Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Phenyl-indan-1, 3-dions
2-Phenyl-indan-1,3-dion hat als peroral ein nehmbares, durch Senkung des Prothrombin- spiegels des Blutes wirkendes Antikoagulans von relatif kurz andauernder und demzufolge gut steuerbarer Wirkung in die Medizin Eingang gefunden.
2-Acyl-indan-1, 3-dione, wie z. B. das 2 Pivalyl-indan-1, 3-dion und insbesondere das 2-Diphenylacetyl-indan-1,3-dion wirken in bedeut. niedrigeren Dosen als 2-Phenyl-indan- 1, 3-dion, ihre Wirkung ist jedoch lÏnger anhaltend und deshalb weniger leicht den thera pent. isehen Erfordernissen un, d dlem Zustand des Patienten anzupassen.
Es wurde nun gefunden, dass das bisher nicht bekannt gewordene 2- (p-Chlor-phenyl)- indican-1, 3-dion in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam ist als das 2-Phenyl-indan-1,3-dion, wahrend die Dauer der Wirkung gleichwohl nicht länger ist als bei letzterer Verbindung.
Die Verwendung von 2- (p-Chlor-phenyl)- indan-l, 3-dion erlaubt som eine wesentliche Herabsetzung der Dosen, ohne dass daf r eine lÏnger dauernde, schwerer steuerbare Senkung des Prothrombinspiegels in Kauf genommen werden mu¯, wie sie sonst im alatgemeinen bei hochwirksamen Verbindungen nicht nur in der Reihe der 2-substituierten Indan-1, 3-dione, sondern auch bei den Abkömmlingen des 4 Oxy-cuma, rins zu beobachten ist,.
Die neue Verbindung kristallisiert je nacli dem verwendetenLösungsmittel in dunkel- roten oder in schwach gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 145-146 . Zu ihrer Herstellung wird erfindungsgemϯ, analog dem von S.
Gabriel, B. 18, 3470 f r die Herstellung der nicht chlorierten Verbindung beschriebenen Verfahren,Phtalsäureanhydridundp-Chlor- phenylessigsäure majttelB geschmolzenem Na- triumacetat. kondensiert und das hierbei erhaltene p-Chlorbenzalphtalid durch Behandlung mit einem Alkaliakoholat in das 2- (p Chlor-phenyl)-indan-1,3-dion, in analoger Weise wie von F. Nathanson, B. 26, 2576 (1893) fürdas2-Phenyl-mdaji-l,3-di:onbe- schrieben, bergef hrt.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindung nÏher erlÏutern. Teile bedeuten da. rin Gewiehtsteile, diese verhalten sieh zu Volumteilen wie g zu cm3.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
41 Teile PhtalsÏureanhydrid, 56 Teile p ChlorphenylessigsÏure und 2 Teile geschmolzenes Natriumacetat werdien während 4 Stun- den anf 240 Innentemperatur erhitzt und das dabei entstehende Wasser durch einen Kühler abdestilliert. Das rotbraune Reaktionsprodukt lässt man auf etwa 90 abkühlen, löst unter Erwärmen in Alkohol und kühlt die heissfil trierteLosung ab. Nach dem Absaugen und Auswaschen mit Alkohol erhÏlt man 42 Teile p-Chlorbenzalphtalid vom Fp. 152-153¯. Dieses wird in der Siedehitze in 500 Volumteilen abs.
Methanol suspendiert und eine Lösung von 4 Teilen Natrium in etwa 50 Volumteilen abs. Methanolzutropfengelassen. Die dunkel- rote Losung wird. durch DestiNation auf dem Wasserbad von Methanol befreit und der Rückstand in Wasser gelost. Aus der filtrierten Losung falot man durch Ansäuern 2- (p- Chlor-phenyl)-indan-1,3-dion aus, das so in seiner er dunkelroten Modifikation erhalten wird.
Durch Kristallisation aus Alkohol erhält man diunkelrote, durch Kristallisation aus verdünn- ter Essigsäure schwach gelbliehe Nadeln vom Fp. 145-146 .
Process for the preparation of a substituted 2-phenyl-indan-1, 3-dione
2-Phenyl-indan-1,3-dione has found its way into medicine as an ingestible anticoagulant that reduces the prothrombin level in the blood and has a relatively short-lasting and therefore easily controllable effect.
2-acyl-indan-1, 3-diones, such as e.g. B. the 2 pivalyl-indan-1, 3-dione and especially the 2-diphenylacetyl-indan-1,3-dione have a significant effect. lower doses than 2-phenyl-indan-1, 3-dione, but their effect is longer lasting and therefore less easy to treat. It is necessary to adapt the patient's condition to requirements.
It has now been found that the previously unknown 2- (p-chloro-phenyl) -indican-1,3-dione is effective in significantly lower doses than the 2-phenyl-indan-1,3-dione, while the The duration of the effect is not longer than with the latter connection.
The use of 2- (p-chloro-phenyl) -indan-l, 3-dione allows a substantial reduction in the doses without having to accept a longer-lasting, more difficult-to-control lowering of the prothrombin level, as is the case otherwise in general in highly effective compounds not only in the series of 2-substituted indan-1,3-diones, but also in the descendants of 4 oxycuma-rin.
The new compound crystallizes, depending on the solvent used, in dark red or pale yellowish needles with a melting point of 145-146. According to the invention, analogous to that of S.
Gabriel, B. 18, 3470 for the preparation of the non-chlorinated compound described process, phthalic anhydride and p-chlorophenylacetic acid majttelB molten sodium acetate. condensed and the p-chlorobenzalphtalide obtained in this way by treatment with an alkali alcoholate in the 2- (p chlorophenyl) indan-1,3-dione, in a manner analogous to that of F. Nathanson, B. 26, 2576 (1893) for the2 -Phenyl-mdaji-l, 3-di: ondescribed, transferred.
The following example is intended to explain the establishment of the new connection in more detail. Parts mean there. rin parts by weight, these are related to parts by volume as g to cm3.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example
41 parts of phthalic anhydride, 56 parts of chlorophenylacetic acid and 2 parts of molten sodium acetate are heated to an internal temperature of 240 for 4 hours and the water formed is distilled off through a condenser. The red-brown reaction product is allowed to cool to about 90 °, dissolved in alcohol with heating and the hot-filtered solution is cooled. After filtering off with suction and washing with alcohol, 42 parts of p-chlorobenzalphthalide with a melting point of 152-153¯ are obtained. This is abs in the boiling heat in 500 parts by volume.
Suspended methanol and a solution of 4 parts of sodium in about 50 parts by volume of abs. Added dropwise methanol. The dark red solution is. freed from methanol by distillation on a water bath and the residue dissolved in water. From the filtered solution, 2- (p-chloro-phenyl) -indan-1,3-dione is falot by acidification, which is obtained in its dark red modification.
Crystallization from alcohol gives dark red needles with a melting point of 145-146 which are pale yellow when crystallized from dilute acetic acid.