Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonen
Unter den Polyoxyflavonen finden sich zahlreiche Vertreter mit ausgeprägter pharmakologischer Wirksamkeit. Insbesondere trifft dies zu für die natürlich vorkommenden Glieder dieser Gruppe, die sogenannten Bioflavonoide in Form ihrer Glycoside und Aglykone. Erwähnt seien 2. B. die 3-Oxyflavon-(Flavonol)-glycoside Rutin und Quercitrin und deren Aglykon Quercetin, oder die 2,2-Dihydro-flavon (Flavonon)-glycoside Hesperidin und Neohesperidin. Die pharmakologische Aktivität äussert sich beispielsweise in der Hemmung und Herabsetzung der Kapillarfragilität und -permeabilität, ein Effekt, der vitaminartiger Natur sein und vor allem den Gliedern der Vitamin P-Gruppe zukommen soll; ferner in der Hemmung bzw. Verhinderung des experimentellen Histaminoder Peptonschocks.
Die antiallergischen Eigenschaften, wie sie sich in der Verhütung des anaphylaktischen Schocks und in der günstigen Beeinflussung allergischer Krankheitsbilder zeigen, kommen besonders ausgeprägt in Kombination mit Proteinen zur Geltung. Der therapeutischen Anwendung der Polyoxyflavone sind jedoch wegen ihrer geringen Löslichkeit in Wasser Grenzen gesetzt. Es sind zwar schon verschiedene Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen von Polyoxyflavonen ausgearbeitet worden. Diese Verfahren beruhen teils auf der Verwendung von Lösungsvermittlern, teils auf der Abwandlung der phenolischen Hydroxylgruppen durch Salz-, Ester- oder Ätherbildung. Diese vorbekannten Verfahren sind jedoch nicht ohne Nachteile. So wirken die Lösungsvermittler als Ballaststoffe und sind nicht durchwegs frei von unerwünschten Nebenwirkungen.
Die Abwandlung der Hydroxygruppen führt anderseits oft zu einer deutlichen Wirkungsverminderung.
Es wurde nun gefunden, dass sich durch Einführung von mindestens einer Gruppe der Formel CH2 Am, worin Am eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, in den Kern des Polyoxyflavons, sei es in dessen einzelne Phenylgruppe oder das Benzo-y-pyron-ringsystem, mittels Formaldehyd und Ammoniak oder einer Verbindung der Formel H-Am, Derivate mit erhöhter Wasserlöslichkeit herstellen lassen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Derivate von Polyoxyflavonen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polyoxyflavon zur Einführung mindestens einer Gruppe der Formel CH2-Am in den Flavon Kern mit Formaldehyd und Ammoniak oder einer Verbindung der Formel H-Am umsetzt.
Als Ausgangsstoffe können verwendet werden: Flavone, die im einzelnen Benzolring, im Benzo-ypyron-ringsystem oder in beiden zusammen mindestens zwei phenolische Hydroxylgruppen aufweisen, insbesondere solche, die in 3-Stellung eine Hydroxygruppe tragen oder die in 2,3-Stellung hydriert sind. Von diesen letztern ist bekannt, dass sie in alkalischem Milieu in Form der isomeren o Oxy-chalkon-Form vorliegen können. Die phenolischen Hydroxylgruppen können frei oder teilweise bzw. ganz verestert oder veräthert sein, insbesondere auch Glycosidreste tragen. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die natürlich vorkommenden Polyoxyflavone, z. B. Rutin, Hesperidin oder Neohesperidin.
Als Verbindung der Formel H-Am kann beispielsweise verwendet werden: Monoalkylamine, z. B.
Methyl-Äthyl oder Propylamin, Dialkylamine oder heterocyclische Stickstoffbasen, 2. B. Morpholin, Piperidin oder Piperazin. Die Alkylgruppe der Monound Dialkylamine kann auch substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxygruppen.
Vor dem Umsatz wird das Polyoxyflavon zweckmässig vollständig gelöst. Es ist aber auch möglich, die Reaktion mit einem nur teilweise gelösten Flavon beginnen zu lassen. Man kann z. B. das Polyoxyflavon in einer wässrigen Lösung der verwendeten Aminoverbindung, beispielsweise von Dimethylamin, lösen. Sofern die Aminoverbindungen Flüssigkeiten mit nicht allzu niedrigem Siedepunkt darstellen, kann man diese unverdünnt als Lösungsmittel gebrauchen, z. B. Morpholin.
Der Formaldehyd wird zweckmässig in Form einer konzentrierten wässrigen Lösung eingesetzt. Es können auch formaldehydabspaltende Mittel verwendet werden.
Man arbeitet vorteilhafterweise unter Ausschluss von atmosphärischem Sauerstoff, z. B. unter Stickstoff.
