Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-3-amino-5-pyrazolon. Es wurde gefunden, dass nach den für die Umwandlung der Carboxylgruppe in die Aminogruppe üblichen Abbauverfahren aus 2 - Alkyl - 5 - pyrazolon - 3 - carbonsäuren der Formel
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worin R1 einen a,liphatischen, araliphatischen, hydroaromatischen oder aromatischen Rest, R.. :
einen aliphatischen Rest und R3 Wasser- 5 stoff, Halogen, einen a@liphatischen, einen ge sättigten oder ungesättigten cy cloa.liphat.i- schen, einen aromatischen oder einen ara.li- phatischen Rest bedeuten, oder aus ihren ge eigneten, funktionellen Derivaten neue, wert > volle 3-Aminopyrazolone,
deren Carbalkoxy- oder Carbamid'derivate hergestellt werden können. Diese Verbindungen zeigen ausge sprochene antipyretische Wirkung und sind, im Gegensatz zu andern therapeutisch ver- wendeten Pyrazolonen so gut wie geschmack los.
Besonders wirksam sind die als Zwischen produkte bei .der Darstellung in Gegenwart von Alkoholen entstehenden Urethane; erl wähnenswert sind aber auch die entsprechen den Harnstoffderivate.
Für den Ersatz der Carboxylgruppe durch die Amino- bezw. substituierte Aminogruppe kommen hauptsächlich die Verfahren nach Hofmann unid Curtius in Frage.
Beim Curtiuss.chen Abbau ist zu erwäh nen: Aus den Estern der Pyrazolonearbon- säuren vom Typus
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werden die Hydraziele am besten in der üblichen Weise durch Einwirkung von Hydrazin gewonnen. Sie sind: farblose, hoch schmelzende Verbindungen, die meist in Wasser schwer löslich sind.
Nur wenn in den Stellungen 1 oder 3. eine Methylgruppe steht, ist das entsprechende Hydrazid in Wasser sehr leicht löslich, in absolutem Alkohol aber sehr schwer löslich. In saurer Lösung gehen die Hydrazide .durch Nitrit. in die Azide über, die als gelbe, etwas lichtempfindliche I%ri- atallpulver aus der wässrigen Lösung sofort ausfallen.
Nur wenn in 4-Stellung eine Me- thylgruppe steht, ist das Azid leicht in Wasser löslich und muss mit einem organi schen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, ausgeschüttelt werden. Bei zirka 100" zer setzen sich die Azide stürmisch, in Lösung jedoch schon bei wesentlich niedrigerer Tem peratur.
Die Azide können auch direkt aus den Halogeniden der entsprechenden Säuren durch Umsetzung mit. Natriumazid hergestellt werden. Es ist dabei nicht nötig, sie in Sub stanz zu isolieren, man kann statt dessen so fort in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, lösen, die Lösung trocknen und nach Zusatz eines Alkohols bis zum Umsatz des Azids kochen.
Die Hydraaide lassen sich auch in alkoholischer Salzsäure lösen und nach Einleiten von rlthylnitrit und einigem Stehen kann das gebildete Azid durch Auf kochen in das U rethan übergeführt werden.
Auch das sogenannte abgekürzte Curtius:che Verfahren (vergleiche Braun, Ber. 64 [1931] 2866 und DR.P. Nr. 500435) kommt in Be tracht. doch ist im allgemeinen die Isolierung des Azids vorzuziehen.
Mer den Hofmanuschen Abbau ist zu be merken. dass er dadurch erleichtert wird, dass die intermediär gebildeten Halogenamide, falls dies erwünscht ist, leicht isoliert werden können; sie erweisen sich als starke Säuren mit guten Isristallisierfähigkeiten.
Die Produkte beider Abbaumethoden sind farblose, gut kristallisierte Verbindungen. Die Urethane sind schwache Säuren. die sich in verdünnter 1,Tatronlauge leicht, in Xtlier schwer lösen. Die 3-Aminopyrazolone lassen sich daraus sowohl durch saure wie durch al- kal.ische Verseifung gewinnen. Beim Hof inannschen Abbau können sie direkt ohne Isolierung der Zwischenprodukte erhalten werden.
