Verfahren zur Herstellung von N-Carbonamidderivaten des 3,5-Dioxo-pyrazolidins Bekanntlich entstehen die 3,5-Dioxo-pyrazolidine, indem man reaktionsfähige Derivate der Malonsäure bzw. C-substituierter Malonsäuren, wie deren Ester, Halogenide oder Esterchloride, mit Hydrazin oder substituierten Hydrazinen in Gegenwart eines Kon densationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels zur Reaktion bringt.
Es wurde nun gefunden, dass therapeutisch wert volle N-Carbonsäurederivate des 3,5-Dioxo-pyrazo- lidins dadurch hergestellt werden können, dass Halo genide von Malonsäure bzw. C-substituierten Malon- säuren mit 1,4-substituierten Semicarbaziden oder Thiosemicarbaziden umgesetzt werden.
Als Halogenide von Malonsäure bzw. C-substi- tuierten Malonsäuren kommen z. B. Malonylchlorid, (1-Äthoxy-äthyl-malonylchlorid, Butylmalonylchlorid oder Phenylmalonylchlorid in Betracht und als 1,4- substituierte Semicarbazide z.
B. 1,4-Diphenyl-semi- carbazid, 1-Phenyl-4-dimethyl-semicarbazid, 1-Phe- nyl-4-a-Pyridyl-semicarbazid und 1-Phenyl-4-diphe- nyl-semicarbazid.
Es ist überraschend, dass die Umsetzung in glatter Reaktion zur Bildung von 3,5-Dioxo-pyrazolidin-N- carbonsäureamiden führt, da wegen der in den Semi- carbaziden noch vorhandenen Wasserstoffatome der Amidgruppen befürchtet werden musste, dass Neben reaktionen auftreten, welche den Reaktionsablauf unübersichtlich gestalten.
In den erfindungsgemäss erhältlichen 3,5-Dioxo- pyrazolidin-N-carbonsäureamiden können die Car- bonamidgruppen mehr oder weniger leicht abgespal ten werden, wobei Isocyanate entstehen. Das ge schieht z. B. beim Erhitzen über den Schmelzpunkt der 3,5-Dioxo-pyrazolidin-N-carbonsäureamide, aber auch durch hydrolisierende Mittel, wobei die zu nächst entstehenden Isocyanate in Harnstoffe über- führt werden.
Die Beständigkeit der Carbonamid- gruppen am Stickstoff des Pyrazolidinringes ist ab hängig von der Art der übrigen Substituenten des Pyrazolidinringes und der Amidgruppe.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 3,5-Dioxo- pyrazolidin-N-carbonsäureamide sollen als Heilmittel bzw. als Zwischenprodukte für weitere Synthesen Verwendung finden.
<I>Beispiel 1</I> In eine Suspension von 22,7 Gewichtsteilen ge- pulvertem 1,4-Diphenyl-semicarbazid in 150 Volum- teilen wasserfreien Benzols lässt man unter Rühren bei Raumtemperatur 14,25 Gewichtsteile Malonyl- chlorid zutropfen, wobei die Temperatur der Reak tionsmischung im Verlauf einer halben Stunde auf etwa 35 ansteigt.
Das 1,4-Diphenyl-semicarbazid geht allmählich in Lösung und gleichlaufend beginnt die Abscheidung des 1-Phenyl-3,5-dioxo-2-carbon- säureanilids in kristallisierter Form. Nach zweistün- digeiri Rühren bei Raumtemperatur wird ein trocke ner Stickstoffstrom durch die Reaktionsmischung ge leitet, reichlich Chlorwasserstoff abgeblasen und das Reaktionsprodukt abgetrennt. Aus Benzol kristalli siert es in farblosen, kleinen Nadeln vom F. 152 bis 153 .
<I>Beispiel 2</I> In eine Suspension von 22,7 Gewichtsteilen ge- pulvertem 1,4-Diphenyl-semicarbazid in 100 Volum- teilen wasserfreien Benzols werden bei Raumtempe ratur unter Rühren<B>19,9</B> Gewichtsteile n-Butylmalo- nylchlorid eingetropft. Nach etwa 2 Stunden ist fast vollständige Lösung und Umsetzung des 1,4 Diphe- nyl-semicarbazids eingetreten.
