Verfahren zur Herstellung eines Pyrimidylaminochinolinderivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Pyri- niidylaniiiioeliinolitiderivates, nämlich des 4 Amino-6- (2'-anAno-6'-niethyl-pyrimidyl-4'- amino)-chinaldin-1,1'-di (methomethylsulfats).
Es wurde gefunden, dass dieses 4-Amino- 6- (2'-a in ino-6'-methy1.-pyrimidyl-4'-amino) -chi- naldin-7,1'-di(methomethylsttlfat) wertvolle ti#ypaiiozicle Eigenschaften aufweist, insofern, als bei dessen subkutaner Verabreiehung an mit Trypanosoma congolense infizierte Mäuse in einer Dosis von 1,
25 mg pro kg Maus gewicht eine 100o/oige Heilung der Mäuse von der Trypanosomiasis erzielt wird, ohne class dabei ein ernsthafter lokaler oder allgemeiner, sofortiger oder verzögerter toxiseher Effekt in 1@:rsclieinung, tritt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung von 4-Ainino-6-(2'-amino-6'-methyl- pyrimidyl - 4' - amino) -chinaldin-7.,1'-di (metho- irietliylsulfat) ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aniiiio-6- (2'-aniiti.o-6'-metliyl-py i#imi- dyl-4'-amino)-chinaldin. mit Dimethylsulfat zur Reaktion brinbt.
Die Reaktion kann durch Erhitzen der vereinigten Reaktionsteilnehmer, zweckmgssi- gerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äthylalkohol, Aeetonitril. oder Nitrobenzol, ausgeführt werden. Es wird vorteilhäft ein trockenes, nicht hydroxylgruppenhaltiges Lö sungsmittel verwendet. Trockenes Nitrobenzol hat sich für diesen Zweck als besonders geeig net erwiesen. Die Erfindung wird dureh folgendes Bei spiel erläutert; Teile bezeiehnet darin Ge wichtsteile.
<I>Beispiel:</I> 11,2 Teile trockenes 4-Amino-6-(2'-amino- 6'-methyl-pyrimidyl-4'-amino)-chinaldin und 7.42 Teile trockenes Nitrobenzol werden bei 700o C mit 10,6 Teilen. Dimethylsulfat ver- setzt. Die Temperatur steigt auf<B>1.1.01)</B> C. Wenn sie 7ü fallen beginnt, wird sie auf 120 bis<B>1220C</B> erhöht und während 3 Stunden auf dieser Stufe gehalten.
Das Reaktions gemisch wird hierauf abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert und mit 4 Teilen kaltem 1#1etliylalkollol gewaschen wird. Anschliessend. wird es mit 80 Teilen kaltem Methylalkohol lvährenrl 30 @linuteü IYerührt, dann albfiltriert. und mit 20 Teilen Methylalkohol gewaschen. Hierauf wird es zusammen mit 80 Teilen Me thylalkohol zum Sieden erhitzt, heiss filtriert und mit 20 Teilen heissem Methylalkohol ge waschen.
Auf diese Weise wird 4-Amino-6-(2'- amino - 6' - inetliyl - pyrimidyl.-4'-amino) -ehinal- din-7.,1'-di(methomet.hylsulfat) in Form. eines cremefarbenen, kristallisierten, festen Produk tes vom Smp. 259 bis<B>2600</B> C erhalten.
Wird eine wässerige Lösung dieses Di- methomethylsulfats mit Natriumchlorid be handelt, so fällt das 1,1'-Dimethochlorid aus. Diese Verbindung kristallisiert aus Wasser aus und weist einen Smp. von 316 bis<B>3170</B> C (Zersetzung) auf.
In ähnlicher Weise fällt bei Zugabe von Natriumjodid zu einer wäs- serigen Lösung des Dimethomethylsulfats 4- Amino-6- (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'- amino) -chinaldin-1,1'-dimethjoclid aus, das aus Wasser in Form farbloser Nadeln vom Smp. 312 bis 3130 C (Zersetzung) auskristal lisiert.
Bei Zugabe von Natriumbromid wird das entsprechende 1,1'-Dimethobromid erhal ten, das aus Wasser in farblosen Nadeln vom Smp. 3160 C (Zersetzung) auskristallisiert.
Process for the preparation of a pyrimidylaminoquinoline derivative. The object of the present invention is to provide a process for the preparation of a pyriidylaniiiioeliinolitiderivates, namely the 4 amino-6- (2'-anAno-6'-niethyl-pyrimidyl-4'-amino) -quinaldine-1,1'-di ( methomethyl sulfate).
It has been found that this 4-amino- 6- (2'-a in ino-6'-methy1.-pyrimidyl-4'-amino) -quinaldine-7,1'-di (methomethylsttlfate) valuable ti # ypaiiozicle has properties in that when it is administered subcutaneously to mice infected with Trypanosoma congolense at a dose of 1,
25 mg per kg mouse weight, a 100% cure of the mice from trypanosomiasis is achieved without any serious local or general, immediate or delayed toxic effect in the form of a reduction.
The process according to the invention for the preparation of 4-amino-6- (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4 '-amino) -quinaldine-7, 1'-di (metho- irietliylsulfat) is characterized in that that 4-aniiiio-6- (2'-aniiti.o-6'-methyl-py i # imidyl-4'-amino) -quinaldine. reacts with dimethyl sulfate.
The reaction can be carried out by heating the combined reactants, expediently in a solvent, such as. B. ethyl alcohol, eetonitrile. or nitrobenzene. A dry, non-hydroxyl-containing solvent is advantageously used. Dry nitrobenzene has been shown to be particularly suitable for this purpose. The invention is explained by the following game; Parts denotes parts by weight.
<I> Example: </I> 11.2 parts of dry 4-amino-6- (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-amino) -quinaldine and 7.42 parts of dry nitrobenzene are added at 700.degree 10.6 parts. Dimethyl sulfate offset. The temperature rises to <B> 1.1.01) </B> C. When it begins to fall, it is increased to 120 to <B> 1220C </B> and held at this level for 3 hours.
The reaction mixture is then cooled, whereupon the product is filtered off and washed with 4 parts of cold 1 # 1 ethyl alcohol. Subsequently. it is stirred with 80 parts of cold methyl alcohol for 30 @ linuteu IY, then filtered. and washed with 20 parts of methyl alcohol. It is then heated to the boil together with 80 parts of methyl alcohol, filtered hot and washed with 20 parts of hot methyl alcohol.
In this way, 4-amino-6- (2'-amino-6'-ethyl-pyrimidyl-4'-amino) -ehinal-din-7, 1'-di (methomethyl sulfate) is obtained in the form. of a cream-colored, crystallized, solid product with a melting point of 259 to <B> 2600 </B> C.
If an aqueous solution of this dimethomethyl sulfate is treated with sodium chloride, the 1,1'-dimethochloride precipitates. This compound crystallizes out from water and has a melting point of 316 to 3170 C (decomposition).
Similarly, when sodium iodide is added to an aqueous solution of dimethomethyl sulfate, 4-amino-6- (2'-amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-amino) -quinaldine-1,1'-dimethjoclide precipitates , which crystallizes out of water in the form of colorless needles from melting point 312 to 3130 C (decomposition).
When sodium bromide is added, the corresponding 1,1'-dimethobromide is obtained, which crystallizes out of water in colorless needles with a melting point of 3160 ° C. (decomposition).