BIOMARQUEUR DE LA PERCEPTION DES COULEURS CHEZ UN SUJET MAMMIFERE BASE SUR LE MARQUAGE FREQUENTIEL DE LA PUPILLE DOMAINS DE L’INVENTION La presente invention concerne revaluation de la perception des couleurs chez les mammiferes, et plus particulierement un procede et un systeme de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere, tel qu’un etre humain ou un animal. CONTEXTS DE L’INVENTION La perception des couleurs est fortement variable d’un sujet mammifere a I’autre. Cette variabilite s’explique traditionnellement par des concentrations, des repartitions et des sensibilites differentes, entre sujets, des photorecepteurs chromatiques (cones) dans les zones sollicitees de la retine, generalement sur et autour de la fovea. La perception des couleurs evolue avec I’age du sujet. Elle s’altere aussi par un dysfonctionnement lie a une pathologie genetique ou acquise de I’ceil (les photorecepteurs chromatiques), des voies optiques ou des aires cerebrales visuelles. L’evaluation de la perception des couleurs est utile pour de nombreuses applications, medicales et non-medicales. A titre d’exemple, Ie document US 2015/245766 utilise la difference de reponse pupillaire d’un patient a des flashs blanc (ou rouge) et bleu pour determiner une deterioration neurologique du patient. Une methode d’evaluation, dite d’iso-luminance chromatique, consiste a determiner lorsqu’une combinaison de couleurs, dont I’une varie dans Ie temps, est perpue par Ie sujet comme ayant toutes (generalement deux) la meme luminance. Cette evaluation est largement utilisee dans les etudes psychophysiques et neurophysiologiques du traitement visuel chez les mammiferes. Elle permet notamment d’evaluer I’integrite de la perception des couleurs chez Ie sujet, mais egalement d’isoler la contribution relative des cellules sensibles a la luminance dans la perception des couleurs.5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 2 PCT/EP2018/058119 Longtemps revaluation de I’iso-luminance chromatique est restee subjective car se reposant sur des jugements perceptifs des sujets. Pour permettre une evaluation objective chez des sujets mammiferes non verbaux, tels que les animaux et les bebes, des indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs chez un sujet mammifere ont ete crees. Ces indicateurs ou biomarqueurs sont en quelque sorte des signatures neurologiques et physiologiques objectives de la perception des couleurs testees. La publication « Screening for color blindness using optokinetic nystagmus » (Cavanagh P. et al., 1984) decrit par exemple la generation d’un signal representatif du nystagmus de I’oeil du sujet en reponse a un scintillement illusoire dans une grille formee de barres rouges et vertes, I’une des couleurs etant graduellement modifiee dans Ie temps. Ce signal de reponse est un indicateur de la perception de couleurs chez Ie sujet teste. Notamment I’iso-luminance entre les deux couleurs testees (rouge et verte) est obtenue au moment ou la direction de mouvement de I’oeil s’inverse dans Ie signal du nystagmus. La publication « A new technique for estimating chromatic isoluminance in humans and monkeys » (Chaudhuri A. et al., 1990) divulgue egalement la generation d’un signal de reponse opto-cinetique a l’affichage d’un stimulus bicolore dynamique. Un changement de direction du nystagmus est egalement utilise pour identifier I’isoluminance entre les deux couleurs (vert et gris) utilisees. Ces techniques basees sur la reponse opto-cinetique des sujets comme indicateur de la perception des couleurs requierent cependant une analyse tres precise du mouvement des yeux. En effet, les oscillations involontaires des yeux en reponse au stimulus bicolore dynamique sont generalement brutales et rapides. Des dispositifs d’acquisition d’images sophistiques (par exemple des cameras 100 images/seconde) et des moyens de traitement performants, notamment pour des traitements temps-reel, sont done necessaires. En outre, pour garantir cette precision, il est necessaire que Ie regard du sujet ne bouge pas. Cette contrainte est difficile a tenir pour certains sujets, tels que les animaux et les bebes. De plus, (’utilisation d’un oculometre pour la mesure des mouvements oculaires necessite une procedure de calibration de I’oculometre. Cette procedure de calibration necessite aussi une reponse de la part des sujets, rendant ces mesures difficiles sur des sujets non-cooperants.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 3 II existe ainsi un besoin de disposer d’indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs qui soient plus simples a obtenir et moins contraignants. RESUME DE L’INVENTION Les inventeurs ont eu I’idee de s’appuyer sur la reponse de la pupille a la variation de luminance. En effet, cette reponse (contraction ou dilatation de la pupille) etant plus lente que Ie nystagmus, les inventeurs ont pense que des equipements et des traitements moins sophistiques seraient alors suffisants. Dans ce contexte, la presente invention concerne tout d’abord un procede de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere, comprenant les etapes suivantes : soumettre Ie sujet mammifere a au moins un stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique comprenant I’affichage, sur un peripherique d’affichage (ecran ou tout autre support visuel), d’un motif multicolore, typiquement bicolore, dont au moins deux couleurs sont inversees periodiquement a une frequence dite de marquage. Le motif multicolore affiche ainsi plusieurs couleurs (dont les deux qui s’inversent) a chaque instant donne, controler une modification dans le temps d’au moins une des deux couleurs du motif multicolore lors de I’affichage du stimulus multicolore dynamique, pour faire varier la luminance affichee de cette couleur (generalement plusieurs fois). La modification de la couleur a pour vocation de faire varier dans le temps la luminance relative entre les deux couleurs (c’est-a-dire une difference de luminance reelle ou perque), acquerir, par un dispositif d’acquisition d’images, une reponse oscillatoire d’au moins une pupille du sujet mammifere, lors de I’affichage du stimulus multicolore dynamique, et generer, a partir de la reponse acquise, un signal representatif de la puissance de la reponse oscillatoire de la pupille en fonction de la modification dans le temps d’au moins une des deux couleurs (et plus generalement d’une difference de luminance entre les deux couleurs) lors de I’affichage du stimulus multicolore dynamique. De faqon classique, la reponse oscillatoire de la pupille consiste a mesurer revolution (constriction et dilatation) du diametre de la pupille dans le temps. Avantageusement, les pupilles des deux yeux peuvent etre analysees separement ou en combinaison (par exemple au travers d’une moyenne).5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 4 Du fait de la reponse oscillatoire lente de la pupille, la frequence de marquage utilisee est assez faible et, de plus, eloignee des autres frequences physiologiques du sujet. Par cet eloignement des frequences physiologiques, Ie rapport signal/bruit de la reponse oscillatoire de la pupille se trouve etre naturellement eleve. II permet alors d’obtenir un signal representatif de la puissance de la reponse oscillatoire qui represente fidelement la reponse pupillaire, sans contamination. Ce signal representatif de la reponse retinienne et/ou perception (propre au sujet) relative des couleurs testees peut done servir directement ou etre lie directement a un indicateur ou biomarqueur fiable de la discrimination et/ou perception des couleurs. Le signal genere peut alors etre utilise dans des applications medicales ou non-medicales, comme evoque par la suite, et par exemple pour la determination d’une iso-luminance chromatique entre deux couleurs testees. En outre, par I’usage d’une frequence de marquage faible, generalement de I’ordre de 0,1 Hz a 5 Hz, par exemple de 1,3 ou 1,4 Hz, des dispositifs d’acquisition video conventionnels, typiquement des cameras 25 images par seconde (comme celles equipant les ordinateurs et telephones mobiles), sont suffisants. Les traitements, notamment temps reel, des signaux acquis s’en trouvent alors substantiellement alleges. Correlativement, I’invention concerne un systeme de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere, comprenant : un peripherique d’affichage, un systeme informatique de stimulation du sujet mammifere par stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique, le systeme informatique commandant I’affichage, sur le peripherique d’affichage, d’un motif multicolore, typiquement bicolore, dont