Nach Abblasen von in Benzol gelöstem Chlorwasserstoff mit einem trok- kenen Stickstoffstrom wird die gelblich gefärbte Ben- zollösung von geringen unlöslichen Anteilen abge- trennt und bis zur leichten Trübung mit niedrig sie dendem Petroläther versetzt.
Das sich in dichten, verfilzten Nädelchen absetzende 1-Phenyl-4-n butyl- 3,5-dioxo-2-carbonsäureanüid wird aus wenig Ben zol umkristallisiert und schmilzt bei 98 .
<I>Beispiel 3</I> In eine Suspension von 48,6 Gewichtsteilen ge- pulvertem 1,4-Diphenyl-thiosemicarbazid in 300 Vo- lumteilen Benzol werden unter Rühren bei Raum temperatur 28,3 Gewichtsteile Malonylchlorid einge tropft.
Nach 2 Stunden wird Chlorwasserstoff durch einen trockenen Stickstoffstrom abgeblasen, die ben- zolische Lösung von ungelösten Anteilen, abfiltriert und mit Petroläther das Reaktionsprodukt in pul vriger Form ausgefällt. Aus einer Benzol-Petroläther- mischung kristallisiert das 1-Phenyl-3,5-dioxo-pyr- azolidin-2-thiocarbonsäureanüid in kleinen Nadeln vom F. 84-85 .
<I>Beispiel 4</I> In eine Suspension von 89,5 Gewichtsteilen 1- Phenyl-4-dimethyl-semicarbazid in 450 Volumteilen wasserfreien Benzols werden bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Einleiten eines Stickstoff stromes 70,5 Gewichtsteile Malonylchlorid langsam eingetropft, wobei die Temperatur der Reaktions mischung im Verlauf einer halben Stunde etwa auf 35 ansteigt und starke Chlorwasserstoff-Entwicklung einsetzt. Das 1-Phenyl-4-dimethyl-semicarbazid geht langsam in Lösung und bald beginnt die Abscheidung von 1-Phenyl-3,
5-dioxo-pyrazolidin-2-carbonsäure- dimethylamid. Nach 5 Stunden ist die Hauptmenge des gebildeten Chlorwasserstoffes vertrieben. Das abgetrennte Reaktionsprodukt wird mit wenig kaltem Methanol von gefärbten Verunreinigungen befreit. Aus Methanol kristallisiert die Verbindung in farb losen Nadeln, die bei 184-185 unter Zersetzung schmelzen.
<I>Beispiel 5</I> In eine Suspension von 89,5 Gewichtsteilen 1- Phenyl-4-dimethyl-semicarbazid in 450 Volumteilen wasserfreien Benzols werden wie im vorhergehenden Beispiel<B>108</B> Gewichtsteile Phenylmalonylchlorid ein getropft.
Nach 6 Stunden wird das Reaktionsprodukt abgetrennt und das 1,4-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazoli- din-2-carbonsäuredimethylamid in n-Natronlauge aufgenommen, von kleinen Anteilen nicht umgesetz ten 1-Phenyl-4-dimethyl-semicarbazids getrennt und durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit n-Salz- säure wieder ausgefällt. Aus Benzol kristallisiert es in seidigen, verfilzten Nadeln vom F. 186-187 .
<I>Beispiel 6</I> In eine Mischung von 89,5 Gewichtsteilen 1- Phenyl-4-dimethyl-semicarbazid und 121,2 Gewichts- teilen Dimethylanilin in 400 Volumteilen wasser freien Benzols werden unter Rühren bei 0-5 108 Gewichtsteile Phenylmalonylchlorid eingetropft; da nach wird 5 Stunden bei Raumtemperatur weiterge rührt, der abgetrennte Kristallbrei mit salzsäurehal tigem Wasser gewaschen, das 1,4-Diphenyl-3,5-di- oxo-pyrazolidin-2-carbonsäuredimethylamid wie im Beispiel 5 gereinigt und zweimal aus Benzol umkri stallisiert. F. 186-187 .
<I>Beispiel 7</I> Eine Mischung von 36 Gewichtsteilen 1-Phenyl- 4-dimethyl-semicarbazid und 36 Gewichtsteilen Phe- nylmalonsäure wird mit 66 Gewichtsteilen Phosphor trichlorid verrieben und eine halbe Stunde auf 60 gehalten. Die gefärbte harzartige Mischung wird mit zerstossenem Eis bedeckt, mit eiskaltem Wasser ver setzt, das abgeschiedene Reaktionsprodukt durch Aufnehmen in n-Natronlauge von harzartigen Antei len befreit und mit n-Salzsäure ausgefällt.
Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Benzol wird das 1,4-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-2 -carbonsäuredi- methylamid in reiner Form vom F. 186-187 er halten.
<I>Beispiel 8</I> In eine Suspension von 89,5 Gewichtsteilen 1- Phenyl-4-dimethyl-semicarbazid in 600 Volumteilen wasserfreien Benzols werden bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Einleiten eines Stickstoff stromes 99,5 Gewichtsteile n-Butylmalonylchlorid eingetropft. Anschliessend wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40 ' erhöht und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, bis die Hauptmenge des Chlorwasserstoffes entfernt ist.
Die benzolische Lösung wird im Vakuum eingeengt und der harz artige Rückstand mit n-Natronlauge aufgenommen; nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt das 1-Phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-2-car- bonsäuredimethylamid in öliger schlecht kristallisie render Form an, wird aber nach Extraktion mit Äther beim längeren Stehen der ätherischen Lösung kristallin erhalten. Aus Wasser kristallisiert es in langen Nadeln vom F. 92-93 .
Process for the preparation of N-carbonamide derivatives of 3,5-dioxo-pyrazolidines It is known that the 3,5-dioxo-pyrazolidines are formed by reacting reactive derivatives of malonic acid or C-substituted malonic acids, such as their esters, halides or ester chlorides, with hydrazine or substituted hydrazines in the presence of a condensation agent or an acid-binding agent to react.
It has now been found that therapeutically valuable N-carboxylic acid derivatives of 3,5-dioxo-pyrazolidine can be prepared by reacting halides of malonic acid or C-substituted malonic acids with 1,4-substituted semicarbazides or thiosemicarbazides will.
As halides of malonic acid or C-substituted malonic acids come e.g. B. malonyl chloride, (1-ethoxy-ethyl-malonyl chloride, butylmalonyl chloride or phenylmalonyl chloride into consideration and as 1,4-substituted semicarbazides z.
B. 1,4-diphenyl-semicarbazide, 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide, 1-phenyl-4-α-pyridyl-semicarbazide and 1-phenyl-4-diphenyl-semicarbazide.
It is surprising that the reaction leads to the formation of 3,5-dioxo-pyrazolidine-N-carboxamides in a smooth reaction, since, because of the hydrogen atoms of the amide groups still present in the semicarbazides, it had to be feared that secondary reactions would occur which would cause the Make the reaction process confusing.
In the 3,5-dioxopyrazolidine-N-carboxamides obtainable according to the invention, the carbonamide groups can be split off more or less easily, with isocyanates being formed. This happens z. B. when heated above the melting point of the 3,5-dioxo-pyrazolidine-N-carboxamides, but also by hydrolyzing agents, the isocyanates formed next are converted into ureas.
The resistance of the carbonamide groups on the nitrogen of the pyrazolidine ring depends on the nature of the other substituents on the pyrazolidine ring and the amide group.
The 3,5-dioxopyrazolidine-N-carboxamides which can be prepared according to the invention are intended to be used as medicinal agents or as intermediates for further syntheses.
<I> Example 1 </I> 14.25 parts by weight of malonyl chloride are added dropwise with stirring at room temperature to a suspension of 22.7 parts by weight of powdered 1,4-diphenyl semicarbazide in 150 parts by volume of anhydrous benzene, whereby the temperature of the reaction mixture rises to about 35 in the course of half an hour.
The 1,4-diphenyl-semicarbazide gradually dissolves and, at the same time, the deposition of the 1-phenyl-3,5-dioxo-2-carboxylic acid anilide begins in crystallized form. After stirring for two hours at room temperature, a stream of dry nitrogen is passed through the reaction mixture, copious amounts of hydrogen chloride are blown off and the reaction product is separated off. From benzene it crystallizes in colorless, small needles with a F. 152 to 153.
<I> Example 2 </I> In a suspension of 22.7 parts by weight of powdered 1,4-diphenyl-semicarbazide in 100 parts by volume of anhydrous benzene, <B> 19.9 </B> are stirred at room temperature Parts by weight of n-butylmalonyl chloride were added dropwise. After about 2 hours, almost complete dissolution and conversion of the 1,4 diphenyl semicarbazide has occurred.
