Verfahren zur Herstellung von (P-Ogy- r-phenogy-pr opyl)-(P'-ogy- r'-N-tetrahydr o-p- ogazinyl-pr opyl)-äther:
Wie bereits bekannt ist, reagieren die Äther des Epihydrinalkohols mit organischen Hydroxylverbindungen unter Aufspaltung des Epoxydringes und Bnldu ng von 1,3-Di- alkoxypropanolen, sogenünnten Dialkyli.nen res p.
Diarylinen. Ebenso ist die Oxydation dieser sekundären 1,3-Dialkoxypropanalko- ho-le zu Ketonen bekannt. Basische Dialky- line und entsprechende Ketone, die infolge ihrer Fähigkeit zur Bildung von löslichen Salzen, Komplexsalzen und dergl. wertvoll wären, sind dagegen noch; nicht zugänglich geworden.
Man hat wohl schon eine Art Di- alkylinderivate, die Amino- bezw. Alkyl- aminogruppen enthalten, dargestellt. Aber diese Verbindungen sind -Säureamide, näm lich Carbaminsäureester, Diäthylcarbamin- säure- und Diäthylamidoxalsäureester; sie sind nicht basisch und bilden deshalb keine Salze.
Der Weg zu Aminoverbindungen über die entsprechenden Halogenderivate erwies .sich <B>in</B> diesem Falle als kaum oder über- haupt nicht gangbar.
Zur Darstellung der Zwischenprodukte, der halogenlerten Di- alkyline, russ man nämlich Epihydrinäther mit Halogenalkoholen umsetzen, die aber viel schwerer bezw. grösstenteils in anderer Rich tung reagieren als die Stammalkohole, oder man russ ungesättigte Dialkyline herstellen - z.
B. solche. mit Allylresten - und diese erst halogenicren. Da,dumch wird die Aus wahl beschränkt und das Verfahren kompli zierter und kostspieliger. Es wumde nun ein einfacher Weg zur Synthese von Dialkylinbasen ;gefunden:
wäh rend bei der Einswirkung von primären und sekundären Aminoalkoholen auf Epihydrin- äther die Hydroxylgruppe kamen merklich .reagiert, geben tertiäre Aminoalkohole sowie die N-Acylderivate von primären und sekun dären Verbindungen dieser Reihe, kurz alle Aminohydroxylverbindungen,
deren Amino- gruppenden Epoxydring nicht aufzuspalten vermögen, mit Epihyd.Tinäthern in; glatter. Reaktion Dia.lkyline. Zum Beispiel reagiert der Epihydrinamyläther (das sogenannto Epiamyli.n) mit Diäthylaminoäthanol im Sinne der Gleichung:
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3o wenig wie die tertiäre Aminogruppe im Molekül des Alkohols die Reaktion behin; dert, ebenso wenig stört sie ini der andern Reaktionskomponente, im Epihydrinäther;
es gelingt nämlich, aminierte Epiaryline her- zustellen und mit Alkoholen umzusetzen. Zum Beispiel reagiert das Dimethylamino- methyl-,epiphenylin (hergestellt aus Di- methylaminomethyl-phenol und Epichlor- hydrin)
mit Benzylalkohol nasch der Glei chung
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Es können auch beide Reaktionsteilneh- mer aminiert sein, z. B. lässt sich das nach Gleichung (I) verwendete Diäthylamino- äthanol mit dem nach Gleichung (II) ver wendeten Epiarylin zur Reaktion bringen.
Man erhält das zweibasische Dialkylin:
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Anderseits lassen sieh auch mehrbasische Di- alkyline mit ungleichmässiger Verteilung der Aminogruppen darstellen, z. B. aus zwei Ausgangsprodukten, von denen dua eine nicht aminiert ist, das andere @dafü.r zwei oder mehr Aminogruppen enthält (genannt seien z.
