer Kalilauge und filtriert vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 400 eingedampft und der Rückstand unter 11 mm Hg fraktioniert.
Die unter diesem Druck bei 98 bis 110 übergehende Fraktion, ein farbloses, basisches Öl, ist ctr (N-Methyl-piperidyl-4)-so'-methyl-hydrazin, Sdp. 600/0,3 mm Hg, n3,2 1, 4835.
Beispiel 3
Man versetzt eine Lösung von 14,8 g Acetylhydrazin in 200 cm3 Äthanol mit 31,04 g N-n-Butyl4-piperidon und erhitzt die Mischung 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein körniger, kristalliner Rückstand, Smp. 76780. Man hydriert die Lösung von 39,2 g (N-n-Butyl-4-piperidon)-acetyl-hydrazon in 300 cm3 Eis essig in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, wobei die für die Aufrichtung der C=N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 4 Stunden aufgenommen wird.
Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung unter vermindertem Druck bei 600 ein und erhitzt die Lösung des viskosen Rückstandes in 100 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure
8 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man dampft die Lösung im Vakuum bei 80 ein. Der Rückstand wird mit der berechneten Menge methanolischer Kalilauge versetzt. Man filtriert vom abgeschiedenen Kaliumchlo rid ab und verdampft den Methanol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird im Vakuum destil liert. Unter 0,3 mm Hg siedet das (N-n-Butyl-piperi dyl-4)-hydrazin bei 81". Das Destillat kristallisiert in der Vorlage, Smp. 30-35".
Beispiel 4
Man versetzt eine Lösung von 13,6 g Benzoylhydrazin in 100 cm Äthanol mit 15,5 g N-n-Butyl
4-piperidon und erhitzt die Mischung 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein viskoser gelbgefärbter Rückstand, der beim Anreiben kristallisiert. Man hydriert die Lösung von 17,0 g (N-n-Butyl-4-piperidon)-benzoyl-hydrazon in 170 cm3 Eisessig in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck, wobei die für die Aufrichtung der C=N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 3 Stunden aufgenommen wird.
Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung unter vermindertem Druck bei 600 ein und erhitzt die Lösung des viskosen Rückstandes in 200 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure 12 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Man filtriert nach dem Erkalten von der ausgeschiedenen Benzoesäure ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 800 ein. Der Rückstand wird mit der berechneten Menge methanolischer Kalilauge versetzt. Man filtriert vom abgeschiedenen Kaliumchlorid ab und verdampft den Methanol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei (N-n-Butyl -piperidyl-4) -hydrazin, identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Substanz, erhalten wird.
Beispiel 5
Man versetzt eine Lösung von 50 g Essigsäurehydrazid in 60 cm3 Äthanol tropfenweise mit 76,2 g N-Methyl-4-piperidon, wobei die Temperatur des Gemisches auf maximal 40 gehalten wird. Hierauf wird 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther liefert das Acetylhydrazon des N-Methyl-4-piperidons in Kristallen vom Smp. 108-109". Man löst 7,5 g N-Methyl-4-piperidon-acetyl-hydrazon in 100 cm3 Athanol und hydriert die Lösung in Gegenwart von 1,5 g Raney-Nickel unter Atmosphärendruck bei 20 , wobei die berechnete Menge Wasserstoff innerhalb 171/2 Stunden aufgenommen wird.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Unter 0,01 mm Hg geht bei einer Badtemperatur von 120-130" das co-Acetyl-co'-(N-methyl- piperidyl-4)-hydrazin als farbloses, zähes Öl über, das beim Abkühlen kristallin erstarrt. Smp. 101 bis 1030.
Die Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel kann auch bei erhöhtem Druck und Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur wie folgt ausgeführt werden: Die Lösung von 10 g Acetyl-hydrazon in 50 cm3 Athanol wird in Gegenwart von 2 g Raney Nickel bei 12-13" unter 50 atü oder bei 650 unter 90 atü hydriert. In beiden Fällen wird das gewünschte Hydrazinderivat wie oben isoliert.