Die 3-Aminopyrazolone sind schwache Basen, die, im Gegensatz zum 4-Amino- antipyrin, in Wasser ziemlich schwer löslich und absolut luftbeständig sind. Sie schmel zen meist bei zirka 200 und höher. Mit: Ferrichlorid geben sie in alkoholischer Lö sung eine rotbraune Färbung, mit Barbitur- sä uzen geben sie Doppelverbindungen wie die 4-Amiriopyrazolone.
Andere bekannt gewordene Abbaumetho den, z. B. über die entsprechenden Hydroxam- i :;ä.uren, führen wohl zum Ziele, kommen jedoch für eine technische Herstellung weniger in Frage.
Die Ausgangsstoffe, die 2 - Alkyl - 5 - pyrazolon-3-carl)onsäuren bezw. deren Ester, 4 Ainide oder Hydrazide sind, sofern sie nicht bekannt sind, nach üblichen Verfahren dar stellbar,
am vorteilhaftesten durch Alkylie- rL1lig der in 2-Stellung unsubstituierten 5-Pyrazolon-3-carbo'irsäureverbinduiigen. Die" Ester sind als wohlkristallisierte, schwache Basen leicht zu gewinnen, ihre Schmelz- hlinkte liegen, wenn in 1-Stellung ein Rest der Benzolreihe steht, im allgemeinen zwi schen 70 und 110 .
Die zur Darstellung der 2 - Alky 1- 5 - pyrazolon - 3 - carbonaäureverbindungen in Frage kommenden 5-Pyrazolon-3-c@irbon.,zäure- verbinduaigen sind aus den entsprechenden Oxalessigestern leicht zugänglich. Doch läB.t i sich z.
B. der 1 - Phenyl - 4 - oxy - propyl - 5 - pyrazolon-3-carbonsäureester auch bequem aus 1-Phenyl-5-pyrazolon-3-carbonsäureester durch Hydrieren in Gegenwart von Aceton gewinnen,
analog das entsprechende 4-see.- Butylderivat. Der 1-Phenyl-2-methy l-4-brom- @-pyrazolon-3-carbonsäureester lässt sich ana log dem 4-Bromant.ipyrin aus dem bromfreien Ester direkt gewinnen.
Auch der 1-Phenyl-4- all@-l-5-pyrazolon-3-carbonsäureester ist durch i direkte Allylierung des 1-Phenyl-5-pyrazo- loil-3-carbonsäureesters zugänglich, doch ist in dieseln Falle der Aufbau aus Allyleasig- eaer über den Oxal-allylessigester vorzu ziehen.
Hydrazide von Pyrazolo:nverbindungen sind zwar schon bekannt geworden, ihr Ab bau zu .den entsprechenden Aminen ist jedoch bis heute nicht .durchgeführt worden. Nach Kufferath (J. pr. Ch. 64, 337) gelingt der Abbau des Pyra-zolon-3-essigsäurehydrazids nicht.
Aus der Tatsache, d'ass anderseits der Cuitiussche Abbau der sehr beständigen, weil völlig aromatischen Pyrazol-3-carbon- säureester möglich ist, konnte aber nicht ge schlossen werden, dass die Alkylierung der Pyrazoloncarbonsäureester in der 2,-Stellung zu abhaufähigen Verbindungen führt, weil diese als partiell hydrierte Ringsysteme an Beständigkeit :den Pyra.zolcarbonsäuren er heblich nachstehen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl- 2-methyl-3-amino-5-pyrazolon, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man Hyd'razin mit einer Verbindung der Formel
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worin R einen sich bei der Reaktion abspal tenden Rest bedeutet, umsetzt, das so erhal tene Hydrazid mittels Nitrit in das Azid,
dieses durch Umsetzung mit einem Alkohol in das entsprechende Urethan und dasselbe durch Verseifen in 1-Phenyl-2-methyl-3- amino-5-pyrazolon überführt.
Das neue Aminopyrazolon bildet farblose Nadeln, schmilzt bei 229,5 und ist in ver- ,dünnter Salzsäure löslich. Es besitzt aus gesprochene antipyretische Wirkung und' ist im Gegensatz zu andern therapeutisch ver wendeten Pyrazolonen so gut wie geschmack los.
