CA2771055C

CA2771055C - Fgf receptor-activating n-sulfate oligosaccharides, preparation thereof, and therapeutic use thereof

Info

Publication number: CA2771055C
Application number: CA2771055A
Authority: CA
Inventors: Philippe Duchaussoy; Pierre Fons; Alexandre Froidbise
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2009-08-14
Filing date: 2010-08-12
Publication date: 2017-05-09
Anticipated expiration: 2030-08-12
Also published as: CN102625704B; KR20120059552A; MX2012001945A; US20120202769A1; IL218069A0; WO2011018587A3; AU2010283613A1; BR112012002980A2; CN104945524A; RU2012109572A; FR2949115B1; MY160505A; US9527930B2; CA2771055A1; SG178406A1; CN102625704A; RU2559629C2; IL218069A; WO2011018587A2; JP5732460B2

Abstract

Oligosaccharides N-sulfates activateurs des récepteurs des FGFs, répondant à la formule (I); dans laquelle; R1, R4, R6 et R8 représentent des groupes -OSO3 - ou hydroxyle, R2 représente un groupe -O-alkyle ou un monosaccharide de formule (II), R3 représente un disaccharide de formule (III), R5 représente un disaccharide de formule (IV), R7 représente un groupe hydroxyle ou un disaccharide de formule (Vl) : R9 représente un groupe hydroxyle ou -O-alkyle ou un disaccharide de formule (VII), où R10 représente un groupe -O-alkyle : Leur préparation et leur application en thérapeutique.Oligosaccharide N-sulphates activating FGF receptors, corresponding to formula (I); in which; R 1, R 4, R 6 and R 8 represent -OSO 3 - or hydroxyl groups, R 2 represents an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (II), R 3 represents a disaccharide of formula (III), R 5 represents a disaccharide of formula ( IV), R7 represents a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI): R9 represents a hydroxyl or -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII), where R10 represents a -O-alkyl group: Their preparation and their therapeutic application.

Description

OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES
FGFs, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des oligosaccharides N-sulfatés agonistes du système FGFs/FGFRs, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
L'angiogenèse est un processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires. Lors de l'obstruction d'un vaisseau sanguin, l'angiogenèse, associée à
l'artériogenèse (dilatation des capillaires), améliore la revascularisation de la zone obstruée. Il a été montré in vitro et in vivo que plusieurs facteurs de croissance, tels que les Fibroblast Growth Factors (FGFs), stimulent le processus de néovascularisation.

Les FGFs sont une famille de 23 membres. Le FGF2 (ou FGF basique) est une protéine de 18 kDa. Le FGF2 induit au niveau des cellules endotheliales en culture leur prolifération, leur migration et la production de protéases. In vivo, le FGF2 favorise les phénomènes de néovascularisation. Le FGF2 interagit avec les cellules endothéliales par l'intermédiaire de deux classes de récepteurs, les récepteurs de haute affinité à
activité tyrosine kinase (FGFRs) et les récepteurs de basse affinité de type héparane sulfate protéoglycane (HSPG).
Il est connu que les récepteurs de la surface cellulaire à activité tyrosine kinase s'associent sous forme de dimère à un complexe formé de deux molécules de ligand et à une molécule d'héparane sulfate. La formation de ce complexe permet de déclencher une cascade de signaux intracellulaires aboutissant à l'activation de la prolifération et de la migration cellulaire, deux processus clé impliqués dans l'angiogenèse.

Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à activer ou à inhiber les processus d'angiogenèse.

Des oligosaccharides de synthèse ont également fait l'objet d'études d'interactions avec les récepteurs des FGFs et ont montré leurs effets inhibiteurs de la liaison du FGF-2 à son récepteur sur les cellules musculaires lisses, avec une IC50 de 16 pg/mL, ainsi qu'une inhibition de la prolifération de ces cellules induites par le FGF-2, avec une IC50 d'environ 23 pg/mL (C. Tabeur et ai., Bioorg. & Med. Chem., 1999, 7, 2003-2012 ; C. Noti et ai., Chem. Eur. J., 2006, 12, 8664-8686). OLIGOSACCHARIDES N-SULPHATE ACID RECEPTOR ACTIVATORS
FGFs, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

The present invention relates to N-sulfated agonist oligosaccharides the FGFs / FGFRs system, their preparation and their application in therapeutic.
Angiogenesis is a process of generating new vessels capillaries. When obstruction of a blood vessel, angiogenesis, associated with arteriogenesis (dilation of the capillaries), improves the revascularization of The area obstructed. It has been shown in vitro and in vivo that several factors of growth, such as Fibroblast Growth Factors (FGFs), stimulate the process of neovascularization.

The FGFs are a family of 23 members. FGF2 (or basic FGF) is a 18 kDa protein. FGF2 induces endothelial cell culture their proliferation, their migration and the production of proteases. In vivo, the FGF2 favors neovascularization phenomena. FGF2 interacts with cells endothelial through two classes of receivers, the high receivers affinity to tyrosine kinase activity (FGFRs) and low affinity receptors-type heparan proteoglycan sulfate (HSPG).
It is known that cell surface receptors with tyrosine activity kinase are associated in the form of dimer with a complex formed of two molecules of ligand and to a molecule of heparan sulfate. The formation of this complex allows to trigger a cascade of intracellular signals leading to the activation of the proliferation and cell migration, two key processes involved in angiogenesis.

Thus, FGF2 and its receptors represent very relevant targets for therapies to activate or inhibit angiogenesis processes.

Synthetic oligosaccharides have also been studied interactions with FGF receptors and have shown their effects inhibitors binding of FGF-2 to its receptor on smooth muscle cells, with IC50 of 16 μg / mL, as well as an inhibition of the proliferation of these induced cells by FGF-2, with an IC50 of approximately 23 μg / mL (C. Tabeur et al., Bioorg. & Med. Chem., 1999, 7, 2003-2012; C. Noti et al., Chem. Eur. J., 2006, 12, 8664-8686).

2 Nous avons maintenant trouvé de nouveaux composés oligosaccharidiques de synthèse capables de faciliter la formation du complexe FGF/FGFRs et de favoriser ainsi la survie des cellules endotheliales in vitro et d'augmenter la formation de néo-vaisseaux in vitro et in vivo.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés oligosaccharidiques répondant à la formule (I) Ri' OOC
0 (I) O HO

dans laquelle :
- R, représente un groupe -OS03 ou groupe hydroxyle, - R2 représente soit un groupe -0-alkyle, soit un monosaccharide de formule (11), où R représente un groupe alkyle :
H
OOC O O
OR
(o (II) - R3 représente un disaccharide de formule (III) :

OOC OH O
0 (III) O O
HO

dans laquelle :
- R4 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R5 représente un disaccharide de formule (IV) : 2 We have now found new oligosaccharide compounds of synthesis capable of facilitating the formation of the FGF / FGFR complex and promote thus the survival of endothelial cells in vitro and increase the neo training vessels in vitro and in vivo.
The subject of the present invention is new oligosaccharide compounds corresponding to formula (I) Ri ' OOC
0 (I) O HO

in which :
- R, represents a group -OSO3 or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (11) where R represents an alkyl group:
H
OOC OO
GOLD
(o (II) R3 represents a disaccharide of formula (III):

OOC OH O
0 (III) OO
HO

in which :
R4 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):

3 OOC (IV) O
O HO

dans laquelle :
- R6 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R7 représente soit un groupe hydroxyle, soit un disaccharide de formule (VI) :

OOc 0 (VI) O HO

dans laquelle :
- R8 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R9 représente soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -0-alkyle, soit un disaccharide de formule (VII) :

OOC
O (VII) dans laquelle R,o représente un groupe -0-alkyle, à la condition que : R9 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle lorsque R2 représente un monosaccharide de formule (II) telle que définie ci-dessus ; R7 représente un disaccharide de formule (VI) telle que définie ci-dessus lorsque représente un groupe -0-alkyle ; et R,, R4, R6 et R8 ne représentent pas simultanément des groupes hydroxyles.

Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par groupe alkyle un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes 3 OOC (IV) O
O HO

in which :
R 6 represents a group -OSO 3 or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI) :

OOC
0 (VI) O HO

in which :
R8 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):

OOC
O (VII) in which R, o represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (II) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R ,, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups.

In the context of the present invention, and unless otherwise stated in the text, by alkyl group is meant a linear saturated aliphatic group or branched comprising 1 to 4 carbon atoms. As examples, mention may be made of groups

4 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle. Dans les composés selon l'invention, y compris dans chacun des sous-groupes de composés qui seront définis dans ce qui suit, les groupes alkyles représentent avantageusement des groupes méthyles, sauf pour les substituants R9 et R10, dans lesquels les radicaux alkyles des groupes -0-alkyles représentent avantageusement des groupes propyles.

Les composés selon l'invention sont des oligosaccharides de synthèse, c'est-à-dire qu'il s'agit de composés obtenus par synthèse totale à partir de synthons intermédiaires, comme cela sera décrit en détail dans ce qui suit. A ce titre ils diffèrent d'oligosaccharides obtenus par dépolymérisation ou isolement à partir de mélanges complexes de polysaccharides, de type héparines ou héparines de bas poids moléculaires. Notamment, les composés selon l'invention présentent une structure bien déterminée résultant de leur synthèse chimique et se présentent sous forme d'oligosaccharides purs, c'est-à-dire exempts d'autres espèces oligosaccharidiques.
L'invention englobe les composés de formule (I) sous forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la forme acide, les fonctions -COO- et -S03 sont respectivement sous forme -000H
et -SO3H.

On entend par sel pharmaceutiquement acceptable des composés de l'invention, un composé dans lequel une ou plusieurs des fonctions -COO- ou/et -S03 sont liées de façon ionique à un cation pharmaceutiquement acceptable. Les sels préférés selon l'invention sont ceux dont le cation est choisi parmi les cations des métaux alcalins, notamment le cation Na'.

Les composés de la formule (I) selon l'invention comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été
remplacés par leur isotope radioactif, par exemple le tritium ou le carbone 14C. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, en tant que ligands dans les essais biochimiques.

Dans la formule (I) des composés selon la présente invention, il est entendu que :
- le monosaccharide de formule (11) est lié à l'unité disaccharidique représentée dans la formule (1) par l'atome d'oxygène situé en position 4 de son unité
acide uronique, - le disaccharide de formule (III) est lié à l'unité disaccharidique représentée dans la formule (I) par l'atome d'oxygène situé en position 1 de son unité
glucosamine, - de même, le disaccharide de formule (IV) est lié au disaccharide de formule (III) par l'atome d'oxygène situé en position 1 de son unité glucosamine, 4 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl. In the compounds according to the invention, including in each of the subgroups of compounds which will defined in the following, the alkyl groups advantageously represent groups except for the substituents R9 and R10, in which the radicals alkyls -O-alkyl groups advantageously represent propyl groups.

The compounds according to the invention are synthetic oligosaccharides, that is to say say that these are compounds obtained by total synthesis from synthons intermediates, as will be described in detail in the following. As such they differ oligosaccharides obtained by depolymerization or isolation from mixtures polysaccharide complexes, heparin-type or low-weight heparin molecular. In particular, the compounds according to the invention exhibit a structure well determined by their chemical synthesis and are in the form of pure oligosaccharides, that is to say free from other species oligosaccharide.
The invention encompasses compounds of formula (I) in acid form or under form of any of their pharmaceutically acceptable salts. In the acid form, the functions -COO- and -SO3 are respectively in the form -000H
and -SO3H.

By pharmaceutically acceptable salt is meant compounds of the invention, a compound in which one or more of the functions -COO- or / and -SO3 are related ionically to a pharmaceutically acceptable cation. Preferred salts according to the invention are those whose cation is selected from metal cations alkali, in particular the cation Na '.

The compounds of formula (I) according to the invention also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium or carbon 14C. Such compounds marked are useful in research, metabolism or pharmacokinetics, as ligands in biochemical tests.

In formula (I) compounds according to the present invention, it is understood than :
the monosaccharide of formula (11) is linked to the disaccharide unit represented in formula (1) by the oxygen atom at position 4 of its unit acid uronic, the disaccharide of formula (III) is linked to the disaccharide unit represented in formula (I) by the oxygen atom at position 1 of its unit glucosamine, the disaccharide of formula (IV) is likewise bound to the disaccharide of formula (III) by the oxygen atom at position 1 of its glucosamine unit,

5 - de même, le disaccharide de formule (VI) est lié au disaccharide de formule (IV) par l'atome d'oxygène situé en position 1 de son unité glucosamine, - de même, le disaccharide de formule (VII) est lié au disaccharide de formule (VI) par l'atome d'oxygène situé en position 1 de son unité glucosamine.

On entend par unité glucosamine l'unité monosaccharidique de formule suivante o-~
O
A
31, L'autre type d'unité saccharidique présente dans les composés selon l'invention est un acide uronique, plus précisément un acide iduronique, répondant à la formule suivante I - \O ~
O

OsO3 Ainsi, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être représentés selon la formule (l') comme suit, dans laquelle se succèdent les unités iduroniques et les unités glucosamines et dans laquelle R,, R2, R4, R6 et R7 sont tels que définis précédemment :

R, Ri O OOC
OOC OH O O O O Mn Rz O HO _ S03 NH
\O O O NHSO3 H

(I) En fonction des significations de R2 et R7, les oligosaccharides selon l'invention peuvent donc comporter de 7 à 10 unités saccharidiques. 5 - likewise, the disaccharide of formula (VI) is bound to the disaccharide of formula (IV) by the oxygen atom at position 1 of its glucosamine unit, likewise, the disaccharide of formula (VII) is bound to the disaccharide of formula (VI) by the oxygen atom at position 1 of its glucosamine unit.

By glucosamine unit is meant the monosaccharide unit of formula next o ~
O
AT

The other type of saccharide unit present in the compounds according to the invention is a uronic acid, more specifically an iduronic acid, responding to the formula next I - \ O ~
O

OsO3 Thus, the compounds of formula (I) according to the invention can also be represented by the formula (I) as follows, in which the following units iduronic and glucosamine units and in which R ,, R2, R4, R6 and R7 are such that previously defined:

R, Ri O OOC
OOC OH OOOO Mn Rz O HO _ S03 NH
\ OOO NHSO3 H

(I) Depending on the meanings of R2 and R7, the oligosaccharides according to the invention can therefore comprise from 7 to 10 saccharide units.

6 Parmi les composé de formule (1)1(1') objets de l'invention, on peut citer ceux dans lesquels :
- R,, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, - R2 représente un monosaccharide de formule (11) telle que définie précédemment, et - R7 représente un groupe hydroxyle.

De tels composés sont des heptasaccharides. Ils répondent à la formule (1-1) ci-après, dans laquelle R7 représente un groupe hydroxyle et R, R,, R4 et R6 sont tels que définis précédemment, et se présentent sous forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les composé de formule (1)1(1') objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lequel R2 représente un groupe -0-alkyle.
De tels composés sont des octasaccharides ou des décasaccharides. Ils répondent à la formule (1-2) ci-après, dans laquelle R,, R4, R6, R8 et R9 sont tels que définis précédemment et R2 représente un groupe -0-alkyle, et se présentent sous forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les composé de formule (1)1(1') objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lequel :
- R2 représente un groupe -0-alkyle, et - R7 représente un disaccharide de formule (VI) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R9 représente un disaccharide de formule (VII) telle que définie ci-dessus.

De tels composés sont des décasaccharides. Ils répondent à la formule (1-3) ci-après, dans laquelle R,, R4, R6, R8 et Rio sont tels que définis précédemment, et se présentent sous forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

WO 2011/018586 Among the compounds of formula (1) 1 (1 ') objects of the invention, mention may be made those wherein :
R 1, R 3, R 4, R 5 and R 6 are as defined above, R2 represents a monosaccharide of formula (11) as defined previously, and - R7 represents a hydroxyl group.

Such compounds are heptasaccharides. They answer the formula (1-1) hereinafter, wherein R7 represents a hydroxyl group and R, R1, R4 and R6 are such previously defined, and are in acid form or in the form of from one any of their pharmaceutically acceptable salts.

Among the compounds of formula (1) 1 (1 ') which are the subject of the invention, mention may be made of under-group of compounds wherein R2 is -O-alkyl.
Such compounds are octasaccharides or decasaccharides. They have the formula (1-2) below, wherein R ,, R4, R6, R8 and R9 are such as defined above and R2 represents a -O-alkyl group, and are under acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

Among the compounds of formula (1) 1 (1 ') which are the subject of the invention, mention may be made of under-group of compounds in which:
R2 represents a -O-alkyl group, and R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above, in which R 9 represents a disaccharide of formula (VII) as defined above.
above.

Such compounds are decasaccharides. They answer the formula (1-3) hereinafter, wherein R 1, R 4, R 6, R 8 and R 10 are as defined previously, and present in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

WO 2011/01858

7 PCT/FR2010/051702 NN
LL
I
z LL

O

N VJ
_ ='0 0 O
z O
U

0! O =
0 0 = p z O ô

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0 0 0 0 O p 0 O
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I _ O z 0 z m O 0 0 z I = o O 0 =
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O p 0 O 0 0 O 0~
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Z I
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0 p O
0 O0 O m O z I O 00 O z 0 m i:
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O O o p = O (0 0 p O p, 0 U U
O ô 0 7 PCT / FR2010 / 051702 NN
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0 0 = pz O O

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VS"

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UU
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U
O p 0 O 0 0 O 0 ~
_ O
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0 p O
0 O0 O m O z IO 00 O z 0 mi:
pz OI oz O
O 0 =

OO o p = O (0 0 p O p, 0 UU

8 Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lequel :
- R2 représente un groupe -0-alkyle, et - R7 représente un disaccharide de formule (VI) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R9 représente soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -0-alkyle.

De tels composés sont des octasaccharides et répondent à la formule (1-2) ci-dessus, dans laquelle R,, R4, R6 et R8 sont tels que définis précédemment, représente un groupe -0-alkyle et R9 représente soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -0-alkyle.

De façon avantageuse, les octasaccharides selon l'invention sont tels que R9 représente un groupe -0-alkyle.

D'autres sous-groupes de composés selon l'invention peuvent présenter plusieurs des caractéristiques énoncées ci-dessus pour chacun des sous-groupes définis précédemment.

L'invention concerne notamment les oligosaccharides suivants - Méthyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)]2-(2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 1) ;

- Méthyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy -6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)]3-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 2) ;

-[Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-8 Among the compounds of formula (I) that are the subject of the invention, there may be mentioned a sub-group of compounds in which:
R2 represents a -O-alkyl group, and R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above, in which R 9 represents either a hydroxyl group or a -O-alkyl group.

Such compounds are octasaccharides and have the formula (1-2) above, in which R 1, R 4, R 6 and R 8 are as previously defined, represents an -O-alkyl group and R9 represents either a hydroxyl group or a -O-alkyl group.

Advantageously, the octasaccharides according to the invention are such that R9 represents a -O-alkyl group.

Other subgroups of compounds according to the invention may many of the features listed above for each of the subgroups previously defined.

The invention relates in particular to the following oligosaccharides Sodium methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) -(1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranosyl) -(1- * 4) - [(2-O-Sodium sodium sulfonato-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl- (1-4)] 2- (2-O) sodium sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (n 1);

Sodium methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) -(1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranosyl) - (1- * 4) - [(2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranosyl (1- * 4)] sodium 3- (2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (n 2);

- [Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-

9 désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(14)]2-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranoside]-uronate de sodium (n 3) ;
- Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 4) ;

- Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato--L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 5);

- Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato--L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 6) ;

- Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)- (1-4)-(2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato--L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato--L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium 5 (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 7) ;

- Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium(sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-[(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium 9 deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-* 4) -Sodium (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-deoxy-6-O-Sodium Sulfonato-2-Sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (14)] 2-2-O-sodium sodium sulfonato-α-L-idopyranoside] -uronate (# 3);
Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium) sulfonato sodium aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranosyl) -(1- * 4) - (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (n 4);

Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (2-O-sodium) sulfonato sodium aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (2-O-sodium sulfonato-L-sodium idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -aD-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranoside (n 5);

Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-* 4) - (2 Sodium O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-L-sodium idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -aD-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranoside (n 6);

Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) -Sodium 2-0-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate - (1- * 4) - (2-deoxy-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (2-O-sodium sulfonato-L-sodium idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (2-O-sodium sulfonato-L-sodium idopyranosyluronate) - (1-> 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (# 7);

Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - [(1-* 4) - (2 Sodium O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium

10 sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)]2-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-(sulfonato)amino-a-D-glucopyranoside (n 8) ;

- Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonato)amino-a-D-glucopyranosyl)-[(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)]2-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (n 9).
Dans son principe, le procédé de préparation des composés selon l'invention utilise des synthons de base di- ou oligosaccharidiques préparés comme précédemment rapporté dans la littérature. On se référera notamment aux brevets ou demandes de brevet EP 0 300 099, EP 0 529 715, EP 0 621 282 et EP 0 649 854, ainsi qu'à la publication de C. Van Boeckel et M. Petitou parue dans Angew. Chem. Int. Ed.
Engi., 1993, 32, 1671-1690. Ces synthons sont ensuite couplés les uns aux autres de façon à
fournir un équivalent entièrement protégé d'un composé selon l'invention. Cet équivalent protégé est ensuite transformé en un composé selon l'invention. Dans les réactions de couplage évoquées ci-dessus, un di- ou oligosaccharide "donneur", activé sur son carbone anomère, réagit avec un di- ou oligosaccharide "accepteur", possédant un hydroxyle libre.

La présente invention concerne donc un procédé pour la préparation des composés de formule (1)/(1') caractérisé en ce que : Sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl)] 2- (1-4) - (2-O-sodium Sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-(sulfonato) amino-α-D-glucopyranoside (n 8);

Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonato) amino-α-D-glucopyranosyl) - [(1-* 4) -(Sodium 2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-deoxy-6-O-Sodium Sulfonato-2-Sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl)] 2- (1-> 4) - (2-O-sodium Sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-deoxy-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (# 9).
In principle, the process for preparing the compounds according to the invention uses basic di- or oligosaccharide synthons prepared as previously reported in the literature. Reference will be made in particular to patents or applications of EP 0 300 099, EP 0 529 715, EP 0 621 282 and EP 0 649 854, as well as publication of C. Van Boeckel and M. Petitou published in Angew. Chem. Int. Ed.
Engi., 1993, 32, 1671-1690. These synthons are then coupled to each other way to provide a fully protected equivalent of a compound according to the invention. This equivalent protected is then converted into a compound according to the invention. In the reactions of coupling mentioned above, a di- or oligosaccharide "donor", activated on his anomeric carbon, reacts with a "acceptor" di- or oligosaccharide, possessing a free hydroxyl.