Man erhitzt 10 g O)-Acetyl-co'-(N-Methyl-piperi- dyl-4)-hydrazin mit 100 cm3 23proz. wässeriger Salzsäure 8 Stunden zum Sieden am Rückfluss und dampft die wässerige Lösung im Vakuum zur Trockne ein.
Man behandelt den Rückstand mit der berechneten Menge 2n methanolischer Kaliumhydroxydlösung.
Hierauf wird vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Methanol befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. (N-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin siedet unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-70". Farblose Substanz, die in der Vorlage kristallin erstarrt.
Beispiel 6
Man versetzt eine Suspension von 15,2 g Salicylsäure-hydrazid in 80 cm3 abs. Äthanol tropfenweise mit 11,3 g N-Methyl-4-piperidon, gelöst in 25 cm3 Äthanol, und erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Beim Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei 70" wird das rohe (N-Methyl-4-piperidon)-salicoyl-hydra- zon als halbkristallines Produkt erhalten. Man hydriert die Lösung von 10 g des rohen (N-Methyl 4-piperidon)-salicoyl-hydrazons in 120 cm3 Eisessig in Gegenwart von 500 mg Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck, wobei die für die Aufrichtung der C=N-Doppelbindung benötigte Menge Wasserstoff innert 11/2 Stunden aufgenommen wird.
Man dampft die vom Katalysator abfiltrierte Lösung unter vermindertem Druck bei 75" zur Trockne ein, löst den dickflüssigen Rückstand in 100 cm3 Chloroform und versetzt die auf 0 abgekühlte Lösung mit einem Überschuss an gesättigter Pottaschelösung. Nach dreimaligem Extrahieren der wässerigen, alkalischen Schicht mit je 100 cm3 Chloroform wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50 verdampft. Man löst den halbkristallinen Rückstand in 50 cm3 Methylenchlorid und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff ein bis zur kongosauren Reaktion.
Darauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500 verdampft, und der kristalline Rückstand, das w-(N-Methyl-piperidyl-4)-w'-sali- coyl-hydrazin-dihydrochlorid durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Smp. 2152200 (Zers.). Beim Erhitzen mit 23proz. wässeriger Salzsäure zum Sieden am Rückfluss wird die Salicoylgruppe abgespalten, und es entsteht N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin, das unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-700 als farblose Substanz siedet, die beim Abkühlen in der Vorlage kristallin erstarrt.
Beispiel 7
Eine Suspension von 13,7 g Isonicotinsäure-hydrazid in 200 cm3 Äthanol wird tropfenweise mit der Lösung von 11,3 g N-Methyl-piperidon-4 in 50 cm3 Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt und der Äthanol darauf unter vermindertem Druck abgedampft. Man kristallisiert das rohe N Methyl-piperidon-4- isonicotinoyl- hydrazon dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther um.
Smp. 174-177".
8,7 g des reinen Hydrazons werden in 250 cm3 Äthanol gelöst und in Gegenwart von 300 mg Platinoxyd bei 5 atü und einer Temperatur von 50O hydriert. Die zur Aufrichtung der Doppelbindung berechnete Menge Wasserstoff ist nach 45 Minuten absorbiert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. In die Lösung des dickflüssigen Rückstandes in 75 cm3 Methylenchlorid leitet man trokkenen Chlorwasserstoff ein bis zur kongosauren Reaktion. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der verbleibende Rückstand viermal aus 95proz. Äthanol umkristallisiert. Das reine l-(N-Methyl -piperidyl- 4')-2- isonicotinoyl-hy- drazin-trihydrochlorid schmilzt bei 200-208" unter Zersetzung.
Beim Erhitzen mit 23proz. wässeriger Salzsäure zum Sieden am Rückfluss wird die Isonicotinoylgruppe abgespalten, und es entsteht N-Methylpiperidyl-4-hydrazin, das unter 0,25-0,32 mm Hg bei 66-70" als farblose Substanz siedet, die beim Abkühlen in der Vorlage kristallin erstarrt.
