Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen antibakteriellen Verbindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen und hochwirksamen antibakteriellen Verbindung, die sich als besonders wertvoll in der Bekämpfung der Tuberkulose erwiesen hat. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass reine p-Aminosalicylsäure in einer Flüssigkeit suspendiert und mit einer Kaliumverbindung, die fähig ist, mit dieser Säure ein Salz zu bilden, bei einer Temperatur unterhalb 409C umgesetzt wird, so dass die Reaktionsmischung einen End-pH-Wert von 7,5 bis 8,0 aufweist, worauf das erhaltene Kaliumsalz aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird.
Es ist bekannt, dass Infektionskrankheiten, die durch säurefeste Bakterien wie den Turberkelbazillus (Mycobacterium tuberculosis) hervorgerufen werden, sich chemotherapeutischer Behandlung gegenüber recht widerstandsfähig zeigen. Seit einigen Jahren hat man jedoch eine Reihe von chemotherapeutischen Mitteln mit einem gewissen Erfolg in der Bekämpfung der Tuberkulose verwendet. So haben die Antibiotika Streptomycin und Dihydrostreptomycin sich als hochwirksame tuberkulostatische Mittel erwiesen.
Die Behandlung mit diesen Antibiotika hat jedoch erhebliche Nachteile. Sie neigen dazu, toxische Nebenwirkungen hervorzurufen wie Fieber, Dermatitis oder andere allergische Erscheinungen. Dauernde und schwere Schäden können durch das Auftreten von Schwindel anfällen und/oder Taubheit hervorgerufen werden. Diese Mittel werden gewöhnlich injiziert, und es müssen ausreichend hohe Dosen verabreicht werden, um das Wachstum der Tuberkelbazillen zu unterbinden und/oder sie schnell abzutöten. Unzureichende Dosierung führt leicht zur Entwicklung resistenter Stämme dieses Mikroorganismus.
Um die Wirkung von Streptomycin und Dihydrostrepomycin zu verstärken, wird gewöhnlich gleichzeitig p-Aminosalicylsäure verabfolgt. Diese Säure hat an sich ebenfalls tuberkulostatische Wirksamkeit, ist jedoch nicht so wirksam wie die genannten Antibiotika. Wenn p-Aminosalicylsäure gemeinsam mit Streptomycin oder Dihydrostreptomycin verabfolgt wird, ruft sie nicht nur zusätzliche tuberkulostatische Wirkungen hervor, sondern die Kombination dieser beiden tuberkulostatischen Mittel verzögert auch ganz beträchtlich die Ausbildung resistenter Stämme des Tuberkelbazillus. p-Aminosalicylsäuregaben sind jedoch häufig von epigastrischem Unbehagen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen begleitet, und ihre therapeutische Wirksamkeit wird durch schwere gastrointestinale Störungen erheblich beeinträchtigt.
Viele Patienten sind überhaupt nicht in der Lage, p-Aminosalicylsäure oder ihre Natrium-oder Calciumsalze einzunehmen. Andere wiederum vertragen nur ungenügende Mengen dieses Arzneimittels und können daher keinen vollen Gebrauch von der Wirkung der Kombination von Antibiotika-p-Aminosalicylsäure machen.
Zur Zeit ist noch keine p-Aminosalicylsäureverbindung bekanntgeworden, die die obenerwähnten unangenehmen Nebenwirkungen nich hervorruft. Verabfolgung gepufferter Zubereitungen hat diese Schwierigkeiten nicht beseitigen können. Es hat sich herausgestellt, dass etwa 50 ob der Patienten, denen p-Aminosalicylsäure gegeben wird, in einem solchen Umfange und Grade unter gastrointestinalen Störungen leiden, dass die Verabreichung dieses Arzneimittels völlig aufgegeben werden muss bzw. dass es notwendig wird, die Dosis unter die erforderliche Mindestdosis herabzusetzen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man eine p-Aminosalicylsäureverbindung herstellen, die praktisch frei von den genannten Nebenwirkungen ist, die in viel höherer Dosierung, als dies bisher möglich war, verabreicht werden kann, die wesentlich besser von den Patienten vertragen wird als die bisher verwendeten p-Aminosalicylsäurepräparate und die daher viel weniger leicht zur Entwicklung resistenter Stämme führt, wenn sie zusammen mit Streptomycin oder Dihydrostreptomycin verabreicht wird.