au moins deux couleurs sont inversees periodiquement a une frequence dite de marquage, un controleur de couleurs configure pour modifier dans le temps au moins une des deux couleurs du motif multicolore lors de I’affichage du stimulus multicolore dynamique, pour faire varier la luminance affichee de cette couleur, un dispositif d’acquisition d’images pour acquerir une reponse oscillatoire d’au moins une pupille du sujet mammifere, lors de I’affichage du stimulus multicolore dynamique, et5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 5 un generateur d’indicateur ou biomarqueur configure pour generer, a partir de la reponse acquise, un signal representatif de la puissance de la reponse oscillatoire de la pupille en fonction de la modification dans Ie temps d’au moins une des deux couleurs lors de I’affichage du stimulus multicolore dynamique. Ce systeme presente des avantages similaires a ceux du procede decrit cidessus. Des caracteristiques optionnelles du procede selon I'invention sont par ailleurs definies dans les revendications dependantes. Le systeme selon I’invention peut egalement comprendre des moyens configures pour mettre en oeuvre ces caracteristiques optionnelles. Dans un mode de realisation, le procede comprend en outre une etape consistant a determiner la configuration bicolore d’iso-luminance des deux couleurs (c’est-a-dire les valeurs de ces deux couleurs) du stimulus multicolore dynamique correspondant a un minimum du signal representatif de la puissance de la reponse oscillatoire de la pupille. Les inventeurs ont constate qu’a raison de inversion periodique des deux couleurs dans le motif, la pupille oscille a la frequence correspondante (de marquage) avec une reponse d’autant plus puissante que le differentiel perqu d’intensite des deux couleurs est important. Aussi, la determination du minimum du signal representatif de la puissance permet de determiner I’isoluminance chromatique perque par le sujet pour les deux couleurs testees, c’est-a-dire lorsque la difference de luminance que I’on fait varier dans le temps entre les deux couleurs testees est minimale selon la perception du sujet. La correspondance d’isoluminance chromatique peut etre utilisee comme indicateur ou marqueur de la perception de la couleur chez un sujet. En effet, elle peut etre comparee a celle obtenue pour d’autres sujets. Les calculs mis en oeuvre pour la determination de I’iso-luminance chromatique sont excessivement simplifies par rapport aux techniques connues. En outre, la position du minimum dans le signal representatif de la puissance est independante de I’unite utilisee pour mesurer la reponse oscillatoire de la pupille. Aussi, cette configuration permet de s’affranchir d’une calibration (etalonnage) du dispositif d’acquisition d’images. Dans un mode de realisation, l’autre couleur parmi les deux couleurs du motif multicolore est maintenue fixe pendant I’affichage du stimulus multicolore dynamique.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 6 PCT/EP2018/058119 Dans un autre mode de realisation, la frequence de marquage est fonction du sujet. Notamment, Ie procede peut comprendre en outre une etape prealable de determination de la frequence de marquage, comprenant la soumission du sujet a au moins un flash lumineux de calibration, la mesure d’un temps de reponse moyen de la pupille du sujet mammifere au flash lumineux de calibration, et la fixation de la frequence de marquage en fonction du temps de reponse moyen mesure. Ges dispositions permettent notamment, a faible cout temporel, d’ameliorer la fiabilite des mesures effectuees, par exemple la configuration d’iso-luminance chromatique pour les couleurs testees. En outre, elles permettent d’ajuster au mieux la duree du test (soumission au stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique), et notamment de la reduire. En variante ou en combinaison, Ie motif multicolore utilise est fonction du sujet, par exemple fonction de la reponse oscillatoire de la pupille aux flashs lumineux. Gela permet notamment de tenir compte d’une eventuelle pathologie du sujet qui altere la sensibilite spatiale des yeux du sujet. A titre d’exemple, Ie motif multicolore peut etre positionne dans une zone preferentielle de I’ecran compte tenu du sujet, par exemple Ie haut ou Ie bas de I’ecran, ou encore un quart particulier de I’ecran. Dans un mode de realisation, Ie controle de la modification dans Ie temps de la couleur comprend une modification graduelle par increments (ou paliers). Gela permet d’acquerir des reponses oscillatoires stables, notamment sur une fenetre glissante d’analyse. En particulier, une frequence de modification de la couleur (par increment) est inferieure a la frequence de marquage. Preferentiellement, la frequence de modification de la couleur est un sous-multiple de la frequence de marquage. Gela permet d’avoir plusieurs alternances des memes deux couleurs dans Ie motif multicolore, typiquement bicolore, affiche, et done d’acquerir une reponse oscillatoire de meilleure qualite. Dans un mode de realisation, Ie sujet mammifere est soumis a deux stimuli multicolores, typiquement bicolores, dynamiques successifs bases sur deux couples de couleurs differents. Cette disposition permet d’obtenir un indicateur relatif complet de la perception des couleurs chez Ie sujet. En effet, I’espace colorimetrique est generalement tri-dimensionnel (par exemple RGB, pour Red-Green-Blue, soit RougeVert-Bleu) de telle sorte que la connaissance de la perception relative de deux couples de couleurs permet de deduire (par de simples calculs par exemple) la perception relative de I’ensemble des couples de couleurs. Cette perception relative est par exemple la correspondance d’iso-luminance chromatique.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 7 Dans un mode de realisation, I’affichage de couleurs sur Ie peripherique d’affichage est controle a I’aide de triplets de valeurs Rouge-Vert-Bleu, et les deux couleurs du motif multicolore sont des couleurs pures pour lesquels deux des trois composantes Rouge, Vert, Bleu sont nulles. Ainsi, la modification dans Ie temps de la couleur se fait simplement par I’increment progressif de la troisieme composante non nulle. Dans ce cas, les deux couples de couleurs indiques ci-dessus sont choisis, dans I’espace RGB, parmi les couples RG, RB et GB, ou R, G, B sont respectivement les couleurs rouge pure, verte pure et bleue pure. Le signal representatif de la puissance peut etre forme de differentes manieres selon le traitement applique au signal de reponse acquis. Dans un premier mode de realisation, le signal est un signal representatif de la puissance d’oscillation de la pupille a la frequence de marquage et/ou a une ou plusieurs de ses harmoniques, representatif de revolution de la composante frequentielle, a ladite frequence de marquage et/ou a une ou plusieurs de ses harmoniques, de la reponse oscillatoire de la pupille. On entend, par « harmoniques >>, les multiples et/ou sous-multiples de la frequence de marquage. Typiquement, on peut s’interesser, outre la frequence de marquage Ftag, a la demi-harmonique Ftag/2 et/ou a la double harmonique 2*Ftag. Le passage dans le domaine frequentiel ameliore la resistance de I’indicateur ou biomarqueur alors genere, au bruit. Par exemple, la generation du signal representatif de la puissance d’oscillation de la pupille a la frequence de marquage comporte (application, a la reponse acquise, d’une transformee de Fourier rapide discrete sur une fenetre temporelle glissante et la memorisation, pour chaque fenetre temporelle, de la valeur de la composante frequentielle a la frequence de marquage et/ou a une ou plusieurs de ses harmoniques du spectre frequentiel obtenu. Ces traitements peuvent etre avantageusement realises en temps reel, avec peu de ressources memoires. Notamment, la largeur de la fenetre temporelle glissante est choisie au moins egale a la periode associee a la frequence de marquage, par exemple au moins le double de cette periode. Selon une autre caracteristique particuliere, la fenetre temporelle glissante est decalee d’un echantillon de la reponse acquise, a chaque nouvelle application de la transformee de Fourier rapide discrete. La precision temporelle des echantillons depend generalement du dispositif d’acquisition d’images utilise et de sa configuration.