Die erhaltenen Kondensationsprodukte können mit Säuren neutralisiert werden. Verfahrensprodukte mit tertiären Aminogruppen können quaternisiert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen wasserlöslichen Derivate sollen als Heilmittel verwendet werden.
Beispiel
Man versetzt eine Lösung von 30,2 g Hesperetin unter Kühlen mit 5 g Dimethylamin. Zu diesem Gemisch lässt man in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei 15 bis 250 eine konzentrierte wässrige Lösung von 4,5 g Formaldehyd zutropfen. Nach anfänglicher Umsetzung bei Raumtemperatur wird noch 2 Stunden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Wasser abgeschieden. Es kann mit Hilfe von Methylbromid in das Methobromid überführt werden.
Analog kann die Reaktion mit Hesperidin durchgeführt werden.
Process for the preparation of water-soluble derivatives of polyoxyflavones
Among the polyoxyflavones there are numerous representatives with pronounced pharmacological effectiveness. This is particularly true for the naturally occurring members of this group, the so-called bioflavonoids in the form of their glycosides and aglycones. The 3-oxyflavone (flavonol) glycosides rutin and quercitrin and their aglycone quercetin, or the 2,2-dihydro-flavone (flavonone) glycosides hesperidin and neohesperidin, may be mentioned. The pharmacological activity manifests itself, for example, in the inhibition and reduction of capillary fragility and permeability, an effect that is of a vitamin-like nature and is said to be attributable above all to the members of the vitamin P group; also in the inhibition or prevention of the experimental histamine or peptone shock.
The antiallergic properties, as shown in the prevention of anaphylactic shock and in the favorable influence on allergic clinical pictures, are particularly pronounced in combination with proteins. The therapeutic use of polyoxyflavones is, however, limited because of their low solubility in water. Various processes for the preparation of aqueous solutions of polyoxyflavones have already been worked out. These processes are based partly on the use of solubilizers and partly on the modification of the phenolic hydroxyl groups by salt, ester or ether formation. However, these previously known methods are not without their disadvantages. The solubilizers act as dietary fiber and are not entirely free from undesirable side effects.
On the other hand, the modification of the hydroxyl groups often leads to a significant reduction in effectiveness.
It has now been found that by introducing at least one group of the formula CH2 Am, where Am is a primary, secondary or tertiary amino group, into the nucleus of the polyoxyflavone, be it in its individual phenyl group or the benzo-y-pyrone ring system , using formaldehyde and ammonia or a compound of the formula H-Am, can produce derivatives with increased water solubility. The process according to the invention for preparing water-soluble derivatives of polyoxyflavones is characterized in that a polyoxyflavone is reacted with formaldehyde and ammonia or a compound of the formula H-Am to introduce at least one group of the formula CH2-Am into the flavone core.
The following can be used as starting materials: Flavones which have at least two phenolic hydroxyl groups in the individual benzene ring, in the benzo-ypyron ring system or in both together, in particular those which have a hydroxyl group in the 3-position or which are hydrogenated in the 2,3-position . The latter is known to exist in an alkaline medium in the form of the isomeric oxy-chalcone form. The phenolic hydroxyl groups can be free or partially or completely esterified or etherified, and in particular also carry glycoside residues. Preferred starting materials are the naturally occurring polyoxyflavones, e.g. B. rutin, hesperidin or neohesperidin.
As a compound of the formula H-Am, for example, can be used: Monoalkylamines, e.g. B.
Methyl-ethyl or propylamine, dialkylamines or heterocyclic nitrogen bases, 2. B. morpholine, piperidine or piperazine. The alkyl group of the mono- and dialkylamines can also be substituted, for example by hydroxyl groups.
The polyoxyflavone is expediently completely dissolved before the conversion. However, it is also possible to start the reaction with an only partially dissolved flavone. You can z. B. the polyoxyflavone in an aqueous solution of the amino compound used, for example of dimethylamine. If the amino compounds are liquids with a boiling point that is not too low, they can be used undiluted as a solvent, e.g. B. morpholine.
The formaldehyde is expediently used in the form of a concentrated aqueous solution. Formaldehyde-releasing agents can also be used.
It is advantageous to work with the exclusion of atmospheric oxygen, e.g. B. under nitrogen.
The condensation products obtained can be neutralized with acids. Process products with tertiary amino groups can be quaternized.
The water-soluble derivatives obtained according to the invention are intended to be used as medicinal products.
example
A solution of 30.2 g of hesperetin is added with 5 g of dimethylamine while cooling. A concentrated aqueous solution of 4.5 g of formaldehyde is added dropwise to this mixture in a nitrogen atmosphere with stirring at 15 to 250. After the initial reaction at room temperature, the mixture is heated to boiling on the steam bath for a further 2 hours. After cooling, the reaction product is separated off by adding water. It can be converted into methobromide with the help of methyl bromide.
The reaction with hesperidin can be carried out analogously.