Die erfindungsgemäss erhältliche p-Aminosalicylsäureverbindung ruft auch einen höheren p-Aminosalicylsäure-Blutspiegel hervor als alle bisher verwendeten p-Aminosalicylsäureverbindungen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sie viel leichter resorbiert wird als die letzteren. Der durch Verabreichung gleicher Mengen der neuen Verbindung erzeugte Blutspiegel übertrifft daher ganz erheblich den durch die bekannten p-Aminosalicylsäurepräparate erzeugten Blutspiegel. Man kann infolgedessen geringere Mengen dieses neuen p-Aminosalicylsäurepräparates verabreichen, als sie vergleichsweise an p-Aminosalicylsäure oder ihren Natrium- oder Calciumsalzen gegeben werden müssen und doch eine ausreichende Konzentration dieses Wirkstoffes im Blut erzielen.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet, das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure in hoher Ausbeute und ausserordentlicher Reinheit herzustellen, insbesondere ist das gewonnene Salz frei von p-Aminosalicylsäure und m-Aminophenol. Es enthält ausserdem kein freies Alkali, keine Chloridionen, kein Arsen und keine Schwermetalle und ist praktisch geruchlos.
Im Gegensatz zum Natriumsalz, das mit 2 Molekülen Wasser kristallisiert, kristallisiert das Kaliumsalz ohne Kristallwasser und kann daher als wasserfreie Verbindung ohne Zersetzung längere Zeit aufbewahrt werden.
Auf Grund seiner Wasserfreiheit enthält das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure grössere Mengen an tuberkulostatischer p-Aminosalicylsäure als gleiche Gewichtsteile des Natriumsalzes. Das Natriumsalz der p-Aminosalicylsäure enthält nur etwa 72,5 O/o p-Aminosalicylsäure, während das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz dieser Säure einen p-Aminosalicylsäuregehalt von etwa 80 O/o aufweist. Es ist ersichtlich, dass Verabreichung von 1 g des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäure etwa 10 /o. mehr p-Aminosalicylsäure dem Patienten zuführt als Verabreichung von 1 g des Natriumsalzes dieser Säure.
Das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure entspricht der folgenden Formel
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und hat ein Molekulargewicht von 191,2. Es stellt ein weisses Pulver dar und ist in Wasser sehr leicht löslich. Die Farbe wässriger Lösungen dieses Salzes ist rein weiss bis ganz schwach gelblich. Im Licht ändert sich die Farbe solcher Lösungen nur langsam und allmählich. Beim Aufbewahren der wässrigen Lösungen im Eisschrank und unter Ausschluss von Licht sind sie recht lange haltbar.
Die üblichen Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalzes der p-Aminosalicylsäuren, z. B. das Verfahren, nach dem man zum Beispiel eine konzentrierte wässrige Lösung des Salzes auskristallisieren lässt, führen oft zu Produkten minderwertiger Qualität. Dazu kommt noch, dass solche wässrigen Lösungen sich bei erhöhter Temperatur sehr schnell dunkel färben, besonders wenn sie dem Licht ausgesetzt sind.
Als Suspendierungsmittel wird beim erfindungsgemässen Verfahren zweckmässig eine solche Flüssigkeit gewählt, in der das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure löslich ist.
Zweckmässig geht man so vor, dass man einer wässrigen Suspension der p-Aminosalicylsäure eine wässrige oder wässrig-alkoholische Lösung von Ka liumhydroxyd Kaliumkarbonat oder Kaliumbikarbonat hinzusetzt, bis die erhaltene Lösung einen End-p, l von 7,5 bis 8,0 aufweist. Der pH-Wert der Lösung wird zweckmässig während des Herstellungsprozesses mit Hilfe geeigneter pil-Messgeräte oder von Indikatoren, wie sie üblicherweise zur Feststellung der Reaktion einer Lösung benutzt werden, bestimmt. Es ist unbedingt erforderlich, dass der PH der Lösung genau auf den oben angegebenen Wert eingestellt wird, da sonst ein nicht haltbares und therapeutisch unbrauchbares Salz erhalten wird.