B. die Epihyd@rinäther der Bis- (dialkyl- ami,nomethyl)-phenole).
Es ist überraschend, dass diese Reaktio nen nicht nur eintreten, sondern, auch bei Verwendung komplizierterer, z. B. cyclischer Aminoalkohole, genügende bis praktisch quantitative Ausbeuten geben, während an dere substituierte Alkohole, wie z.
B. Benzyl- alkohol, Tetrahyd@rofuralkohol usw., bereits viel träger reagieren als die Stammsubstan- zen, weshalb eine weitere Erschwerung zu erwarten war.
Die Reaktionsteilnehmer, so wohl die alkoholische wie die epozydische Komponente, können auch ,durch Alkyl, Ar- alkyl, Halogen usw. substituiert sein; statt der Aminoalkohole sind auch Aminoglykole u. a. m. anwendbar.
Die 1,3-Dialkoxypropanole (bezw. Di- arylogy- und Alkozy - arylozy - propanole) werden als sekundäre Alkohols charakteri siert durch Überführung in Ketone. Fe ist sehr bemerkenswert, dass die Oxydation unter den gleichen Bedingungen vorgenommen werden kann,
wie für Darstellung der aminogruppenfreien Diogyacetonäther be schrieben.
Die so hergestellten Verbindungen be sitzen die durch Gegenwart einer alkoho- Tischen Hyd-roxyl- bezw. einer Carbo@nyl- gruppe, einer Aminogruppe und zweier Äthergruppen bedingten Eigenschaften, auf deren Kombination ihre Wirkung bezw. ihre Verwendung, teils als solche je nach der Substitution,
insbeson@dere für Sedativa; Hypnotica, Analgetica u. a., teils als Zwi- scUenprodukte für die Erzeugung technischer und pharmazeutischer Produkte beruht.
Gegenstand .des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von (ss-Oxy y-phenoxy-propyl)--(ss'-oxy-y'-N-tetrahydro-p- oxazinylpropyl)-äth-er, dadurch gekenuzeich- net, dass Epihydrinalkohol-phernyläther mit N-(ss,y-Dioxypropyl)-tetrahydro-p-o,xazinum- g <B>0</B> esetzt wird.
<I>Beispiel:</I> 100 Teile Epihydrinalkohol-phenyläther (Epiphenylin gp." 12,5 ) vermischt man mit 300 Teilen N-(ss,y-Dioxyp:
ropyl)-tetra- hydro-p=oxazin, hergestellt aus Tetrahydro- oxazin (Morpholin) und Glycerin-a-mono- chlorhydrin, gp.3 149-150', Diacetylderi- vat Kp.o,3 <B>131-1.32'.</B> Die Lösung wird 20 @Stunden auf etwa 145-1,50 erhitzt, dann die überschüssige Ausgangsbase im Vakuum bis 155 abgetrieben,
wobei unge fähr die berechnete Menge zurückgewonnen wird.
Das Reaktionsprodukt wird in eiskalter, verdünnterlSchwefelsäure aufgenommen, eine kleine Beimengung neutraler Substanz durch Extrahieren entfernt, die Sulfatlösung alka lisch gestellt, das abgeschiedene Rohprodukt gesammelt, getrocknet und fraktioniert. Bis Kp., <B>170'</B> destilliert ein Vorlauf, bestehend
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aus <SEP> (ss-Oxy-y-phenoxy-propyl) <SEP> - <SEP> tetrahydro-p oxazin, <SEP> das <SEP> sie],
<SEP> durch <SEP> partielle <SEP> Spaltung <SEP> der
<tb> Ausgangsbase <SEP> und <SEP> Umsetzung <SEP> -des <SEP> Tetra hy:dro-oxazins <SEP> mit <SEP> Epiphenylin <SEP> bildete. <SEP> Die
<tb> hierauf <SEP> zwischen <SEP> 238 <SEP> qm.d <SEP> 2421 <SEP> übergehende
<tb> Substanz, <SEP> rektifiziert <SEP> gp., <SEP> 23.9-241 <SEP> , <SEP> ist
<tb> ,der <SEP> (ss-Oxy-y-phenoxy-pro@pyl)-(ss'-oxy-y'-N tetrahydro <SEP> - <SEP> p <SEP> - <SEP> oxazinyl <SEP> - <SEP> propyl) <SEP> - <SEP> äther, <SEP> eine.