The present invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of formula (1) / (1 ') characterized in that:

11 - dans une première phase, un équivalent complètement protégé du composé (I) désiré est synthétisé, - dans une seconde phase, les groupes groupes -COO- et -OS03- sont introduits et/ou démasqués, - dans une troisième phase, on déprotège l'ensemble du composé, et - dans une quatrième phase, les groupements N-sulfates sont introduits.

La synthèse de l'équivalent complètement protégé du composé (I) désiré est réalisée selon des réactions bien connues de l'Homme de l'art, en utilisant les méthodes pour la synthèse d'oligosaccharides (par exemple G.J. Boons, Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121 et demandes de brevets WO 98/03554 et WO 99/36443), dans lesquelles un oligosaccharide donneur de liaison glycosidique est couplé avec un oligosaccharide accepteur de liaison glycosidique pour conduire à un autre oligosaccharide dont la taille est égale à la somme des tailles des deux espèces réactives. Cette séquence est répétée jusqu'à l'obtention du composé de formule (I)/(l'), éventuellement sous forme protégée. La nature et le profil de la charge du composé final désiré
déterminent la nature des entités chimiques utilisées dans les différentes étapes de la synthèse, selon les règles bien connues de l'Homme de l'art. On pourra se référer par exemple à C. Van Boeckel et M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1671-1690 ou encore à
H. Paulsen, Advances in selective chemical syntheses of complex oligosaccharides , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1982), 21, 155-173.

Les composés de l'invention peuvent naturellement être préparés en utilisant différentes stratégies connues par l'Homme de l'art de la synthèse des oligosaccharides.
Le procédé décrit ci-dessus est le procédé préféré de l'invention. Toutefois, les composés de formule (I)/(l') peuvent être préparés par d'autres méthodes bien connues de la chimie des sucres, décrites par exemple dans Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products , P.M. Collins et R.J. Ferrier, J. Wiley & Sons (1995) et par G.J. Boons dans Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121.
Les groupes protecteurs utilisés dans le procédé de préparation des composés de formule (I)/(l') sont ceux qui permettent, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. On utilise, pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, les groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des sucres, tels que décrits par exemple dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Les groupes 11 in a first phase, a completely protected equivalent of the compound (I) desired is synthesized, - in a second phase, the groups -COO- and -OS03- are introduced and / or unmasked, in a third phase, the entire compound is deprotected, and in a fourth phase, the N-sulphate groups are introduced.

The synthesis of the completely protected equivalent of the desired compound (I) is performed according to reactions well known to those skilled in the art, using the methods for the synthesis of oligosaccharides (eg GJ Boons, Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121 and patent applications WO 98/03554 and WO 99/36443), in which a oligosaccharide glycosidic link donor is coupled with a oligosaccharide glycosidic bond acceptor to lead to another oligosaccharide whose size is equal to the sum of the sizes of the two reactive species. This sequence is repeated until the compound of formula (I) / (I ') is obtained, optionally form protected. The nature and the charge profile of the desired final compound determine the nature of the chemical entities used in the various stages of the synthesis, according to the rules well known to those skilled in the art. We can refer for example at C. Van Boeckel and M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1671-1690 or still at H. Paulsen, Advances in Selective Chemical Syntheses of Complex oligosaccharides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1982), 21, 155-173.

The compounds of the invention can naturally be prepared using different strategies known to those skilled in the art of synthesizing oligosaccharides.
The process described above is the preferred method of the invention. However, the compounds of formula (I) / (I ') can be prepared by other methods well known of the chemistry of sugars, described for example in Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products, PM Collins and RJ Ferrier, J. Wiley & Sons (1995) and by GJ Boons in Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121.
The protecting groups used in the process for the preparation of the compounds of formula (I) / (l ') are those which make it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxy or an amine during a synthesis and, secondly, regenerate the reactive function intact at the end of synthesis. We use, for the implementation work of according to the invention, the protective groups commonly used in the chemistry sugars, as described for example in Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
The groups

12 protecteurs sont choisis par exemple parmi les groupes acétyle, halogénométhyle, benzoyle, lévulinyle, benzyle, allyle, tert-butyldiphénylsilyle (tBDPS).

Des groupes activateurs peuvent également être utilisés ; il s'agit de ceux classiquement utilisés en chimie des sucres, par exemple selon G.J. Boons, Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121. Ces groupes activateurs sont choisis par exemple parmi les imidates et les thioglycosides.

Le procédé décrit ci-dessus permet d'obtenir les composés de l'invention sous forme de sels, avantageusement sous forme de sel de sodium. Pour obtenir les acides correspondants, les composés de l'invention sous forme de sels peuvent mis en contact avec une résine échangeuse de cations sous forme acide. Les composés de l'invention sous forme d'acides peuvent être ensuite neutralisés par une base pour obtenir le sel souhaité. Pour la préparation des sels des composés de formule (1)/(1'), on peut utiliser toute base minérale ou organique donnant, avec les composés de formule (1)/(1'), des sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a également pour objet les composés de formule 20A ci-dessous, dans laquelle Pg, Pg' et Pg", identiques ou différents les uns des autres, représentent des groupes protecteurs :

OPg"
Pg02C g O O
5~ OC(NH)CCI 20A
PgO N a Pg' O a P
Pg"O
De tels composés sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse des composés de formule (1)/(1').

En particulier, l'invention a pour objet le composé 20A dans lequel Pg, Pg' et Pg"
représentent respectivement des groupes benzyle, allyle et acétyle. Un tel composé
correspond au disaccharide 20 illustré dans le schéma 2 ci-après, utile pour la synthèse des composés n 1 et 2 selon l'invention, comme cela sera détaillé dans ce qui suit: 12 protectors are chosen for example from acetyl groups, halomethyl, benzoyl, levulinyl, benzyl, allyl, tert-butyldiphenylsilyl (tBDPS).

Activator groups may also be used; these are the ones classically used in sugar chemistry, for example according to GJ Boons, Tetrahedron (1996), 52, 1095-1121. These activator groups are chosen by example among imidates and thioglycosides.

The process described above makes it possible to obtain the compounds of the invention under salt form, preferably in the form of sodium salt. To obtain the acids corresponding compounds, the compounds of the invention in the form of salts may be contact with a cation exchange resin in acid form. The compounds of the invention in the form of acids can then be neutralized with a base to obtain salt wish. For the preparation of the salts of the compounds of formula (1) / (1 '), can use any mineral or organic base giving, with the compounds of the formula (1) / (1 '), pharmaceutically acceptable salts.

The subject of the invention is also the compounds of formula 20A below, in which Pg, Pg 'and Pg ", identical or different from each other, represent protective groups:

OPG "
Pg02C g OO
5 ~ OC (NH) CCI 20A
PgO N a Pg 'O a P
Pg "O
Such compounds are useful as synthesis intermediates for compounds of formula (1) / (1 ').

In particular, the subject of the invention is compound 20A in which Pg, Pg 'and pg "
represent respectively benzyl, allyl and acetyl groups. Such compound corresponds to the disaccharide 20 illustrated in Scheme 2 below, useful for synthesis compounds 1 and 2 according to the invention, as will be detailed in what follows:

13 OAc OBn 0 Bn02C
OC(NH)CC13 20 O Bn0 7~~

AcO

Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés et intermédiaires de synthèse conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas expressément décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.

Les abréviations suivantes sont utilisées [a]0 : pouvoir rotatoire Ac : acétyle AII : allyle Bn : benzyle Bz : benzoyle CCM : Chromatographie sur Couche Mince Cr03 : trioxide de chromeDDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ESI : Electron Spray Ionisation h: heure H2SO4 : acide sulfurique Lev : lévulinyle Me : méthyle min : minute Rf : Retardation factor (temps de rétention mesuré sur la CCM par rapport au front du solvant de migration) tBDPS : tert-butyldiphénylsilyle Z : benzyloxy-carbonyle 13 OAc OBn 0 Bn02C
OC (NH) CC13 20 O Bn0 7 ~~

Co The following examples describe the preparation of certain compounds and synthetic intermediates according to the invention. These examples are not limiting and merely illustrate the present invention. The starting compounds and the reagents, when their method of preparation is not expressly described, are available in the trade or described in the literature, or may be prepared according to of the methods described therein or which are known to those skilled in the art.

The following abbreviations are used [a] 0: rotatory power Ac: acetyl AII: allyl Bn: benzyl Bz: benzoyl TLC: Thin Layer Chromatography Cr03: chromium trioxideDDQ: 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ESI: Electron Spray Ionization h: hour H2SO4: sulfuric acid Lev: levulinyl Me: methyl min: minute Rf: Retardation factor (retention time measured on TLC compared to front of the migration solvent) tBDPS: tert-butyldiphenylsilyl Z: benzyloxycarbonyl

14 Préparation des intermédiaires de synthèse :

SCHEMA 1 : Préparation du disaccharide donneur 15 OBn O
OBn O OAc ~O
BnOZC OBn O Bn0 C7 OBn O ,O Bn0 C OBn O
nom z HO O N3 2~ N3 N O Ac 30 AcO Lev0 LevO 3 AcO AcO

OAc OAc O OBn O
Bn02C OBn BnOZC 0-30 `O Bn0 OH ~O Bn0 NOC(NH)CCI3 LevO Ns LevO N^
AcO AcO

(Benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-R-D-glucopyranose (12) A une solution du composé 11 (11,6 g, 16,2 mmol) (décrit dans la préparation du composé n 8 de la demande de brevet WO 2006/021653) dans le dioxane anhydre (340 mL), on ajoute successivement la 4-diméthylaminopyridine (2,12 g, 17,3 mmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (6 ,5 g, 34,3 mmol) et l'acide lévulinique (3,6 mL ; 34,3 mmol). Après 4h30 d'agitation, on dilue avec le dichlorométhane (1800 mL). La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 5/1 v/v) pour donner 12,7 g du composé 12.
CCM : Rf = 0,42, gel de silice, toluène/acétone 3/1 v/v (Benzol 2-O-acétvl-3-O-benzyl-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-di-O-acétvl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a, 15-D-glucopyranose (13) A une solution du composé 12 (12,76 g, 16,2 mmol) dans l'anhydride acétique (160 mL) est ajouté, à 0 C, l'acide trifluoroacétique (14,1 mL, 183 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température en ambiante. Après concentration, le mélange est co-évaporé avec du toluène. La purification de résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 4/1 v/v) donne 10,5 g du composé 13.
CCM : Rf = 0,49, gel de silice, (toluène/acétone 4/1 v/v) (Benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,R-D-alucopyranose (14) Une solution du composé 13 (10,5 g, 12,0 mmol) et de benzylamine (50 mL, 457 mmol) dans l'ether diéthylique (360 mL) est agitée à température ambiante pendant 2 10 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther diéthylique (2000 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M
froid puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 3/1 v/v) et donne 7,14 g du composé 14. 14 Preparation of synthesis intermediates:

Scheme 1: Preparation of the donor disaccharide 15 OBn O
OBn O OAc ~ O
BnOZC OBn O Bn0 C7 OBn O, O Bn0 C OBn O
name z HO O N3 2 ~ N3 NO Ac 30 AcO Lev0 LevO 3 AcO AcO

OAc OAc O OBn O
Bn02C OBn BnOZC 0-30 `O Bn0 OH ~ O Bn0 NOC (NH) CCI3 LevO Ns LevO N ^
AcO AcO

(Benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-RD-glucopyranose (12) To a solution of compound 11 (11.6 g, 16.2 mmol) (described in the preparation of Compound No. 8 of patent application WO 2006/021653) in anhydrous dioxane (340 mL), 4-dimethylaminopyridine (2.12 g, 17.3) is added successively.
mmol), the 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (6.5 g, 34.3 g) mmol) and levulinic acid (3.6 mL, 34.3 mmol). After 4h30 of stirring, dilute with the dichloromethane (1800 mL). The organic phase is washed successively with a aqueous solution of potassium hydrogen sulfate at 10%, with a solution saturated with sodium chloride, with a saturated aqueous solution of hydrogen carbonate sodium then with water, dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated dried up. The residue is purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone 5/1 v / v) to give 12.7 g of compound 12.
TLC: Rf = 0.42, silica gel, toluene / acetone 3/1 v / v (Benzol 2-O-acetyl-3-O-benzyl-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-di-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α, 15-D-glucopyranose (13) To a solution of compound 12 (12.76 g, 16.2 mmol) in acetic anhydride (160 mL) is added at 0 C, trifluoroacetic acid (14.1 mL, 183 mmol). The middle The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After concentration, the mixture is co-evaporated with toluene. The purification of residue by column chromatography on silica gel (toluene / acetone 4/1 v / v) gives 10.5 g of compound 13.
TLC: Rf = 0.49, silica gel, (toluene / acetone 4/1 v / v) (Benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a, RD-alucopyranose (14) A solution of compound 13 (10.5 g, 12.0 mmol) and benzylamine (50 mL, 457 mmol) in diethyl ether (360 mL) is stirred at room temperature during 2 10 hours. The reaction mixture is diluted with diethyl ether (2000 mL). The organic phase is washed with 1 M aqueous hydrochloric acid solution cold then with water, dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel column (toluene / acetone 3/1 v / v) and gives 7.14 g compound 14.

15 CCM : Rf = 0,40, gel de silice, toluène/acétone 3/1 v/v (Benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,R-D-alucopyranose trichloroacétimidate (15) Du trichloroacétonitrile (4,3 mL, 42,8 mmol) et du carbonate de césium (1,89 g, 13,7 mmol) sont ajoutés à une solution du composé 14 (7,14 g, 8,56 mmol) dans le dichlorométhane (160 mL). Après agitation pendant 30 minutes, le milieu réactionnel est filtré puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 2/1 v/v + 0,1% de triéhylamine) pour donner 7,0 g du composé
15.
CCM : Rf = 0,37 et 0,28, gel de silice, toluène/acétone 2/1 v/v SCHEMA 2 : Préparation du donneur de glycosyle 20 TLC: Rf = 0.40, silica gel, toluene / acetone 3/1 v / v (Benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a, RD-alucopyranose trichloroacetimidate (15) Trichloroacetonitrile (4.3 mL, 42.8 mmol) and cesium carbonate (1.89 boy Wut, 13.7 mmol) are added to a solution of compound 14 (7.14 g, 8.56 mmol) in the dichloromethane (160 mL). After stirring for 30 minutes, the medium reaction is filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography of gel silica (toluene / acetone 2/1 v / v + 0.1% triethylamine) to give 7.0 g of compound 15.
TLC: Rf = 0.37 and 0.28, silica gel, toluene / acetone 2/1 v / v Scheme 2: Preparation of the glycosyl donor 20

16 OBn O
Bn O OBn O
O
Bn0 C OBn O
,O
C ,O BnO
B BnOz OBn O zC p N
HO a O Na B Na AcO AI IOyo AI IO OBn AcO AcO

OAc OAc OAc o O
Bn0 C OBn Bno c OBn O BnOzC OBn O
p O OC(NH)CCIa 3N -~~ OAc OH O Bn0 O Bn Na AIlO ` Bno Na AIIO Na AIIO AcO AcO AcO

(Benzyl 2-O-acétyl-4-O-(allyloxy)carbonyl-3-O-benzyl -a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-0-D-glucopvranose (16) A une solution du composé 11 (11,7 g, 17,3 mmol) (décrit dans la préparation du composé n 8 de la demande de brevet WO 2006/021653) dans le tétrahydrofurane anhydre, on ajoute, à 0 C, successivement la pyridine (14 mL ; 173 mmol), 4-diméthylaminopyridine (2,12 g, 17,3 mmol) et le chloroformiate d'allyle (18,3 mL, 173 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, on ajoute à 0 C de l'eau (47 mL).
Après 30 min d'agitation, on dilue avec de l'acétate d'éthyle (800 mL). La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10% et de l'eau puis avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v) pour donner 11,4 g du composé 16.
CCM : Rf = 0,37, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v.

(Benzol 2-O-acétyl-4-O-allyl-3-O-benzyl -a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-R-D-glucopvranose (17) Le composé 16 (11,44 g, 15,1 mmol) est dissous dans le tétrahydrufurane (100 mL). On ajoute de l'acétate de palladium (67,6 mg, 0,30 mmol) et de la triphényl phosphine (395 mg, 1,5 mmol). Après 2 h d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 v/v) pour donner 8,0 g du composé 17.
CCM : Rf = 0,33, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v.

(Benzyl 2-O-acétyl-4-O-allyl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-1,6-di-16 OBn O
Bn O OBn O
O
Bn0 C OBn O
, O
C, O BnO
B BnOz OBn O zC p NOT
HO to O Na B Na AcO AI IOyo AI IO OBn AcO AcO

OAc OAc OAc o O
Bn0 C OBn Bno c OBn O BnOzC OBn O
p O OC (NH) CCIa 3N - ~~ OAc OH O Bn0 O Bn Na AIlO Bno Na AIIO Na AIIO AcO AcO AcO

(Benzyl 2-O-acetyl-4-O- (allyloxy) carbonyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) (1-4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-O-D-glucopyranose (16) To a solution of compound 11 (11.7 g, 17.3 mmol) (described in the preparation of Compound No. 8 of Patent Application WO 2006/021653) in Tetrahydrofuran anhydrous, at 0 ° C., pyridine (14 ml, 173 mmol), 4-dimethylaminopyridine (2.12 g, 17.3 mmol) and allyl chloroformate (18.3 mL, 173 mmol). After stirring for 16 hours at room temperature, water is added at 0.degree.
(47 mL).
After stirring for 30 minutes, it is diluted with ethyl acetate (800 mL). The phase organic is washed successively with an aqueous solution hydrogen sulphate 10% potassium and then water with an aqueous solution hydrogen carbonate saturated sodium and water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness.
The residue is purified by silica gel column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v) to give 11.4 g of compound 16.
TLC: Rf = 0.37, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v.

(Benzol 2-O-acetyl-4-O-allyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -1.6-anhydro-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-RD-glucopyranose (17) Compound 16 (11.44 g, 15.1 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (100 mL). Palladium acetate (67.6 mg, 0.30 mmol) and triphenyl phosphine (395 mg, 1.5 mmol). After stirring for 2 hours at reflux, the medium reaction is concentrated to dry. The residue is purified by gel column chromatography silica (cyclohexane / ethyl acetate 3/1 v / v) to give 8.0 g of compound 17.
TLC: Rf = 0.33, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v.

(Benzyl 2-O-acetyl-4-O-allyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-di-

17 O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,F3-D-g1 ucopvranose (18) A une solution du composé 16 (7,96 g, 11,1 mmol) dans l'anhydride acétique (105 ml-) refoidie à 0 C est ajoutée de l'acide trifluoroacétique (9,4 mL). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante. Après concentration, le mélange est coévaporé avec du toluène (5 x 200 mL). La purification de résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v) donne 7,72 g du composé 18.
CCM : Rf = 0,40, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v (Benzol 2-O-acétvl-4-O-allyl-3-O-benzol -a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-0-acétyl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,(3-D-glucopvranose (19) Une solution du composé 18 (7,72 g, 9,44 mmol) et de benzylamine (3,9 mL, 35,2 mmol) dans l'ether diéthylique (280 ml-) est agitée à température ambiante, pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther diéthylique (800 mL).
La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 5/2 v/v) pour donner 6,14 g du composé 19.
CCM : Rf = 0,45, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 5/3 v/v (Benzol 2-O-acétvl-4-O-allyl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-0-acétyl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,13-D-glucopvranose trichloroacétimidate (20) Du trichloroacétonitrile (4 mL, 39,6 mmol) et du carbonate de césium (4,13 g, 12,7 mmol) sont ajoutés à une solution du composé 19 (6,14 g, 7,9 mmol) dans le dichlorométhane (150 mL). Après agitation pendant 30 minutes, le milieu réactionnel est filtré puis concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 4 /1 v/v) pour donner 6,5 g du composé 20.
CCM : Rf = 0,50, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 3/1 v/v Déplacements chimiques des protons anomériques (500 MHz, CDC13) 6 5.27 IdoUA", 5.57 Glc'[3 et 5.28 IdoUA", 6.36 Glc'a LC-MS m/z 798.2 [(M + Na)']. TR1 = 13.59 min et TR2 = 13.75 min 17 O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a, F3-D-g1 ucopyranose (18) To a solution of compound 16 (7.96 g, 11.1 mmol) in acetic anhydride (105 ml) is cooled to 0 C is added trifluoroacetic acid (9.4 ml). The middle The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After concentration, the mixture is coevaporated with toluene (5 x 200 mL). The purification of residue by silica gel column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v) gives 7.72 g of compound 18.
TLC: Rf = 0.40, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v (Benzol 2-O-acetyl-4-O-allyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-0-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a, (3-D-glucopyranose (19) A solution of compound 18 (7.72 g, 9.44 mmol) and benzylamine (3.9 mL, 35.2 mmol) in diethyl ether (280 ml) is stirred at room temperature.
ambient, for 6 hours. The reaction mixture is diluted with diethyl ether (800 mL).
The organic phase is washed with an aqueous solution of hydrochloric acid 1 M then with water, dried over sodium sulphate, filtered and then concentrated to dryness. The residue is purified by column chromatography on silica gel (toluene / acetate of ethyl 5/2 v / v) to give 6.14 g of compound 19.
TLC: Rf = 0.45, silica gel, toluene / ethyl acetate 5/3 v / v (Benzol 2-O-acetyl-4-O-allyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-0-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a, 13-D-glucopyranose trichloroacetimidate (20) Trichloroacetonitrile (4 mL, 39.6 mmol) and cesium carbonate (4.13 g, 12.7 mmol) are added to a solution of compound 19 (6.14 g, 7.9 mmol) in the dichloromethane (150 mL). After stirring for 30 minutes, the medium reaction is filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography of gel silica (toluene / ethyl acetate 4/1 v / v) to give 6.5 g of compound 20.
TLC: Rf = 0.50, silica gel, toluene / ethyl acetate 3/1 v / v Chemical Displacement of Anomeric Protons (500 MHz, CDC13) 6 5.27 IdoUA ", 5.57 Glc '[3 and 5.28 IdoUA", 6.36 Glc'a LC-MS m / z 798.2 [(M + Na) +]. TR1 = 13.59 min and TR2 = 13.75 min

18 SCHEMA 3 : Préparation de l'octasaccharide 26 OAc OAc OBn O
OBn O McO2C
BnOZC
-,~~~ 0 O OC(NH)CC13 + Bn0 ZHN OMe Bno N HO
Levo AcO
AcO

OAc OAc O Meo,c OBn nO O
B2C OBn O
/O O Bn0 OMe O Bn0 N O ZHN
LevO AcO
AcO 22 OAc OAc O
O Meo2C OBn BnO2C OBn O
O O Bn0 OMe % O Bn0 N O ZHN
H O AcO
AcO 23 + composé 15 OAc OAc O
OAc O Meo2C OBn O BnOzC OBn O
BnOZC OBn -~~ ` O O Bn0 ZHN OMe O /f Bno N O
O Bn0 AcO
LevO N3 AcO
AcO 24 OAc OAc O
OAc 0 Me02C OBn O BnOZC OBn O
BnO2C OBn ? O O Bn0 ZHNOMe N
O Bn0 N AcO
Bno AcO
AcO 25 + composé 20 OAc OAc OAc O Meo2C OBn OAc Bno2C OBn O
OBn ~0 BnOZC OBn O 0 O `0 Bn0 ZHN OMe 2 0 Bno N3 O O BnO N AcO
Bn0 N O ACO
-,0 Aco AcO 26 Méthyl (benzyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétyl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-acétyl-3-O-benzyl-2-{[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopyranoside (22) Un mélange de l'imidate 15 (541 mg, 0,553 mmol), de l'accepteur de glycosyle 18 Diagram 3: Preparation of the octasaccharide 26 OAc OAc OBn O
OBn O McO2C
BnOZC
-, ~~~ 0 OC (NH) CC13 + Bn0 ZHN OMe Bno N HO
Vo Co Co OAc OAc O Meo, c OBn O
B2C OBn O
/ OO Bn0 OMe O Bn0 NO ZHN
LevO AcO
AcO 22 OAc OAc O
O Meo2C OBn BnO2C OBn O
OO Bn0 OMe% O Bn0 NO ZHN
HO AcO
AcO 23 + compound 15 OAc OAc O
OAc O Meo2C OBn O BnOzC OBn O
BnOZC OBn - ~~ `OO Bn0 ZHN OMe O / f Bno NO
O Bn0 AcO
LevO N3 AcO
AcO 24 OAc OAc O
OAc 0 Me02C OBn O BnOZC OBn O
BnO2C OBn? OO Bn0 ZHNOMe NOT
O Bn0 N AcO
bno Co AcO 25 + 20 compound OAc OAc OAc O Meo2C OBn OAc Bno2C OBn O
OBn ~ 0 BnOZC OBn O 0 O `0 Bn0 ZHN OMe 2 0 Bno N3 OO BnO N AcO
Bn0 NO ACO
-, 0 Aco AcO 26 Methyl (benzyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-4-O-levulinoyl-α-L-idopyranosyluronate) (1- * 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-aD-glucopyranosyl) - (1 → 4) -(methyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -6-O-acetyl-3-O-benzyl-2-{[(benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (22) A mixture of imidate (541 mg, 0.553 mmol), glycosyl acceptor

19 21 (650 mg, 0,83 mmol) (préparé selon la méthode décrite dans Carbohydrate Research (1987), 167 67-75) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (412 mg) dans un mélange toluène/dichlorométhane (23 mL, 20/3 v/v) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à 25 C. Le mélange réactionnel est refroidi à -25 C et une solution 1 M
de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (82,5 pL) est ajoutée au milieu réactionnel. Après 15 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration, le résidu obtenu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner 746 mg du composé 22.
CCM : Rf = 0,37, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 5/6 v/v.