Beispiel 8 N-Xthyl-piperidyl-4-hydrazin
Man versetzt eine siedende Lösung von 37,0 g Acetylhydrazin in 70 cm3 abs. Äthanol tropfenweise mit der Lösung von 63,5 g N-Äthyl-4-piperidon in 70 cm3 abs. Äthanol und erhitzt die Mischung 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Die hellgelbe Lö- sung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Das Acetylhydrazon des N-Athyl-4-piperidons schmilzt bei 820. Man hydriert die Lösung von 106,9 g des Acetylhydrazons in 1200 cm3 Eisessig in Gegenwart von 1 g Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck.
Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die vom Katalysator abfiltrierte Lösung im Vakuum eingeengt, das erhaltene dicke Öl in 800 cm3 Chloroform aufgenommen, und unter Eiskühlung mit 25proz. wässeriger Natronlauge (200/0 Überschuss) die Base in Freiheit gesetzt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformschicht wird darauf im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand aus Chloroform/Petroläther umkristallisiert. so-(N- Athyl-piperidyl-4)-zo'-acetyl-hydrazin schmilzt bei 83 bis 860. Zur Abspaltung der Acetylgruppe werden 77,0 g oo-(N-Athyl-piperidyl-4)-cs'-acetyl-hydrazin mit 320 cm3 17,5proz. wässeriger Salzsäure während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen, die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand, das N-Äthyl-piperidyl-4-hydrazin-dihydrochlorid, aus Methanol/Äther umkristallisiert. Smp. 1851860 (Zers.).
Process for the preparation of new hydrazine derivatives
It has been found that new hydrazine derivatives of the formula I
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in which both Rt and R2 are hydrogen or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, can be obtained by using a hydrazine of the formula II
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wherein X denotes hydrogen or an acyl radical introduced to protect the NHR group, condensed with a piperidone of the formula III
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and reducing the hydrazone of the formula IV thus obtained
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and, if a hydrazine of the formula II where X is acyl is used, the acyl group is split off.
It was already known that by condensing 4-halopyridines with hydrazine or its substitution products, pyridine derivatives substituted in the 4-position with a hydrazine radical can be obtained.
Attempts to produce hydrazine derivatives substituted by a piperidine ring from this by hydrogenation did not lead to the desired result. According to the process according to the invention it is now possible to prepare hydrazine derivatives which are substituted by a piperidine ring in its 4-position.
The method can e.g. B. be carried out so that N-methyl-4-piperidone is reacted with benzoylhydrazine to benzoylhydrazone of N-methyl-4-piperidone, this compound is reduced with catalytically excited hydrogen to the corresponding hydrazine derivative and the benzoyl group is split off by heating with aqueous hydrochloric acid, whereby the desired N-methyl-piperidyl4'-hydrazine is formed in a clear reaction.
Any monoacylated hydrazine derivative can be used in place of the benzhydrazide.
The nature of the acyl radical is not decisive for the course of the reaction. The need to use an acyl hydrazine is only given with the hydrazine itself, since free hydrazine reacts with two molecules of a 4-piperidone of the formula III. This reaction is suppressed by using an acylhydrazine. If a mono-alkyl derivative of hydrazine is used, it is also possible, but absolutely not necessary, to use the corresponding acyl derivative.
Monoalkylhydrazines as such can therefore easily be condensed with the 4-piperidones to give the corresponding hydrazones, the piperidyl-4-hydrazines of the formula I then being formed directly during the reduction.
The piperidyl-4-hydrazine derivatives prepared in accordance with the process are bases which can be distilled under reduced pressure without decomposition and which form stable salts which crystallize at room temperature with organic or inorganic acids. They can be used in extremely diverse ways. The hydrazines, which are only substituted with a piperidine ring, are very reactive keto reagents. With ketones or aldehydes, they provide hydrazones, which are capable of forming salts with acids due to the basic piperidine component, which enables the detection of keto grapes in cases where phenylhydrazine and its substitution products do not produce crystallized hydrazones. They can also be used as intermediate products for the manufacture of drugs.
In the condensation with substituted dicarboxylic acid dihalides they provide heterocyclic derivatives, e.g. B. with malonyl dichloride, respectively. its derivatives 3,5-diketopyrazolidines, of which in particular those mono- or disubstituted in the 4-position are valuable analgesics and anti-inflammatory drugs.