<tb> sehr <SEP> viskose, <SEP> in <SEP> der <SEP> gälte <SEP> ,glasige, <SEP> gelbsti ebi,ge <SEP> Flüssigkeit, <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> in <SEP> organi schen <SEP> Solventien <SEP> uncl <SEP> in <SEP> verdünnten <SEP> Säuren,
<tb> löslich <SEP> in <SEP> Wasser. <SEP> Die <SEP> Salze <SEP> send <SEP> ausser ordentlich <SEP> hygroskopisch;
<SEP> Hydrochlorid <SEP> weisse,
<tb> leicht <SEP> zerfliessende <SEP> Kristalle, <SEP> F. <SEP> <B>60"</B> <SEP> (unter
<tb> Zersetzung). <SEP> Die <SEP> neue <SEP> Verbindung <SEP> besitzt
<tb> wertvolle <SEP> therapeutische <SEP> Eigenschaften.
Process for the preparation of (P-Ogy- r-phenogy-propyl) - (P'-ogy- r'-N-tetrahydr o-p- ogazinyl-propyl) -ether:
As is already known, the ethers of epihydrin alcohol react with organic hydroxyl compounds with splitting of the epoxy ring and binding of 1,3-dialkoxypropanols, so-called dialkylins res p.
Diarylines. The oxidation of these secondary 1,3-dialkoxypropane alcohols to ketones is also known. Basic dialkylines and corresponding ketones, which would be valuable due to their ability to form soluble salts, complex salts and the like, are still, however; not become accessible.
You probably already have a kind of dialkyl derivative, the amino or. Alkyl amino groups are shown. But these compounds are acid amides, namely carbamic acid esters, diethylcarbamic acid and diethylamidoxalic acid esters; they are not basic and therefore do not form salts.
In this case, the route to amino compounds via the corresponding halogen derivatives proved to be hardly or not at all feasible.
To represent the intermediate products, the halogenated dialkylines, so to speak, namely to react epihydrin ethers with halogen alcohols, which, however, are much more difficult or mostly react in a different direction than the parent alcohols, or you can produce soot-unsaturated dialkylines - z.
B. such. with allyl residues - and these only halogenicrene. There, the choice is restricted and the process more complicated and costly. A simple way to synthesize dialkylin bases has now been found:
During the action of primary and secondary amino alcohols on epihydrin ethers, the hydroxyl group reacted noticeably, giving tertiary amino alcohols and the N-acyl derivatives of primary and secondary compounds of this series, in short all amino hydroxyl compounds,
whose amino groups are unable to split the epoxy ring, with epihydric tin ethers in; smoother. Reaction Dia.lkyline. For example, the epihydrinamyl ether (the so-called Epiamyli.n) reacts with diethylaminoethanol in the sense of the equation:
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As little as the tertiary amino group in the molecule of alcohol affects the reaction; it changes, just as little does it interfere with the other reaction component, in the epihydrin ether;
namely, it is possible to produce aminated epiarylines and react with alcohols. For example, the dimethylaminomethyl-, epiphenylin reacts (made from dimethylaminomethylphenol and epichlorohydrin)
with benzyl alcohol nasch the equation
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It is also possible for both reaction participants to be aminated, e.g. B. the diethylamino ethanol used according to equation (I) can be brought to reaction with the epiarylin used according to equation (II).
The dibasic dialkyline is obtained:
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On the other hand, you can also see polybasic dialkylines with an uneven distribution of the amino groups, z. B. from two starting materials, one of which is not aminated, the other @ dafü.r contains two or more amino groups (may be mentioned e.g.
B. the Epihyd @ rin ethers of bis (dialkyl ami, nomethyl) phenols).
It is surprising that these reactions not only occur, but also when using more complicated, e.g. B. cyclic amino alcohols, give sufficient to practically quantitative yields, while other substituted alcohols such.
