Procédé de préparation de sulfonamides La présente invention a pour objet un procédé de préparation de sulfonamides.
Les médicaments à base de sulfonamides sont passés au premier plan ces dernières années, lorsque Clapp et Roblin (brevet américain No 2554816 du 29 mai 1951) ont découvert que certaines sulfona- mides hétérocycliques sont des agents diurétiques utiles par leur propriété d'inhiber l'enzyme an- hydrase carbonique .
Grâce à cette particularité, ces agents ont trouvé une utilisation dans le traite ment de certaines affections associées à une réten tion de liquide dans l'organisme, telle que la défi cience cardiaque congestive.
Les nouvelles sulfonamides préparées par le pro cédé de la présente invention sont des 5-acylimino- A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamides substituées en position 4, répondant à la formule générale suivante
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dans laquelle RI est l'hydrogène, ou un substituant alcoyle inférieur ou aralcoyle monocyclique, et R2 est un substituant alcoyle inférieur ou un substituant aralcoyle monocyclique .
Ces nouvelles sulfonamides sont aussi capables d'inhiber l'anhydrase carbonique. Les essais<I>in vivo</I> de ces composés indiquent qu'ils sont des inhibiteurs à action plus prolongée, et que les niveaux thérapeu tiques de ces médicaments peuvent être maintenus pendant un temps plus long, ce qui provoque une diurèse plus prononcée. Les essais montrent aussi que ces composés sont capables de pénétrer dans le liquide cérébro-spinal à travers la barrière sang- cerveau, et dans le liquide oculaire à travers la bar rière sang-liquide oculaire. Pour cette raison, ils sont supérieurs à d'autres composés connus de cette classe dans le traitement du glaucome et de l'épilepsie.
Conformément à l'invention, on prépare ces nou velles sulfonamides en faisant réagir du chlore sur une 5 - acylimino - 2 -benzyl-mercapto - 02 -1,3,4-thia- diazoline substituée en position 4, pour obtenir le dérivé chlorure de sulfonyle correspondant et en fai sant réagir ce dérivé avec de l'ammoniac pour obte nir une sulfonamide répondant à la formule générale I.
On peut réaliser la-chloruration en faisant passer du chlore gazeux à travers une suspension ou une solution de la matière première dans un acide aqueux. La solution est préférable, car elle permet à ropé- rateur de déterminer rapidement le moment où la réaction est achevée, par un virage de l'incolore au jaune, tandis que ce point est difficile à déterminer quand on utilise une suspension. Mais il y a lieu de noter que les deux formes conviennent et peuvent être utilisées avec les mêmes avantages.
On convertit alors le chlorure de sulfonyle résultant en sulfonamide correspondante, par traitement à l'ammoniac sous forme d'ammoniac liquide ou sous forme d'ammoniac diluée dans de l'eau, on filtre et on acidifie la solu tion par un acide minéral tel que l'acide chlorhydri que ou l'acide sulfurique.
Le milieu préféré pour la chloruration de la ma tière première est une solution aqueuse à 10'0/0 d'acide acétique dans laquelle les matières premières sont complètement solubles. Si l'on utilise une con centration plus élevée, par exemple une solution à 33 %, les matières premières ne se dissolvent pas et on obtient une suspension.
Comme on l'a mentionné plus haut, étant donné la facilité de manipulation, il est préférable d'utiliser la matière première en solu tion. D'autres diluants, également utilisables, sont l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique, ainsi que les acides gras inférieurs tels que les acides for mique, propionique ou butyrique. Les acides miné raux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydri que et l'acide phosphorique, sont aussi utilisables.
Pour préparer les matières premières utilisées dans le présent procédé, c'est-à-dire les 5-acylimino- 2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thiadiazolines substituées en position 4, on peut alcoyler le 2-acylamino-5- benzylmercapto-1,3,4-thiadiazol par un halogénure d'alcoyle, dans les conditions réactionnelles convena bles. L'iodure de méthyle et le bromure de benzyle sont des exemples d'agents d'alcoylation qui peuvent servir. On conduit de préférence la réaction en pré sence d'un alcoxyde de sodium tel que le méthoxyde de sodium.
La présente invention est illustrée par les exem ples suivants. Toutes les parties sont en poids sauf indication contraire.
<I>Exemple 1</I> On soumet à la chloruration, à 50 C, pendant 30 minutes, une suspension de 6 parties en poids de 5 acétylimino-4-méthyl-2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thia- diazoline dans<B>180</B> parties en volume d'acide acéti- que aqueux à 33 1%. On filtre le solide, on le sèche et on l'ajoute,
par portions, à 100 parties en volume d'ammoniac liquide. On élimine l'ammoniac sous un courant d'azote sec. On dissout partiellement le so lide résiduel dans 10 parties en volume d'eau, on filtre et on acidifie pour obtenir la 5-acétylimino-4- méthyl-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide. On pu rifie le produit par deux recristallisations dans l'eau chaude.
On prépare de la même façon les 5-acétylimino-4- éthyl-A2-1,3,4-thiadiazolidine-2-sulfonamide et 5-pro- pionylimino -4 - éthyl-A2-1,3,4-thiadiazolidine-2-sulfo- namide.