Eine höhere Umsetzungstemperatur als 40 C bewirkt, wie sich gezeigt hat, eine teilweise Zersetzung des Salzes und macht es ungeeignet für therapeutische Verwendung. Zu der entstandenen neutralisierten Lösung wird dann zweckmässig ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, etwa ein mit Wasser mischbarer, niederer, aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder ein niederes aliphatisches Keton, z. B. Aceton, Methyläthylketon, oder auch eine Mischung dieser Lösungs- und Fällungsmittel in einer Menge zugesetzt, die ausreicht, das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure auszufällen. Die dazu erforderliche Menge ist natürlich von der Art des zur Fällung verwendeten Lösungsmittels abhängig. Im allgemeinen werden Mengen von mindestens dem Fünffachen des Volumens der Reaktionsmischung benötigt, um Ausfällung zu bewirken.
Während der Fällung wird die Lösung zweckmässig ebenfalls gekühlt.
Zweckmässig wird analysenreine p-Aminosalicylsäure verwendet. Alle andern Reaktionsteilnehmer wie das Kaliumhydroxyd, -karbonat oder bikarbonat, die zum Neutralisieren der Säure benutzt werden und die als Suspendierungs- und Fällungsmittel verwendeten organischen Lösungsmittel sollten ebenfalls möglichst rein sein. Andernfalls tritt bei der Lagerung des Salzes leicht Verfärbung und teilweise Zersetzung ein, wodurch es für therapeutische Zwecke unbrauchbar wird.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung des Ka liumsalzes der p-Aminosalicylsäure wird an Stelle der wässrigen Suspension der p-Aminosalicylsäure eine Suspension dieser Säure in Methanol, mit methanolischem Kaliumhydroxyd, in der gleichen Weise neutralisiert, wie oben für das Arbeiten mit einer wässrigen Suspension beschrieben. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung wird dann ein geeignetes Fällungsmittel, insbesondere eine Mischung niederer aliphatischer Ketone oder Ather, hinzugesetzt, um das gewünschte Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure auszufällen.
Eine weitere, besonders vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, p-Aminosalicylsäure mit Kaliumkarbonat oder -bikarbonat in einem heterogenen System zu neutralisieren. Zu diesem Zwecke wird eine feingepulverte Mischung äquimolekularer Mengen an p-Aminosalicylsäure und Kaliumkarbonat oder -bikarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, suspendiert. Die Suspension wird dann so lange gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Das Lösungsmittel wird darauf durch Vakuumdestillation bei tiefer Temperatur entfernt, wobei praktisch reines Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure hinterbleibt, das direkt für therapeutische Zwecke Verwendung finden kann.
Beispiel 1
153 g feingepulverte analysenreine p-Aminosalicylsäure werden in 200 cm3 destilliertem Wasser und 70 cm3 reinem Methanol suspendiert. 187 g einer wässrigen, 300/eigen Lösung von analysenreinem Kaliumhydroxyd werden allmählich unter kräftigem Rühren und Kühlen zur Suspension hinzugesetzt. Es wird weitergerührt, bis die gesamte p-Aminosalicylsäure aufgelöst ist und der P-Wert der erhaltenen Lösung sich auf einen PH zwischen 7,5 und 8,0 eingestellt hat. Darauf werden 3000 cm3 990/auger Isopropanol unter Rühren und Kühlen hinzugesetzt. Das ausgefällte Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure wird abgesaugt und mit 300 cm3 kaltem Isopropanol gewaschen.
Das Salz wird im Vakuum bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet und gepulvert. Die Ausbeute beträgt 176 g.
Das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure wird dabei in Form eines Pulvers von weisser bis schwachgelblicher Farbe erhalten. Es ist praktisch geruchlos und hat einen salzigen, schwach bitteren Geschmack.
1 g dieses Kaliumsalzes ist löslich in etwa 1,5 cm3 Wasser. Das Salz ist auch löslich in Methanol, hat jedoch nur eine geringe Löslichkeit in Äthanol und ist sehr wenig löslich in Ather und Chloroform. Der Chloridgehalt des erhaltenen Salzes liegt unterhalb 0,14 O%o.