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 8 PCT/EP2018/058119 Avantageusement, la presente invention permet d’utiliser une frequence d’echantillonnage de 25 Hz, correspondant a la definition d’une camera classique (25 images par secondes). Ainsi, grace a la disposition ci-dessus, Ie signal representatif de la puissance d’oscillation genere a la meilleure definition possible compte tenu du dispositif d’acquisition utilise. Dans un mode de realisation particulier, la generation du signal representatif de la puissance d’oscillation de la pupille a la frequence de marquage et/ou a une ou plusieurs de ses harmoniques comporte en outre I’approximation d’un signal forme des valeurs memorisees de la composante frequentielle a la frequence de marquage et/ou a une ou plusieurs de ses harmoniques par au moins une fonction mathematique, par exemple une fonction par morceaux qui peut combiner une ou plusieurs sous-fonctions parmi une fonction affine, une fonction exponentielle. Des techniques classiques d’approximation et de selection de chaque meilleure sousfonction pour une partie du signal forme des valeurs memorisees peuvent etre utilisees. Le recours a une telle approximation permet d’obtenir un indicateur ou biomarqueur relativement simple, et done de simplifier les traitements ulterieurs, par exemple I’usage de cet indicateur pour personnaliser des operations informatiques ou pour evaluer revolution d’une pathologie ou I’efficacite d’un traitement contre une telle pathologie. Dans un second mode de realisation, la generation du signal representatif de la puissance comporte la determination d’une amplitude de variation du diametre de la pupille en reponse a chaque inversion des couleurs du motif multicolore, typiquement bicolore, ledit signal representatif de la puissance etant forme a partir des amplitudes ainsi determinees. Ces amplitudes, e’est-a-dire les differences de diametre de la pupille a chaque reponse pupillaire, sont en effet representatives de la puissance de la reponse pupillaire, a un coefficient pres (le temps de reponse de la pupille). Toute autre methode permettant d’obtenir un signal representatif de la puissance de la reponse oscillaire (e’est-a-dire la reponse a chaque changement controle dans I’affichage du motif multicolore) de la pupille peut etre utilisee. Pour I’ensemble de ces methodes I’analyse peut etre effectuee sans filtrage prealable particulier. Par ailleurs et avantageusement, la presente invention permet d’utiliser une frequence d’echantillonnage de 25 Hz, correspondant a la definition d’une camera classique (25 images par secondes). Ainsi, le signal representatif de la puissance d’oscillation est genere avec la meilleure definition possible compte tenu du dispositif d’acquisition utilise.5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 9 PCT/EP2018/058119 Dans un mode de realisation, Ie procede peut en outre comprendre la determination du minimum du signal representatif de la puissance ainsi genere, par exemple Ie minimum de la fonction par morceaux construite ci-dessus ou Ie minimum du signal des amplitudes d’oscillation de la pupille. Ce minimum permet alors d’identifier la configuration multicolore, typiquement bicolore d’iso-luminance perQue (ou les configurations multicolores d’iso-luminance si par exemple Ie motif inclut plusieurs couples de couleurs dont la luminance de I’une d’entre elles est modifiee dans Ie temps). Dans un mode de realisation, Ie procede comprend en outre une etape de filtrage de la reponse oscillatoire acquise, I’etape de filtrage comprenant ^interpolation, preferentiellement lineaire, d’un signal de reponse oscillatoire lors d’un clignement d’oeil. Gela permet de corriger des artefacts ponctuels dans la courbe. Nombreuses pathologies entrament une degradation de la perception des couleurs chez Ie mammifere. II est un besoin de disposer d’indicateurs ou biomarqueurs efficaces de ces pathologies. Dans ce contexte, I’invention concerne egalement un procede de determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere, comprenant les etapes suivantes : generer au moins deux indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs chez Ie sujet mammifere a deux instants distincts respectifs, a I’aide de la methode decrite ci-dessus en utilisant Ie meme stimulus multicolore dynamique (c’esta-dire par exemple les deux memes couleurs qui s’inversent, la meme frequence de marquage, etc.), et determiner un indicateur de modification entre les deux signaux representatifs de puissance ainsi generes. En effet, les inventeurs ont constate que les degradations de perception des couleurs liees a ces pathologies alterent (et done modifient) directement les signaux representatifs de la puissance de la reponse oscillatoire de la pupille lors des deux moments de test. Ils ont alors eu I’idee d’etablir un indicateur caracteristique de ces pathologies a partir de revolution, dans Ie temps, de ces signaux representatif de la puissance d’oscillation pupillaire. Get indicateur de modification, e’est-a-dire I’indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie, peut ainsi etre utilise dans un processus plus specifique de detection d’une pathologie, de suivi d’une pathologie, de suivi de I’efficacite d’un traitement contre une pathologie, etc.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 10 PCT/EP2018/058119 Par ailleurs, les deux yeux du sujet concerne ne perpoivent generalement pas les couleurs de la meme maniere. La difference de perception peut etre legere ou significative. II peut done etre prevu d’obtenir un tel indicateur de modification pour chacun des deux yeux. En effet, certains types de pathologies (certaines maladies neurologiques par exemple) peuvent etre detectes lorsque les deux indicateurs sont significatifs, alors que d’autres types de pathologies, a effet plus local (maladies ophtalmologiques telles Ie glaucome ou une maladie retinienne, mais egalement certaines maladies neurologiques telles la sclerose en plaque), peuvent etre detectes lorsqu’un seul des indicateurs (celui de I’oeil affecte) est significativement degrade. Notamment pour des maladies neurologiques telles la sclerose en plaque, I’indicateur ainsi genere permet d’identifier quel ceil se trouve etre affecte par la maladie. Correlativement, I’invention concerne un systeme de determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere, comprenant : un systeme de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere, tel que defini plus haut, et un module de traitement configure pour determiner un indicateur de modification entre deux signaux representatif de puissance generes, par Ie systeme de generation, a deux instants distincts pour Ie meme sujet en utilisant Ie meme stimulus multicolore dynamique. Des caracteristiques optionnelles du procede de determination d’un indicateur ou biomarqueur selon I’invention sont par ailleurs definies dans les revendications dependantes. Le systeme selon I’invention peut egalement comprendre des moyens configures pour mettre en oeuvre ces caracteristiques optionnelles. Dans un mode de realisation, I’indicateur de modification inclut une difference entre les valeurs moyennes des deux signaux representatif de puissance ainsi generes. Preferentiellement, I’etape de generation d’au moins deux indicateurs ou biomarqueurs comprend la determination, pour chacun des deux instants, de la configuration bicolore d’iso-luminance (e’est-a-dire les valeurs des deux couleurs inversees) du stimulus multicolore dynamique correspondant a un minimum du signal representatif de la puissance ainsi genere, et I’indicateur de modification comprend une difference entre les valeurs de couleurs des deux configurations bicolores determinees. Un tel indicateur ou biomarqueur est simple a obtenir, sans effort excessif pour le sujet suivi. II permet de detecter une alteration de la perception des couleurs, et5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 11 PCT/EP2018/058119 done une degradation de I’oeil (les photorecepteurs chromatiques), des voies optiques (nerf optique) ou des aires cerebrales visuelles. Ainsi, cet indicateur ou biomarqueur permet de diagnostiquer, mais egalement de suivre revolution, des pathologies telles que, de faqon non exhaustive, la sclerose en plaques, les hepatites (Ie court-circuitage du foie pouvant s’accompagner d’une degradation neurologique due a des intoxications), Ie diabete (pouvant egalement s’accompagner d’une degradation neurologique), les maladies neurodegeneratives (Alzheimer, Parkinson), neuro-developpementales (schizophrenic, autisme), neuro-vasculaires (AVC), les intoxications (affectant Ie systeme neurologique), la degenerescence maculaire liee a Page, Ie glaucome et les maladies retiniennes, etc. Dans ce contexte, I’invention concerne egalement I’utilisation de I’indicateur de modification obtenu pour un sujet mammifere par Ie procede