Méthyl (benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-0-acétyl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-acétvl-3-O-benzol-2-ff(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (23) A une solution du composé 22 (2,3 g, 1,44 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 v/v (290 ml-) est ajouté l'acétate d'hydrazine (662,3 mg, 7,2 mmol).
Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 5/6 v/v) pour donner 1,84 g du composé
23.
CCM : Rf = 0,48, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 5/6 v/v.

Méthyl (benzyl 2-O-acétvl-3-O-benzvl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(benzvl 2-O-acétvl-3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzvl-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-acétvl-3-O-benzvl-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopyranoside (24) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 23 (1,97 g, 1,12 mmol), de l'imidate 15 (1 ,63 g, 1,66 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (2,6 g) dans un mélange dichlorométhane/toluène 1/1 v/v (75 ml-) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à 25 C. Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et une solution 1 M
de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans du dichlorométhane (250 pL) est ajouté au milieu réactionnel. Après 10 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration, le résidu obtenu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner 1,63 g du composé 24.
CCM : Rf = 0,33, gel de silice, toluène/acétone 3/1 v/v.

5 Méthyl (benzyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-0-acétyl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(benzyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-acétyl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-6-O-acétyl-3-O-benzyl-2-{[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopvranoside 10 (25) A une solution du composé 24 (1,7 g, 0,73 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 v/v (145 mL) est ajouté de l'acétate d'hydrazine (338 mg, 3,67 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de 15 silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 v/v) pour conduire au composé 25 (1,41 g).
CCM : Rf = 0,47, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 v/v.

Méthyl (benzyl 2-O-acétvl-4-O-allyl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(benzyl 2-19 21 (650 mg, 0.83 mmol) (prepared according to the method described in Carbohydrate Research (1987), 167 67-75) and 4 A molecular sieve powder (412 mg) in one toluene / dichloromethane mixture (23 mL, 20/3 v / v) is stirred under argon for 1 hour at 25 ° C. The reaction mixture is cooled to -25 ° C. and 1M solution of tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (82.5 μL) is added to reaction medium. After 15 minutes, the reaction medium is neutralized by addition solid sodium hydrogen carbonate. After filtration and concentration, residue obtained is purified by size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) to give 746 mg of compound 22.
TLC: Rf = 0.37, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 5/6 v / v.

Methyl (benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (6-O) acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -6-O-acetyl-3-O-benzol-2-(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (23) To a solution of compound 22 (2.3 g, 1.44 mmol) in a mixture toluene / ethanol 1/2 v / v (290 ml) is added the hydrazine acetate (662.3 mg, 7.2 mmol).
The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature. After concentration, the residue is purified by flash column chromatography.
gel silica (cyclohexane / ethyl acetate 5/6 v / v) to give 1.84 g of the compound 23.
TLC: Rf = 0.48, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 5/6 v / v.

Methyl (benzyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-4-O-levulinoyl-α-L-idopyranosyluronate) (1 - 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) -(benzyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-Benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl- (1-4) - (methyl) -2-O-acetyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -6-O-acetyl-3-O-benzyl-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (24) A mixture of the glycosyl acceptor 23 (1.97 g, 1.12 mmol), the imidate (1.63 g, 1.66 mmol) and 4 A molecular sieve powder (2.6 g) in a mixed dichloromethane / toluene 1/1 v / v (75 ml) is stirred under an argon atmosphere during 1 hour at 25 ° C. The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a 1M solution triflate of tert-butyldimethylsilyl in dichloromethane (250 μL) is added to middle reaction. After 10 minutes, the reaction medium is neutralized by addition solid sodium hydrogen carbonate. After filtration and concentration, residue obtained is purified by size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 190 x 3.2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) to give 1.63 g of compound 24.
TLC: Rf = 0.33, silica gel, toluene / acetone 3/1 v / v.

Methyl (benzyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (6-O) acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (benzyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) -(1 → 4) -6-O-acetyl-3-O-benzyl-2 - {[(benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-D-glucopvranoside 10 (25) To a solution of compound 24 (1.7 g, 0.73 mmol) in a mixture toluene / ethanol 1/2 v / v (145 mL) is added hydrazine acetate (338 mg, 3.67 mmol). The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature room. After concentration, the residue is purified by flash column chromatography.
gel Silica (cyclohexane / ethyl acetate 1/1 v / v) to yield compound 25 (1.41 g).
TLC: Rf = 0.47, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 1/1 v / v.

Methyl (benzyl 2-O-acetyl-4-O-allyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -(6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(benzyl 2-

20 acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl-(1 -*4)l-(méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-acétvl-3-O-benzyl-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopvranoside (26) Un mélange de l'imidate 20 (0,681 mg, 0,74 mmol), de l'accepteur de glycosyle 25 (1,10 g, 0,5 mmol), et de tamis moléculaire 4 A en poudre (0,555 g) dans un mélange dichlorométhane/toluène 1/1 v/v (26 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à 25 C. Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1 M
de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (111 pL).
Après 20 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration sur Celite et concentration, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner successivement 468 mg d'octasaccharide 26 et 842 mg d'un mélange contenant l'hexasaccharide 25 et l'octasaccharide 26.
Ce mélange (842 mg) est traité selon les conditions ci-dessus pour conduire au composé 26 (513,6 mg) après traitement et chromatographie sur colonne (Sephadex Acetyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl (1-4) 1- (methyl-2-O-acetyl-3-O-benzyl-α-L) idopyranosyluronate) - (1- * 4) -6-O-acetyl-3-O-benzyl-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-α-glucopyranoside (26) A mixture of the imidate (0.681 mg, 0.74 mmol), the glycosyl acceptor (1.10 g, 0.5 mmol), and 4 A molecular sieve powder (0.555 g) in a mixed dichloromethane / toluene 1/1 v / v (26 mL) is stirred under an argon atmosphere during 1 hour at 25 ° C. The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a 1M solution of tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (111 μL).
After 20 minutes, the reaction medium is neutralized by addition hydrogen carbonate solid sodium. After filtration over celite and concentration, the residue obtained is chromatographed on size exclusion column (Sephadex LH2O, 190 x 3,2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) to give successively 468 mg of octasaccharide 26 and 842 mg of a mixture containing hexasaccharide and octasaccharide 26.
This mixture (842 mg) is treated according to the conditions above to lead to compound 26 (513.6 mg) after treatment and column chromatography (Sephadex

21 LH2O, 190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
Les deux fractions (468 mg et 513,6 mg) sont réunies et purifiées par chromatographie HPLC préparative sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 2/1 v/v) pour donner le composé 26 (1,03 g).
CCM : Rf = 0,44, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 2/1 v/v.
SCHEMA 4 : Préparation de l'octasaccharide 30 OH
OH
OH O Mao C OBn OH O McOZC OBn OH Meo2C OBn O O Bno ZHN OMe 7' ~~' McO2C OBn -n -, \ O ~r Bno N O
~ O Bno N O HO
0 Bo N O HO

HO

OS03 O McOZC OBn OS03 0 Meo C OBn 0 OBn 0 Me02C OBn 0 0 0 0 BnO ZHN OMe ._.,\,/ BnO N
McO2C O O
% O Bno N O 03SO
B--no N o SO 28 3 OSSO sel de triéthylammonium OSO3Li OSO3Li O
OSO3Li O LiOzC OBn OS03Li Li OBn ` 11, -O LiOZC OBn ? C 0 O BnO ZHN OMe LiOZC OBn y\ 1 ` 0 0 Bno N O ;Pl ~~O
/BnO O Bno N3 O LiO3SO
Ille N 0 LiO3SO
O//f 3 L103SO 29 OSO3Na OSO 3Na O
OSO3Na O NaOZC OH
OSO3Na 0 NaOZC OH ` 0 O NaO2C OH 0 HO NHOMe NaO2C OH . O O HO NH O NH?
`0 0HO1~\~ HO NH O NaO3SO
HO y NHO~ NaO3SO
z NaO3SO
NaO3SO 30 Méthyl (méthyl 4-O-allyl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)lr (méthyl 3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (27) A une solution du composé 26 (819 mg, 0,27 mmol) dans un mélange 21 LH2O, 190 x 3.2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
The two fractions (468 mg and 513.6 mg) are pooled and purified by preparative HPLC chromatography on silica gel column (toluene / acetate 2/1 v / v ethyl) to give 26 (1.03 g).
TLC: Rf = 0.44, silica gel, toluene / ethyl acetate 2/1 v / v.
SCHEMA 4: Preparation of the octasaccharide 30 OH
OH
OH O Mao C OBn OH O McOZC OBn OH Meo2C OBnOO Bno ZHN OMe 7 '~~' McO2C OBn -n -, OOr Bno NO
~ O Bno NO HO
0 Bo NO HO

HO

OS03 O McOZC OBn OS03 0 Meo C OBn 0 OBn 0 Me02C OBn 0 0 0 0 BnO ZHN OMe ._., \, / BnO N
McO2C OO
% O Bno NO 03SO
B - no. N / A SO 3 OSSO triethylammonium salt OSO3Li OSO3Li O
OSO3Li O LiOzC OBn OS03Li Li OBn `11, -O LiOZC OBn? C 0 O BnO ZHN OMe LiOZC OBn y \ 1 to 0 0 Bno NO; Pl ~~ O
/ BnO Bno O O3 LiO3SO
Ille N 0 LiO3SO
O // f 3 L103SO 29 OSO3Na OSO 3Na O
OSO3Na O NaOZC OH
OSO3Na 0 NaOZC OH `0 O NaO2C OH 0 HO NHOMe NaO2C OH. OO HO NH O NH?
`0 0HO1 ~ \ ~ HO NH O NaO3SO
HO y NHO ~ NaO3SO
z NaO3SO
NaO3SO 30 Methyl (methyl 4-O-allyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl) 3-O-benzol-aL-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) (1- * 4) lr (Methyl 3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-[(benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (27) To a solution of compound 26 (819 mg, 0.27 mmol) in a mixture

22 dichlorométhane/méthanol 2/3 v/v (83 ml-) contenant du tamis 3Å (10,3 g) est ajoutée, à
0 C, sous atmosphère d'argon une solution 1 M de méthylate de sodium dans le méthanol (1,65 mL). Après 16 heures à -18 C, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowex 50WX4 H. Après filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 4/3 v/v) pour donner 605 mg du composé 27.
CCM : Rf = 0,41, gel de silice, toluène/acétone 4/3 v/v.

Méthyl (méthyl 4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammoniu m sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthvlammoniu m sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl-(1-*4)12-(méthvl 3-0-benzol-2-O-15 triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopyranoside (28) Le composé 27 (300 mg, 0,12 mmol) est séché par co-distillation de N,N-diméthylformanide (3 x 10 ml-) puis est mis en solution dans le N,N-diméthylformanide (11 mL). A cette solution on ajoute le complexe trioxyde de soufre-triéthylamine (902 mg ; 4,98 mmol). Le mélange est agité pendant 16 heures à 55 C à l'abri de la lumière puis neutralisé avec du méthanol (202 pL, 4,98 mmol). Le milieu réactionnel est déposé
sur une colonne de gel Sephadex LH2O (95 x 2 cm) éluée par mélange dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v pour conduire au composé 28 (426 mg).
CCM : Rf = 0,32, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 11/7/1,6/4 v/v/v/v.

Méthyl (4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranosvl-(1 -*4)l-(3-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranoside (29) A une solution du composé 28 (459 mg, 0,12 mmol) dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol 1/1 v/v (19 ml-) est ajoutée, à 0 C, une solution 0,7 M 22 dichloromethane / methanol 2/3 v / v (83 ml-) containing 3Å sieve (10.3 g) is added, to 0 C, under an argon atmosphere a 1 M solution of sodium methoxide in the methanol (1.65 mL). After 16 hours at -18 ° C., the reaction medium is neutralized with Dowex 50WX4 H resin. After filtration and concentration, the residue is purified by size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 × 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) followed by a column chromatography gel silica (toluene / acetone 4: 3 v / v) to give 605 mg of compound 27.
TLC: Rf = 0.41, silica gel, toluene / acetone 4: 3 v / v.

Methyl (methyl 4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium) sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium) sulfonato-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl (1-4) 12- (methyl 3-O-benzol-2-O-15-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-[(benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxv-6-O-triethylammonium sulfonato-a-d glucopyranoside (28) Compound 27 (300 mg, 0.12 mmol) is dried by co-distillation of N, N-dimethylformanide (3 x 10 ml) and is dissolved in N, N-dimethylformanide (11 mL). To this solution is added the sulfur trioxide complex.
triethylamine (902 mg; 4.98 mmol). The mixture is stirred for 16 hours at 55 ° C., protected from light then neutralized with methanol (202 μL, 4.98 mmol). The reaction medium is deposited on a column of Sephadex LH2O gel (95 x 2 cm) eluted by mixing dichloromethane / ethanol 1/1 v / v to yield compound 28 (426 mg).
TLC: Rf = 0.32, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 11/7 / 1.6 / 4 v / v / v / v.

Methyl (4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranosyl) -(1-4) - Lithium [(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosyluronate) -(1- * 4) - (2 azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl (1-4) 1- (3-lithium benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-[(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranoside (29) To a solution of compound 28 (459 mg, 0.12 mmol) in a mixture tetrahydrofuran / methanol 1/1 v / v (19 ml) is added, at 0 ° C., a solution 0.7M

23 d'hydroxyde de lithium dans l'eau (7,6 mL ; q.s.p concentration finale de 0,2 M). Après 1 heure à 0 C puis 16 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à
0 C, neutralisé avec de l'acide acétique (305 pL) puis déposé sur une colonne Sephadex LH2O (95 x 2 cm) éluée par mélange méthanol/eau 4/1 v/v pour conduire au composé 29 (368 mg).
CCM : Rf = 0,25, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 27/19/4,2/11 v/v/v/v.

Méthyl (4-O-npropyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranosvl-(1-*4)12-(2-O-sulfonato -a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-2-amino-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (30) Une solution du composé 29 (170 mg) dans un mélange tert-butanol/eau 2/3 v/v (27 ml-) est traitée sous pression d'hydrogène (1 bar) en présence de palladium sur charbon 10% (340 mg) à 30 C pendant 24 heures. Après filtration (filtre Millipore LSWP 5 pm), on dépose le mélange réactionnel sur une colonne Sephadex G-25 fine (90 x 3 cm) éluée par une soltution aqueuse du chlorure de sodium 0,2 M. On concentre les fractions contenant le produit et on dessale en utilisant la même colonne éluée par l'eau. Après concentration à sec, on obtient le composé 30 (205 mg).
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique = 2327,55 ; masse expérimentale : 2239 u.m.a. (acides iduroniques observés sous forme COOH). 23 of lithium hydroxide in water (7.6 mL, final concentration of 0.2 M). After 1 hour at 0 C then 16 hours at room temperature, the reaction medium is cooled to 0 C, neutralized with acetic acid (305 μL) and then deposited on a column Sephadex LH2O (95 x 2 cm) eluted with methanol / water 4/1 v / v for lead to 29 (368 mg).
TLC: Rf = 0.25, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 27/19 / 4,2 / 11 v / v / v / v.

Sodium methyl (4-O-n-propyl-2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) -(1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [2-O-Sodium Sodium Sodium Sodium-Sodium-Nitroxodium) - (1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-Sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl- (1-4) 12- (2-O-sulfonato-a-L) idopvranosvluronate sodium) - (1-4) -2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranoside (30) A solution of compound 29 (170 mg) in a tert-butanol / water 2/3 v / v mixture (27 ml-) is treated under hydrogen pressure (1 bar) in the presence of palladium on 10% charcoal (340 mg) at 30 C for 24 hours. After filtration (filter Millipore LSWP 5 μm), the reaction mixture is deposited on a Sephadex G-25 column.
delicate (90 x 3 cm) eluted with an aqueous solution of 0.2 M sodium chloride.
concentrate the fractions containing the product and desalinate using the same column eluted by water. After concentration to dryness, the compound (205 mg) is obtained.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2327.55; mass experimental: 2239 uma (iduronic acids observed in COOH form).

24 SCHEMA 5 : Préparation du décasaccharide 33 15 + 25 OAc OAc O
OAc O Meo C OBn OAc O BnO2COBn /f0 OBn <11 O BnOzC OBn O 0 O Bn0 ZHN OMe BnOzC Bn0 N O
O O BnO Ns O s AcO
O BnO N O AcO
LevO s Aco AcO 31 OAc OAc O
OAc O McO2C OBn OAc BnOC11OBn BnO C zC OBn O Bn0 O O Bn0 OMe BnO O
ZHN N
OBn O BnO Ns O AcO
Bn0 N O AcO
HO s Aco AcO 32 + composé 20 OAc OAc OAc O McOzC OBn O
OAc nOzC7 OBn O
OAc BnOzC OBn ~f O Bn0 OMe O BnOzC OBn -_SY 10, \ 11 O O n0 N O ZHN
BnOzC OOBn -~S \ / O 3 BnO N O 3 AcO
O ]I` Y// \r\\ O BnO N O 3 AcO
BnO N, O Aco ~/O AcO
AcO 33 Méthyl (benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinoyl-(X-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-(X-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)12-(méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)- 6-O-acétvl-3-O-benzol-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopyranoside (31) Un mélange de l'imidate 15 (250 mg, 0,255 mmol), de l'accepteur de glycosyle 24 Diagram 5: Preparation of Decasaccharide 33 15 + 25 OAc OAc O
OAc O Meo C OBn OAc O BnO2COBn / f0 OBn <11 O BnOzC OBn O 0 O Bn0 ZHN OMe BnOzC BnO NO
OO BnO Ns o s AcO
O BnO NO AcO
LevOs Co AcO 31 OAc OAc O
OAc O McO2C OBn OAc BnOC11OBn BnO C zC OBn O Bn0 OO Bn0 OMe BnO O
ZHN N
OBn O BnO Ns O AcO
Bn0 NO AcO
HO s Aco AcO 32 + 20 compound OAc OAc OAc O McOzC OBn O
OAc nOzC7 OBn O
OAc BnOzC OBn ~ f O Bn0 OMe O BnOzC OBn -_SY 10, \ 11 OO NO NO ZHN
BnOzC OOBn - ~ S \ / O 3 BnO NO 3 AcO
O] I` Y // \ r \\ O BnO NO 3 AcO
BnO N, O Aco ~ / O AcO
AcO 33 Methyl (benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinoyl- (XL-idopyranosyluronate) -(1 -> 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxv- (XD-glucopyranosyl) - (1-4) -[(benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl- (1- * 4) 12- (methyl-2-O-acetyl-3-O-benzol-aL-idopyranosyluronate) - (1-4) - 6-O-acetyl-3-O-benzol-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (31) A mixture of the imidate (250 mg, 0.255 mmol), the glycosyl acceptor

25 (376 mg, 0,169 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (396 mg) dans un mélange dichlorométhane/toluène 1/1 v/v (11,4 ml-) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à 25 C. Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute un solution 0,1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans du dichlorométhane (381 pL).
Après 12 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration, le résidu obtenu est chromatographié

sur colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner successivement 150 mg du composé brut 31 et 318 mg d'un mélange contenant l'hexasaccharide 25 et l'octasaccharide 31.
Le mélange contenant l'hexasaccharide 25 et l'octasaccharide 33 est traité
selon 5 les conditions ci-dessus pour donner après chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O) 151 mg du composé brut 31 et 191 mg d'un mélange contenant l'hexasaccharide 25 et l'octasaccharide 31. Cette opération est répétée deux fois jusqu'à épuisement de l'hexasaccharide 25.
Les fractions contenant l'octasaccharide brut 31 sont réunies et purifiées par 10 chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 7/3 v/v) pour donner le composé 31 (351 mg).
CCM : Rf = 0,37, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 7/5 v/v.