B. benzyl alcohol, tetrahydrofuran, etc., already react much more slowly than the parent substances, which is why a further complication was to be expected.
The reactants, both the alcoholic and the epicyclic component, can also be substituted by alkyl, aralkyl, halogen, etc.; instead of amino alcohols, aminoglycols and the like are also used. a. m. applicable.
The 1,3-dialkoxypropanols (or diarylogy and alcoholic arylozy propanols) are characterized as secondary alcohols by being converted into ketones. Fe is very remarkable that the oxidation can be carried out under the same conditions
as described for the representation of the amino-group-free diogyacetone ether.
The compounds produced in this way be seated by the presence of an alcoholic hydroxyl or hydroxyl. a Carbo @ nyl group, an amino group and two ether groups conditional properties, on the combination of their effect respectively. their use, partly as such depending on the substitution,
especially for sedatives; Hypnotics, analgesics, etc. a., partly as intermediate products for the production of technical and pharmaceutical products.
The subject of the present patent is a process for the production of (ss-Oxy y-phenoxy-propyl) - (ss'-oxy-y'-N-tetrahydro-p-oxazinylpropyl) -ether, characterized by that epihydrin alcohol phernyl ether is substituted with N- (ss, y-dioxypropyl) -tetrahydro-po, xazinum- g <B> 0 </B>.
<I> Example: </I> 100 parts of epihydrin alcohol phenyl ether (epiphenylin gp. "12.5) are mixed with 300 parts of N- (ss, y-dioxyp:
ropyl) -tetra-hydro-p = oxazine, produced from tetrahydro-oxazine (morpholine) and glycerol-a-monochlorohydrin, gp.3 149-150 ', diacetyl derivative Kp.o, 3 <B> 131-1.32 '. </B> The solution is heated to around 145-1.50 for 20 hours, then the excess starting base is driven off in a vacuum to 155,
approximately the calculated amount is recovered.
The reaction product is taken up in ice-cold, dilute sulfuric acid, a small addition of neutral substance is removed by extraction, the sulfate solution is made alkaline, the crude product which has separated out is collected, dried and fractionated. Up to bp <B> 170 '</B> a forerun, consisting of distilled
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from <SEP> (ss-oxy-y-phenoxy-propyl) <SEP> - <SEP> tetrahydro-p oxazine, <SEP> the <SEP> sie],
<SEP> by <SEP> partial <SEP> cleavage <SEP> the
<tb> Starting base <SEP> and <SEP> conversion <SEP> -des <SEP> Tetra hy: dro-oxazins <SEP> with <SEP> epiphenylin <SEP> formed. <SEP> The
<tb> then <SEP> between <SEP> 238 <SEP> qm.d <SEP> 2421 <SEP>
<tb> substance, <SEP> rectified <SEP> gp., <SEP> 23.9-241 <SEP>, <SEP> is
<tb>, the <SEP> (ss-Oxy-y-phenoxy-pro @ pyl) - (ss'-oxy-y'-N tetrahydro <SEP> - <SEP> p <SEP> - <SEP> oxazinyl < SEP> - <SEP> propyl) <SEP> - <SEP> ether, <SEP> one.
<tb> very <SEP> viscous, <SEP> in <SEP> the <SEP> would be <SEP>, glassy, <SEP> yellowish, ge <SEP> liquid, <SEP> slightly <SEP> soluble <SEP> in <SEP> organic <SEP> solvents <SEP> and <SEP> in <SEP> diluted <SEP> acids,
<tb> soluble <SEP> in <SEP> water. <SEP> The <SEP> salts <SEP> send <SEP> except properly <SEP> hygroscopic;
<SEP> hydrochloride <SEP> white,
<tb> slightly <SEP> melting <SEP> crystals, <SEP> F. <SEP> <B> 60 "</B> <SEP> (under
<tb> decomposition). <SEP> The <SEP> has the new <SEP> connection <SEP>
<tb> valuable <SEP> therapeutic <SEP> properties.