ci-dessus de determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere, dans Ie diagnostic d’une pathologie ou Ie suivi de revolution d’une pathologie chez Ie sujet. Cette utilisation peut notamment comprendre la comparaison de I’indicateur de modification avec une valeur seuil. A titre d’exemple, si la difference d’iso-luminance chromatique entre deux mesures effectuees (les deux configurations bicolores minimisant Ie signal representatif de la puissance d’oscillation) est grande (superieure a la valeur seuil), cela peut signifier que Ie systeme neurologique du sujet s’est degrade, et qu’ainsi un traitement curatif en cours d’essai n’est pas efficace, ou a I’inverse que Ie systeme neurologique du sujet s’est ameliore (si la difference montre un retour vers une configuration d’iso-luminance plus conforme). Bien entendu, la valeur seuil peut etre ajustee en fonction de I’ecart entre les deux instants de mesure, mais egalement en fonction de la pathologie suivi et du sujet concerne. BREVE PRESENTATION DES FIGURES D'autres particularites et avantages de I’invention apparaitront encore dans la description ci-apres, illustree par les dessins ci-joints, dans lesquels : - la Figure 1 illustre un systeme de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere selon un mode de realisation de I’invention ; - la Figure 2 illustre schematiquement un stimulus bicolore dynamique selon un mode de realisation de I’invention ;5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 12 - la Figure 3a illustre un motif ou profil de modification d’une des couleurs du motif bicolore du stimulus de la Figure 2 selon un mode de realisation ; - la Figure 3b represente un exemple d’une reponse oscillatoire d’une pupille en reponse a un stimulus bicolore dynamique du type celui de la Figure 2 selon un mode de realisation ; - la Figure 3c illustre schematiquement un spectre frequentiel issu de Implication d’une transformee de Fourier rapide discrete sur une fenetre d’analyse du signal de la Figure 3b selon un mode de realisation ; - les Figures 3d et 3d’ illustrent des signaux representatifs de la puissance d’oscillation de la pupille, et une fonction par morceaux les approximant, selon differents modes de realisation ; - la Figure 3e illustre la determination d’une valeur d’iso-luminance chromatique sur Ie profil de modification de la Figure 3a selon un mode de realisation ; - la Figure 4 illustre, par un organigramme, un procede de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere selon des modes de realisation de I’invention ; et - la Figure 5 illustre, par un organigramme, un procede de determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere selon des modes de realisation de I’invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE MODES DE REALISATION DE L’INVENTION La presente invention s’interesse a la perception ou discrimination des couleurs chez les mammiferes pour en faire un biomarqueur caracteristique de chaque sujet teste. Elle tire profit de la reponse oscillatoire pupillaire lente (entre 0,1 Hz a 5 Hz) d’un sujet mammifere a un stimulus lumineux oscillatoire pour generer une signature neurologique objective de la perception relative des couleurs par un sujet. Une methode par marquage frequentiel de la pupille (« pupil frequency¬ tagging method » en langue anglo-saxonne) est utilisee a une frequence de marquage Ftag adaptee a la vitesse de reponse pupillaire, et qui avantageusement est eloignee des autres frequences physiologiques associees aux mouvements de reponse de I’oeil du sujet. A titre d’exemple Ftag est de I’ordre de 1,3 a 1,4 Hz voire moins. Cette methode est robuste aux bruits resultant d’autres mouvements oculaires du sujet et ne necessite pas de calibration de la part du sujet. Cette methode permet par exemple de determiner I’iso-luminance chromatique perdue par un sujet a partir de la signature neurologique obtenue.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 13 La Figure 1 illustre un systeme 1 de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere 2. II comporte un ecran d’affichage 10, un dispositif d’acquisition d’images 20 et un systeme informatique de commande et de traitement 30. L’ecran d’affichage 10 est une dalle de pixels, par exemple de resolution 1920x1080 pixels avec une frequence d’affichage de par exemple 60 Hz, pilotees par une carte video du systeme 30. Chaque pixel est forme de trois composantes couleurs sur 8 bits chacune (c’est-a-dire pouvant prendre des valeurs de 0 a 255) : Rouge, Vert, Bleu (RGB). Bien entendu d’autres definitions de pixels (nombre de bits par couleur, espace colorimetrique) peuvent etre envisagees dans Ie cadre de la presente invention. L’ecran 10 peut etre positionne centre face aux yeux du sujet, dans un plan perpendiculaire au regard, et a une distance fixe du sujet 2. Pour eviter tout mouvement du sujet 2, la tete de celui-ci peut etre stabilisee en la faisant reposer par appui du menton et appui frontal sur des supports appropries. Le dispositif d’acquisition d’images 20 est typiquement une camera sensible a I’infrarouge ou tout type de capteur permettant d’enregistrer un diametre pupillaire, egalement disposee face au sujet afin de pouvoir acquerir des images d’une ou plusieurs pupilles du sujet 2. Pour des raisons de simplification des explications, on se limitera par la suite a I’acquisition d’images d’une seule pupille du sujet 2. Bien entendu, des traitements similaires peuvent etre realisees sur I’acquisition d’images des deux pupilles, par exemple effectuer des moyennes ou corroborer les resultats obtenus pour une pupille par les resultats de I’autre pupille, ou enfin analyser I’alteration d’une pupille relativement a I’autre. Compte tenu de la frequence de marquage Ftag relativement faible, I’usage de cameras 20 sur etagere, du type 25 images/seconde, est possible. Notamment les cameras embarquees sur les dispositifs electroniques conventionnels (telephones mobiles, ordinateurs, tablettes numeriques, camera portatives) peuvent etre utilisees pour autant qu’elles soient sensibles aux infrarouges. Bien entendu, des cameras disposant de frequences d’acquisition superieures a 25 im/s peuvent egalement etre utilisees. Lorsqu’une camera opere sur un spectre frequentiel plus large que celui de I’infrarouge, un filtrage (physique ou electronique) peut etre prevu selon des techniques connues (et non decrites ici) afin d’obtenir en fin d’acquisition uniquement des images5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 14 PCT/EP2018/058119 dans Ie spectre infrarouge ou a tout Ie moins permettre de determiner Ie diametre de la pupille observee. Le systeme informatique de commande et de traitement 30 comporte un module informatique de stimulation du sujet mammifere par stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique 31, un controleur de couleurs 32 et un generateur d’indicateur ou biomarqueur 33. Ges differents elements sont mis en oeuvre par logiciel car il s’agit essentiellement de traitements visant a commander un affichage sur I’ecran 10 ou a traiter des donnees acquises par le dispositif 20. A cette fin, le systeme 30 comporte egalement une carte video classique 38 a laquelle est relie I’ecran 10, et une carte d’acquisition video classique 39 a laquelle est relie le dispositif d’acquisition 20. Le systeme 30 peut en outre comprendre des moyens d’entrees/sorties (clavier, souris, carte reseau) pour permettre a un operateur de parametrer le systeme et de declencher les processus et applications de I’invention. Le module informatique de stimulation du sujet mammifere par stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique 31 commande I’affichage, sur I’ecran 10, d’un motif multicolore, typiquement bicolore, dont au moins deux couleurs sont inversees periodiquement a la frequence de marquage Ftag. Le motif multicolore en question affiche plusieurs couleurs a chaque instant donne. Au moins deux de ces couleurs sont alors inversees I’une I’autre periodiquement. La Figure 2 illustre schematiquement un exemple de motif bicolore forme des couleurs Ci et C2, un fond d’ecran homogene d’une des couleurs (ici laisse en blanc pour une meilleure lisibilite) avec, en son centre, un cercle homogene de I’autre couleur (ici en hachure pour une meilleure lisibilite). Le stimulus bicolore dynamique consiste a creer une alternance entre les deux couleurs Ci et C2 a la frequence Ftag. Le motif bicolore peut etre presente sur un fond blanc par exemple. Preferentiellement, les deux couleurs Ci et C2 du motif bicolore sont des couleurs pures, c’est-a-dire des couleurs pour lesquels deux des