<I>Exemple 2</I> On met en suspension un échantillon de 1,18 partie en poids de 5-acétylimino-4-benzyl-2-benzyl- mercapto-A2-1,3,4-thiadiazohne dans 30 parties en volume d'acide acétique à 33 -% et on soumet le mé- lange à la chloruration à 50 C pendant 30 minutes.
On filtre le dérivé chlorure de sulfonyle solide, on le lave à l'eau et on le dissout dans 50 parties en vo lume d'éther. On sèche cette solution et on l'ajoute à environ 10 parties en volume d'ammoniac liquide. On élimine l'excès d'ammoniac et de solvant par dis tillation et on reprend le résidu par l'eau froide. Quand on acidifie la solution, la 5-acétylimino-4-ben- zyl-A2-1,3,4-thiadiazohne-2-sulfonamide brute préci pite sous forme de solide incolore.
On purifie le pro duit en le cristallisant à deux reprises dans l'éthanol à 50 %, puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. On prépare de la même façon la 5-propionylimi- no-4-méthyl-A2-1, 3,4-thiadiazolidine-2-sufonamide.
<I>Exemple 3</I> On dissout 14 parties en poids de 5-acétylimino- 4-méthyl-2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline dans une solution contenant<B>150</B> parties en volume d'acide acétique glacial et 50 parties en volume d'eau. On soumet le mélange à la chloruration pendant 10 minutes à 10 - 151, C, avec du chlore gazeux, jusqu'à ce que la solution incolore prenne une couleur jaune permanente. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 100 parties en volume d'eau et 100 parties en poids de glace. Il se dépose immédiate ment un solide blanc que l'on filtre.
On ajoute le solide sec à 75 parties en volume d'ammoniac liquide, et on évapore l'excès sous azote.
On dilue le mélange réactionnel avec - 100 par ties en volume d'eau, et il reste une solution trouble. Quand on acidifie à l'acide chlorhydrique, il se dé pose un solide, formé de 5-acétylimino-4-méthyl-A2- 1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide que l'on filtre et que l'on sèche.
<I>Exemple 4</I> On dissout de la 5-acétylimino-4-benzyl-2-benzyl- mercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline dans une solution à 10 % d'acide acétique et chlore le mélange pendant 10 minutes à 50 C, avec du chlore gazeux, jusqu'à ce que la solution prenne une couleur jaune perma nente.
On poursuit selon le processus de l'exemple 3 et on obtient la 5-acétylimino-4-benzyl-2-benzylmer- capto-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide.
En suivant le processus décrit à l'exemple 1, on peut préparer les composés suivants, en utilisant comme matière première la 5-acylimino-2-benzyl- mercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline substituée en 4 ap propriée : 5-formylimino-4-méthyl-A2-1,3,4-thiadiazo- line-2-sulfonamide ; 5-butyrylimino-4-méthyl-A2-1,3, 4-thiadiazoline-2-sulfonamide ; 5-butyrylimino-4-ben- zyl-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide ;
5-acétylimi- no-4-p-nitrobenzyl- A2-1,3,4-thiadiazoline-2- sulfon- arnide ; 5-acétylimino-4-butyl-A2-1,3,4-thiadiazoline- 2-sulfonamide ; 5-propionylimino-4-butyl-A2-1,3,4- thiadiazoline-2-sulfonamide.
Process for the preparation of sulfonamides The present invention relates to a process for the preparation of sulfonamides.
Sulfonamide drugs have come to the fore in recent years, when Clapp and Roblin (U.S. Patent No. 2,554,816 of May 29, 1951) discovered that certain heterocyclic sulfonamides are useful diuretic agents by virtue of their property of inhibiting enzyme carbonic anhydrase.
With this feature, these agents have found use in the treatment of certain conditions associated with fluid retention in the body, such as congestive heart failure.
The novel sulfonamides prepared by the process of the present invention are 5-acylimino-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamides substituted in position 4, corresponding to the following general formula
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wherein R1 is hydrogen, or a lower alkyl or monocyclic aralkyl substituent, and R2 is a lower alkyl substituent or a monocyclic aralkyl substituent.
These new sulfonamides are also capable of inhibiting carbonic anhydrase. <I> in vivo </I> tests of these compounds indicate that they are longer-acting inhibitors, and that the therapeutic levels of these drugs can be maintained for a longer time, resulting in more urine output. pronounced. The tests also show that these compounds are able to penetrate into the cerebrospinal fluid through the blood-brain barrier, and into the eye fluid through the blood-eye fluid barrier. For this reason, they are superior to other compounds known from this class in the treatment of glaucoma and epilepsy.
In accordance with the invention, these new sulfonamides are prepared by reacting chlorine with a 5 - acylimino - 2 -benzyl-mercapto - 02 -1,3,4-thia-diazoline substituted in position 4, to obtain the chloride derivative corresponding sulfonyl and reacting this derivative with ammonia to obtain a sulfonamide of the general formula I.