<I>Beispiel:</I> 100 Teile 1-Phenyl-2-methyl-5-pyrazolon- 3-carbonsäure#liydrazid (F. 233 ), erhalten durch Digerieren des Äthylesters mit Hydra- zinIlydrat, werden in 600 Teilen 2n-Salzsäure gelöst und bei -5' mit einer Lösung von 60 Teilen Natriumnitrit in 300 Teilen Wasser langsam versetzt;
.das Azid der 1-Phenyl-2- methyl-5-pyrazolon-3--carbonsäure fällt sofort als gelber Kristallsand aus. Man filtriert, wäscht sorgfältig mit Wasser aus und trock net bei niedriger Temperatur (F. 95 , Zer- s-etzung). Das erhaltene Azid löst man in 10 Teilen absolutem Alkohol und erwärmt lang sam.
Bei zirka 60 beginnt die Stiekstoff- entwicklung; wenn sie nachlässt, erhitzt man zum Kochen, wobei :das 1-Phenyl-2-methyl-3- ca.rbäthogy-amino--5-pyrazolon zum grössten Teil als in Alkohol schwerlösliches Kristall pulver vom Schmelzpunkt 222 ausfällt.
Man kocht dieses Urethan 5 Stunden unter Rückfluss mit der vierfachen Menge 2n-Natronlauge. Dabei scheidet sich das 1-Phenyl-2-methyl-3-amino-5-pyrazolo:n lang sam als farblose Nadeln vom F. 229,5 ab. Es ist in verdünnter Salzsäure löslich und kann aus verdünntem Alkohol umkristalli siert werden.
Process for the preparation of 1-phenyl-2-methyl-3-amino-5-pyrazolone. It has been found that, according to the usual degradation processes for converting the carboxyl group into the amino group, from 2-alkyl-5-pyrazolone-3-carboxylic acids of the formula
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where R1 is an a, lipatic, araliphatic, hydroaromatic or aromatic radical, R ..:
an aliphatic radical and R3 hydrogen, halogen, an aliphatic, a saturated or unsaturated cy cloa.liphatic, an aromatic or an ara.liphatic radical, or of their suitable functional ones Derivatives of new, valuable 3-aminopyrazolones,
whose carbalkoxy or carbamide derivatives can be prepared. These compounds show pronounced antipyretic action and, in contrast to other therapeutically used pyrazolones, are practically tasteless.
The urethanes formed as intermediate products in the preparation in the presence of alcohols are particularly effective; But the corresponding urea derivatives are also worth mentioning.
For the replacement of the carboxyl group by the amino bezw. Substituted amino groups are mainly the processes according to Hofmann and Curtius.
In the case of Curtius' degradation, the following should be mentioned: From the esters of the pyrazolone carbonic acids of the type
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the hydra targets are best obtained in the usual manner by the action of hydrazine. They are: colorless, high-melting compounds that are mostly sparingly soluble in water.
Only if there is a methyl group in positions 1 or 3 is the corresponding hydrazide very easily soluble in water, but very sparingly soluble in absolute alcohol. In acidic solution the hydrazides pass through nitrite. into the azides, which precipitate out of the aqueous solution immediately as yellow, somewhat light-sensitive powder.
Only if there is a methyl group in the 4-position is the azide readily soluble in water and must be mixed with an organic solvent such as. B. chloroform, shaken out. At around 100 "zer the azides settle violently, but in solution at a much lower temperature.
The azides can also be obtained directly from the halides of the corresponding acids by reaction with. Sodium azide. It is not necessary to isolate them in substance, you can instead immediately in a suitable solvent such. B. chloroform, dissolve, dry the solution and after adding an alcohol cook until conversion of the azide.
The hydraides can also be dissolved in alcoholic hydrochloric acid and after introducing ethyl nitrite and standing for a while, the azide formed can be converted into urethane by boiling.
The so-called abbreviated Curtius: che procedure (see Braun, Ber. 64 [1931] 2866 and DR.P. No. 500435) also comes into consideration. however, isolation of the azide is generally preferred.
Mer the dismantling of the court manuscripts should be noted. that it is facilitated by the fact that the halogenamides formed as intermediates can, if so desired, easily be isolated; they prove to be strong acids with good crystallizing abilities.
The products of both degradation methods are colorless, well crystallized compounds. The urethanes are weak acids. which dissolve easily in dilute 1, sodium hydroxide solution, difficult in Xtlier. The 3-aminopyrazolones can be obtained therefrom both by acidic and alkaline saponification. In the case of Hofinann's degradation, they can be obtained directly without isolating the intermediate products.
