Procédé de préparation de 1-p-chlorbenzhydryl-4-m-méthylbenzylpipérazine. Il est connu que certains dérivés de la pipérazine substituée sur les atomes d'azote, donc en positions 1 et 4, possèdent des pro priétés thérapeutiques remarquables. Pour cette raison, on a préparé, par exemple, des dérivés substitués asymétriquement qui cor respondent au type R-N (C,,Hg) N-R', où R et R' désignent des substituants différents, l'un comportant un groupe cyclique, l'autre étant aliphatique.
La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés de la pipérazine subs tituée sur les atomes d'azote par des groupes araleoyle de nature différente en faisant réagir sur une 1-aralcoylpipérazine un halo génure d'un autre reste aralcoyle.
Le présent brevet a pour objet un procédé (le préparation de l'un de ces dérivés, savoir la 1-p-chlorbenzhydryl-4-m-méthylbenzyl- pipérazine, qui est caractérisé en ce que l'on J'ait réagir sur une 1-aralcoylpipérazine un halogénure d'aralcoyle, l'un de ces radicaux aralcoyle étant le radical p-chlorbenzhydryle et l'autre le radical m-méthylbenzyle.
La nouvelle substance ainsi obtenue pos sède des propriétés thérapeutiques remarqua- bles, notamment pour combattre les effets de l'histamine.
<I>Exemple 1:</I> On chauffe dans un autoclave un mélange (le 0,1 mole de m - méthylbenzylpipérazine (point d'ébullition: 120 C/2 mm I3g ), 0,1 mole (le chlorure de p-chloro-benzliydryle et 0,11 mole de triéthylamine dans<B>125</B> cms de to luène ou de xylène pendant 4 heures à 150 à 160 C.
Après refroidissement, on filtre le chlor- hydrate de triéthylamine et distille le filtrat. On obtient la 1-p-chlorbenzhydryl-4-m-méthyl- benzylpipérazine dont. le point d'ébullition est de 230 C/2 mm Hg.
Ce produit a été transformé en dichlor- hydrate qui, recristallisé dans l'alcool, rond à 215 C.
En lieu et place de triéthylamine comme accepteur d'acide halogénohydrique, on peut utiliser le carbonate ou le bicarbonate de so dium ou d'autres bases .minérales, des bases organiques comme la quinoléine ou encore transformer la 4-m-méthylber_zylpipérazine en, son dérivé sodé au moyen d'amidure de so dium. La réaction peut aussi s'effectuer sans autre accepteur que la pipérazine disubstituée qui se forme au cours de la réaction, la base libre étant ensuite régénérée du sel obtenu. Il n'est pas indispensable d'opérer en auto- elave.
Exemple <I>2:</I> On dissout. 0,1 mole de N-p-chlorbenz- hydrylpipérazine.(point d'ébullition: 185 C/ 1 mm Hg) dans 100 ems de toluène et on y ajoute 0,1 mole d'amidure de sodium fine ment broyé. On chauffe à reflux pendant une heure, refroidit la masse et ajoute ensuite 0,1 mole de chlorure de m-méthylbenzyle. On chauffe ensuite à reflux pendant deux heures. Le solvant est évaporé et le résidu est re pris par du chloroforme.
Cette solution est lavée par une solution saturée de carbonate clé potassium et séchée sur du carbonate de potassium. On évapore le solvant et distille le résidu sous vide poussé. Le produit de con densation distille vers 230 C/2 mm IIg. On l'a transformé en dichlorhydrate d'un point de fusion de 215 C, identique à celui obtenu dans l'exemple précédent.
Au .lieu de préparer le dérivé sodé de la N-p-chlorbenzhydrylpipérazine qu'on traite ensuite par le chlorure de m-méthylbennle, on peut effectuer la réaction sur la N-p-chlor- benzhydrylpipérazine elle-même en utilisant un accepteur d'acide halo( génohydrique tel que le bicarbonate de sodium ou d'autres bases minérales, des bases organiques comme la tri- ét.hylamine, ete.
Process for preparing 1-p-chlorbenzhydryl-4-m-methylbenzylpiperazine. It is known that certain piperazine derivatives substituted on nitrogen atoms, therefore in positions 1 and 4, have remarkable therapeutic properties. For this reason, asymmetrically substituted derivatives have been prepared, for example, which correspond to the type RN (C ,, Hg) N-R ', where R and R' denote different substituents, one comprising a cyclic group, the other being aliphatic.
The present invention relates to the preparation of piperazine derivatives substituted on nitrogen atoms by araleoyl groups of a different nature by reacting with a 1-aralkylpiperazine a halide of another aralkyl residue.
The present patent relates to a process (the preparation of one of these derivatives, namely 1-p-chlorbenzhydryl-4-m-methylbenzyl-piperazine, which is characterized in that one reacts on a 1-aralkylpiperazine an aralkyl halide, one of these aralkyl radicals being the p-chlorbenzhydryl radical and the other the m-methylbenzyl radical.
The new substance thus obtained has remarkable therapeutic properties, in particular for combating the effects of histamine.
<I> Example 1: </I> A mixture (0.1 mole of m - methylbenzylpiperazine (boiling point: 120 C / 2 mm I3g), 0.1 mole (the chloride of p -chloro-benzliydryl and 0.11 mole of triethylamine in <B> 125 </B> cms of toluene or xylene for 4 hours at 150 to 160 C.
After cooling, the triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate distilled. 1-p-chlorbenzhydryl-4-m-methyl-benzylpiperazine is obtained, including. the boiling point is 230 C / 2 mm Hg.
This product was transformed into a dichlorhydrate which, recrystallized from alcohol, round at 215 C.
Instead of triethylamine as an acceptor of hydrohalic acid, it is possible to use sodium carbonate or bicarbonate or other mineral bases, organic bases such as quinoline or alternatively transform 4-m-methylber_zylpiperazine into, its sodium derivative with sodium amide. The reaction can also be carried out without any acceptor other than the disubstituted piperazine which forms during the reaction, the free base then being regenerated from the salt obtained. It is not essential to operate in auto-elave.
Example <I> 2: </I> We dissolve. 0.1 mole of N-p-chlorbenz-hydrylpiperazine (boiling point: 185 C / 1 mm Hg) in 100 ems of toluene and 0.1 mole of finely ground sodium amide is added thereto. The mixture is refluxed for one hour, the mass is cooled and then 0.1 mole of m-methylbenzyl chloride is added. Then heated under reflux for two hours. The solvent is evaporated off and the residue is taken up with chloroform.
This solution is washed with a saturated solution of key potassium carbonate and dried over potassium carbonate. The solvent is evaporated and the residue distilled off under high vacuum. The condensation product distils to around 230 C / 2 mm IIg. It was transformed into the dihydrochloride with a melting point of 215 ° C., identical to that obtained in the previous example.
Instead of preparing the sodium derivative of Np-chlorbenzhydrylpiperazine which is then treated with m-methylbennl chloride, the reaction can be carried out on the Np-chlor-benzhydrylpiperazine itself using a halo acid acceptor ( genohydric such as sodium bicarbonate or other mineral bases, organic bases such as tri-ethylamine, ete.