Méthyl (benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-0-15 acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(benzol 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)l-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)- 6-O-acétvl-3-O-benzol-2-ff(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (32) 20 A une solution du composé 31 (335 mg, 0,11 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 v/v (22 mL) est ajouté de l'acétate d'hydrazine (51 mg, 0,55 mmol).
Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (50 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 2%, puis de l'eau, 25 séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 7/3 v/v) pour donner le composé 32 (238 mg).
CCM : Rf = 0,50, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 5/6 v/v.

Méthyl (benzol 2-O-acétvl-4-O-allyl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(benzol 2-acétyl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)13-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)- 6-O-acétvl-3-O-benzol-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (33) (376 mg, 0.169 mmol) and 4 A molecular sieve powder (396 mg) in a dichloromethane / toluene mixture 1/1 v / v (11.4 ml) is stirred under an atmosphere argon for 1 hour at 25 ° C. The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and add a 0.1 M solution of tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (381 pL).
After 12 minutes, the reaction medium is neutralized by addition hydrogencarbonate solid sodium. After filtration and concentration, the residue obtained is chromatographed on Sephadex LH2O column (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) for give successively 150 mg of the crude compound 31 and 318 mg of a mixture containing hexasaccharide and octasaccharide 31.
The mixture containing hexasaccharide 25 and octasaccharide 33 is treated according to The above conditions to give after cut (Sephadex LH2O) 151 mg of crude compound 31 and 191 mg of a mixture containing the hexasaccharide 25 and the octasaccharide 31. This operation is repeated two times until exhaustion of hexasaccharide 25.
The fractions containing the crude octasaccharide 31 are combined and purified by Flash column chromatography on silica gel (toluene / acetate of ethyl 7/3 v / v) to give 31 (351 mg).
TLC: Rf = 0.37, silica gel, toluene / ethyl acetate 7/5 v / v.

Methyl (benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (6-O) Acetvl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(benzol 2-O-acetyl-3-O-benzol-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl- (1-4) 1- (methyl-2-O-acetyl-3-O-benzol-aL) idopyranosyluronate) -(1-4) -6-O-acetyl-3-O-benzol-2-ff (benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-a-d glucopyranoside (32) To a solution of compound 31 (335 mg, 0.11 mmol) in a mixture toluene / ethanol 1/2 v / v (22 mL) is added hydrazine acetate (51 mg, 0.55 mmol).
The reaction medium is stirred for 2 hours at room temperature. The mixed The reaction is diluted with dichloromethane (50 mL). The organic phase is washed with an aqueous solution of potassium hydrogen sulphate at 2%, then water, Dried on sodium sulphate, filtered and then concentrated to dryness. The residue is purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone 7/3 v / v) for give the compound 32 (238 mg).
TLC: Rf = 0.50, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 5/6 v / v.

Methyl (benzol 2-O-acetyl-4-O-allyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -(6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(2-acetyl-3-O-benzol-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl- (1-4) -13- (methyl-2-O-acetyl-3-O-benzol-aL-idopyranosyluronate) - (1-4) - 6-O-acetyl-3-O-benzol-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxv-α-D-glucopyranoside (33)

26 Un mélange de l'imidate 20 (64 mg, 0,066 mmol), de l'accepteur de glycosyle 32 (130 mg, 0,044 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (49 mg) dans un mélange dichlorométhane/toluène 1/1 v/v (2,2 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à 25 C. Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 0,1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (100 pL). Après 10 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration et concentration, le résidu obtenu est chromatographié
sur colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner successivement 61 mg du composé brut 33 et 87,7 mg d'un mélange contenant l'octasaccharide 32 et le décasaccharide 33.
Le mélange ci-dessus (87,7 mg) est traité selon les conditions ci-dessus pour donner le composé brut 33 (120 mg) après chromatographie sur colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
Les deux fractions contenant le composé brut sont rassemblées et purifiées par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 7/2 v/v) pour donner le composé 33 (120 mg).
CCM : Rf = 0,52, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 v/v 26 A mixture of imidate (64 mg, 0.066 mmol), glycosyl acceptor 32 (130 mg, 0.044 mmol) and 4 A molecular sieve powder (49 mg) in a mixed dichloromethane / toluene 1/1 v / v (2.2 mL) is stirred under an argon atmosphere during 1 hour at 25 ° C. The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a solution 0.1 M tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (100 pL). After 10 minutes, the reaction medium is neutralized by addition hydrogen carbonate solid sodium. After filtration and concentration, the residue obtained is chromatographed on Sephadex LH2O column (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) for give successively 61 mg of the crude compound 33 and 87.7 mg of a mixture containing the octasaccharide 32 and the decasaccharide 33.
The above mixture (87.7 mg) is treated according to the above conditions for give the crude compound 33 (120 mg) after Sephadex column chromatography LH2O (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
The two fractions containing the crude compound are pooled and purified by Flash column chromatography on silica gel (toluene / ethyl acetate 7/2 v / v) to give compound 33 (120 mg).
TLC: Rf = 0.52, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 1/1 v / v

27 SCHEMA 6 : Préparation du décasaccharide 37 OH

OH O Me0 OBn 0 OH p McOzC OBn OH McOzC OBn O s ,0 Bno 0Me (/ z OBn 11~, O O Bno ZHN

McOzC OBn O-~~ /O M 0 C N O O Bn0 N O HO
HO
Bno N.
BnO N3 O HO

HO
OSO

OSO3 McOzC OBn OSO3 McOzC OBn 0 OSOa O McOzC OBn Bno ZHN OMe O McOzC OBn O O Bno N3 O

McOzC OBn O-~~ ` 1O O BnO N3 O -03So o BnO N 0/ Bno N o so 03s0 sel de triéthylammonium ee,i 0 o3so 3SO 35 OSO Li OSO3Li 0 OSO3Li O LiOzC OBn OSO Li LiOzC OBn 0 OSO,Li O LiOzC OBn O BnO ZHN OMe (/ 'O Lio OBn ~~0 O Bno N3 O
LiOzC OBn 0~~~~]/ O ~ Bno N3 O LiO3SO
BnO yy \~N3`~O LiO3SO
Bno N3 O LiO3SO
^/0 LiO3SO
LiO3SO 36 OSO Na OSO3Na 0 OSO3 NNaaOOC ONa000 OH 71 OSONa 0 OH O-- OSO3Na Na00 OH O 0 HO OMe 0--, O H O HO z0 NH~
--\]Y/~O\\\\`Na\\OC NH
Na000 OH O HO NH p NaO3SO
0 HO O NaO3SO
HOyy NH2 0 Na03SO
~ Na03SO NHz NaO3SO 37 Méthyl (méthyl 4-O-allyl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl-(1 -4)-(méthvl 3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (34) A une solution, refroidie à 0 C, du composé 33 (51,8 mg, 0,014 mmol) dans un mélange dichlorométhane/méthanol 2/3 v/v (982 pL) contenant du tamis 3Å (125 mg) est ajoutée sous atmosphère d'argon une solution 1 M de méthylate de sodium dans le méthanol (21,0 pL). Après 5 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowex 50WX4 H. Après filtration et concentration, le résidu est purifié par chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 95 x 2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) pour donner le composé 34 (31,4 mg).
CCM : Rf = 0,47, gel de silice, dichlorométhane/acétone 7/3 v/v Méthyl (méthyl 4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-27 Diagram 6: Preparation of decasaccharide 37 OH

OH O Me0 OBn 0 OH p McOzC OBn OH McOzC OBn O s, 0 Bno 0Me (/ z OBn 11 ~, OO Bno ZHN

McOzC OBn O- ~~~ OM 0 CNOO Bn0 NO HO
HO
Bno N.
BnO N3 O HO

HO
OSO

OSO3 McOzC OBn OSO3 McOzC OBn 0 OSOa O McOzC Bno OBN Zno OMe O McOzC OBnOO Bno N3 O

McOzC OBn O- ~~ `1O O BnO N3 O -03So o BnO N 0 / Bno N o n / a 03s0 triethylammonium salt ee, i 0 o3so 3SO 35 OSO Li OSO3Li 0 OSO3Li O LiOzC OBn OSO Li LiOzC OBn 0 OSO, Li O LiOzC OBn O BnO ZHN OMe (O Lio OBn ~ 0 O Bno N3 O
LiOzC OBn 0 ~~~~] / O ~ Bno N3 O LiO3SO
BnO yy \ ~ N3` ~ O LiO3SO
Bno N3 O LiO3SO
^ / 0 LiO3SO
LiO3SO 36 OSO Na OSO3Na 0 OSO3 NNaaOOC ONa000 OH 71 OSONa 0 OH O-- OSO3Na Na00 OHO 0 HO OMe 0--, OHO HO z0 NH ~
- \] Y / ~ O \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\
NaOH OH HO NH p NAO3SO
0 HO O NaO3SO
HOyy NH2 0 Na03SO
~ Na03SO NHz NaO3SO 37 Methyl (methyl 4-O-allyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl) 3-O-benzol-aL-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) (1 -4) -(Methyl 3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-[(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (34) To a solution, cooled to 0 ° C., of compound 33 (51.8 mg, 0.014 mmol) in a 2/3 v / v (982 μL) dichloromethane / methanol mixture containing 3Å sieve (125 mg) a 1 M solution of sodium methoxide is added under an argon atmosphere in the methanol (21.0 μL). After 5 hours at room temperature, the medium reaction is neutralized with Dowex 50WX4 H resin. After filtration and concentration, the residue is purified by size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 95 x 2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) to give compound 34 (31.4 mg).
TLC: Rf = 0.47, silica gel, dichloromethane / acetone 7/3 v / v Methyl (methyl 4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-

28 idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammoniu m sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthyl 3-O-benzol-2-O-triéthyammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl-(1>4)13-(méthyl 3-0-benzol-2-O-5 triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-ff(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranoside (35) Le composé 34 (31,5 mg, 10,6 pmol) est traité comme dans la préparation du composé 28 pour donner le composé 35 (47,0 mg) après chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 100 x 1,2 cm, dichlorométhane/méthanol 1/1 v/v).
CCM : Rf = 0,55, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 16/11/2,6/7 v/v/v/v.

Méthyl (4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronique de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronique de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranosvl-(1-*4)la-(3-0-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronique de lithium)-(1->4)-3-O-benzol-2-ff(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranoside (36) A une solution du composé 35 (47 mg, 12,5 pmol) dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol 1/1 v/v (2,0 ml-) est ajoutée, à 0 C, une solution 1 M
d'hydroxyde de lithium dans l'eau (500 pL ; q.s.p. pour avoir une concentration finale de 0,2 M). Après 1 heure à 0 C puis 4 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec de l'acide acétique puis laissé à -20 C pendant 16 heures.
Le mélange réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex LH2O éluée par un mélange méthanol/eau 4/1 v/v pour conduire au composé 36 (38,9 mg).

Méthyl (4-O-propvl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranosvl-(1-*4)13-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1->4)-2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranoside (37) Une solution du composé 36 (40 mg, 10,8 pmol) dans un mélange tert-butanol/eau 6/9 v/v (1 ml-) est traitée sous pression d'hydrogène (11 bars) en présence 28 idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium) sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium) sulfonato-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl- (1> 4) 13- (methyl 3-O-benzol-2-O-5-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-(benzyloxy) carbonylamino-ino-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-a-d glucopyranoside (35) Compound 34 (31.5 mg, 10.6 pmol) is treated as in the preparation of compound 28 to give 35 (47.0 mg) after chromatography exclusion of size (Sephadex LH2O, 100 x 1.2 cm, dichloromethane / methanol 1/1 v / v).
TLC: Rf = 0.55, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 16/11 / 2,6 / 7 v / v / v / v.

Methyl (4-O-allyl-3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosyluronic lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranosyl) -(1-4) - [(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosyluronic lithium) -(1 → 4) -(2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl-1- (4-yl)) (3-0-lithium benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosvluronic acid) - (1-> 4) -3-O-benzol-2-(benzyloxy) carbonylamino-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-a-d glucopyranoside (36) To a solution of compound 35 (47 mg, 12.5 pmol) in a mixture tetrahydrofuran / methanol 1/1 v / v (2.0 ml) is added, at 0 ° C., a solution 1 M
of lithium hydroxide in water (500 μL; qsp to have a final concentration of 0.2 M). After 1 hour at 0 ° C. and then 4 hours at room temperature, the medium reaction is neutralized with acetic acid and then left at -20 C for 16 hours.
The The reaction mixture is deposited on a column of Sephadex LH2O gel eluted by a methanol / water mixture 4/1 v / v to yield compound 36 (38.9 mg).

Sodium methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) -(1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [2-O-Sodium Sodium Sodium Sodium-Salonato-Iopyranosvluronate) - (1- * 4) - (2-amino-2-deoxv-6-) O-Sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl- (1- * 4) 13- (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopvranosvluronate) - (1-> 4) -2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (37) A solution of compound 36 (40 mg, 10.8 pmol) in a mixture of butanol / water 6/9 v / v (1 ml-) is treated under hydrogen pressure (11 bar) in presence

29 de palladium sur charbon 10% (80 mg, 2 x quantitée du composé à réduire) à 40 C
pendant 4 heures. Après filtration (filtre Millipore LSWP 5 pm), la solution est déposée sur une colonne de résine Chelex 100 (1 ml-) éluée avec de l'eau puis concentrée à
sec. Le composé brut, ainsi obtenu (27 mg), est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2781,10 ; masse expérimentale : 2782,05 0,30 u.m.a.

SCHEMA 7 : Préparation de l'heptasaccharide 43 OAc O McOZC OBn Me02C OBn O OMe OC(NH)CCI3 O
O Bn0 N + HO
LevO 3 AcO
AcO

OAc OBn 0 Me02C OBn OMe McO2C O O
O BnO N3 O
LevO AcO
AcO 40 OAc O Meo2C OBn McOZC OBn OMe O O
O BnO N O
HO 3 AcO
AcO 41 + composé 38 OAc OAc O McOZC OBn 0 McOZC OBn OMe Meo2C OBn % O O
O O BnO O
O Bn0 N O N3 LevO 3 AcO
AcO
AcO 42 OAc OAc O McOZC OBn OBn OMe 0 McOZC %
Me0 C OBn % O O
z O O BnO N O
%0 BnO O 3 AcO
HO N3 AcO
AcO

Méthyl [méthyl (méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-alucopyranosyl)-(1-*4)-2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosideluronate (40) Un mélange de l'imidate 38 (1,1 g, 1,22 mmol), préparé selon la méthode décrite par C. Tabeur et al., BioOrg. Med. Chem. (1999) 7, 2003-2012, de l'accepteur de 5 glycosyle 39 (864 mg, 2,44 mmol), préparé selon la méthode décrit par Koshida, S. et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5725-5728, et de tamis moléculaire 4 A
en poudre (914 mg) dans le toluène (43 ml-) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à
25 C. Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (183 pL). Après 1 heure 10 d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration sur Celite et concentration, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v) pour donner le composé 40 (936 mg).
15 CCM : Rf = 0,38, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v Méthyl [méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-2-O-acétvl-benzyl-a-L-idopvranosideluronate (41) 20 Le composé 40 (2,56 g, 2,34 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 23 pour donner le composé 41 (2,17 g) après chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v).
CCM : Rf = 0,35, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v Méthyl [méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzvl-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-alucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-2-O-acétvl-benzvl-a-L-idopvranosideluronate (42) Un mélange de l'imidate 38 (1,1 g, 1,22 mmol), de l'accepteur de glycosyle 41 (1,2 g, 1,20 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (903 mg) dans le dichlorométhane (42 ml-) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à
25 C.
Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans du dichlorométhane (181 pL). Après 15 minutes, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide.
Après filtration et concentration, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v) pour donner 1,63 g du composé 42.
CCM : Rf = 0,30, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v Méthyl [méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-0-acétyl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl)-(1 ->4)-2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosideluronate (43) Le composé 42 (3,90 g, 2,25 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 23. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v) donne le composé 43 (3,39 g).
CCM : Rf = 0,33, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v SCHEMA 8 : Préparation du disaccharide 50 Na Na Na tBDMSOO eOBO tBDMSO~i!.O tBDMSO~~!.O O
O B O Bn0 OB OB
PMBO PMBO AcO

OAc OAc N

C OB n BnO zC OBn McOzC OBn O Me0 O
Me) Bn0 N3 OH BnOBnO N OAc BnOOB O
AcO AcO AcO

OAc O
McOzC %1',, OBn 0 0 Bn0 OC(NH)CCIa BnO N3 AcO 50 (3,4-Di-O-benzol-2-O-(4-méthoxy)benzol-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-a-L-idopyranosyl)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-R-D-glucopyranose (45) A une solution du composé 44 (32,3 g, 42,2 mmol) (décrit dans la préparation du composé n 108 de la demande de brevet WO 2006/021653) dans du N,N-diméthylformamide (210 ml-) est ajouté, à 0 C et sous argon, du bromure de benzyle (25 mL, 211 mmol) puis du NaH à 55% (3 g, 126 mmol). Après 20 minutes d'agitation magnétique, du méthanol est additionné (30 mL), le milieu réactionnel est concentré
sous vide, le brut réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché (Na2SO4), filtré et concentré. Le résidu obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification.
LC-MS m/z 871,7 [(M + NH4)']. TR = 13,86 min (2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-a-L-idopyranosyl)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-0-D-glucopvranose (46) A une solution du composé 45 brut (38,6 g) dans du dichlorométhane (1,6 L) sont ajoutés de l'eau (80 ml-) puis, à 0 C, du DDQ (14,2 g). Après 4h45 d'agitation à
0 C, le milieu est dilué par du dichlorométhane et une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est additionnée. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le composé obtenu est engagé
dans l'étape suivante sans purification.
Le résidu obtenu est dissous dans du dichlorométhane (350 mL), puis de la triéthylamine (13 mL), de la 4-diméthylaminopyridine (2 g) et de l'anhydride acétique (60 ml-) sont additionnés. Après 10 minutes d'agitation magnétique à 0 C, puis l h45 à
température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane, puis successivement lavé par une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, d'eau, puis la phase organique est séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée.
Le résidu obtenu est purifié sur silice (acétate d'éthyle - cyclohexane) pour fournir le composé 46 (26,8 g).
LC-MS m/z 798,3 [(M + Na)']. TR = 12,97 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-0-D-glucopvranose (47) A une solution du composé 46 (26,3 g, 33,9 mmol) dans l'acétone (1,4 L) est additionnée, à 0 C, une solution de Cr03 (10,5 g) dans du H2SO4 3.5M aqueux (47 mL).
Après 4h d'agitation mécanique à 0 C, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, puis la phase organique est séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le composé obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification.
Le résidu obtenu est dissous dans du N,N-diméthylformanide (210 mL), et de l'hydrogénocarbonate de potassium (17 g) ainsi que de l'iodure de méthyle (21 ml-) sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h, puis concentré sous vide. Le résidu est dilué par de l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le composé
obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification.
LC-MS m/z 707,3 [(M + NH4)+]. TR = 10,37 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-di-O-acétyl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,13-D-glucopyranose (48) Le résidu brut obtenu à l'étape précédente est dissous dans de l'anhydride acétique (177 mL), puis est additionné de l'acide trifluoroacétique (TFA) (17,7 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 16h, puis est concentré, co-évaporé au toluène et purifié sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle), pour donner le composé 48 (17,4 g).
LC-MS m/z 809,3 [(M + NH4)+]. TR = 10,81 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-d i-O-benzol-a-L-idoperanosyl uronate)-(1-*4)-6-O-acétyl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,R-D-glucopyranose (49) A une solution du composé 48 (7 g, 8,84 mmol) dans de l'éther diéthylique (303 ml-) est additionnée, à 0 C et sous argon, de la benzylamine (BnNH2) (29,7 mL). Après l h d'agitation magnétique à 0 C puis 6h à température ambiante, le mélange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse d'HCI 1N à froid, lavé à
l'eau, séché (Na2SO4), filtré et concentré, et purifié sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane) pour conduire au composé 49 (5,95 g).
LC-MS m/z 767,7 [(M + NH4)+]. TR = 1,64 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-d i-O-benzol-a-L-idoperanosyl uronate)-(1-*4)-6-O-acétyl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a,0-D-g1ucopyranose trichloroacétimidate (50) A une solution du composé 49 (5,94 g, 7,9 mmol) dans le dichlorométhane (150 ml-) sont additionnés, sous argon, du carbonate de césium (Cs2CO3) (4,1 g), puis du trichloroacétonitrile (CC13CN) (3,9 mL). Après 45 minutes d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, puis concentré. Le résidu est purifié sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane + 0,1% de triéthylamine) pour donner le composé 50 (5,7 g).
LC-MS m/z 912,0 [(M + NH4)+]. TR = 1,81 min SCHEMA 9 : Préparation de l'heptasaccharide 55 OAc 43 OBn O
Meo2C
O OC(NH)CCI3 O BnO N3 AcO 50 OAc OAc 0 McO2C OBn OAc O McOZC OBn OMe O McO2C OBn O O
McOZC OBn % O O BnO O
O O Bn0 N O 3 AcO
0 BnO N O 3 AcO
BnO 3 AcO
AcO 51 OH
OH 0 McO2C OBn OH O McO2C OBn % OMe O McOZC OBn O O % McOZC OBn % O BnO N O
O BnO
O O BnO N O 3 HO

BnO 3 HO 52 HO

OSO3 0 McO2C OBn OS03 O McOZC OBn OMe O ~MeI2C OBn O O
McOZC OBn O O BnO N O
0 0 Bn0 N O 3 03SO

% O BnO N3 O 03SO
BnO
o 5O 53 sel de triéthylammonium OS03Li O LiOOC OBn OS03Li O Li000 OBn % OMe 0 LiOOC OBn O O
%
LiOOC OBn 0 0 BnO N3 0 O O BnO N O 3 LiO3SO
0 BnO N 0 3 LiO3SO
BnO 3 LiO3SO 54 OS03Na OS03Na ONaOOC OH
OS03Na 0 NaOOC OH OMe ONaOOC OH % O
Na000 OH ` O 0 H0 NH 2 O 0 HO NH O z -03S0 O HO NH z 0 2 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Méthyl {méthvl (méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-acétvl-2-azido-3-O-benzol-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1-4)12-2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranoside}uronate 5 (51) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 43 (200 mg, 0,12 mmol), de l'imidate 50 (163 mg, 0,18 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (137 mg) dans le dichlorométhane (6,5 ml-) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à
25 C.
Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1 M de triflate de 10 tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (27 pL). Après 1 heure, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide.
Après filtration et concentration, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 90 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 2/1 15 v/v) pour donner le composé 51 (212 mg).
CCM : Rf = 0,38, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 1/1 v/v.