trois composantes Rouge, Vert, Bleu sont nulles. Dans I’espace colorimetrique RGB, Ci et C2 sont ainsi soit RG, soit RB, soit GB, ou R, G, B sont respectivement les couleurs rouge pure (ri,0,0), verte pure (0,gi,0) et bleue pure (0,0,bi). A noter que Ci et C2 peuvent etre choisies comme etant la meme couleur pure (RR, GG, BB), notamment pour des tests de controle. Bien entendu, d’autres choix de couples de couleurs (Ci, C2) n’impliquant pas necessairement des couleurs pures peuvent etre envisages.5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 15 PCT/EP2018/058119 Le controleur de couleurs 32 est configure pour modifier dans Ie temps au moins une des deux couleurs du motif multicolore, typiquement bicolore (Figure 2) lors de I’affichage du stimulus multicolore, typiquement bicolore dynamique sur I’ecran 10, pour faire varier la luminance affichee de cette couleur (generalement plusieurs fois). Pour des couleurs pures, la variation de luminance est facile a obtenir, consistant simplement a modifier la seule composante (n ou g; ou bi) non nulle. Cette modification d’une des deux couleurs a pour objectif de faire varier dans le temps la luminance relative entre les deux couleurs considerees, c’est-a-dire faire varier une difference de luminance entre les deux couleurs, difference reelle ou perpue par le sujet. Dans un mode de realisation, l’autre couleur du motif, disons C1; est maintenue fixe pendant I’affichage du stimulus bicolore dynamique. Cela signifie que pendant tout le test (I’ensemble des images affichees de la Figure 2), la couleur Ci est affichee avec le meme triplet RGB. Bien entendu, cette autre couleur peut egalement etre modifiee dans le temps (par exemple en sens contraire de la premiere couleur). Ce qui importe ici est de determiner le decalage entre les deux couleurs qui assure une iso-luminance pergue. En premiere approximation, ce decalage peut ensuite etre applique a n’importe quelle valeur d’une des couleurs, pour obtenir la valeur de l’autre couleur en configuration d’iso-luminance. La modification dans le temps de la couleur C2 est preferentiellement realisee par paliers croissants dans une plage de valeurs possibles (par exemple de 0 a 255 pour la seule composante modifiee) ou dans une plage de valeurs a tester, ou par paliers decroissants (par exemple de 255 a 0) pendant le test. Pour des couleurs non pures, la luminance resultante (differentes formules a partir des composantes RGB sont a la disposition de I’homme de I’art) sera choisie croissante ou decroissante pendant le test. En variante, une modification de la couleur C2 par dichotomie autour d’une premiere valeur d’iso-luminance determinee lors d’un premier test (base selon les techniques de la presente invention ou selon d’autres methodes) peut etre envisagee. D’autres exemples de motifs multicolores peuvent etre utilises, par exemple incluant un plus grand nombre de couleurs ou un motif multicolore affichant deux ou plus couples differents de couleurs qui sont inversees deux a deux comme explique par exemple ci-dessus. Egalement, des motifs spatialement differents peuvent etre envisages dans la zone d’affichage sur I’ecran 10, par exemple un affichage sur I’un ou5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 16 PCT/EP2018/058119 I’autre des quarts d’ecran ou bien encore un affichage sur la partie haute (ou droite) ou basse (ou gauche) de I’ecran. Pour simplifier les explications qui suivent, il est fait reference principalement a un motif bicolore dont les deux couleurs affichees simultanement sont inversees (lequel peut par exemple etre affiche sur un fond uniforme, resultant en definitive en un affichage multicolore). La Figure 3a illustre un exemple de controle de la modification dans Ie temps de la couleur C2 consistant en une modification graduelle par increments (ou escaliers). La difference de luminance entre les deux couleurs varie ainsi dans Ie temps. Dans cet exemple, on fait varier la composante non nulle de la couleur C2 entre 20 et 220 (les extremes ne sont pas significatifs), par paliers de 20 unites. Bien entendu, d’autres plages testees, avec d’autres paliers peuvent etre utilises pour reduire ou allonger Ie temps de test, mais egalement reduire ou ameliorer la precision de la determination par exemple de I’iso-luminance chromatique. Notamment, une precision plus importante (plage plus etroite et paliers plus petits) peut etre utilisee, dans un second test, autour d’une valeur approximative d’isoluminance (c’est-a-dire la valeur de C2 ayant la meme luminance perdue par Ie sujet 2 que la valeur fixe de Ci) determinee au prealable lors d’un premier test (base selon les techniques de la presente invention ou selon d’autres methodes). Comme illustre sur la Figure 2, la frequence Fstep d’increment de la valeur de C2 est choisie inferieure a la frequence de marquage Ftag, par exemple 3 fois inferieure (Figure 2 - signifiant que trois images affichees consecutives ont la meme valeur de couleur C2), 10 fois inferieure environ (Figure 3a) voire plus, ou eventuellement un sous-multiple de Ftag. De retour a la Figure 1, Ie generateur d’indicateur ou biomarqueur 33 est configure pour generer, a partir d’une reponse oscillatoire SIGresp d’au moins une pupille du sujet 2 acquise par Ie dispositif d’acquisition 20, un signal dit de puissance d’oscillation SIGpower de la pupille. Un exemple de reponse oscillatoire est illustre en Figure 3b, alors que des exemples de signaux de puissance d’oscillation de la pupille sont illustres en Figures 3d et 3d’. Ce signal SIGpower est representatif de la puissance de la reponse oscillatoire de la pupille en fonction de la modification dans Ie temps (Figure 3a) d’au moins une des couleurs lors de I’affichage du stimulus bicolore dynamique. Differents modes de realisation peuvent etre envisages pour obtenir ce signal SIGPower5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 17 PCT/EP2018/058119 Une premiere methode rapide consiste a determiner une amplitude Ai de variation du diametre de la pupille en reponse a chaque inversion (a ti) des couleurs du motif bicolore. Chaque amplitude Ai quantifie la modification du diametre de la pupille lors de la reponse pupillaire. Une telle amplitude est representative de la puissance de la reponse pupillaire, a un coefficient pres (Ie temps de reponse de la pupille). Le signal SIGpower est alors forme des amplitudes ainsi determinees (voir Figure 3d’ dans laquelle les triangles representent schematiquement chaque amplitude A,(ti) determinee). Une deuxieme methode plus resistante au bruit consiste a travailler dans le domaine frequentiel de la reponse oscillatoire SIGresp. Dans ce cas, le signal SIGp0Wer est preferentiellement un signal representatif de la puissance d’oscillation de la pupille a la frequence de marquage, representatif de revolution de la composante frequentielle Pi,tag, a ladite frequence de marquage Ftag, de la reponse oscillatoire SIGresp de la pupille en fonction de la modification dans le temps (Figure 3a) de la couleur C2 lors de I’affichage du stimulus bicolore dynamique (Figure 2). Le signal SIGp0Wer est alors forme des composantes frequentielles Pi,tag ainsi determinees (voir Figure 3d). II est a noter que la determination de ces composantes frequentielles ne requiert pas necessairement I’acquisition des reponses oscillatoires completes a chaque inversion des couleurs. En effet, des techniques connues permettent d’obtenir ces composants frequentielles a partir d’un cycle partiel de la reponse oscillatoire de la pupille. Dans un mode de realisation prefere, on s’appuie sur des reponses oscillatoires completes. En variante ou en combinaison avec la premiere harmonique Ftag, il est possible de s’interesser aux harmoniques de la frequence de marquage Ftag, notamment les sous-harmoniques telles que la demi-harmonique Ftag/2 et/ou les harmoniques multiples telles que la double ou deuxieme harmonique 2*Ftag. Dans ce cas, chaque harmonique est traitee separement comme decrit par la suite, leurs resultats pouvant etre combines (au travers d’une moyenne ou pour ajuster le resultat de la premiere harmonique, etc.) pour obtenir notamment une unique configuration bicolore d’iso-luminance. Ainsi, a partir du signal SIGpoWer de n’importe quelle harmonique traitee, le generateur d’indicateur ou biomarqueur 33 peut notamment determiner I’iso-luminance de C2 par rapport a Ci (fixe). Comme explique par la suite en reference a la Figure 4 en lien avec les Figures 3d et 3e, cette iso-luminance chromatique correspond a la configuration bicolore d’iso-luminance du stimulus bicolore dynamique correspondant