The 3-aminopyrazolones are weak bases which, in contrast to 4-amino antipyrine, are rather sparingly soluble in water and absolutely air-resistant. They usually melt at around 200 and higher. With: ferric chloride they give a red-brown color in alcoholic solution, with barbituric acid they give double compounds such as 4-amiriopyrazolones.
Other known Abbaumetho the, z. B. via the corresponding hydroxamic acids, probably lead to the goal, but are less suitable for industrial production.
The starting materials, the 2 - alkyl - 5 - pyrazolon-3-carl) onsäuren respectively. their esters, 4 amides or hydrazides, if they are not known, can be represented by conventional methods,
most advantageously by alkylation of the 5-pyrazolone-3-carbonic acid compounds unsubstituted in the 2-position. The esters are easy to obtain as well-crystallized, weak bases; their melting links are generally between 70 and 110 when a residue of the benzene series is in the 1-position.
The 5-pyrazolone-3-carbonic acid compounds which are suitable for the preparation of the 2-alkyl 1- 5-pyrazolone-3-carboxylic acid compounds are easily accessible from the corresponding oxaloacetic esters. But i can z.
B. the 1 - phenyl - 4 - oxy - propyl - 5 - pyrazolone-3-carboxylic acid ester can also easily be obtained from 1-phenyl-5-pyrazolone-3-carboxylic acid ester by hydrogenation in the presence of acetone,
analogous to the corresponding 4-see-butyl derivative. The 1-phenyl-2-methyl-4-bromo- @ -pyrazolone-3-carboxylic acid ester can be obtained directly from the bromine-free ester in the same way as 4-bromant.ipyrin.
The 1-phenyl-4- all @ -l-5-pyrazolone-3-carboxylic acid ester can also be obtained by direct allylation of the 1-phenyl-5-pyrazolol-3-carboxylic acid ester, but in this case it is built up from allyleasig - Either preferable over the oxalic allyl vinegar ester.
Hydrazides of pyrazolone compounds have already become known, but their degradation to the corresponding amines has not yet been carried out. According to Kufferath (J. pr. Ch. 64, 337) the pyrazolone-3-acetic acid hydrazide is not degraded.
From the fact that, on the other hand, Cuitius' degradation of the very stable, because completely aromatic, pyrazole-3-carboxylic acid esters is possible, it could not be concluded that the alkylation of the pyrazolonecarboxylic acid esters in the 2-position leads to compounds which can be dumped because they are partially hydrogenated ring systems in terms of resistance: they are considerably inferior to the pyra.zolcarboxylic acids.
The present patent relates to a process for the preparation of 1-phenyl-2-methyl-3-amino-5-pyrazolone, which is characterized in that hydrazine is used with a compound of the formula
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where R denotes a radical which is split off during the reaction, converts the hydrazide thus obtained into the azide by means of nitrite,
this is converted into the corresponding urethane by reaction with an alcohol and the same is converted into 1-phenyl-2-methyl-3-amino-5-pyrazolone by saponification.
The new aminopyrazolone forms colorless needles, melts at 229.5 and is soluble in dilute hydrochloric acid. It has pronounced antipyretic effects and, in contrast to other therapeutically used pyrazolones, is practically tasteless.
<I> Example: </I> 100 parts of 1-phenyl-2-methyl-5-pyrazolone-3-carboxylic acid hydrazide (F. 233), obtained by digesting the ethyl ester with hydrazine llydrate, are dissolved in 600 parts of 2n Dissolved hydrochloric acid and slowly added a solution of 60 parts of sodium nitrite in 300 parts of water at -5 ';
The azide of 1-phenyl-2-methyl-5-pyrazolone-3-carboxylic acid precipitates immediately as yellow crystal sand. It is filtered, washed carefully with water and dried at low temperature (F. 95, decomposition). The azide obtained is dissolved in 10 parts of absolute alcohol and heated slowly sam.
At around 60, the development of substances begins; When it subsides, it is heated to the boil, during which: the 1-phenyl-2-methyl-3-ca-rbäthogy-amino-5-pyrazolone precipitates for the most part as crystal powder with a melting point of 222, which is sparingly soluble in alcohol.
This urethane is refluxed for 5 hours with four times the amount of 2N sodium hydroxide solution. The 1-phenyl-2-methyl-3-amino-5-pyrazolo: n slowly separates out as colorless needles with a F. 229.5. It is soluble in dilute hydrochloric acid and can be recrystallized from dilute alcohol.