Méthyl {méthvl (méthyl 3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzol-a-L-20 idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1 ->4)L-3-O-benzol-a-L-idopvranoside}uronate (52) Le composé 51 (271 mg, 0,11 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 27 pour donner le composé 52 (186 mg) après une chromatographie sur colonne d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 25 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 5/3 v/v).
CCM : Rf = 0,65, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 4/3 v/v Méthyl {méthvl (méthyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-29 10% palladium on carbon (80 mg, 2 x quantity of the compound to be reduced) to 40 VS
for 4 hours. After filtration (Millipore LSWP 5 μm filter), the solution is filed on a column of resin Chelex 100 (1 ml-) eluted with water then concentrated at dry. The crude compound thus obtained (27 mg) is used as it is in the stage next.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2781.10; mass Experimental: 2782.05 0.30 uma SCHEME 7: Preparation of the heptasaccharide 43 OAc O McOZC OBn Me02C OBn O OMe OC (NH) CCI3 O
O Bn0 N + HO
LevO 3 Co Co OAc OBn 0 Me02C OBn OMe McO2C OO
O BnO N3 O
LevO AcO
AcO 40 OAc O Meo2C OBn McOZC OBn OMe OO
O BnO NO
HO 3 AcO
AcO 41 + compound 38 OAc OAc O McOZC OBn 0 McOZC OBn OMe Meo2C OBn% OO
OO BnO O
O Bn0 NO N3 LevO 3 AcO
Co AcO 42 OAc OAc O McOZC OBn OBn OMe 0 McOZC%
Me0 C OBn% OO
z OO BnO NO
% 0 BnO O 3 AcO
HO N3 AcO
Co Methyl [methyl (methyl) -2-O-acetyl-3-O-benzyl-4-O-levulinoyl-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-D-alucopyranosyl) - (1-4) -2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosideluronate (40) A mixture of imidate 38 (1.1 g, 1.22 mmol), prepared according to the method described by C. Tabeur et al., BioOrg. Med. Chem. (1999) 7, 2003-2012, of the acceptor of Glycosyl 39 (864 mg, 2.44 mmol) prepared according to the method described by Koshida, S. et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5725-5728, and 4A molecular sieve.
in powder (914 mg) in toluene (43 ml) is stirred under argon for 1 hour.
hour to C. The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a solution 1 is added M of tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (183 μL). After 1 hour Stirring, the reaction medium is neutralized by addition hydrogen carbonate solid sodium. After filtration over celite and concentration, the residue obtained is chromatographed on Sephadex LH2O column (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) followed by silica gel column chromatography (Toluene / ethyl acetate 1/1 v / v ethyl) to give compound 40 (936 mg).
TLC: Rf = 0.38, silica gel, toluene / ethyl acetate 1/1 v / v Methyl [methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -(6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-D-alucopvranosvl) - (1- * 4) -2-O-acétvl-benzyl-aL-idopvranosideluronate (41) Compound 40 (2.56 g, 2.34 mmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 23 to give compound 41 (2.17 g) after flash column chromatography on silica gel (toluene / acetate 1/1 ethyl v / v).
TLC: Rf = 0.35, silica gel, toluene / ethyl acetate 1/1 v / v Methyl [methyl (methyl) -2-O-acetyl-3-O-benzyl-4-O-levulinoyl-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-D-alucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-2-O-acetyl-3-O-benzyl-α-idopyranosyluronate) (1 → 4) -(6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-D-alucopvranosvl) - (1- * 4) -2-O-acétvl-benzyl-aL-idopyranosideluronate (42) A mixture of imidate 38 (1.1 g, 1.22 mmol), glycosyl acceptor 41 (1.2 g, 1.20 mmol) and 4 A molecular sieve powder (903 mg) in the dichloromethane (42 ml) is stirred under an argon atmosphere for 1 hour at C.
The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a 1 M solution of triflate of tert-butyldimethylsilyl in dichloromethane (181 μL). After 15 minutes, the middle The reaction is neutralized by addition of solid sodium hydrogen carbonate.
After filtration and concentration, the residue obtained is purified by chromatography on column size exclusion (Sephadex LH2O, 190 x 3.2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) followed by column chromatography on silica gel (toluene / acetate 1/1 ethyl v / v) to give 1.63 g of compound 42.
TLC: Rf = 0.30, silica gel, toluene / ethyl acetate 1/1 v / v Methyl [methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -(6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-methyl) acetyl-3-O-benzol-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 -> 4) -2-O-acetyl-3-O-benzol-aL-idopyranosideluronate (43) Compound 42 (3.90 g, 2.25 mmol) is treated according to the same procedure described for the preparation of compound 23. A chromatography on column silica gel (toluene / ethyl acetate 1/1 v / v) gives the compound 43 (3.39 boy Wut).
TLC: Rf = 0.33, silica gel, toluene / ethyl acetate 1/1 v / v Scheme 8: Preparation of disaccharide 50 Na Na Na tBDMSOO eOBO tBDMSO ~ i! .O tBDMSO ~~! .OO
OBO Bn0 OB OB
PMBO PMBO AcO

OAc OAc N

C OB n BnO zC OBn McOzC OBn O Me0 O
Me) BnO N3 OH BnOBnO N OAc BnOOB O
AcO AcO AcO

OAc O
McOzC% 1 ',, OBn 0 0 Bn0 OC (NH) CCIa BnO N3 AcO 50 (3,4-Di-O-benzol-2-O- (4-methoxy) benzene-6-O-tert-butyldimethylsilyl-AL-idopyranosyl) - (1- * 4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-RD-glucopyranose (45) To a solution of compound 44 (32.3 g, 42.2 mmol) (described in the preparation of Compound No. 108 of Patent Application WO 2006/021653) in N, N-dimethylformamide (210 ml) is added, at 0 ° C. and under argon, bromide of benzyl (25 mL, 211 mmol) then 55% NaH (3 g, 126 mmol). After 20 minutes agitation magnetically, methanol is added (30 mL), the reaction medium is concentrated under vacuum, the crude reaction product is diluted with ethyl acetate, washed with water then by a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The obtained residue is engaged in the next step without purification.
LC-MS m / z 871.7 [(M + NH 4)]. TR = 13.86 min (2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-6-O-tert-butyldimethylsilyl-L-idopyranosyl) - (1-* 4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-O-D-glucopyranose (46) To a solution of crude 45 (38.6 g) in dichloromethane (1.6 L) water (80 ml) was added and then, at 0 ° C., DDQ (14.2 g). After 4:45 stirring at 0 C, the medium is diluted with dichloromethane and an aqueous solution sodium hydrogencarbonate is added. The organic phase is then washed with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The compound obtained is engaged in the next step without purification.
The residue obtained is dissolved in dichloromethane (350 mL) and then triethylamine (13 mL), 4-dimethylaminopyridine (2 g) and anhydride acetic acid (60 ml-) are added. After 10 minutes of magnetic stirring at 0 ° C., then h45 to at room temperature, the reaction mixture is diluted with dichloromethane, then successively washed with a 10% aqueous solution of hydrogen sulphate potassium, of water, then the organic phase is dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated.
The residue obtained is purified on silica (ethyl acetate - cyclohexane) to provide compound 46 (26.8 g).
LC-MS m / z 798.3 [(M + Na) +]. TR = 12.97 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-O-D-glucopyranose (47) To a solution of compound 46 (26.3 g, 33.9 mmol) in acetone (1.4 L) is added at 0 ° C., a solution of CrO 3 (10.5 g) in aqueous 3.5M H 2 SO 4 (47 mL).
After 4 hours of mechanical stirring at 0 ° C., the reaction medium is diluted with dichloromethane, washed with water until neutral, then the organic phase is dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The compound obtained is engaged in the step next without purification.
The residue obtained is dissolved in N, N-dimethylformanide (210 ml), and potassium hydrogencarbonate (17 g) as well as methyl iodide (21 ml-) are added. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16h, then concentrated under vacuum. The residue is diluted with ethyl acetate then washed with water, with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, with a solution aqueous saturated with sodium chloride, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The compound obtained is engaged in the next step without purification.
LC-MS m / z 707.3 [(M + NH4) +]. TR = 10.37 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-di-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α, 13-D-glucopyranose (48) The crude residue obtained in the previous step is dissolved in anhydride acetic acid (177 mL), followed by the addition of trifluoroacetic acid (TFA) (17.7 mL). The The reaction mixture is stirred for 16 h, then is concentrated, coevaporated with toluene and purified on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate), to give the compound 48 (17.4 g).
LC-MS m / z 809.3 [(M + NH4) +]. TR = 10.81 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-dio-benzol-α-L-idoperanosyl uronate) - (1-4) -6-O-acetyl 2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-a, RD-glucopyranose (49) To a solution of compound 48 (7 g, 8.84 mmol) in diethyl ether (303 ml-) is added, at 0 C and under argon, benzylamine (BnNH2) (29.7 mL). After 1 hour of magnetic stirring at 0 C then 6h at room temperature, the mixture The reaction mixture is neutralized with an aqueous solution of cold 1N HCl, washed with the water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated, and purified on silica gel (acetate ethyl / cyclohexane) to yield 49 (5.95 g).
LC-MS m / z 767.7 [(M + NH4) +]. TR = 1.64 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-dio-benzol-α-L-idoperanosyl uronate) - (1-4) -6-O-acetyl 2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α, O-D-glucopyranose trichloroacetimidate (50) To a solution of compound 49 (5.94 g, 7.9 mmol) in dichloromethane (150 ml-) are added, under argon, cesium carbonate (Cs2CO3) (4.1 g), then from trichloroacetonitrile (CC13CN) (3.9 mL). After 45 minutes of agitation at temperature ambient, the reaction mixture is filtered and then concentrated. The residue is purified on gel of silica (ethyl acetate / cyclohexane + 0.1% triethylamine) to give the compound 50 (5.7 g).
LC-MS m / z 912.0 [(M + NH 4) +]. TR = 1.81 min Diagram 9: Preparation of heptasaccharide 55 OAc 43 OBn O
Meo2C
O OC (NH) CCI3 O BnO N3 AcO 50 OAc OAc 0 McO2C OBn OAc O McOZC OBn OMe O McO2C OBn OO
McOZC OBn% OO BnO O
OO Bn0 NO 3 AcO
0 BnO NO 3 AcO
BnO 3 AcO
AcO 51 OH
OH 0 McO2C OBn OH O McO2C OBn% OMe O McOZC OBn OO% McOZC OBn% O BnO NO
O BnO
OO BnO NO 3 HO

BnO 3 HO 52 HO

OSO3 0 McO2C OBn OS03 O McOZC OBn OMe O ~ MeI2C OBn OO
McOZC OBn OO BnO NO
0 0 Bn0 NO 3 03SO

% O BnO N3 O 03SO
BnO
o 5O 53 triethylammonium salt OS03Li O LiOOC OBn OS03Li O Li000 OBn% OMe 0 LiOOC OBn OO
%
LiOOC OBn 0 0 BnO N3 0 OO BnO NO 3 LiO3SO
0 BnO N 0 3 LiO3SO
BnO 3 LiO3SO 54 OS03Na OS03Na ONaOOC OH
OS03Na 0 NaOOC OH OMe ONaOOC OH% O
Na000 OH O O 0 H0 NH 2 O 0 HO NH O z -03S0 O HO NH z 0 2 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Methyl (methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) (1 -> 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) -[(methvl 2-O-acetyl-3-O-benzol-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (6-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-D-glucopvranosvl) - (1-4) 12-2-O-acetyl-3-O-benzol-AL-idopvranoside} uronate 5 (51) A mixture of glycosyl acceptor 43 (200 mg, 0.12 mmol), imidate 50 (163 mg, 0.18 mmol) and 4 A molecular sieve powder (137 mg) in the dichloromethane (6.5 ml) is stirred under an argon atmosphere for 1 hour at C.
The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a 1 M solution of triflate of Tert-butyldimethylsilyl in dichloromethane (27 μL). After 1 hour, the middle The reaction is neutralized by addition of solid sodium hydrogen carbonate.
After filtration and concentration, the residue obtained is purified by chromatography on column size exclusion (Sephadex LH2O, 90 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) followed by column chromatography on silica gel (toluene / acetate 2/1 ethyl 15 v / v) to give 51 (212 mg).
TLC: Rf = 0.38, silica gel, toluene / ethyl acetate 1/1 v / v.

Methyl {methyl (3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl) 3-O-benzol-aL-Idopvranosvluronate) - (1 X4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-αD) glucopyranosyl) -(1 -> 4) L-3-O-benzol-α-L-idopyranoside} uronate (52) Compound 51 (271 mg, 0.11 mmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 27 to give compound 52 (186 mg) after size exclusion column chromatography (Sephadex LH2O, 120 25 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) followed by chromatography on column of silica gel (toluene / acetone 5/3 v / v).
TLC: Rf = 0.65, silica gel, toluene / ethyl acetate 4/3 v / v Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-

30 idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthvammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)12-3-O-benzol-2-O-triéthvammonium sulfonato-a-L-idopvranoside}uronate (53) 35 Le composé 52 (172 mg, 0,08 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 28 pour donner le composé 53 (196 mg) après une chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
'H RMN (D20) ô des principaux protons anomériques : 5,41 ; 5,38 ; 5,34 ; 5,15;
5,14 ; 5,05 ; 5,15; 5,02 ppm.

{Méthyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(l -4)42-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)l-3-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranoside}uronate de lithium (54) Le composé 53 (186 mg, 70,7 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 29 pour donner le composé 54 (141 mg) après chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v).
CCM : Rf = 0,24, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 27/19/4,2/11 v/v/v/v {Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronatede sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)12-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranoside}uronate de sodium (55) Une solution du composé 54 (60,0 mg, 0,022 mmol) dans un mélange tert-butanol/eau 1/1 v/v (6 ml-) est traitée sous pression d'hydrogène (< 200 mbar) en présence de palladium sur charbon 10% (60 mg) à température ambiante. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré (filtre Millipore LSWP 5 pm) puis concentré à sec. Le produit brut 55 ainsi obtenu (48,7 mg) est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

SCHEMA 10 : Préparation de l'accepteur de glycoside 60 OAc OH
OAc O McO C OBn O
McOZC OBn O O Me0 C OBn z ` O p ~O OMe Bn0 OMe BnO ZHN OMe HO Bn0 ZHN Levo ZHN LevO
AcO 56 AcO 57 AcO

OTBDPS -_^\y \
O McOZC OBn McOZC OBn O Bn0 OMe O Bn0 ZHN OMe HO ZHN
LevO
AcO
AcO 59 60 Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-6-O-acétvl-3-O-benzol-2-benzvloxvcarbonvlamino-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (57) A une solution du composé 56 (23,5 g, 30 mmol ; préparé selon la méthode décrite dans Carbohydrate Research (1987), 167, 67-75) dans le dichlorométhane (600 mL) sont ajoutés, à 0 C et sous atmosphère inerte, la 4-diméthylaminopyridine (733 mg, 6 mmol), l'hydrochlorure de 1-(3-dimétylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (11,5 g, 60 mmol) et l'acide lévulinique (6,2 mL, 60 mmol). Après 16 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange est dilué avec du dichlorométhane (1,5 L). La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur une colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/3) pour donner le composé 57 (22,6 g).
Rf = 0,37, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 1/3 v/v Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzvloxvcarbonvlamino-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (58) A une solution du composé 57 (20,2 g, 23 mmol) dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol 1/1 (140 mL) est ajouté, sous atmosphère inerte, du [tBu2SnCl(OH)]2 (226 mg, 0,79 mmol) préparé selon A. Orita et al., Chem. Eur.
J. (2001) 7, 3321. Le milieu réactionnel est agité pendant 38 heures à 35 C. Après concentration, le résidu (20,8 g) est engagé sans purification dans l'étape suivante.
Rf = 0,23, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 1/3 v/v Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzvloxvcarbonvlamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (59) A une solution du composé brut 58 (23 mmol) dans le dichlorométhane (190 mL) sont ajoutés, à 0 C et sous atmosphère inerte, la triéthylamine (8 mL, 57,5 mmol), la 4-diméthylaminopyridine (1,4 g, 11,5 mmol) et le chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (12 mL, 46,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à
température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis avec l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée.
Le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1) pour donner le composé 59 (24,4 g).
Rf = 0,42, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-0-benzyl-2-benzvloxvcarbonvlamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (60) A une solution du composé 59 (22,6 g, 20,0 mmol) dans un mélange toluène/éthanol 1/2 (2,5 L) est ajouté l'acétate d'hydrazine (9,21 g, 100,0 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1) pour donner 17,6 g du composé 60.
Rf = 0,40, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v SCHEMA 11 : Préparation du donneur de glycoside 65 (/OAAc ~OHH ~OTB~DPS OBn Me0/ O y\ :>OAc NLevO Na AcO AcO AcO

OTBDPS OTBDPS
Me0 OBn Me0 C 7'OBn y \ 1 2C- O-^y \ z O
Bn0 OC(NH)CCI3 ~f O Bn0 OH
Lev N3 LevO N3 AcO AcO

(Méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-4-O-lévulinovl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-1-O-acétyl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranose (62) A une solution de 61 (11 g, 13,7 mmol) (préparé selon la méthode décrite par C. Tabeur et al., Carbohydr. Res., 281 (1996) 253-276) dans un mélange 1/1 méthanol/tétrahydrofurane (80 ml-) est additionné du [tBu2SnCl(OH)]2 (0,55 g) préparé
selon A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. Après agitation à 35 C
pendant 5,5 h, puis à température ambiante pendant 16 h, puis à nouveau à 35 C pendant 4 h, le mélange réactionnel est concentré sous vide puis purifié par chromatographie pour conduire au composé 62 (5,97 g).
LC-MS m/z 780,2 [(M + Na)']. TR = 9,14 min (Méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-1-O-acétyl-2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvl silyl-2-désoxy-a-D-glucopvranose (63) Le composé 62 (5,97 g, 7,88 mmol) est mis en solution dans du dichlorométhane (63 mL). A 0 C et sous argon, sont additionnés successivement du 4-diméthylaminopyridine (0.481 g), de la triéthylamine (2,7 mL), et du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (4 mL). Après 4h d'agitation magnétique, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à 10%, à l'eau, séché (Na2SO4), filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié sur silice (acétate d'éthyle/heptane) pour fournir le composé 63 (7 g).
LC-MS m/z 1018,3 [(M + Na)']. TR = 12,33 min (Méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvl si lyl-2-désoxy-a,13-D-glucopvranose (64) A une solution du composé 63 (7 g, 7,03 mmol) dans de l'éther diéthylique (70 mL), est additionnée, à 0 C, de la benzylamine (BnNH2) (29 mL). Après 15 minutes d'agitation à 0 C, puis 6 h à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle, puis neutralisé avec de l'HCI 1N à froid, lavé à l'eau, séché
(Na2SO4), filtré et concentré, et purifié sur gel de silice (acétate d'éthyle/toluène) pour conduire au composé 64 (5,86 g).
LC-MS m/z 976,3 [(M + Na)']. TR = 27,6/27,8 min (Méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a, 13-D-q lucopyranose trichloroacétimidate (65) A une solution du composé 64 (6,5 g, 6,81 mmol) dans le dichlorométhane (140 5 ml-) et en présence de tamis moléculaire 4 A en poudre (7 g), est additionné
sous argon, du carbonate de césium (Cs2CO3) (3,5 g), puis à 0 C, du trichloroacétonitrile (CC13CN) (3,4 mL). Après 15 min d'agitation à 0 C, puis 5h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, puis concentré. Le résidu est purifié sur gel de silice (1/4 acétate d'éthyle/toluène + 0.1% de triéthylamine) pour donner le composé 65 (6,33 g).
10 LC-MS m/z 1119,1 [(M + Na)']. TR = 31,2 SCHEMA 12 : Préparation du tétrasaccharide 67 OTBDPS
OTBDPS McO OBn O
ZC
O
O
McOZC OBn + O Bn0 ZHN OMe 1 O OC(NH)CCI3 HO
O Bn0 N3 AcO
Lev O
AcO

OTBDPS
OTBDPS O
O OTBDPS
OBn McOZC OBn 0 O O BnO OMe O ZHN
BnO O
N
%
LevO 3 AcO
AcO 66 OTBDPS
OTBDPS OBn O
McOC OBn OMcOZC 0 % O 0 Bn0 ZHN ~OMe 0 BnO O
HO N3 AcO
AcO

15 Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinovl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (66) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 59 (8,80 g, 9,00 mmol), de l'imidate 65 20 (6,58 g, 6,00 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (4,50 g) dans le dichlorométhane (210 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à
25 C.
Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (900 pL). Après l h20, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide.
Après filtration sur Celite et concentration, le résidu obtenu est chromatographié
sur colonne Sephadex LH2O (190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1) pour donner 8,26 g du composé 66.
Rf = 0,30, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 Méthyl (méthyl 2-O-acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopyranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthyl 2-0-acétyl-3-O-benzyl-a-L-idopyranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxy-a-D-glucopyranoside (67) Le composé 66 (8,26 g, 4,31 mmol) est transformé en composé 67 (6,41 g) selon le même mode opératoire que celui décrit pour la synthèse du composé 23.
Rf = 0,34, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 SCHEMA 13 : Préparation de l'hexasaccharide 69 OTBDPS

O Meo2c OBn McOZC OBn O
O O BnO ZHN OMe O BnO N O
HO 3 AcO
AcO 67 OTBDPS
OBn 0 Meo2C
O OC(NH)CC13 O Bn0 N

LevO AcO 65 OTBDPS

OTBDPS O Meo2C 0Bn O McOZC OBn Meo2C OBn O O Bn0 ZHN
O O gn0 NO
LevO OMe O B0 N3 O 3 AcO
AcO
AcO 68 OTBDPS

OTBDPS Meo C OBn 0 McOZC OBn % 0 McOZC OBn O 0 Bn0 ZHN OMe BnO NO
0_^ 0 0 BnO N3 0 3 AcO
HO AcO
AcO

Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-4-O-lévulinoyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl acétyl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopvranoside (68) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 67 (7,42 g, 4,09 mmol), de l'imidate 65 (6,73 g, 6,1 mmol), et de tamis moléculaire 4 A en poudre (4,60 g) dans le dichlorométhane (215 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à
25 C.
Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (920 pL). Après l h30, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide.
Après filtration sur Celite , le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (800 mL).
La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%, avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne Sephadex LH2O (190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (toluène/acétate d'éthyle 6/1) pour donner 6,13 g du composé 68.
Rf = 0,46, gel de silice, toluène/acétate d'éthyle 4/1 v/v Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)- (1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzvloxvcarbonvlamino-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranoside (69) Le composé 68 (7,14 g, 2,59 mmol) est transformé en composé 69 (6,07 g) selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé
23.
Rf = 0,37, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v SCHEMA 14 : Préparation du disaccharide 73 Na Na Na tBDMSO~i 0'' O O 30 tBDO0 eoBo 30 tBDO~iC..[`õ0 eoBo HO O Bn0 O Bn0 O
OB PMBO PMBO AcO

OAc N

OBn O McOZC OBn McOZC 0 O n0 OAc Bn0 O O
Bn0 Na OB
AcO AcO

(3,4-Di-O-benzol-2-O-(4-méthoxy)benzol-6-O-tert-butvldiméthvlsilvl-a-L-idopvranosvl)-(1-*4)-1,6-an hvdro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-R-D-glucopvranose (70) A une solution du composé 44 (32,3 g, 42,2 mmol) (décrit dans la péparation du composé n 108 de la demande de brevet WO 2006/021653) dans du N,N-diméthylformamide (210 mL) est ajouté, à 0 C et sous argon, du bromure de benzyle (25 mL) puis du NaH à 55% (3 g). Après 20 min d'agitation magnétique, du méthanol est additionné (30 mL), le milieu réactionnel est concentré sous vide, le brut réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché (Na2SO4), filtré et concentré. Le résidu obtenu (38.6 g) est engagé
dans l'étape suivante sans purification.
LC-MS m/z 871,7 [(M + NH4)']. TR = 13,86 min (2-O-Acétyl-3,4-di-O-benzol-6-O-tert-butvldiméthvlsilvl-a-L-idopvranosvl)-(1-*4)-1,6-anhvdro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-0-D-glucopvranose (71) A une solution du composé 70 brut (38,6 g) dans du dichlorométhane (1,6 L) sont ajoutés de l'eau (80 mL) puis, à 0 C, du DDQ (14,2 g). Après 4h45 d'agitation à
0 C, le milieu est dilué par du dichlorométhane et une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium est additionnée. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le composé obtenu est engagé
dans l'étape suivante sans purification.
Le résidu obtenu est dissous dans du dichlorométhane (350 mL), puis de la triéthylamine (13 mL), de la 4-diméthylaminopyridine (2 g), et de l'anhydride acétique (60 mL) sont additionnés. Après 10 min d'agitation magnétique à 0 C, puis l h45 à
température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane, puis successivement lavé par une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, d'eau, puis la phase organique est séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié sur silice (acétate d'éthyle/cyclohexane) pour fournir le composé 71 (26,8 g).
LC-MS m/z 798,3 [(M + Na)']. TR = 12,97 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-R-D-glucopyranose (72) A une solution du composé 71 (26,3 g, 33,9 mmol) dans l'acétone (1.4 L) est additionnée, à 0 C, une solution de Cr03 (10,5 g) dans du H2SO4 3.5M aqueux (47 mL).
Après 4h d'agitation mécanique à 0 C, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, puis la phase organique est séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le composé obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification.
Le résidu obtenu est dissous dans du N,N-diméthylformanide (210 mL), et de l'hydrogénocarbonate de potassium (17 g) ainsi que de l'iodure de méthyle (21 ml-) sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h, puis concentré sous vide. Le résidu est dilué par de l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau, avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée. Le composé
obtenu est engagé dans l'étape suivante sans purification.
LC-MS m/z 707,3 [(M + NH4)+]. TR = 10,37 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-0-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-1,6-di-O-acétyl-2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a,(3-D-glucopyranose (73) Le résidu brut obtenu à l'étape précédente est dissous dans de l'anhydride acétique (177 mL), puis est additionné de l'acide trifluoroacétique (TFA) (17,7 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 16h, puis est concentré, co-évaporé au toluène, et purifié sur gel de silice (cyclohexane - acétate d'éthyle), pour donner le composé 73 (1 7,4g).
LC-MS m/z 809,3 [(M + NH4)+]. TR = 10,81 min SCHEMA 15 : Préparation du donneur de glycosyle 77 OAc ~OHH ~OTB~DPS
Me0 COBn ~/ \ Z Me0 C%'/OBn Me0 C-7 OBn Bn0BnO N 3 OAc Bn0/rBnO N3OAc Bn0/rBnO N30Ac AcO AcO AcO

\/OTTBDPS O OTTBB DPS
Me0 C OBn y \ 1 Me0zC OBn 0 OC(NH)CCI3 /r7~ OH
z7 Bn N3 Bn0 Y BnO = n0 N3 Y B
AcO AcO

(Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-1-O-acétyl-5 2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-alucopvranose (74) A une solution du composé 73 (5,05 g, 6,3 mmol) dans un mélange 1/1 méthanol/tétrahydrofurane (76 ml-) est additionné du [tBu2SnCl(OH)]2 (0,25 g, 0,88 mmol), préparé selon A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. Après agitation à
température ambiante pendant 72h, le mélange réactionnel est concentré sous vide puis 10 purifié par chromatographie pour conduire au composé 74 (2,89 g).
LC-MS m/z 772,4 [(M + Na)']. TR = 10,23 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-1-O-acétyl-2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-alucopvranose (75) 15 Le composé 74 (2,89 g, 3,86 mmol) est mis en solution dans du dichlorométhane (31 mL). A 0 C et sous argon, sont additionnés successivement de la triéthylamine (1,3 mL), de la 4-diméthylaminopyridine (0,235 g), et du chlorure de tert-butyldiphénylsilyle (2 mL). Après 3h d'agitation magnétique, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium à
20 10%, à l'eau, séché (Na2SO4), filtré et concentré. Le résidu obtenu est purifié sur silice (acétate d'éthyle/cyclohexane) pour fournir le composé 75 (3,4 g).
LC-MS m/z 1010,6 [(M + Na)']. TR = 13,10 min (Méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-2-azido-3-O-25 benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a,13-D-alucopvranose (76) A une solution du composé 75 (3,44 g, 3,48 mmol) dans de l'éther diéthylique (35 mL), est additionnée, à 0 C, de la benzylamine (BnNH2) (14,5 mL). Après 8h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est placé à -18 C
pendant 16h, puis à nouveau 2,5h à température ambiante. Le milieu est alors dilué par de l'acétate d'éthyle, puis neutralisé avec de l'HCI 1 N à froid, lavé à l'eau, séché (Na2SO4), filtré et concentré, et purifié sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane 15/85) pour conduire à 76 (3,83 g).
LC-MS m/z 963.6 [(M + NH4)+]. TR = 12,37, 12,47 min (Méthyl 2-O-acétyl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxy-,13-D-alucopyranose trichloroacétimidate (77) A une solution du composé 76 (2,99 g, 3,16 mmol) dans le dichlorométhane (60 ml-) et en présence de tamis moléculaire 4 A en poudre (3 g), sont additionnés, à 0 C
sous argon, du carbonate de césium (Cs2CO3) (1,6 g), puis du trichloroacétonitrile (CC13CN) (1,6 mL). Après 20 min d'agitation à 0 C, 7h à température ambiante, stockage à -18 C pendant 16h, puis agitation magnétique 8h à température ambiante, stockage à -18 C pendant 16h, et enfin agitation magnétique l h à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, puis concentré. Le résidu est purifié sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane 15/85 + 0,1% de triéthylamine) pour donner le composé 77 (2,69 g).
LC-MS m/z 1113,4 [(M + Na)+]. TR = 14,58 min SCHEMA 16 : Préparation de l'octasaccharide 79 OTBDPS
OTBDPS O
OTBDPS O MeC OBn O McOZC OBn 7-~ O % McOZC OBn O O BnO ZHN OMe O gn0 N3 0 O Bn0 N3 O 3 AcO
HO Ac0 AcO 69 OTBDPS
OBn O
McOZC
O OC(NH)CC13 O Bn0 N
BnO 3 AcO 77 OTBDPS
OTBDPS O
OTBDPS O Me02C OBn OTBDPS O McOZC OBn O
O MeC OBn O O Bn0 ZHN OMe MeO C OBn O Bn0 O
z O O Bn0 O N3 AcO
O Bn0 N O Ns )~ ' AcO
BnO 3 AcO 78 AcO

OTBDPS
OTBDPS
OTBDPS O McOZC OBn O
OTBDPS O McOZC OBn O 2 O Mec OBn O O Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn O O Bn0 NO --7~
z O O Bn0 O 3 HO
BnO N O Ns O HO
BnO 3 HO 79 HO

Méthyl (méthyl 2-O-acétvl-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(méthyl 2-O-acétvl-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)12-(méthvl 2-O-acétvl-3-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (78) Un mélange de l'accepteur de glycosyle 69 (3,50 g, 1,32 mmol), de l'imidate 77 (2,16 g, 1,98 mmol) et de tamis moléculaire 4 A en poudre (1,48 g) dans le dichlorométhane (69 mL) est agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à
température ambiante. Le mélange réactionnel est refroidi à -20 C et on ajoute une solution 1M de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans le dichlorométhane (297 pL).
Après 2h30, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration sur Celite , le milieu réactionnel est dilué
avec du dichlorométhane (400 mL). La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 2%, avec de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu obtenu est purifié
par chromatographie sur colonne Sephadex LH2O (190 x 3,2 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1) pour donner 3,04 g du composé 78.
Rf = 0, 30, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzvl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)12-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (79) A une solution du composé 78 (2,23 g, 0,623 mmol) dans un mélange dichlorométhane/méthanol 2/3 (187 ml-) contenant du tamis 3Å (78 mg) est ajoutée sous atmosphère d'argon et à 0 C une solution 1 M de méthylate de sodium dans le méthanol (99,7 pL). Après 24 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est neutralisé avec de la résine Dowex AG 50 WX4 H. Après filtration et concentration, le résidu est chromatographié sur colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1) suivie d'une chromatographie flash sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 100/066/34) pour donner 1,80 g du composé
79.
Rf = 0,38, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 3/1 v/v SCHEMA 17 : Préparation des octasaccharides 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 et 87 OTBDPS
OTBDPS O
OTBDPS O McOZC OBn OTBDPS o McOZC OBn 0 O McOZC OBn O Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn O BnO O
z O O Bn0 N O N3 HO
O BnO N3 O 3 79 HO
BnO HO
HO OH
OTBDPS O
OTBDPS O McOZC OBn OTBDPS O McOZC OBn O McOZC OBn O O Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn O O BnO O
z O Bn0 N O N3 HO
O BnO N O 3 HO
BnO 3 HO 80 HO
OH O
+ OH
OTBDPS Mel OBn _4 2 `
OTBDPS 0 McOZC OBn 0 McOZC OBn O O Bn0 ZHN OMe Me0 7~~ OBn 0 0 BnO O
O O BnO O N3 HO

BnO N O HO
Bn0 3 HO 81 OH
HO + OTBDPS 0 OH 0 Mel OBn OTBDPS 0 McOZC OBn 0 O McOZC OBn 0 O Bn0 ZHN OMe MeO C OBn 0 0 BnO O
z ~ O O Bn0 O N3 HO
0 Bn0 N O Ns BnO 3 HO

HO + OTBDPS
OO
OTBDPS OMe( Bn 2C
OH 0 McOZC OBn O
O McOZC OBn 0 0 Bn0 ZHN OMe MeO C OBn 0 0 71 Bn0 O
z O O Bn0 N O N3 HO
0 BnO N O 3 HO
BnO 3 HO 83 OH
HO + OH
OH OBn 0 OMel OTBDPS 0 McO7-o OBn ` 0 O McOZC OBn - O O Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn ' 0 BnO O
z O O Bn0 N O N3 HO
0 BnO N O 3 HO
BnO 3 HO 84 OH
HO + OH
OTBDPS OBn 0 ~~O McOZC
OH 0 McOZC OBn O McOZC OBn O O Bn0 ZHN OMe nO O
Me0 C OBn 0 B
2 O O Bn0 O N3 HO
N
Bn0 O BnO N3 O 3 85 HO OH
HO OTBDPS
HO OH + OBn O
OMe(O
OH 0 McOZC OBn `
O McOZC OBn O Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn 0 BnO
z O O BnO N D N3 HO
0 Bn0 N O 3 HO
BnO 3 HO 86 HO OH
+ OH O
OH O McOZC OBn OH 0 McOZC OBn 0 O McOZC OBn O Bn0 ZHN OMe MeO C OBn 0 0 BnO
2 O O Bn0 O N3 HO
N O Ns 0 BnO HO

Bn0 HO

Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzvl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-5 2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)12-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-alucopyranoside (80) Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzvl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-10 2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-alucopyranoside (81) Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-15 benzvl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-alucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzvl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-20 désoxv-a-D-alucopyranoside (82) Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a-D-alucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-alucopyranosyl)-(1-*4)l -(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-25 f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-alucopyranoside (87) A une solution du composé 79 (373 mg, 0,11 mmol) dans le méthanol (14 ml-) est ajouté le fluorure d'ammonium (324 mg, 8,74 mmol). Après 20 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) suivie d'une 30 chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 1/07/3 v/v) pour donner successivement :
- Le composé 80 (58,8 mg) CCM : Rf = 0,63, gel de silice, toluène/acétone 65/35 v/v - Le composé 81 (44,4 mg) CCM : Rf = 0,53, gel de silice, toluène/acétone 65/35 v/v - Le composé 82 (37,7 mg) CCM : Rf = 0,45, gel de silice, toluène/acétone 65/35 v/v - Un mélange du composé 83 et du composé 84 (54,0 mg) - Un mélange du composé 85 et du composé 86 (48,3 mg) - Le composé 87 (26,6 mg) CCM : Rf = 0,14, gel de silice, toluène/acétone 65/35 v/v Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1 ->4)-(méthvl 3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4) -(méthyl 3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1 ->4)-(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (83) Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)- (1 ->4)-[(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-gl ucopyranosyl)-(1-*4)l-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyl uronate)-(1-*4)-3-benzvl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (84) Le mélange des composés 83 et 84 (260 mg) est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/méthanol 100/085/15 v/v) pour donner le composé 83 (27,8 mg).
CCM : Rf = 0,22, gel de silice, toluène/méthanol 85/15 v/v Les fractions restantes sont à nouveau purifiées par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol 100/097/3 v/v pour donner le composé 84 (45,3 mg).
CCM : Rf = 0,13, gel de silice, toluène/méthanol 85/15 v/v Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1->4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1 ->4)-(méthyl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphénylsi lyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1 ->4)-(méthyl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1 ->4)-(méthyl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzyl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopyranoside (85) Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthyl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzvl-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-ff(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (86) Le mélange des composés 85 et 86 (135 mg) est purifié par une chromatographie HPLC sur colonne de gel de silice C18 (Waters Sunfire, 5 pm, 150 x 19 mm, acétonitrile/eau 9/1 + acide trifluoroacétique 0,1%) pour donner successivement :
- Le composé 85 (32,6 mg), après une chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2698,96 ; masse expérimentale : 2698,55 0,65 u.m.a.
- Le composé 86 (26,5 mg), après une chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2698,96 ; masse expérimentale : 2698,95 1,05 u.m.a.

SCHEMA 18 : Préparation de l'octasaccharide 91 OTBDPS 0 Me02C OBn OTBDPS o McO2C OBn 0 o McOZC OBn % O O BnO ZHN OMe MeO C OBn O 0 Bno O % z O Bno N O N3 -03SO
BnO Bno N3 0 o3so 3 0350 sel de triéthylammonium -03s0 88 OH 0 McOZC OBn OH o McOZC OBn 0 0 McOZC OBn O BnO ZHN OMe Me0 C OBn 0 0 Bno O
z O Bno N O N3 -03SO
0 Bno N O 3 03S0 BnO 3 03SO 89 sel d'ammonium -o3so OSO 3Li oS03Li 0 OH 0 Li000 OBn OH LiOOC OBn 0 0 L000 OBn 0 ;-Z-0 0 0 Bno ZHN OMe LiOOC Bn 0 BnO O
O `0 BnO N
N O 3 LiO3SO
0 Bno N3 O 3 LiO3SO
BnO LiO3SO
LiO3SO 90 OSO3Na OSO3Na 0 OH ONa000 OH
OH o NaOOC OH
Na000 OH 0 HO OMe NaOOC OH O O H0 NH 0 NHZ
HO NH 0 z 0 H0 NH 2 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO 91 Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-(X-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthylammoniu m sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-6-O-triéthylammonium sulfonato-a-Dtriéthylammonium sulfonato-aglucopyranoside (88) Le composé 81 (69 mg, 23,5 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 28 pour donner le composé 88 (85,1 mg) après chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
CCM : Rf = 0,62, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 17/9/2,2/5 v/v/v/v.
Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-ammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-6-O-ammonium sulfonato-a-D-glucopyranoside (89) A une solution du composé 88 (85,1 mg, 21,1 pmol) dans le méthanol (2,7 ml-) est ajouté le fluorure d'ammonium (31,3 mg, 0,846 mmol). Après 48 heures à 55 C, le mélange réactionnel est déposé sur colonne de gel Sephadex LH2O (95 x 2 cm) éluée par le N,N-diméthylformamide pour donner le composé 89 (64 mg).
[a]0 19,4 (c 1,0 ; MeOH) Méthyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(3-O-benzol-2-O- lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(3-O-benzol-2-O- lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(3-O-benzol-2-O- lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium )-(1-*4)-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-6-O- lithium sulfonato-a-D-glucopyranoside (90) Le composé 89 (63,3 mg ; 17,8 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 29. Une chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v) donne le composé 90 (49,8 mg).
[a]0 14,6 (c 1,0 ; MeOH) Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1->4)-(2-amino-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1 X4)-(2-amino-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato--L-5 idopvranosvluronate de sodium)-(1->4)-2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (91) A une solution du composé 90 (7,6 mg ; 2,6 pmol) dans un mélange tert-butanol/eau 1/1 v/v (516 pL) sont ajoutés, à température ambiante, successivement le formiate d'ammonium (21,2 mg ; 0,33 pmol) et le palladium sur charbon 10%
(49,4 mg).
10 Après 4 heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré (filtre Millipore LSWP 5 pm) et déposé sur une colonne de gel Sephadex G-25 fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCI 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex G-25 fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau.
Le produit brut 91 ainsi obtenu (5,5 mg) est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

SCHEMA 19 : préparation de l'octasaccharide 95 Oso3 OS03 O Meo2C OBn OTBDPS 0 McOZC OBn 0 0 McOZC OBn /O Bn0 ZHN OMe McO2C OBn 0 0 Bn0 N O
O O Bn0 N O 3 03SO
0 Bn0 O 3 BnO N3 -03SO 92 3SO sel de triéthylammonium 03s0 OS03 O McOZC OBn OH 0 McOZC OBn ` O
0 McOZC OBn ~O O Bn0 ZHN OMe McO7-<;O OBn 1 0 BnO N O
0 0 Bn0 N O 03SO
BnO N 3 O 3 O3SO
BnO O3SO 93 sel d'ammonium OSO3Li OSO 3Li 0 LiOOC OBn OH LiOOC OBn ` 0 0 Li000 0Bn 0 O Bn0 ZHN OMe LiOOC OBn ` 0 0 BnO N O
O O BnO N O LiO3SO
0 Bn0 N O 3 LiO3SO
BnO 3 LiO3SO 94 LiO3SO

OSO 3Na OSO 3Na ONaOOC OH
OH 0 NaOOC OH
Na000 OH 0 HO OMe Na000 OH O H0 NH 0 NHZ
` 0 HO NH O z NaO3SO
H0 NHz0 z NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO 95 Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O- triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-tert-butyldi phenylsilyl-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthylammoniu m sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-6-O-triéthylammonium sulfonato-a-D-glucopyranoside (92) Le composé 82 (16,5 mg, 5,6 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 28 pour donner le composé 92 (21,5 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
CCM : Rf = 0,73, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 28/16/3,8/9 v/v/v/v.
Méthyl (méthyl 2-O-ammonium sulfonato-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-0-ammonium sulfonato 2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-2-ff(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (93) Le composé 92 (21,5 mg, 5,3 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 89 pour donner le composé 93 (21,5 mg) après chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 95 x 2 cm, N,N-diméthylformamide).
CCM : Rf = 0,63, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 11/7/1,6/4 v/v/v/v.
Méthyl (3,4-di-O-benzvl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)- (1-*4)-(3-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxy-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(3-O-benzvl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(3-O-benzvl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-3-O-benzvl-2-f [(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranoside (94) Le composé 93 (14,7 mg, 4,1 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 31 pour donner le composé 94 (13,0 mg) après chromatographie d'exclusion de taille (Sephadex LH2O, 95 x 2 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v).
CCM : Rf = 0,56, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 28/16/3,8/9 v/v/v/v Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)- (1-4)-(2-0-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1->4)-2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (95) A une solution du composé 94 (13 mg, 4,4 pmol) dans un mélange tert-butanol/eau 1/1 v/v (883 pL) sont ajoutés du formiate d'ammonium (36 mg, 0,57 mmol) et du palladium sur charbon 10% (34 mg). Après 4 heures d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est filtré (filtre Millipore LSWP 5 pm) et concentré à sec.
Le résidu est déposé sur une colonne de gel Sephadex G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCI 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex G-25-fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau. Le produit brut 95 ainsi obtenu (2,5 mg) est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

SCHEMA 20 : préparation de l'octasaccharide 99 oso3 OTBDPS
OTBDPS Meo2C OBn OS03 0 McOZC OBn 0 McOZC OBn % 0 0 BnO ZHN OMe McOZC OBn % O Bno N O
0 O Bno N O 3 03SO
O BnO O 3 Bno N3 o SO 96 03s0 sel de triéthylammonium oso3 OH O
OH 0 Meo2C OBn OSO3 0 McO2C OBn O Me02C OBn O O Bno ZHN OMe McO2C OBn 0 BnO N O
O Bno N 03SO
BnO ` BnO N3 0 3 o3so sel d'ammonium o3so 97 o3so OSO3Li OH
OH 0 L'02C OBn OSO3Li Li0 C OBn ` 0 0 LiOZC OBn z 0 0 Bno ZHN OMe __7~ - LiO7-1~o~ OBn 0 0 BnO N O
O O Bno N 3 LiO3SO
Bno N O 3 LiO3sO
BnO 3 LiO3SO 98 LiO3SO

OSO3Na OH
O
OH 0 NaO2C OH
OSO3Na 0 NaOZC OH
Na(O C OH O HO NHOMe NaOZC OH O HO NH 0 z O Ho NH z NaO3s0 HO NH O z NaO3SO
HO z NaO3s0 NaO3SO

Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)1-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopyranoside (96) Le composé 83 (35,1 mg , 12,0 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 28 pour donner le composé 96 (46,3 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
[a]D 111 (c 0,95 ; CH2CI2) Méthyl (méthyl 2-O-ammonium sulfonato-3,4-di-O-benzyl- -a-L-5 idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-O-ammonium sulfonato -azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1->4)-(méthyl 2-O-ammonium sulfonato 3-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthyl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthyl 2-O-ammonium sulfonato-10 benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-6-O-ammonium sulfonato-3-O-benzyl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-a-D-glucopvranoside (97) Le composé 96 (45,0 mg, 11,2 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 89 pour donner le composé 97 (30,8 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (95 x 2 cm, N,N-15 diméthylformamide).
[a]0 14,7 (c 0,95 ; MeOH) Méthyl (3,4-di-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-20 (1-*4)-[(3-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-a-D-glucopvranosvl)-(1 -*4)]2-(méthyl 3-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-3-O-benzyl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxy-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranoside (98) Le composé 97 (27,1 mg, 7,6 pmol) est traité selon le même mode opératoire 25 que celui décrit pour la préparation du composé 29 pour donner le composé
98 (20,7 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (95 x 2 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v).
[a]0 14,4 (c 1,01 ; MeOH) 30 Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)]2-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-2-amino-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranoside (99) Le composé 98 (17,5 mg, 5,9 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 91 pour donner le composé 99 (9,5 mg).
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2081,38 ; masse expérimentale : 1993,28 0,14 u.m.a. (acides iduroniques observés sous forme COOH).