However, the new piperidyl-4-hydrazines themselves also have pharmacodynamic properties that can be used therapeutically and are intended to be used therapeutically as aminoxidase inhibitors.
Example I N-Metlyl-piperidyl-4'-hydrazine
A solution of 27.2 g of benzoylhydrazine in 400 cm3 of ethanol is mixed with 22.6 g of N-methyl-4-piperidone and the mixture is heated to reflux for 2 hours while stirring. The residue of the reaction mixture which has been evaporated to dryness in vacuo gives, on recrystallization from benzene / ether, the benzoylhydrazone of N-methyl-4-piperidone, mp 146-147 ". The solution of 34.6 g of the benzoylhydrazone in 275 cm3 of glacial acetic acid is hydrogenated Presence of 400 mg of platinum oxide catalyst at room temperature and atmospheric pressure After 4.5 hours the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, whereupon the solution filtered off from the catalyst is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is heated with 250 cm3 23 per cent. aqueous hydrochloric acid to reflux for 4 hours, the solution, after cooling, extracted with ether and the aqueous layer evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with a solution of 27 g of potassium hydroxide in 200 cm3 of methanol and the mixture is heated on the water bath until all of the oily substance has dissolved. The precipitated potassium chloride is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in boiling tetrahydrofuran, the filtered solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is fractionated in a high vacuum.
N-methyl-piperidyi-4'-hydrazine boils below 0.25-0.32 mm Hg at 66-70 ". Colorless substance that solidifies in crystalline form in the original.
Example 2
A solution of 19.2 g of N-methyl4-piperidone in 10 cm3 of abs. Ethanol drop by drop
8.0 g methylhydrazine, dissolved in 10 cm3 abs. Ethanol, the temperature being kept between 20 and 30 by cooling, if necessary with a mixture of ice and table salt. The mixture is then heated to 60650 for 40 minutes. After addition of 25 cm3 of benzene, the water formed is azeotropically distilled off with the alcohol, and the solution is evaporated at 800 under reduced pressure. The residue is distilled in vacuo. Below 11 mm Hg (N-methyl-4-piperidone) methyl hydrazone goes over at 98 to 99 ".
A solution of 65.0 g of (N-methyl4-piperidone) methyl hydrazone in 595 cm3 of 0.78 N aqueous hydrochloric acid, in which 1.2 g of platinum oxide are slurried, is hydrogenated under atmospheric pressure at room temperature, the for the Establishment of the CN double bond, the amount of hydrogen required is absorbed within 61/2 hours. The solution filtered off from the catalyst is evaporated at 850 in vacuo. The residue is treated in the cold with 259 cm3 of 1.78 N methanolic potassium hydroxide solution and the precipitated potassium chloride is filtered off. The filtrate is evaporated under reduced pressure at 400 and the residue is fractionated under 11 mm Hg.
The fraction which passes over under this pressure at 98 to 110, a colorless, basic oil, is ctr (N-methyl-piperidyl-4) -so'-methylhydrazine, b.p. 600 / 0.3 mm Hg, n3.2 l , 4835.
Example 3
A solution of 14.8 g of acetylhydrazine in 200 cm3 of ethanol is mixed with 31.04 g of N-n-butyl4-piperidone, and the mixture is refluxed for 4 hours. Evaporation of the solvent in vacuo leaves a granular, crystalline residue, melting point 76780. The solution of 39.2 g of (Nn-butyl-4-piperidone) acetylhydrazone in 300 cm3 of glacial acetic acid is hydrogenated in the presence of 400 mg of platinum oxide at room temperature and atmospheric pressure, the amount of hydrogen required for the establishment of the C = N double bond being absorbed within 4 hours.
The solution filtered off from the catalyst is evaporated under reduced pressure at 600 and the solution of the viscous residue is heated in 100 cm3 23 per cent. aqueous hydrochloric acid
8 hours to reflux. The solution is evaporated at 80 in vacuo. The calculated amount of methanolic potassium hydroxide solution is added to the residue. The precipitated potassium chloride is filtered off and the methanol is evaporated off under reduced pressure. The residue is distilled in vacuo. The (N-n-butyl-piperidyl-4) hydrazine boils below 0.3 mm Hg at 81 ". The distillate crystallizes in the receiver, mp 30-35".