Sein Gehalt an m-Aminophenol beträgt höchstens 0,2 O/o. Das Salz ist frei von Arsen und Schwermetallen.
Beipiel 2
153 g feingepulverte p-Aminosalicylsäure werden in 1000 cm3 Methanol suspendiert. Eine 100/oige Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol wird allmählich unter Rühren und Kühlen zu dieses Suspension hinzugefügt, bis der PH der erhaltenen Reaktionsmischung zwischen 7,5 und 8,0 liegt. Etwa 560 cm5 der 100/obigen methanolischen Kaliumhydroxydlösung werden zur Neutralisierung benötigt. Darauf werden 7500 cm3 Diäthyläther unter Rühren und Kühlen zur Lösung hinzugefügt. Das ausgefällte Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure wird abgesaugt und mit 500 cm9 kaltem Aceton gewaschen. Das Salz wird im Vakuum bei einer 350 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Erhalten werden 168 g eines weissen Pulvers.
Das gemäss den obigen Beispielen erhaltene Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure hat sich als ausgezeichnetes Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der Tuberkulose erwiesen.
Es kann in Form einer oral einzunehmenden Lösung verabreicht werden. Man kann auch injizierbare Lösungen des Salzes durch Auflösung in sterilen wässrigen isotonischen Lösungen, wie physiologischer Kochsalzlösung, herstellen.
Das erfindungsgemäss erhältliche Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure kann auch zusammen mit zwei oder mehr andern tuberkulostatischen Mitteln, wie Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Isonicotinsäurehydrazid o. a. gegeben werden.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass das Kaliumsalz der p-Aminosalicylsäure in therapeutischer Hinsicht der- p-Aminosalicylsäure selbst und ihrem Natriumsalz gegenüber erheblich überlegen ist, gleichgültig, ob es allein oder in Kombination mit andern Arzneimitteln verabfolgt wird.
Process for producing a potent antibacterial compound
The present invention relates to a process for the preparation of a new and highly effective antibacterial compound which has been found to be of particular value in the control of tuberculosis. The process according to the invention is characterized in that pure p-aminosalicylic acid is suspended in a liquid and reacted with a potassium compound which is capable of forming a salt with this acid at a temperature below 409C, so that the reaction mixture has a final pH Has a value of 7.5 to 8.0, whereupon the potassium salt obtained is separated from the reaction mixture.
It is known that infectious diseases caused by acid-fast bacteria such as turbercle bacillus (Mycobacterium tuberculosis) are quite resistant to chemotherapeutic treatment. However, in the last few years a number of chemotherapeutic agents have been used with some success in the control of tuberculosis. The antibiotics streptomycin and dihydrostreptomycin have proven to be highly effective tuberculostatic agents.
However, treatment with these antibiotics has significant disadvantages. They tend to cause toxic side effects such as fever, dermatitis or other allergic phenomena. Permanent and severe damage can be caused by dizziness and / or numbness. These agents are usually injected and sufficient doses must be given to stop the tubercle bacilli from growing and / or to kill them quickly. Inadequate dosage easily leads to the development of resistant strains of this microorganism.
To increase the effects of streptomycin and dihydrostrepomycin, p-aminosalicylic acid is usually given at the same time. This acid itself also has tuberculostatic activity, but is not as effective as the antibiotics mentioned. When p-aminosalicylic acid is given together with streptomycin or dihydrostreptomycin, not only does it produce additional tuberculostatic effects, but the combination of these two tuberculostatic agents also considerably delays the development of resistant strains of the tuberculosis bacillus. However, p-aminosalicylic acid doses are often accompanied by epigastric discomfort, loss of appetite, nausea and vomiting, and their therapeutic effectiveness is significantly impaired by severe gastrointestinal disturbances.
Many patients are unable to take p-aminosalicylic acid or its sodium or calcium salts at all. Others can only tolerate insufficient amounts of this drug and therefore cannot make full use of the effects of the combination of antibiotic p-aminosalicylic acid.