SCHEMA 21 : préparation de l'octasaccharide 104 OBz OTBDPS O
OTBDPS O McOZC OBn OTBDPS O McOzC OBn OBn O Meo C OBn o O O Bno ZHN OMe C BnO N O
McO2 O O BnO

BnO N O HO
Bno 3 HO 100 HO
OBz OH O
OH O Meo C OBn OH 0 Meo'c OBn O
0 Meo C OBn O O BnO ~~~ ZHN OMe McOZC OBn O 0 BnO N O
O O BnO N 3 HO
0 Bno N3 3 HO
Bno HO 101 HO
OBz OSO3 ~
OS03 o McOZC 013n OSO3 Ma02 C OBn O
o McOZC OBn O O O Bno ZHN OMe 0 Bno O
Me0 C OBn O
Bno O N3 BnO O 03SO
BnO N3 o3so 102 03SO sel de triéthylammonium OH

OS031-i 0 LiOOC OBn OSO3Li 0 Li000 OBn O
o Li000 OBn %/ O `0 Bno ZHN OMe , 7 LiOOC OBn O /r BnO N O
~o O--? `0 Bno N3 O 3 LiO3SO
BnO N O LiO3SO
Bno 3 LiO3SO 103 OH
OSO 3Na ?~
OS03Na oNaOOC OH
~ O
OSO3Na 0 Na000 OH
oNa000 OH )7 O HO NH Me NaOOC OH 1 O o HO NH 2 71 ~ 71 O O HO NH z NaO3SO
O HO NH 0 z NaO3SO
HO z NaO3SO
10 Nao3SO 104 Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-0-benzyl-a-L-idopvranosvluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1 -*4)12-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-6-O-benzovl-3-O-benzvl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopvranoside (100) Une solution du composé 80 (355 mg, 0,117 mmol), d'anhydride benzoïque (75,8 mg, 0,335 mmol) et de triéthylamine (47,3 pL, 0,335 mmol) dans le 1,2-dichloroéthane (5,6 ml-) est agitée à 60 C pendant 24 heures puis 64 heures à
température ambiante. Le mélange réactionnel est déposé sur une colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm) éluée par un mélange dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v suivie d'une chromatographie flash sur colonne de gel de silice (toluène/acétone 100/085/15 v/v) pour donner le composé 100 (193,2 mg).
CCM : Rf = 0,38, gel de silice, cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 v/v Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)12-(méthvl 3-O-benzvl-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-6-O-benzovl 3-O-benzvl-2-f[(benzyloxy)carbonyllamino}-2-désoxv-a-D-glucopvranoside (101) Le composé 100 (60,0 mg, 0,018 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 89 pour donner le composé
101 (46,1 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v).
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2564,66 ; masse expérimentale : 2563,66 0,19 u.m.a.

Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzvl-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-6-O- triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-[(méthvl 3-O-benzvl-2-O- triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzvl-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1 >4)12-(méthvl 3-O-benzy-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-6-O-benzovl-3-O-benzvl-2-f[(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-a-D-glucopvranoside (102) Le composé 101 (42,9 mg, 0,016 mmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 28 pour donner le composé

102 (28,7 mg) après chromatographie sur colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol 1/1 v/v) puis chromatographie flash sur colonne de gel de silice C18 (40-60 pm ; A : méthanol, eau 5%, acétate d'ammonium 23 mM ; B :
acétonitrile, méthanol 45%, eau 5%, acétate d'ammonium 17 mM ; A - B 100/070/30) suivie d'un dessalage sur colonne Sephadex LH2O (95 x 2 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v).

Méthyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1 -*4)]2-(3-0-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de lithium)-(1-*4)-3-O-benzol-2-f[(benzyloxy)carbonyllam ino}-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (103) Le composé 102 (28,7 mg, 7,5 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 29 pour donner le composé brut (17,3 mg).

Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)12-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1 ->4)-2-amino-2-désoxv-a-D-glucopyranoside (104) Le composé 103 (17,3 mg, 5,7 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 91. Le composé brut 104, ainsi obtenu, est de nouveau saponifié. A une solution du composé brut 104 dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol 1/1 v/v (506 pL) est ajoutée, à 0 C une solution 0,7 M
d'hydroxyde de lithium dans l'eau (202 pL, qsp pour avoir une concentration finale de 0,2 M). Après 1 heure à 0 C puis 16 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est chromatographié sur une colonne d'exclusion (Sephadex G 25 fine, 95 x 2 cm, NaCI 0,2 M puis Sephadex G 25 fine, 95 x 2 cm, eau) pour donner le composé
104 (6,5 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,45 ; 5,44 ; 5,43 ; 5,26 ;
5,25 ; 5,24 ; 5,18 ; 4,98 ppm SCHEMA 22 : préparation de l'octasaccharide 108 OH

OTBDPS O McOZC OBn OH O Me-- OBn O
Me0 OBn O ~O B0 OMe McOZC O ,Bn O z O ,O BnO O Z-HN
O 0 BnO N O HO
0 Bno N O HO
Bno 3 HO 85 HO

OTBDPS 0 Me02C O _Bn OS03 Me0 OB ,n O
0 McOZC OBn O z O BnO OMe McOZC OBn O
O O BnO N O NHZ
O 0 BnO N 3 OSSO
0 Bno N O 3 03SO
BnO 3 -O3SO sel de triéthylammonium OH 0 McOZC OBn OS03 Me0 OBn O
O McOZC OBn O z ~O Bn0 OMe McOZC OBn O Bno N O NHZ
O 0 Bno N O 3 OSSO
0 BnO N O OSSO
BnO
o So 3 03SO 106 sel d'ammonium 0 iOZC OBn OSO 3Li 4 Li0 OBn LiOZC OBn O z O ~O gno OMe OBn O 0 Bno N O NHZ
LiOZC
O 0 BnO N O 3 LiO3SO
,0 BnO N O 3 LiO3SO
BnO 3 LiO3SO

OSO 3Na OSO3Na O
OH 0 NaOZC OH
OSO3Na 0 NaOZC OH O
0 Na02C OFi `0 HO NHOMe NaOZC OH 0 HO NH zO z O 0 HO NHO NaO3SO
0 HO NH 0 z NaO3SO
HO z NaO3SO 0p NaO3SO 1 08 Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzyl-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-2-désoxy-6-O-triéthylammoniu m sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthyl 3-O-benzyl-2-O-triéthylammoniu m sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1 X4)-(2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphénylsilyle-2-désoxy-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(méthyl 3-O-benzyl-2-O-triéthylammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzyl-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 3-O-benzyl-2-0-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-désoxy-2-[(benzyloxy)carbonyllamino-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopvranoside (105) 5 Le composé 85 (31,4 mg, 11,6 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 28 pour donner le composé 105 (40,2 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v).

10 Méthyl (méthyl 2-O-ammonium sulfonato-3,4-di-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(6-O-ammonium sulfonato-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv- -a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-a-L-idopyranosyluronate)-(1 ->4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-*4)-(6-0-15 ammonium sulfonato-2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(méthvl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-a-L-idopvranosvluronate)-(1-4)-6-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-2-[(benzyloxy)carbonyllamino-2-désoxv-a-D-glucopvranoside (106) Le composé 105 (38,4 mg, 9,68 pmol) est traité selon le même mode opératoire 20 que celui décrit pour la préparation du composé 89 pour donner le composé
106 (28,4 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (95 x 2 cm, N,N-diméthylformamide).
Rf = 0.21 (AcOEt-pyridine-AcOH-H20 28/16/3.8/9).

25 Méthyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-30 lithium sulfonato-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-3-O-benzol-2-désoxv-2-[(benzyloxy)carbonyllamino-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranoside (107) Le composé 106 (28,4 mg, 7,62 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 89 pour donner le composé 107 (28,0 mg) après chromatographie sur colonne de gel Sephadex LH2O (95 x 2 cm, dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v).
Rf = 0.12 (AcOEt-pyridine-AcOH-H20 28/16/3.8/9).

Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-4)-(2-amino-2-désoxv-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-4)-2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (108) Le composé 107 (5,8 mg, 2,85 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation du composé 91 pour donner le composé 108 (2,5 mg) qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,45 ; 5,44 ; 5,42 ; 5,26 ;
5,25 ; 5,24 ; 5,17 ; 5,03 ppm SCHEMA 23 : préparation de l'octasaccharide 111 OH

OH O McOZC OBn OH 0 McOZC OBn 0 McOZC Bn O ~,O
Bn0 ZHN OMe Me0 C 0Bn 0 071 BnO
'<; ~ ~ z O Bn0 N O N3 HO
0 Bn0 N O 3 HO
BnO 3 HO

OSO OSO 3 Me0 --?~
3 2C OBn OS03 Me0 C OBn 0 %
0 McOZC OBn 0 z O O Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn 0 Bn0 O
z O O Bn0 N 0 N3 03S0 Bn0 N O 03SO
BnO -03SO 109 OS03Li OSO 3Li ~~
OSO3Li L02C OBn OS03Li 0 LiOZC OBn 0 LiOZC OBn O O Bn0 ZHN OMe Li0 C OBn 0 Bn0 O
z O O Bn0 N O N3 LiO3SO
~~ BnO N O 3 LiO3SO

BnO 110 LiO3SO

OS03Na OS03Na 0 OS03Na 0 NaOZC OH
OS03Na 0 NaOZC OH 0 NaOZC OH `0 HO NHOMe NaOZC OH O HO NHO z O O HO NH0 z NaO3SO
HO NH0 z NaO3SO
HO z NaO3SO
NaO3SO 111 Méthyl (méthyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammoniu m sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-f (1-*4)-(méthvl 3-O-benzol-2-O-triéthvlammoniu m sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)l-(1-*4)-(méthvl 3-0-benzol-2-O-10 triéthvlammonium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate)-(1-*4)-3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-2-désoxv-6-O-triéthvlammonium sulfonato-a-D-glucopyranoside (109) Le composé 87 (37,0 mg, 0,15 mmol) est séché par co-distillation de N,N-diméthylformamide (3 x 1,4 mL) puis est mis en solution dans le N,N-diméthylformamide (1,4 mL). A cette solution on ajoute le complexe trioxyde de soufre-triéthylamine (109 mg ; 6,01 mmol). Le mélange est agité pendant 16 heures à 55 C à l'abri de la lumière puis l'excès de réactif est détruit avec du méthanol (25 pL). Le milieu réactionnel est déposé sur une colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm) éluée par mélange dichlorométhane/éthanol 1/1 pour conduire au composé 109 (59,8 mg).
Rf = 0,26, gel de silice, acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau 28/16/3,8/9.
Méthyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-[(1-*4)-(3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1-*4)-(2-azido-3-O-benzol-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)12-(1-*4)-(3-0-benzyl-2-O-lithium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de lithium)-(1->4)-3-0-benzol-2-10 benzyloxycarbonylamino-2-désoxv-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopvranoside (110) A une solution du composé 109 (57,3 mg, 13,7 pmol) dans un mélange tétrahydrofurane/méthanol 1/1 v/v (2,2 ml-) est ajoutée, à 0 C, une solution 0,7 M
d'hydroxyde de lithium dans l'eau (0,88 mL ; q.s.p concentration finale de 0,2 M). Après 1 heure à 0 C puis 16 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est déposé
sur une colonne Sephadex LH2O (120 x 3 cm) éluée par mélange dichlorométhane/éthanol/eau 50/50/1 v/v/v pour conduire au composé 110 (38,1 mg) [a]0 13,1 (c 1,0 ; MeOH) Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1->4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-[(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl)12-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-2-amino-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopvranoside (111) A une solution du composé 110 (40 mg, 12,8 pmol) dans un mélange tert-butanol/eau 1/1 v/v (2,6 ml-) sont ajoutés du formiate d'ammonium (105 mg, 1,67 mmol) et du palladium sur charbon 10% (260 mg). Après 4 heures d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est filtré (filtre Millipore LSWP 5 pm) et concentré à sec.
Le résidu est déposé sur une colonne de gel Sephadex G25-fine (95 x 2 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCI 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de gel Sephadex G-25-fine (95 x 2 cm) éluée par de l'eau. Le produit brut 111, ainsi obtenu (14,7 mg), est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2285,47 ; masse expérimentale : 2197,20 0,34 u.m.a. (acides iduroniques observés sous forme COOH).

Exemples de composés selon l'invention :

EXEMPLE 1 : Méthyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)]r-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (composé n 1) OSO3Na OSO3Na O
OSO3Na O NaOZC O `H
OS03Na O NaOZC OH O O
NaOZC OH O O O HO NaO3SNHOMe HO O HO Na03SNH O
NaOZC OH O 'H
Na0 SNH NaO3SNH
~\ O HO NaO3SNH O 3 NaO3SO
O NaO3SO
NaO3SO

A une solution du composé 30 (180 mg, 0,077 mmol) dans une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (15 mL, 100 mL/mmol) fraîchement préparée sont ajoutés, à 0 C et sous atmosphère d'argon, l'hydrogénocarbonate de sodium solide (1,17 g, 13,9 mmol) puis par portions en 30 minutes le complexe pyridine-trioxyde de soufre (985 mg, 6,19 mmol). Après 16 heures à température ambiante, on dépose le mélange réactionnel sur une colonne de Sephadex G-25 fine (90 x 3 cm) éluée par une solution aqueuse de NaCI 0,2 M. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, et déposées sur une colonne de Sephadex G-25 fine (90 x 3 cm) éluée par de l'eau. Après concentration des fractions contenant le composé attendu, on obtient 200 mg du composé 1.
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,45 ; 5,42 (2 H) ; 5,22 ;
5,21 ; 5,20 ; 5,18 ; 5,03 ppm.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2735,72 ; masse expérimentale : 2734 u.m.a.

EXEMPLE 2 : Méthyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv -6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl-(1-*4)]a-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (composé n 2) OSONa OSO3Na 0 OS03Na NaOzC OH
OS03Na 0' NaOzC OH 0 /OS03Na OH O NaOzC OH HO HO OMe OH y( 'O NaO3SNH O NaO3SNH
NaOzC 0 \/ \~ 0 1 HO NaO3SNH 0 NaO3SO
7-1, H p -~ \ 0 NaO3SO H0 ~NaO33SSNH 0 NaO3SO
NaO,SNH NaO2; /r NaO3SO

5 NaO3SO 2 Le composé 37 (29,5 mg, 11,56 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 2 (7,4 mg) après purification sur chromatographie échangeuse d'ions (colonne SAX, conditions :
10 0,5 mL/min, A : H2O, B : NaCI 2 M, gradient 30% de B à 90% en 30 min) suivie d'une chromatographie sur colonne de gel Sephadex G-25 fine (54 x 1,7 cm, eau).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,45 ; 5,42 ; 5,41 (2 H) ;
5,22 ; 5,21 (2H) ; 5,20 ; 5,18 ; 5,03 ppm.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 3401,12 ; masse 15 expérimentale : 3400,40 0,76 u.m.a.

EXEMPLE 3 : [Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-[(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-20 (1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-pglucopyranosyl)-(1(1-*4)1-2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosidel-uronate de sodium sulfonato-a-L-idopyranosidel-uronate de sodium (composé n 3) OSO3Na OS03Na O NaOZC OH
OS03Na NaOZC OH OMe 0 Nao2C OH 0 0 O O
NaOZC OH
O H0 Na03SNH 0 -4 HO Na0 SNH O Na03SO
I/ ~

HO Na03SNH 0 3 Na03SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Le composé brut 55 (48,7 mg) est traité selon le même mode opératoire que 25 celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 3 (37,6 mg ).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,43 (2H) ; 5,35 ; 5,25 ;
5,24 ; 5,19 ; 5,18 ; 5,09 ppm.

EXEMPLE 4: Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-0-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1->4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranoside (composé n 4) OSO3Na OSO3Na 0 OH O NaOZC OH
7~~
OH 0 NaOZC
0 NaOZC OH 0 <0 0 0 HO Na03SNHOMe aO OH `
NaOZC OH `O HO NaO3SNH 0 HO Na0 SNH 0 NaO3SO
0 0 HO N3SNH 0 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Le composé 91 (5,5 mg, 2,64 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 4 (4,5 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,44 ; 5,40 ; 5,31 ; 5,25 ;
5,24 ; 5,22 ; 5,16 ; 5,03 ppm.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2489,55 ; masse expérimentale : 2465,63 0,64 u.m.a.

EXEMPLE 5: Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranosvl)-(1-*4)-(2-0-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranosvl)-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopvranosvluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopvranoside (composé n 5) OS03Na OS03Na 0 NaOZC OH
OH 0 NaOZC OH % O
0 NaOZC OH 0 0 0 0 HO NaO3SNHOMe NaOZC OH 0 `O HO
aO NaO3SNH 0 HO Na0 SNH 0 NaO3SO
0 HO N3SNH 0 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Le composé 95 (2,5 mg, 1,2 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 5 (1,9 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,45 ; 5,43 ; 5,33 ; 5,25 ;
5,23; 5,21; 5,16; 5,05 ppm.
EXEMPLE 6 : Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (composé n 6) OSO3Na OH O Na02C OH
OSONa O NaOZC OH 0 OZC OH O `0 0 O HO Na03 HO 3 0 SNHOMe NaO2C OH 0 `0 HO Na03SNH
71 HO Na03SNH 0 Na03SO
O Na03SO
ANSNHa HO HO NaO3SO
NaO3SO 6 Le composé 99 (8,9 mg, 4,28 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 6 (7,3 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,46 ; 5,32 (2 H) ; 5,26 5,25 ; 5,21 ; 5,20 ; 5,05 ppm.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2489,55 ; masse expérimentale : 2488,00 1,5 u.m.a.

EXEMPLE 7 : Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)- (1->4)-(2-0-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato--L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (composé n 7) OSO3Na OSO3Na OH 0 NaOZC OH
OSO3Na p NaOZC OH 0 10 0 OH p NaOZC OH 0 p HO Na03SNHOMe NaOZC 0 HO NaO3SNH 0 HO Na0 SNH O NaO3SO
0 HO Na03SNH o 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Le composé 108 (3,7 mg, 1,42 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 7 (1,8 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,46 ; 5,42 ; 5,31; 5,26 ;
5,24 ; 5,22 ; 5,18 ; 5,03 ppm.

EXEMPLE 8 : Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)-[(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium) (1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)12-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-(sulfonato)amino-a-D-glucopyranoside (composé n 8) OS03Na OS03Na 0 OS03Na 0 NaOZC OH
OS03Na p NaOZC OH ` 0 OH p NaOZC OH 0 10 0H0 O 0 HO Na03SNHOMe NaOZC `p NaO3SNH
HO Na0 SNH 0 NaO3SO
0 HO NaO3SNH 0 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Le composé 111 (42 mg, 18,4 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 8 (44,1 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,45 ; 5,44 ; 5,25 ; 5,24 (2H) ; 5,20 ; 5,04 ppm.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2693,84 ; masse expérimentale : 2692,97 0,18 u.m.a.

EXEMPLE 9 : Méthyl (2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonato)amino-a-D-glucopyranosyl)-[(1-*4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-(2-désoxv-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranosyl)12-(1->4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopyranosyluronate de sodium)-(1-*4)-2-désoxy-2-sodium (sulfonatoamino)-a-D-glucopyranoside (composé n 9) OH
OS03Na --~
OSO3Na O NaO2C OH
OSO 3Na 0 Nao2C OH O
OH 0 Nao2C OH O 0 0 `0 HO NaO3SNHOMe NaOZC O `0 HO Na3SNH O
0 HO Na03SNH 0 Na03SO
O Na0 HO Na03SNH O
HO SO
NaO3SO
NaO3SO

Le composé 104 (6,5 mg, 2,98 pmol) est traité selon le même mode opératoire que celui décrit pour la préparation de l'exemple 1 pour donner le composé 9 (6,0 mg).
'H RMN [600 MHz] (D20) ô des protons anomériques : 5,44 (2H) ; 5,43 ; 5,22 (2H) ; 5,19 ; 5,18 ; 5,05 ppm.
Masse : méthode "ESI", mode négatif : masse théorique= 2591,60 ; masse expérimentale : 2591,80 0,33 u.m.a.

Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet agoniste des récepteurs des FGFs et leur activité sur l'angiogenèse, ainsi que sur la revascularisation post-ischémique.