Example 4
A solution of 13.6 g of benzoyl hydrazine in 100 cm of ethanol is mixed with 15.5 g of N-n-butyl
4-piperidone and heated the mixture to reflux for 4 hours. When the solvent is evaporated in vacuo, a viscous yellow-colored residue remains which crystallizes on trituration. The solution of 17.0 g of (Nn-butyl-4-piperidone) benzoyl hydrazone in 170 cm3 of glacial acetic acid in the presence of 200 mg of platinum oxide is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure, the amount required for the establishment of the C = N double bond Hydrogen is absorbed within 3 hours.
The solution filtered off from the catalyst is evaporated under reduced pressure at 600 and the solution of the viscous residue is heated in 200 cm3 23 per cent. aqueous hydrochloric acid to reflux for 12 hours. After cooling, the benzoic acid which has separated out is filtered off and the filtrate is evaporated at 800 in vacuo. The calculated amount of methanolic potassium hydroxide solution is added to the residue. The precipitated potassium chloride is filtered off and the methanol is evaporated off under reduced pressure. The residue is distilled in vacuo, (N-n-butyl-piperidyl-4) hydrazine, identical to the substance described in Example 3, being obtained.
Example 5
A solution of 50 g of acetic acid hydrazide in 60 cm3 of ethanol is added dropwise with 76.2 g of N-methyl-4-piperidone, the temperature of the mixture being kept at a maximum of 40. The mixture is then refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization from methylene chloride / petroleum ether gives the acetylhydrazone of N-methyl-4-piperidone in crystals with a melting point of 108-109 ". 7.5 g of N-methyl-4-piperidone-acetylhydrazone are dissolved in 100 cm3 of ethanol and the mixture is hydrogenated Solution in the presence of 1.5 g of Raney nickel under atmospheric pressure at 20, the calculated amount of hydrogen being absorbed within 171/2 hours.
The solution filtered off from the catalyst is evaporated in vacuo and the residue is distilled in a high vacuum. Below 0.01 mm Hg, at a bath temperature of 120-130 ", the co-acetyl-co '- (N-methylpiperidyl-4) -hydrazine turns into a colorless, viscous oil that solidifies in crystalline form on cooling until 1030.
The hydrogenation in the presence of Raney nickel can also be carried out at elevated pressure and room temperature or elevated temperature as follows: The solution of 10 g of acetyl hydrazone in 50 cm3 of ethanol is in the presence of 2 g of Raney nickel at 12-13 "under 50 atmospheric or hydrogenated below 90 atmospheric at 650. In both cases the desired hydrazine derivative is isolated as above.
10 g of O) -acetyl-co '- (N-methyl-piperidyl-4) -hydrazine are heated with 100 cm3 of 23%. aqueous hydrochloric acid to reflux for 8 hours and the aqueous solution evaporated to dryness in vacuo.
The residue is treated with the calculated amount of 2N methanolic potassium hydroxide solution.
The precipitated potassium chloride is then filtered off and the filtrate is freed from methanol in vacuo. The residue is distilled in a high vacuum. (N-Methyl-piperidyl-4) -hydrazine boils below 0.25-0.32 mm Hg at 66-70 ". Colorless substance that solidifies in crystalline form in the original.
Example 6
A suspension of 15.2 g of salicylic acid hydrazide in 80 cm3 of abs. Ethanol dropwise with 11.3 g of N-methyl-4-piperidone, dissolved in 25 cm3 of ethanol, and the mixture is heated to reflux for 2 hours. When the solvent is evaporated off under reduced pressure at 70 ", the crude (N-methyl-4-piperidone) salicoyl-hydrazone is obtained as a semi-crystalline product. The solution of 10 g of the crude (N-methyl 4-piperidone) is hydrogenated salicoyl hydrazone in 120 cm3 of glacial acetic acid in the presence of 500 mg of platinum oxide at room temperature under atmospheric pressure, the amount of hydrogen required for the establishment of the C = N double bond being absorbed within 11/2 hours.