After the hydrogen chloride dissolved in benzene has been blown off with a stream of dry nitrogen, the yellowish colored benzene solution is separated from small insoluble fractions and low-boiling petroleum ether is added until it becomes slightly cloudy.
The 1-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-2-carboxylic acid anuide, which settles in dense, matted needles, is recrystallized from a little benzene and melts at 98.
<I> Example 3 </I> 28.3 parts by weight of malonyl chloride are added dropwise with stirring at room temperature to a suspension of 48.6 parts by weight of powdered 1,4-diphenylthiosemicarbazide in 300 parts by volume of benzene.
After 2 hours, hydrogen chloride is blown off by a stream of dry nitrogen, undissolved components of the benzene solution are filtered off and the reaction product is precipitated in powder form with petroleum ether. 1-phenyl-3,5-dioxopyrazolidine-2-thiocarboxylic acid anuide crystallizes in small needles from a mixture of benzene and petroleum ether.
<I> Example 4 </I> In a suspension of 89.5 parts by weight of 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide in 450 parts by volume of anhydrous benzene, 70.5 parts by weight of malonyl chloride are slowly added dropwise at room temperature with stirring and while passing in a stream of nitrogen. the temperature of the reaction mixture rises to about 35 in the course of half an hour and vigorous evolution of hydrogen chloride begins. The 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide slowly goes into solution and soon the deposition of 1-phenyl-3 begins,
5-dioxo-pyrazolidine-2-carboxylic acid dimethylamide. After 5 hours, most of the hydrogen chloride formed has been driven off. The separated reaction product is freed from colored impurities with a little cold methanol. The compound crystallizes from methanol in colorless needles which melt at 184-185 with decomposition.
<I> Example 5 </I> In a suspension of 89.5 parts by weight of 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide in 450 parts by volume of anhydrous benzene, 108 parts by weight of phenylmalonyl chloride are added dropwise as in the previous example.
After 6 hours, the reaction product is separated off and the 1,4-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine-2-carboxylic acid dimethylamide is taken up in sodium hydroxide solution, and small portions of unreacted 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide are separated and precipitated again by acidifying the alkaline solution with n-hydrochloric acid. From benzene it crystallizes in silky, matted needles of F. 186-187.
<I> Example 6 </I> In a mixture of 89.5 parts by weight of 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide and 121.2 parts by weight of dimethylaniline in 400 parts by volume of anhydrous benzene, 108 parts by weight of phenylmalonyl chloride are added with stirring at 0-5 dripped in; since after 5 hours of stirring at room temperature, the separated crystal slurry is washed with hydrochloric acid-containing water, the 1,4-diphenyl-3,5-di-oxo-pyrazolidine-2-carboxylic acid dimethylamide is purified as in Example 5 and recrystallized twice from benzene . F. 186-187.
<I> Example 7 </I> A mixture of 36 parts by weight of 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide and 36 parts by weight of phenylmalonic acid is triturated with 66 parts by weight of phosphorus trichloride and kept at 60 for half an hour. The colored resinous mixture is covered with crushed ice, set with ice-cold water, the deposited reaction product is freed from resinous fractions by being taken up in n-sodium hydroxide solution and precipitated with n-hydrochloric acid.
After repeated recrystallization from benzene, the 1,4-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine-2-carboxylic acid dimethyl amide is kept in pure form from F. 186-187.
<I> Example 8 </I> 99.5 parts by weight of n-butylmalonyl chloride are added dropwise to a suspension of 89.5 parts by weight of 1-phenyl-4-dimethyl-semicarbazide in 600 parts by volume of anhydrous benzene, while stirring and while passing in a stream of nitrogen . The temperature of the reaction mixture is then increased to 40 'and kept at this temperature for 4 hours until most of the hydrogen chloride has been removed.
The benzene solution is concentrated in vacuo and the resin-like residue is taken up with sodium hydroxide solution; After acidification with dilute hydrochloric acid, the 1-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine-2-carboxylic acid dimethylamide is obtained in an oily, poorly crystallizing form, but after extraction with ether it becomes the ethereal form after prolonged standing Solution obtained crystalline. From water it crystallizes in long needles of F. 92-93.