a5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 18 PCT/EP2018/058119 un minimum du signal SIGpOwer. En effet, (’amplitude de la reponse pupillaire et done sa puissance d’oscillation suivent de pres les variations de luminance du stimulus affiche. Elles sont done minimales lorsque les variations de luminance sont minimales, e’est-adire lors de I’iso-luminance chromatique perdue par Ie sujet du motif bicolore affiche. En reference maintenant a la Figure 4, on decrit un exemple de procede de generation d’un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez un sujet mammifere selon les enseignements de (’invention. Au demarrage du systeme 1, une etape optionnelle 40 permet de calibrer Ie systeme 1 au sujet 2 teste. En particulier cette etape a pour but de determiner la frequence Ftag en fonction du sujet 2 et/ou Ie motif a utiliser. En effet, Ie temps de reponse pupillaire varie, parfois fortement, d’un sujet a I’autre. Aussi, pour reduire la duree du test ou garantir des mesures pertinentes, il est preferable que Ftag soit aussi grande que possible tout en evitant qu’elle ne depasse la vitesse de reponse pupillaire du sujet. Par ailleurs, un motif differencie spatialement par rapport au point de fixation du sujet peut etre envisage afin d'isoler des atteintes affectant specifiquement certaines zones de la retine du sujet. Par exemple, une difference de perception de couleur haut-bas peut exister pour des patients atteints d'Alzheimer, alors que des zones particulieres sont difficilement perQues par des patients atteints localement de DMLA (ces zones correspondants aux parties degenerees dans la retine compte tenu de la pathologie). L’etape 40 de calibration consiste de fagon generale a enregistrer la reponse pupillaire du sujet (generalement en constriction), pour en deduire un temps de reponse pupillaire et ainsi une frequence Ftag a utiliser (par exemple a I’aide d’une table de correspondance), et/ou une zone de meilleure sensibilite du sujet definissant une zone preferentielle d’affichage du motif bicolore. A titre d’exemple, Ie sujet 2 peut etre soumis a au moins un flash lumineux de calibration commande par Ie systeme 30 et affiche sur I’ecran 10 (par exemple un ecran blanc soudain a partir d’un ecran sombre ou une zone blanche soudaine dans I’ecran sombre, I’emplacement de cette zone blanche pouvant varier lors du test de calibration). Une acquisition, par Ie dispositif 20, des images de la ou des reponses pupillaires du sujet 2 (au flash ou aux flashes multiples) permet d’obtenir un signal representatif de la variation (constriction) de la pupille (notamment de son diametre), a partir duquel Ie temps de reponse (eventuellement moyen sur plusieurs reponses) de5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 19 PCT/EP2018/058119 la pupille peut etre mesure par des techniques classiques (par exemple Ie temps mis, a compter du flash, pour atteindre 90% de la constriction en reponse). Classiquement, Ie temps de reponse pupillaire d’un individu est de I’ordre de 0,5 secondes a 2 secondes. A partir de ce temps de reponse mesure ou calcule, I’etape 40 fixe la frequence Ftag. Ce peut etre fait a I’aide d’une table de correspondances (qui associe, a des plages de temps de reponse, des valeurs de Ftag respectives) afin d’avoir un nombre limite de valeurs de frequences de marquage. En variance, la periode associee a la frequence de marquage Ftag peut etre mise au double du temps de reponse ou a un autre multiple du temps de reponse mesure. Par defaut, une valeur Ftag d’environ 1,3 a 1,4 Hz peut etre utilisee. Egalement a partir de reponses pupillaires a I’affichage d’un flash en plusieurs zones de I’ecran, alors que Ie sujet conserve un point de fixation, Ie dispositif determine une zone de meilleure sensibilite du sujet. Cette zone peut alors etre utilisee pour I’affichage du motif bicolore sur une partie seulement de I’ecran. Aussi, des motifs spatialement differencies sont finalement affiches en fonction des sujets concernes. A I’etape 41, Ie sujet 2 est soumis a au moins un stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique. Bien que la description qui suit s’interesse a la soumission du sujet a un seul stimulus bicolore, il peut etre prevu de Ie soumettre successivement a deux stimuli bicolores dynamiques successifs bases par exemple sur deux couples de couleurs differents, afin notamment d’obtenir une perception relative des couleurs du sujet sur I’ensemble de I’espace colorimetrique tridimensionnel RGB. A titre d’exemple, un test determinant I’iso-luminance chromatique du couple RG pour Ie sujet peut etre combine a un deuxieme test ulterieur determinant I’iso-luminance chromatique du couple GB. La perception relative entre les couleurs Rouge et Bleu peut alors se deduire directement, de sorte que la perception relative de toutes les couleurs dans I’espace colorimetrique est connue pour Ie sujet. Egalement, bien que Ie stimulus utilise ici soit bicolore au sens ou seulement deux couleurs sont interverties, I’une d’entre elles au moins variant dans Ie temps, il peut etre prevu que Ie stimulus multicolore utilise comprennent plusieurs couples differents de couleurs interverties a la frequence Ftag, affiches simultanement sur Ie meme ecran. Lors de I’etape 41, Ie module informatique de stimulation du sujet mammifere par stimulus bicolore dynamique 31 commande I’affichage du motif bicolore eventuellement dans une zone preferentielle d’affichage et I’inversion periodique des5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 20 PCT/EP2018/058119 deux couleurs Ci et C2 a la frequence Ftag (Figure 2). Dans Ie meme temps, la luminance de la couleur C2 est modifiee dans Ie temps selon un profil de modification 410, sous Ie controle du controleur de couleurs 32. Le profil de modification peut etre incremental comme montre sur la Figure 3a pour la composante non nulle de C2. A I’etape 42, le dispositif d’acquisition d’images 20 filme et acquiert des images, dans le spectre infrarouge, de la pupille surveillee du sujet 2. Ces images sont transmises au systeme 30 et stockees en memoire 420. L’acquisition est realisee a une frequence d’echantillonnage Fsampiing de 25 a 1000 images par seconde, selon les capacites du dispositif 20. A I’etape 43, les images acquises sont traitees a I’aide d’un algorithme de detection de contours de la pupille et de mesure du diametre de la pupille. Ces mesures permettent de dresser un signal de reponse oscillatoire SIGresp de la pupille lors de I’affichage du stimulus bicolore dynamique, representant revolution du diametre de la pupille dans le temps. La Figure 3b illustre un exemple de reponse oscillatoire SIGresp de la pupille a un stimulus bicolore dynamique Rouge-Vert, dont la couleur rouge pure est fixee a (140,0,0) et la couleur verte pure suit la courbe de la Figure 3a (Fstep=0,0345 soit des paliers d’environ 29 secondes). La frequence Ftag est fixee a 0,345 Hz. La courbe SIGresp ainsi obtenue est stockee en memoire 430 du systeme 30. A noter que les traitements de detection de contours et de generation de SIGresp peuvent etre embarques dans le dispositif d’acquisition 20 afin de reduire le volume de donnees a transmettre au systeme informatique 30. La reponse oscillatoire SIGresp peut etre exploitee telle quelle aux etapes 45 a 49 decrites ci-dessous. En effet, (’utilisation de la frequence Ftag, eloignee des frequences de bruits physiologiques, garantit une bonne robustesse de cette reponse. II peut cependant etre prevu, de fapon optionnelle, un filtrage de cette reponse aux fins notamment de supprimer des artefacts dans le signal. Dans ce cas, le procede se poursuit a I’etape optionnelle 44 de filtrage de la reponse oscillatoire SIGresp acquise. Ce filtrage a notamment pour objectif de supprimer du bruit dans le signal, par exemple le bruit resultant d’un clignement de I’oeil ou aucune pupille n’a pu etre detectee par I’algorithme de detection des contours). Dans un mode de realisation, I’etape 44 consiste a interpoler, preferentiellement de fapon lineaire, le signal de reponse oscillatoire SIGresp lors d’un ou plusieurs clignements d’oeil, c’est-a-dire lorsque I’algorithme de detection de5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 21 contours n’a pas pu detecter de pupille dans les images. Des techniques classiques d’interpolation peuvent etre utilisees. A titre d’exemple, un filtrage base sur la methode Savitzky-Golay peut etre mis en oeuvre. Le signal ainsi filtre est conserve en memoire 440 du systeme 30. C’est a partir de ce signal SIGresP filtre ou non que le signal SIGpower est genere. Dans le premier mode