At present, no p-aminosalicylic acid compound has become known which does not cause the above-mentioned unpleasant side effects. Administration of buffered preparations has not been able to eliminate these difficulties. It has been found that about 50 patients who are given p-aminosalicylic acid suffer from gastrointestinal disorders to such an extent and degree that administration of this drug must be completely abandoned or that it becomes necessary to reduce the dose below reduce the required minimum dose.
According to the process according to the invention, a p-aminosalicylic acid compound can be produced which is practically free from the side effects mentioned, which can be administered in a much higher dose than was previously possible, and which is tolerated by the patient much better than the previously used p -Aminosalicylic acid preparations and which are therefore much less likely to lead to the development of resistant strains when given together with streptomycin or dihydrostreptomycin.
The p-aminosalicylic acid compound obtainable according to the invention also causes a higher p-aminosalicylic acid blood level than all p-aminosalicylic acid compounds used hitherto. This is due to the fact that it is absorbed much more easily than the latter. The blood level generated by administering equal amounts of the new compound therefore exceeds the blood level generated by the known p-aminosalicylic acid preparations quite considerably. As a result, smaller amounts of this new p-aminosalicylic acid preparation can be administered than would have to be given in comparison to p-aminosalicylic acid or its sodium or calcium salts and yet achieve a sufficient concentration of this active ingredient in the blood.
The process according to the invention allows the potassium salt of p-aminosalicylic acid to be produced in high yield and with exceptional purity; in particular, the salt obtained is free from p-aminosalicylic acid and m-aminophenol. In addition, it contains no free alkali, no chloride ions, no arsenic and no heavy metals and is practically odorless.
In contrast to the sodium salt, which crystallizes with 2 molecules of water, the potassium salt crystallizes without water of crystallization and can therefore be stored for a long time as an anhydrous compound without decomposition.
Because it is water-free, the potassium salt of p-aminosalicylic acid obtainable according to the invention contains greater amounts of tuberculostatic p-aminosalicylic acid than equal parts by weight of the sodium salt. The sodium salt of p-aminosalicylic acid contains only about 72.5 o / o p-aminosalicylic acid, while the potassium salt of this acid obtainable according to the invention has a p-aminosalicylic acid content of about 80 o / o. It can be seen that administration of 1 g of the potassium salt of p-aminosalicylic acid approximately 10 / o. delivers more p-aminosalicylic acid to the patient than administration of 1 g of the sodium salt of this acid.
The potassium salt of p-aminosalicylic acid obtainable according to the invention corresponds to the following formula
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and has a molecular weight of 191.2. It is a white powder and is very easily soluble in water. The color of aqueous solutions of this salt is pure white to very slightly yellow. In the light, the color of such solutions changes only slowly and gradually. If the aqueous solutions are stored in the refrigerator and with the exclusion of light, they can be kept for a long time.
The usual processes for the preparation of the potassium salt of p-aminosalicylic acids, e.g. B. the process by which, for example, a concentrated aqueous solution of the salt is allowed to crystallize, often lead to products of inferior quality. In addition, such aqueous solutions very quickly turn dark at elevated temperature, especially when they are exposed to light.
A liquid in which the potassium salt of p-aminosalicylic acid is soluble is expediently chosen as the suspending agent in the process according to the invention.
It is expedient to proceed in such a way that an aqueous or aqueous-alcoholic solution of potassium hydroxide, potassium carbonate or potassium bicarbonate is added to an aqueous suspension of p-aminosalicylic acid until the resulting solution has a final p, l of 7.5 to 8.0. The pH of the solution is expediently determined during the production process with the aid of suitable pil measuring devices or indicators such as are usually used to determine the reaction of a solution. It is imperative that the pH of the solution is set exactly to the value given above, otherwise a non-durable and therapeutically useless salt will be obtained.
A higher reaction temperature than 40 C has been shown to cause partial decomposition of the salt and make it unsuitable for therapeutic use. A water-miscible solvent, such as a water-miscible, lower, aliphatic alcohol, e.g. B. methanol, ethanol, isopropanol or a lower aliphatic ketone, e.g. B. acetone, methyl ethyl ketone, or a mixture of these solvents and precipitants added in an amount sufficient to precipitate the potassium salt of p-aminosalicylic acid. The amount required for this is of course dependent on the type of solvent used for the precipitation. In general, amounts of at least five times the volume of the reaction mixture are required to cause precipitation.