The solution filtered off from the catalyst is evaporated to dryness under reduced pressure at 75 ", the viscous residue is dissolved in 100 cm3 of chloroform and an excess of saturated potash solution is added to the solution, which has been cooled to 0. After the aqueous, alkaline layer has been extracted three times with 100 cm3 of chloroform, the extract is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure at 50. The semicrystalline residue is dissolved in 50 cm3 of methylene chloride and gaseous hydrogen chloride is passed in until the Congo acidic reaction occurs.
The solvent is then evaporated off under reduced pressure at 500, and the crystalline residue, the w- (N-methyl-piperidyl-4) -w'-salicoylhydrazine dihydrochloride, purified by recrystallizing three times from ethanol. M.p. 2152200 (dec.). When heated with 23 percent. aqueous hydrochloric acid at reflux, the salicoyl group is split off, and N-methyl-piperidyl-4-hydrazine is formed, which boils under 0.25-0.32 mm Hg at 66-700 as a colorless substance, which when cooled in the template solidified crystalline.
Example 7
A suspension of 13.7 g of isonicotinic acid hydrazide in 200 cm3 of ethanol is mixed dropwise with a solution of 11.3 g of N-methylpiperidone-4 in 50 cm3 of ethanol. The reaction mixture is heated to boiling for 4 hours on the reflux condenser and the ethanol is then evaporated off under reduced pressure. The crude N-methyl-piperidone-4-isonicotinoylhydrazone is recrystallized three times from a mixture of ethanol and ether.
M.p. 174-177 ".
8.7 g of the pure hydrazone are dissolved in 250 cm3 of ethanol and hydrogenated in the presence of 300 mg of platinum oxide at 5 atmospheres and a temperature of 50 °. The amount of hydrogen calculated to create the double bond is absorbed after 45 minutes. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. Dry hydrogen chloride is passed into the solution of the viscous residue in 75 cm3 of methylene chloride until the Congo acidic reaction occurs. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the remaining residue four times from 95%. Recrystallized ethanol. The pure 1- (N-methyl-piperidyl- 4 ') -2-isonicotinoyl-hydrazine trihydrochloride melts at 200-208 "with decomposition.
When heated with 23 percent. aqueous hydrochloric acid at reflux, the isonicotinoyl group is split off, and N-methylpiperidyl-4-hydrazine is formed, which boils below 0.25-0.32 mm Hg at 66-70 "as a colorless substance that crystallizes in the receiver when it cools stiffens.
Example 8 N-Xthyl-piperidyl-4-hydrazine
A boiling solution of 37.0 g of acetylhydrazine in 70 cm3 of abs. Ethanol dropwise with the solution of 63.5 g of N-ethyl-4-piperidone in 70 cm3 abs. Ethanol and heated the mixture to reflux for 3 hours. The light yellow solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from petroleum ether. The acetylhydrazone of N-ethyl-4-piperidone melts at 820. The solution of 106.9 g of the acetylhydrazone in 1200 cm3 of glacial acetic acid is hydrogenated in the presence of 1 g of platinum oxide catalyst at room temperature and atmospheric pressure.
After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the solution filtered off from the catalyst is concentrated in vacuo, the thick oil obtained is taken up in 800 cm3 of chloroform, and with ice cooling with 25% aqueous sodium hydroxide solution (200/0 excess) set the base free. The chloroform layer, dried over magnesium sulfate, is then evaporated to dryness in vacuo, and the residue is recrystallized from chloroform / petroleum ether. so- (N-ethyl-piperidyl-4) -zo'-acetyl-hydrazine melts at 83 to 860. To split off the acetyl group, 77.0 g of oo- (N-ethyl-piperidyl-4) -cs'-acetyl- hydrazine with 320 cm3 17.5% aqueous hydrochloric acid heated to reflux for 18 hours.
After the solution has been concentrated in vacuo, the residue is taken up in ethanol, the solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue, N-ethylpiperidyl-4-hydrazine dihydrochloride, is recrystallized from methanol / ether. M.p. 1851860 (dec.).