de realisation evoque ci-dessus, le generateur 33 peut determiner les instants t, d’inversion des couleurs dans le stimulus bicolore affiche, puis determiner dans chaque reponse oscillatoire correspondante, I’amplitude Aj(ti) de la variation du diametre pupillaire du sujet 2. II peut s’agit simplement de determiner la difference entre la valeur du diametre au moment de I’inversion de couleur et la valeur extremale opposee (maximale ou minimale) du diametre dans une fenetre temporelle correspondant sensiblement au temps de reponse du sujet. Bien entendu, d’autres methodes d’evaluation de I’amplitude peuvent etre envisagees, comme par exemple utiliser un pourcentage de la valeur extremale du diametre ou la valeur du diametre a 90% (ou moins) de la reponse. L’ensemble des amplitudes calculees, associees aux instants respectifs d’inversion des couleurs, torment le signal SIGpOwer (Figure 3d’) utilise aux etapes 48 et 49 ci-dessous. Dans le deuxieme mode de realisation base sur le domaine frequentiel, le signal SIGresp obtenu (eventuellement filtre) est transforme dans le domaine spectral pour analyser revolution de la composante frequentielle Ftag et/ou de ses harmoniques. Pour ce faire, on applique au signal SIGresp une transformee de Fourier rapide discrete (DFFT) sur une fenetre temporelle glissante W,. On obtient ainsi un spectre frequentiel correspondant a la portion de signal analysee par la fenetre. Puis, on memorise, pour chaque fenetre temporelle d’analyse Wj, la valeur Pitag de la composante frequentielle a la frequence Ftag (et/ou d’une ou plusieurs harmoniques). La suite de la description s’interesse a la composante frequentielle Ftag. Une approche similaire peut etre utilisee pour traiter n’importe quelle harmonique d’interet. La Figure 3b illustre les fenetres temporelles d’analyse Wj utilisees depuis la premiere fenetre Wo jusqu’a la derniere fenetre WN. Pour assurer la presence de la composante frequentielle a Ftag dans le spectre, la largeur de la fenetre temporelle5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 22 PCT/EP2018/058119 glissante Wi est au moins egale a la periode Ttag associee a la frequence de marquage Ftag. Dans I’exemple de la figure, on choisit par exemple une largeur egale a 2 * TTag (ou superieure). Ainsi, des la fenetre Wo, centree sur t0, une composante P0,tag non nulle peut etre obtenue. Chaque fenetre d’analyse Wi est centree sur (done associee a) I’instant tj. Preferentiellement, on associe une fenetre Wi a chaque instant d’echantillonnage, afin d’obtenir la resolution maximale du signal representatif de la puissance oscillatoire forme des valeurs {Pi,tag}. Dans ce cas, la fenetre temporelle glissante W est decalee d’un echantillon de la reponse SIGresp acquise, a chaque nouvelle application de la transformee de Fourier rapide. Bien entendu, Ie pas STEPW de decalage de la fenetre d’analyse W peut etre superieur a une seule periode d’echantillonnage (Tsampiing=1/Fsampiing) utilisee dans cet exemple. Un pas STEPW fixe a plusieurs periodes d’echantillonnage permet de reduire les calculs et la taille memoire requise. Pour obtenir un signal representatif de la puissance d’oscillation SIGpower de la pupille a la frequence Ftag representatif de revolution de la composante frequentielle Ftag de la reponse oscillatoire SIGresp de la pupille, Ie procede peut tout d’abord comprendre initialisation d’une variable ‘i’ a zero (pour traiter chaque echantillon) a I’etape 45. Puis, la DFFT est appliquee a la portion du signal SIGresp definie par la fenetre temporelle courante Wi centree sur I’echantillon ‘i’ a traiter (e’est-a-dire ti). La Figure 3c illustre un exemple schematique de spectre frequentiel obtenu. On notera I’absence de composantes frequentielles en deqa de la frequence correspondant a la largeur de la fenetre Wi et au-dela de la demi-frequence d’echantillonnage (critere de Nyquist). Des composantes d’harmoniques de Ftag peuvent done etre presentes. Ce graphique montre que la composante frequentielle Pi4ag a Ftag presente un excellent rapport signal/bruit, du fait que Ftag est eloignee des frequences physiologiques du sujet 2 eventuellement parasitaires. La valeur Pitag est obtenue et memorisee en memoire 460. II s’agitde I’etape 46. II est entendu que la DFFT, puisqu’elle opere sur des valeurs discretes (echantillons), ne produit pas necessairement de composante frequentielle exactement a la frequence Ftag. Aussi, la valeur Pi,tag peut etre celle de la composante frequentielle obtenue la plus proche de Ftag, ou une approximation (lineaire par exemple) entre les deux (ou plus) composantes frequentielles entourant Ftag, ou encore une moyenne de deux ou plus composantes frequentielles entourant Ftag.5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 23 A noter que (’utilisation d’une frequence d’echantillonnage Fsampiing et/ou d’une faille de fenetre W aussi grandes que possible accroit Ie nombre d’echantillons frequentiels dans Ie spectre, notamment autour de Ftag. Apres I’etape 46, on determine si toutes les DFFT ont ete realisees (test 47 verifiant que i=N, nombre d’echantillons a trailer sur la periode de test), sinon on incremente la variable T (etape 470) pour realiser la DFFT du signal sur la fenetre Wi suivante. Lorsque la DFFT a ete appliquee a I’aide de toutes les fenetres (c’est-a-dire sur tous les morceaux de la reponse SIGresp), la memoire 460 stocke I’ensemble des valeurs Pitag qui torment ensemble Ie signal SIGpower de la pupille a la frequence Ftag (voir Figure 3d). Le signal SIGpOwer genere selon I’une quelconque des methodes constitue deja un indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez le sujet 2. II s’agit en effet d’une signature neurologique robuste du sujet 2. Comme on le verra par la suite, I’analyse de son evolution dans le temps peut permettre de detecter une pathologie ou une aggravation de la pathologie. C’est le cas par exemple de la sclerose en plaques. Des etapes optionnelles 48 et 49 permettent de raffiner cet indicateur ou biomarqueur. La forme generale du signal SIGpOwer montre une zone centrale plus basse que les zones laterales. A I’etape optionnelle 48, un algorithme d’approximation du signal SIGpower est mis en place afin notamment de faire correspondre ce signal a une fonction mathematique. Notamment, on cherche a faire correspondre le signal a une fonction par morceaux, ou chaque morceau peut correspondre a une fonction affine, une fonction exponentielle ou toute autre fonction classique. Dans I’exemple de la Figure 3d on utilise une fonction exponentielle par morceaux (deux morceaux) APPROXpoWer afin de correspondre a la partie globalement decroissante du signal (a gauche) et a la partie globalement croissante du signal (a droite). Des techniques classiques d’approximation par mise en correspondance peuvent etre utilisees, sans avoir a les detainer ici. Le signal APPROXpower ainsi obtenu peut egalement etre utilise comme indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez le sujet 2. L’etape egalement optionnelle 49 consiste a determiner la valeur c2 de la couleur C2 qui minimise le signal de puissance SIGpower ou son approximation APPROXpower- Gela passe par la determination du minimum MIN du signal SIGpower ou5 10 15 20 25 30 35 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 24 PCT/EP2018/058119 APPROXpower, selon des techniques classiques et la determination de la valeur de C2 a I’instant tmin correspondant a ce minimum de signal, a I’aide du profil de modification 410 (Figure 3a reprise en Figure 3e). Dans I’exemple present, la valeur c2(tmin)=120 est obtenue pour C2. En d’autres termes, Ie sujet 2 perpoit une iso-luminance chromatique relative entre les couleurs pures rouge et verte pour les valeurs Ci=(140,0,0) et C2=(0,120,0) pour I’exemple montre. La configuration d’iso-luminance 499 ainsi obtenue peut servir d’indicateur ou biomarqueur de la perception des couleurs chez Ie sujet 2. Cette configuration peut etre combinee avec une ou plusieurs autres configurations correspondantes d’iso-luminance determinees a partir d’une ou plusieurs harmoniques de Ftag. II est a noter que dans Ie cas ou Ie stimulus multicolore dynamique utilise comporte plusieurs couples differents de couleurs que I’on inverse a la frequence Ftag, Ie minimum MIN du signal SIGpOwer ou APPROXpOwer correspond a une configuration d’iso-luminance globale des differents couples de couleurs, sans que cette configuration ne corresponde specifiquement a une configuration d’iso-luminance de chaque couple de couleurs pris isolement. Dans un mode de realisation, la configuration d’iso-luminance obtenue