Chlorination can be carried out by passing chlorine gas through a suspension or solution of the raw material in aqueous acid. The solution is preferable because it allows the operator to quickly determine when the reaction is complete by changing from colorless to yellow, whereas this point is difficult to determine when using a suspension. But it should be noted that both forms are suitable and can be used with the same advantages.
The resulting sulfonyl chloride is then converted into the corresponding sulfonamide, by treatment with ammonia in the form of liquid ammonia or in the form of ammonia diluted in water, the solution is filtered and the solution is acidified with a mineral acid such as than hydrochloric acid or sulfuric acid.
The preferred medium for the chlorination of the raw material is a 10% aqueous solution of acetic acid in which the raw materials are completely soluble. If a higher concentration is used, for example a 33% solution, the raw materials do not dissolve and a suspension is obtained.
As mentioned above, in view of the ease of handling, it is preferable to use the raw material in solution. Other diluents, which can also be used, are hydrobromic acid and hydrochloric acid, as well as lower fatty acids such as formal, propionic or butyric acids. Mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, can also be used.
To prepare the raw materials used in the present process, that is to say the 5-acylimino-2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thiadiazolines substituted in position 4, 2-acylamino-5 can be alkylated. - Benzylmercapto-1,3,4-thiadiazol with an alkyl halide, under suitable reaction conditions. Methyl iodide and benzyl bromide are examples of alkylating agents which can be used. The reaction is preferably carried out in the presence of a sodium alkoxide such as sodium methoxide.
The present invention is illustrated by the following examples. All parts are by weight unless otherwise noted.
<I> Example 1 </I> A suspension of 6 parts by weight of 5-acetylimino-4-methyl-2-benzylmercapto-A2-1,3,4- is subjected to chlorination at 50 ° C. for 30 minutes. thia-diazoline in <B> 180 </B> parts by volume of 1% aqueous acetic acid. The solid is filtered, dried and added,
in portions, to 100 parts by volume of liquid ammonia. Ammonia is removed under a stream of dry nitrogen. The residual solid is partially dissolved in 10 parts by volume of water, filtered and acidified to give 5-acetylimino-4-methyl-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamide. The product is purified by two recrystallizations from hot water.
The 5-acetylimino-4-ethyl-A2-1,3,4-thiadiazolidine-2-sulfonamide and 5-propionylimino -4-ethyl-A2-1,3,4-thiadiazolidine-2 are prepared in the same way. -sulfonamide.
<I> Example 2 </I> A sample of 1.18 part by weight of 5-acetylimino-4-benzyl-2-benzyl-mercapto-A2-1,3,4-thiadiazohne is suspended in 30 parts in volume of 33% acetic acid and the mixture is subjected to chlorination at 50 ° C. for 30 minutes.
The solid sulfonyl chloride derivative is filtered off, washed with water and dissolved in 50 parts by volume of ether. This solution is dried and added to about 10 parts by volume of liquid ammonia. The excess ammonia and solvent are removed by distillation and the residue is taken up in cold water. When the solution is acidified, the crude 5-acetylimino-4-benzyl-A2-1,3,4-thiadiazohne-2-sulfonamide precipitates as a colorless solid.
The product is purified by crystallizing it twice from 50% ethanol, then from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. 5-Propionylimino-4-methyl-A2-1, 3,4-thiadiazolidine-2-sufonamide is prepared in the same way.
<I> Example 3 </I> 14 parts by weight of 5-acetylimino-4-methyl-2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline are dissolved in a solution containing <B> 150 </B> parts by volume of glacial acetic acid and 50 parts by volume of water. The mixture is subjected to chlorination for 10 minutes at 10 - 151 ° C., with chlorine gas, until the colorless solution turns a permanent yellow color. The reaction mixture is poured into a mixture of 100 parts by volume of water and 100 parts by weight of ice. A white solid is immediately deposited which is filtered.
The dry solid is added to 75 parts by volume of liquid ammonia, and the excess is evaporated under nitrogen.
The reaction mixture is diluted with 100 parts by volume of water, and a cloudy solution remains. When acidified with hydrochloric acid, a solid forms, formed of 5-acetylimino-4-methyl-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamide which is filtered and dried. .
<I> Example 4 </I> 5-acetylimino-4-benzyl-2-benzyl-mercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline is dissolved in a 10% solution of acetic acid and the mixture is chlorinated for 10 minutes at 50 C, with chlorine gas, until the solution turns a permanent yellow color.
The process is continued according to the procedure of Example 3 and 5-acetylimino-4-benzyl-2-benzylmer-capto-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamide is obtained.
Following the procedure described in Example 1, the following compounds can be prepared, using appropriate 4-substituted 5-acylimino-2-benzyl-mercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline as raw material: -formylimino-4-methyl-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide; 5-butyrylimino-4-methyl-A2-1,3, 4-thiadiazolin-2-sulfonamide; 5-butyrylimino-4-benzyl-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamide;
5-Acetylimino-4-p-nitrobenzyl-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfon-arnide; 5-acetylimino-4-butyl-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamide; 5-propionylimino-4-butyl-A2-1,3,4-thiadiazolin-2-sulfonamide.