The solution is also advantageously cooled during the precipitation.
Analytically pure p-aminosalicylic acid is expediently used. All other reactants such as potassium hydroxide, potassium carbonate or bicarbonate, which are used to neutralize the acid and the organic solvents used as suspending and precipitating agents, should also be as pure as possible. Otherwise, when the salt is stored, discoloration and partial decomposition easily occur, making it unusable for therapeutic purposes.
According to a further embodiment of the inventive method for preparing the Ka lium salt of p-aminosalicylic acid, a suspension of this acid in methanol, with methanolic potassium hydroxide, is neutralized in the same way as above for working with a instead of the aqueous suspension of p-aminosalicylic acid aqueous suspension described. A suitable precipitant, in particular a mixture of lower aliphatic ketones or ethers, is then added to the reaction mixture obtained in order to precipitate the desired potassium salt of p-aminosalicylic acid.
Another, particularly advantageous embodiment of the process according to the invention consists in neutralizing p-aminosalicylic acid with potassium carbonate or bicarbonate in a heterogeneous system. For this purpose, a finely powdered mixture of equimolecular amounts of p-aminosalicylic acid and potassium carbonate or bicarbonate is suspended in a suitable solvent, preferably in a lower aliphatic alcohol. The suspension is then stirred until the reaction has ended. The solvent is then removed by vacuum distillation at low temperature, leaving behind a practically pure potassium salt of p-aminosalicylic acid, which can be used directly for therapeutic purposes.
example 1
153 g of finely powdered, analytically pure p-aminosalicylic acid are suspended in 200 cm3 of distilled water and 70 cm3 of pure methanol. 187 g of an aqueous, 300% own solution of analytically pure potassium hydroxide are gradually added to the suspension with vigorous stirring and cooling. Stirring is continued until all of the p-aminosalicylic acid has dissolved and the P value of the solution obtained has adjusted to a pH between 7.5 and 8.0. 3000 cm3 of 990 / auger isopropanol are then added with stirring and cooling. The precipitated potassium salt of p-aminosalicylic acid is filtered off with suction and washed with 300 cm3 of cold isopropanol.
The salt is dried and powdered in vacuo at a temperature not exceeding 40. The yield is 176 g.
The potassium salt of p-aminosalicylic acid is obtained in the form of a powder with a white to pale yellow color. It is practically odorless and has a salty, slightly bitter taste.
1 g of this potassium salt is soluble in about 1.5 cm3 of water. The salt is also soluble in methanol, but has little solubility in ethanol and is very sparingly soluble in ether and chloroform. The chloride content of the salt obtained is below 0.14% o.
Its m-aminophenol content is at most 0.2%. The salt is free from arsenic and heavy metals.
Example 2
153 g of finely powdered p-aminosalicylic acid are suspended in 1000 cm3 of methanol. A 100% solution of potassium hydroxide in methanol is gradually added to this suspension with stirring and cooling until the pH of the reaction mixture obtained is between 7.5 and 8.0. About 560 cm5 of the 100% above methanolic potassium hydroxide solution are required for neutralization. 7500 cm3 of diethyl ether are then added to the solution with stirring and cooling. The precipitated potassium salt of p-aminosalicylic acid is filtered off with suction and washed with 500 cm9 of cold acetone. The salt is dried in vacuo at a temperature not exceeding 350. 168 g of a white powder are obtained.
The potassium salt of p-aminosalicylic acid obtained according to the above examples has proven to be an excellent drug, particularly for the treatment of tuberculosis.
It can be given in the form of an oral solution. Injectable solutions of the salt can also be prepared by dissolving it in sterile aqueous isotonic solutions, such as physiological saline.
The potassium salt of p-aminosalicylic acid obtainable according to the invention can also be used together with two or more other tuberculostatic agents, such as streptomycin, dihydrostreptomycin, isonicotinic acid hydrazide or the like. are given.
Clinical studies have shown that the potassium salt of p-aminosalicylic acid is in therapeutic terms considerably superior to p-aminosalicylic acid itself and its sodium salt, irrespective of whether it is administered alone or in combination with other drugs.