peut etre confirmee en reproduisant Ie test avec un profil de modification 410 inverse (decroissant par paliers de 220 a 20 par exemple). Notamment, une moyenne des deux valeurs c2 obtenues lors de ces deux tests peut etre calculee pour representer la configuration moyenne d’iso-luminance du sujet 2 pour les couleurs Ci et C2. La methode ci-dessus a ete testee sur 4 sujets humains pendant 14 sessions de 45 minutes et 7 sujets mammiferes non-humains pendant une session de 20 minutes. La frequence de marquage retenue a ete 0,345 Hz, adaptee a I’ensemble des sujets etudies. Le motif bicolore utilise a ete celui de la Figure 2, avec une couleur fixe et I’autre variant par escalier (comme illustre schematiquement sur la Figure 3). L’ecran plat 10, de definition 1920x1080 pixels, 8 bits par couleur, 60 Hz a ete fixe a une distance de 67 cm des sujets. Les inventeurs ont bien constate, pour I’ensemble des sujets, une reduction maximale de la puissance des oscillations pupillaires induites par les variations de luminance du stimulus a la configuration d’iso-luminance du motif bicolore teste. Comme on va le voir maintenant en reference a la Figure 5, ces differents indicateurs ou biomarqueurs peuvent etre utilises a des fins medicales, notamment5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 25 dans la determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere, et pouvant done intervenir dans un processus de diagnostic. Un systeme de determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere peut etre similaire au systeme 1 de la Figure 1 dans lequel un module de traitement 34 (non represents) est prevu et configure pour determiner un indicateur de modification entre deux signaux representatifs de la puissance d’oscillation de la pupille generes, par Ie systeme de generation, a deux instants distincts pour Ie meme sujet en utilisant Ie meme stimulus bicolore dynamique. La Figure 5 illustre un exemple de procede de determination d’un indicateur ou biomarqueur caracteristique d’une pathologie chez un sujet mammifere, et son utilisation dans un processus de diagnostic. Le procede comprend la generation d’au moins deux indicateurs ou biomarqueurs de la perception des couleurs chez le sujet a deux instants distincts respectifs ti et t2. De preference, on utilise les enseignements de I’invention et notamment la methode decrite ci-dessus en lien avec les Figures 1 a 4. Les deux indicateurs ou biomarqueurs sont obtenus, aux etapes 50 et 51, en utilisant le meme stimulus multicolore, typiquement bicolore, dynamique : meme couleur fixe Ci, meme profil de modification 410 de la couleur C2, la meme frequence de marquage Ftag, etc. Les deux indicateurs ou biomarqueurs sont de meme nature et sont par exemple deux signaux SIGpower(ti) et SIGpoWer(t2) 460, deux signaux d’approximation APPROXpoWer(ti) et APPROXpower(t2), ou deux configurations d’iso-luminance 499 (ou plus simplement les deux valeurs non nulles c2(ti) et c2(t2) de C2 correspondant a I’isoluminance chromatique des deux tests effectues). Ges deux indicateurs ou biomarqueurs sont ensuite compares a I’etape 52 pour determiner un indicateur 53 representatif d’une modification entre les deux signaux representatifs de la puissance d’oscillation de la pupille. Par exemple, I’indicateur de modification 53 est la difference entre les valeurs moyennes de ces deux signaux : moyenne[SIGpower(ti)]- moyenne[SIGpower(t2)], ou moyenne[APPROXpower(ti)]- moyenne[APPROXpower(t2)]. En variante, I’indicateur de modification 53 est la difference entre les valeurs de couleurs des deux configurations d’iso-luminance chromatique: c2(ti) - c2(t2).5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 26 PCT/EP2018/058119 C’est cet indicateur de modification 53 qui constitue un indicateur ou biomarqueur efficace caracteristique d’une eventuelle pathologie chez Ie sujet. L’indicateur de modification 53 peut alors etre utilise dans Ie diagnostic d’une pathologie ou Ie suivi de revolution d’une pathologie chez Ie sujet. Par exemple a I’etape 54, l’indicateur de modification 53 est compare a une valeur seuil 55. Si l’indicateur de modification 53 depasse cette valeur seuil, alors une pathologie est diagnostiquee ou une degradation de la pathologie est prononcee (etape 56). Les inventeurs ont en effet constate qu’une alteration de I’oeil (les photorecepteurs chromatiques), des voies optiques (nerf optique) ou des aires cerebrales visuelles conduit a une diminution, parfois nette, de la puissance oscillatoire de la pupille et/ou a une modification nette de la perception des couleurs. Ainsi, a titre d’exemple, l’indicateur de modification 35 peut etre utilise pour suivre une eventuelle intoxication d’un patient opere d’une hepatite par court-circuitage du foie. Notamment, si la valeur verte d’iso-luminance chromatique avec Ie rouge pur (140,0,0) chute de plus de 40 unites par rapport a la valeur relevee avant operation, alors une suspicion d’intoxication est diagnostiquee. Les inventeurs ont notamment constate que cet indicateur ou biomarqueur 53 est efficace pour la detection des phases progressives de la sclerose en plaques (SEP) ou Ie suivi de cette progression en cas de traitement medical (parfois experimental). Or les techniques actuelles pour cette detection sont notamment basees sur les potentiels evoques visuels (PEV) qui sont sensibles a des artefacts de mouvement du sujet, qui necessitent de longues sessions d’enregistrements et qui requierent des equipements complexes (electrodes). L’utilisation de l’indicateur ou biomarqueur 53 selon la presente invention s’affranchit de ces contraintes. Les inventeurs ont egalement constate que cet indicateur ou biomarqueur 53 est approprie au suivi de revolution neurologique de certaines pathologies ou resultant d’interventions dues a ces pathologies, par exemple Ie diabete, I’hepatite (a raison des intoxications post-operatoires). II permet done egalement de detecter toute pathologie alterant la perception des couleurs (par alteration du systeme neurologique du sujet), telle que les maladies neurodegeneratives (Alzheimer, Parkinson), neurodeveloppementales (schizophrenic, autisme), neuro-vasculaires (AVC), les intoxications (affectant Ie systeme neurologique), la degenerescence maculaire liee a Page, Ie glaucome et les maladies retiniennes, etc.5 10 15 20 25 30 CA 03094440 2020-09-18 WO 2018/178257 PCT/EP2018/058119 27 En effet, I’alteration de zones neurologiques (nerfs optiques, aires cerebrales visuelles) conduits a une modification, parfois nette, de la perception des couleurs par Ie sujet. A I’oppose, un sujet sain conserve une perception des couleurs relativement constants dans Ie temps (meme si elle se modifie legerement avec Ie temps). La publication « Colour vision deficiencies in Alzheimer's disease » (Patche M. et al., 2003) a par exemple montre I’alteration de la vision des couleurs chez les sujets atteints par la maladie d’Alzheimer. La publication « Abnormalities in color vision and contrast sensitivity in Parkinson's disease » (Price M.J. et al., 1992) en a fait de meme pour la maladie de Parkinson. La publication « Reversible colour vision defects in obstructive jaundice » (Varnek L. et aL, 1981) fait egalement Ie lien entre un alteration de la perception des couleurs et des intoxications liees a des traitements hepatiques. La publication « Diabetic retinopathy seeing beyond glucose-induced microvascular disease » (Antonetti D.A. et aL, 2006) lie diabete et alteration de la retine, et done de la perception des couleurs. Certaines pathologies (par exemple des maladies neurologiques) affectent les deux yeux du sujet etudie. Aussi, un indicateur/biomarqueur 53 peut etre genere pour chacun des deux yeux. Dans ce cas, il est determine si chaque indicateur est significativement degrade. En variante, une moyenne des deux marqueurs peut etre utilisee. D’autres pathologies ont des effets plus localises, affectant generalement un seul ceil. C’est Ie cas notamment de maladies ophtalmologiques (glaucome, maladie retinienne), mais egalement Ie cas de certaines maladies neurologiques (par exemple la sclerose en plaque peut affecter un seul nerf optique et provoquer une nevrite optique locale). De telles pathologies peuvent etre detectees lorsqu’un seul des deux indicateurs/biomarqueurs 53 generes est significativement degrade. De fagon reciproque, ces indicateurs 53 permettent de localiser la zone d’effet (e’est-a-dire I’oeil) d’une maladie (par exemple dans Ie cas de la sclerose en plaque evoquee ci-dessus). Les exemples qui precedent ne sont que des modes de realisation de I'invention qui ne s'y limite pas.