Modèle d'angiogenèse in vitro : activité spécifique envers le FGF2 Le modèle d'angiogenèse in vitro correspond à un réarrangement de cellules endothéliales veineuses humaines sur une matrice biologique. La matrice est réalisée en distribuant, dans chaque puits d 'une plaque de 96 puits (Becton Dickinson 353872), 60 pl de Matrigel dilué au 1/3 (Growth factor reduced Matrigel :
Becton Dickinson 356230) dans du collagène (rat Tail collagène, type I : Becton Dickinson 354249 ). La matrice biologique se durcit après 1 heure à 37 C.
Des cellules endothéliales veineuses humaines (HUVEC réf : C-12200 -Promocell) ensemencées sur la matrice biologique à 7800 cellules/puits dans 120 pl de milieu EBM (Endothelial Basal Medium, Lonza C3121) + 2% SVF (sérum de veau foetal - Lonza) + hEGF (Epidermal Growth Factor Humaine Recombinante - Lonza) 10 pg/ml. Les cellules sont stimulées avec le FGF2 (R&D Systems / 234 - FSE -0 50) 10 ng/ml ou avec les produits de l'invention pendant 18 heures à 37 C en présence de 5% de C02. Après 24 heures, les cellules sont observées au microscope (objectif X4) et l'analyse de la longueur des pseudo-tubules est effectuée à l'aide d'un logiciel d'image (BIOCOM-logiciel Visiolab 2000).

Dans ce test d'angiogenèse in vitro, les composés de l'invention présentent une activité spécifique comprise entre 10-6 M et 10-12 M. Par exemple, les composés n 1 et 7 sont actifs à 10-6 M.

5 Le composé 10 de formule suivante :

OH O
OS03 OS O3 -D OC OH 0 -DOC \ 0 O OOC OH O -_'~~ 0 0HO 0 O HO O3SNH OMe HO -03SNH O -03SNH OSO3Na 0s03 testé sous forme de sel de sodium, a lui aussi démontré une activité dans ce test d'angiogenèse in vitro.
Par ailleurs, on a démontré dans un test cellulaire in vitro que l'octasaccharide n 8 selon l'invention, l'heptasaccharide n 3 et le décasaccharide n 2 sont de meilleurs activateurs du FGF-2 que leur analogue hexasaccharidique (composé décrit par C. Tabeur et ai. dans Bioorg. & Med. Chem., 1999, 7, 2003-2012). De plus, la plupart des autres composés octasaccharidiques selon l'invention, comme par exemple le composé n 7, possèdent la même activité que l'octasaccharide n 8 sur des modèles in vitro.

Modèle d'implant en cellulose chez la souris Ce modèle est une adaptation du modèle décrit par Andrade et ai.
(Microvascular Research, 1997, 54, 253-61) afin de tester des produits pharmacologiques susceptibles d'activer l'apparition de l'angiogenèse.
Les animaux (souris blanches BALB/c J consanguines) sont anesthésiées avec un mélange Xylazine (Rompun , 10 mg/kg) / Kétamine (Imalgène 1000, 100 mg/kg) par voie intra-péritonéale. Le dos de l'animal est rasé et désinfecté à
l'Héxomédine .
Une poche d'air est créée en sous-cutané sur le dos de la souris par injection de 5 ml d'air stérile. Une incision d'environ 2 cm, sur le haut du dos de l'animal est réalisée afin d'introduire un implant de cellulose stérile (disque de 1 cm de diamètre, 2 mm d'épaisseur, Cellspon ref 0501) imprégné avec 50 pl de solution stérile contenant le produit à tester. L'incision est ensuite suturée et nettoyée à l'Héxomédine .

Les jours suivants la pose de l'implant, les souris peuvent recevoir dans l'implant le produit par une injection à travers la peau (50 pl/implant/jour) sous anesthésie gazeuse (Isoflurane à 5% (Aerrane , Baxter)).
Sept jours après la pose de l'éponge, les souris sont sacrifiées par une dose létale de Pentobarbital sodique (CEVA santé animale), administrée par voie intra-péritonéale. La peau est ensuite découpée, environ 1 cm autour de l'éponge en évitant la cicatrice afin de dégager la peau et l'éponge. L'éponge est ensuite découpée en plusieurs morceaux et placée dans un tube Ribolyser contenant 1 ml de tampon de lyse (Cell Death Detection ELISA, Roche). Les tubes sont agités 4 fois consécutives, durant 20 secondes, force 4, au broyeur cellulaire (FastPrep FP 120). Les tubes sont ensuite centrifugés 10 minutes à 2000 g à 20 C et les surnageants sont congelés à
-20 C en attendant le dosage de l'hémoglobine. Le jour du dosage, les tubes sont à
nouveau centrifugés après décongélation et la concentration d'hémoglobine est mesurée avec le réactif de Drabkin (Sigma, volume à volume) par lecture au spectrophotomètre à 405 nm contre une gamme étalon d'hémoglobine bovine (Sigma).
La concentration d'hémoglobine dans chaque échantillon est exprimée en mg/ml d'après la régression polynomiale réalisée à partir de la gamme. Les résultats sont exprimés en valeur moyenne ( sem) pour chaque groupe. Les différences entre les groupes sont testées avec une ANOVA suivie d'un test de Dunnett sur la racine carrée des valeurs.
Dans ce test in vivo, les composés de l'invention ont démontré une activité
spécifique comprise entre 5 et 45 ng/site. Ainsi, les composés 1 et 7 sont actifs à la concentration de 45 ng/site.

II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité agoniste des récepteurs des FGFs et une activité sur l'angiogenèse, ainsi que sur la revascularisation post-ischémique. Ces composés peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment de médicaments utiles pour le traitement des maladies nécessitant une activation des récepteurs des FGFs ou de médicaments utiles dans des pathologies nécessitant une activation de l'angiogenèse et une revascularisation post-ischémique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a donc pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1)/(1') ou le composé 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.

Plus généralement, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I) Ri OOC

O HO >7 (I) R3 Rz dans laquelle :
- R, représente un groupe -OS03 ou groupe hydroxyle, - R2 représente soit un groupe -0-alkyle, soit un monosaccharide de formule (11), où R représente un groupe alkyle :
H
OOC O O
OR
O (II) - R3 représente un disaccharide de formule (III) :

OOC OH O
0 (III) O
O HO

dans laquelle :
- R4 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R5 représente un disaccharide de formule (IV) :

OOC (IV) 0~ O

O HO

dans laquelle :
- R6 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R7 représente soit un groupe hydroxyle, soit un monosaccharide de formule (V) ci-dessous, soit un disaccharide de formule (VI) :

HO \0 HO 0 0s03 (V) (VI) dans laquelle :
- R8 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R9 représente soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -0-alkyle, soit un disaccharide de formule (VII) :

OOC
O (VII) OsO 3 dans laquelle R,o représente un groupe -0-alkyle, à la condition que : R9 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle lorsque R2 représente un monosaccharide de formule (11) telle que définie ci-dessus ; R7 représente un disaccharide de formule (VI) telle que définie ci-dessus lorsque représente un groupe -0-alkyle ; et R,, R4, R6 et R8 ne représentent pas simultanément des groupes hydroxyles.

De tels composés regroupent ceux de formule (1)/(1') définis ci-avant, ainsi que l'heptasaccharide 10 défini précédemment, décrit dans la demande de brevet US
2006/0079483 Al.

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'ischémie (ischémie cardiaque, ischémie artérielle des membres inférieurs), le traitement des maladies associées à un rétrécissement ou à une obstruction des artères ou des artérites, le traitement des angines de poitrine, le traitement de la thromboangéite oblitérante, le traitement de l'athérosclérose, le traitement de l'inhibition de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie, le traitement de la cicatrisation, le traitement pour la régénération musculaire, le traitement pour la survie des myoblastes, le traitement de la neuropathie périphérique, le traitement des dommages nerveux post-opératoires, le traitement de déficiences nerveuses telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie du prion et la dégénérescence neuronale chez l'alcoolique, le traitement de démences, le traitement pour l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique, le traitement de l'amélioration de la la revascularisation des greffons et de la survie des greffes, le traitement de la dégénérescence rétinienne, le traitement de la rétinite pigmentaire, le traitement de l'ostéoarthrite, le traitement de la pré-éclampsie ou le traitement des lésions vasculaires et du syndrome de détresse respiratoire aiguë, le traitement pour la réparation des cartilages, le traitement pour la réparation et la protection osseuse, le traitement pour la réparation et la protection des follicules pileux et pour la protection et la régulation de la croissance capillaire.
L'ischémie est une diminution de la circulation artérielle dans un organe entraînant une baisse de la concentration en oxygène dans les tissus lésés.
Dans les mécanismes de revascularisation post-ischémiques, deux mécanismes principaux entrent en jeu : l'angiogenèse et l'artériogenèse. L'angiogenèse est le processus de génération de nouveaux vaisseaux capillaires à partir de vaisseaux pré-existants.
L'artériogenèse contribue au développement (augmentation en taille et en calibre) des vaisseaux collatéraux autour de la zone ischémiée ou avasculaire.
Parmi les facteurs de croissance impliqués dans ces processus de revascularisation, la famille des FGF et notamment le FGF-2 a été la plus largement décrite (Post, M. J., Laham, R., Sellke, F. W. & Simons, M. Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations. Cardiovasc Res 49, 522-31 , 2001).
Ainsi, le FGF2 et ses récepteurs représentent des cibles très pertinentes pour les thérapies visant à induire les processus d'angiogenèse et d'artériogenèse (Khurana, R. & Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003).

L'une des applications des composés de l'invention est le traitement post-ischémique après occlusion au niveau cardiaque ou des artères périphériques.
En ce qui concerne le traitement de l'ischémie cardiaque, un des essais cliniques les plus prometteurs est un essai clinique où du FGF-2 était séquestré dans des micro-sphères d'alginate en présence d'héparine (Laham, R. J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery:
results of a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Ces micro-sphères étaient implantées proche du foyer ischémique au niveau du myocarde. Après 90 jours, tous les patients traités au FGF2 ne présentaient aucun 5 symptôme cardiaque ischémique. En comparaison, dans le groupe contrôle, 3 des 7 patients possédaient à 90 jours des symptômes persistants et 2 patients ont eu recours à de la chirurgie vasculaire. De façon intéressante, le bénéfice de la thérapie étaient maintenu après 3 ans de suivi. Ces observations suggèrent que des composés mimant le FGF2 peuvent représenter une thérapie de choix pour le traitement des 10 conséquences de l'ischémie cardiaque.
Trois essais cliniques sur l'injection de FGF2 dans l'artère coronaire ont été
réalisés lors de traitement du rétrécissement des artères coronaires (Laham, R. J. et al.
Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 15 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002 ; Unger, E. F. et al.
Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris.
Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). Le résultat de ces trois essais montre que les infusions 20 intra-coronaires de FGF2 sont bien tolérées et améliorent significativement l'état des patients. Ainsi, les composés décrits dans l'invention peuvent trouver une application dans le traitement des maladies associées à un rétrécissement des artères coronaires et notamment dans le traitement des angines de poitrine.

25 Les maladies des artères distales et notamment les artérites des membres inférieurs sont dues à l'obstruction chronique des artérioles irriguant les extrémités. Ces pathologies touchent principalement les membres inférieurs. Dans un essai clinique de phase I, des patients ayant des pathologies des artères périphériques entraînant la claudication ont reçu des injections de FGF2 (Lazarous, D. F. et al., Basic fibroblast 30 growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). Dans ce contexte, le FGF2 était bien toléré
chez ces patients et les données cliniques suggèrent un effet bénéfique du FGF2 notamment sur l'amélioration de la marche. Ces données cliniques suggèrent que les composés de l'invention représentent un outil thérapeutique de choix pour le traitement des maladies 35 associées à une obstruction des artères distales.

La maladie de Buerger ou thromboangéite oblitérante affecte les structures vasculaires distales et se caractérisent par une artérite distale des jambes avec douleurs et ulcérations. Dans ce contexte, une induction de l'angiogenèse et de la vasculogenèse représenterait une thérapie pour cette pathologie. Les composés de ladite invention représentent une thérapie de choix pour la thromboangéite oblitérante.
La neuropathie périphérique est une atteinte axonale ou démyélinisante du nerf périphérique moteur et/ou sensitif qui entraîne une désensibilisation des membres distaux. Une des complications secondaires majeures du diabète est le développement chronique d'une neuropathie périphérique. Dans ce contexte, Il a été démontré
que le FGF2 induisait une régénération axonale qui pourrait être une thérapie de choix dans dans le traitement de la lésion des nerfs périphériques et donc dans la neuropathie périphérique (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004;126(2):347-53). De par l'activité
agoniste des récepteurs du FGF, les composés de ladite invention représenteraient un traitement de choix dans la neuropathie périphérique chez le patient sain ou diabétique.

Il est clairement établit que le FGF2 est un activateur des cellules nerveuses durant le développement. Des résultats récents suggèrent que le FGF2 serait également un facteur pivotai pour promovoir la régénération des neurones chez l'adulte (Sapieha PS, Peltier M, Rendahl KG, Manning WC, Di Polo A., Fibroblast growth factor-2 gene delivery stimulates axon growth by adult retinal ganglion cells after acute optic nerve injury. Mol Oeil Neurosci. 2003 Nov;24(3):656-72.). Par leurs activités agonistes des récepteurs des FGF, les composés de ladite invention représenterait une thérapie de choix dans la réparation des dommages nerveux post-opératoires, dans la réparation de déficiences nerveuses tel que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie du prion, la dégénérescence neuronale chez l'alcoolique ou dans les cas de démences.
La prolifération et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires contribuent à l'hypertrophie intimale des artères et joue ainsi un rôle prépondérant dans l'athérosclérose et dans la resténose après angioplastie et endoarterectomie.
Il a été
démontré qu'un facteur angiogène, le VEGF, réduisait significativement l'épaississement de l'intima en accélérant la ré-endothélialisation (Van Belle, E., Maillard, L., Tio, F. O. &
Isner, J. M. Accelerated endothelialization by local delivery of recombinant human vascular endothelial growth factor reduces in-stent intimai formation. Biochem Biophys Res Commun 235, 311-6, 1997). Ainsi, les composés de la présente invention, possédant une activité pro-angiogène, peuvent être utiles dans le traitement de l'athérosclérose et dans l'inhibition de la resténose après angioplastie ou endoartérectomie.

Le réseau vasculaire est essentiel au développement et à la préservation des tissus. En promouvant la délivrance des nutriments, de l'oxygène et des cellules, les vaisseaux sanguins aident à maintenir l'intégrité fonctionnelle et structurale des tissus.
Dans ce contexte, l'angiogenèse et la vasculogenèse permettent de préserver et de perfuser les tissus après une ischémie. Les facteurs de croissance angiogéniques comme le VEGF et le FGF2 favorisent ainsi la revascularisation pour la régénération des tissus. Les composés présentés dans l'invention pourraient représenter un traitement de choix dans le traitement pour la régénération des muscles.
Les processus de régénération musculaire sur les muscles dystrophiques ou normaux dépendent de l'apport de cytokines et de facteurs de croissance angiogéniques au niveau local (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. & Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002).
Il a été
proposé que le système FGF était un système critique de la régénération musculaire, de la survie et de la prolifération des myoblastes (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Ceii Biol 23, 6037-48, 2003). Le FGF2 ainsi que les composés de ladite invention pourraient être exploités afin de promouvoir la régénération cardiaque. Ils amélioreraient ainsi la perfusion du myocarde après ischémie (Hendel, R. C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion:
evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000) ainsi que la survie et la progression de myoblastes transplantés et notamment dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

L'angiogenèse est un phénomène essentiel durant la cicatrisation cutanée. Les nouveaux vaisseaux formés apportent l'oxygène et les nutriments nécessaires à
la réparation tissulaire. Dans le cas de patient diabétique, la cicatrisation est un processus lent et difficile présentant des défauts d'angiogenèse. Les FGFS font partie des facteurs de croissance les plus impliqués dans les processus d'angiogenèse durant la phase de cicatrisation. Certains FGF sont fortements sur-régulés dans les cellules du derme après une blessure cutanée. Par leurs activités agonistes des récepteurs du FGF, les composés de ladite invention représenteraient une thérapie de choix pour le traitement de la cicatrisation chez le patient sain ou diabétique La transplantation de pancréas bio-artificiel est une technique très prometteuse pour le traitement de certains type de diabète. Il a été démontré, chez le rat diabétique, que la vascularisation dans les pancréas bio-artificiel était beaucoup plus importante quand les pancréas étaient imprégnées de microsphères portant du FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, (noue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas.
Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004). Cette revasculaisation améliore ainsi la survie des pancréas bio-artificiel implantés et par conséquent la survie du greffon.
Par leurs activités agonistes des récepteurs du FGF, les composés de ladite invention représenteraient une thérapie de choix dans l'amélioration de la survie du greffon de pancréas bioartificiel chez le patient diabétique et de façon plus générale dans l'amélioration de la la revascularisation des greffons et par conséquent dans la survie des greffes.

La rétinite pigmentaire est une pathologie impliquant la dégénérescence progressive de la rétine caractérisée par une dégénérescence des photorécepteurs et une oblitération des vaisseaux rétiniens. Lahdenranta et al. (An anti-angiogenic state in mice and humans with retinal photoreceptor cell degeneration. Proc Natl Acad Sci USA
98, 10368-73, 2001) ont proposé que des facteurs de croissance angiogéniques régulent la coordination neurale et la vascularisation associée de la rétine en fonctionnant simultanément comme facteurs de survie des photorécepteurs et comme régulateur des cellules endothéliales. Dans ce contexte, l'injection intra-vitréenne de FGF2 retarde la dégénérescence des photorécepteurs en agissant sur la survie et sur l'angiogenèse rétinienne (Faktorovich, E. G., Steinberg, R. H., Yasumura, D., Matthes, M. T. & LaVail, M. M. Basic fibroblast growth factor and local injury protect photoreceptors from light damage in the rat. J Neurosci 12, 3554-67,1992). Ces observations démontrent l'intérêt des composés décrits dans l'invention comme thérapie dans la dégénérescence rétinienne et notamment dans la rétinite pigmentaire.

Dans le domaine de l'ostéoarthrite, de nombreuses études sont réalisées pour restaurer le cartilage articulaire détruit. Dans ce contexte, il a été reporté
que la prolifération et la différenciation des chondrocytes étaient stimulées par le FGF2 in vitro (Kato Y, Gospodarowicz D. Sulfated proteoglycan synthesis by confluent cultures of rabbit costal chondrocytes grown in the presence of fibroblast growth factor.
J Cell Biol.
1985 Feb;100(2):477-85). De plus, Cuevas et al. ont montré que le FGF2 induit la réparation du cartilage in vivo (Cuevas P, Burgos J, Baird A. Basic fibroblast growth factor (FGF) promotes cartilage repair in vivo. Biochem Biophys Res Commun.

Oct 31;156(2):611-8). Takafuji et al. ont également montré que des implants de amélioraient de façon significative des cartilages temporo-mandibulaires de lapins souffrant d'ostéoarthrites (Takafuji H, Suzuki T, Okubo Y, Fujimura K, Bessho K
Regeneration of articular cartilage defects in the temporomandibular joint of rabbits by fibroblast growth factor-2: a pilot study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2007 Oct;36(10):934-7). Ces observations démontrent l'intérêt des composés décrits dans l'invention comme thérapie dans le traitement de l'ostéoarthrite et de la réparation des cartilages.

Dans le domaine de la réparation osseuse, un des besoins essentiels est de trouver des agents qui stimulent la formation de l'os. Parmi les principaux facteurs de croissance, il est établi que l'administration systémique de FGF2 facilite la réparation de l'os (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2.
Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2), 875-880).
L'application locale de FGF2 dans des matrices de gélatine accélère la réparation osseuse chez des primates suggérant l'utilité clinique du FGF2 dans le traitement des fractures. Par les propriétés agonistes pour les récepteurs du FGF, les composés de ladite invention pourrait représenter un traitement de choix dans la réparation osseuse La pré-eclampsie est une pathologie du placenta associée à un défaut de vascularisation (Sherer, D. M. & Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Ces défauts de vascularisation seraient dus à un défaut d'angiogenèse et entraîneraient des perturbations au niveau du placenta pouvant aboutir à la mort du foetus. Les composés de l'invention pourraient être un traitement de choix pour pallier à un défaut d'angiogenèse dans les placentas pré-éclamptiques.

En plus des effets inducteurs de l'angiogenèse, les facteurs de croissance comme le VEGF ou le FGF2 protègent les cellules endothéliales des inducteurs intrinsèques et extrinsèques de l'apoptose. La voie de signalisation intrinsèque est activée par les mitochondries en réponse à un stress comme la déprivation ou les 5 dommages sur l'ADN, alors que la voie de signalisation extrinsèque est induite par la liaison de facteurs pro-apoptotique comme le TNF-a ou Fas. Il est maintenant clairement décrit que le VEGF et le FGF2 sont deux facteurs de survie des cellules endothéliales (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli : A
Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D.A. Cheresh : Science 4 July 2003: Vol.
10 301. no. 5629, pp. 94-96). Le Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë
(ARDS) se caractérisent par des problèmes cardio-vasculaires et neuropsychiatriques.
Dans le cadre des problèmes cardio-vasculaires les patients présentent des lésions vasculaires importantes et notamment une induction de l'apoptose des cellules endothéliales élevée. Récemment, Hamacher & al. ont démontré que les fluides de lavages 15 bronchoalvéolaires de patients atteint d'ARDS présentaient une activité pro-apoptotique contre les cellules endothéliales micro-vasculaire de poumon (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1;166(5):651-6 : Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant 20 Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.). Par leur activité de survie sur les cellules endothéliales, les produits de l'invention pourraient présenter un traitement de choix dans l'amélioration vasculaire des patients atteints de lésions vasculaires et notamment des patients atteint d'ARDS.

25 La surrégulation endogène de FGF7 (ou KGF) et de FGF18 semble être un important mécanisme pour favoriser la prolifération, la migration et la protection des follicules pileux dans des cas pathologiques ou suite à un traitement tumoral (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair 30 Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang and Toru Imamura). Par leur activité agoniste sur les récepteurs du FGF, les composés de ladite invention pourraient présenter un traitement de choix pour la réparation et la protection des follicules pileux et dans la protection et la régulation de la croissance capillaire.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention ou un composé 10. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou du composé 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.

Ainsi, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) dans laquelle - R, représente un groupe -OS03 ou groupe hydroxyle, - R2 représente soit un groupe -0-alkyle, soit un monosaccharide de formule (11), où R représente un groupe alkyle :
OOC OH
OR
O
(o (II) 0s03 - R3 représente un disaccharide de formule (III) :

OOC OH O
0 (III) O
O HO

dans laquelle :
- R4 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R5 représente un disaccharide de formule (IV) :

OOC (IV) O O
HO

dans laquelle :

- R6 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R7 représente soit un groupe hydroxyle, soit un monosaccharide de formule (V) ci-dessous, soit un disaccharide de formule (VI) :

oso OH
O OOC
HO \O HO 0 0s03 (V) (VI) dans laquelle :
- R8 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R9 représente soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -0-alkyle, soit un disaccharide de formule (VII) :

OO
O (VICl) ) O HO O

dans laquelle R,o représente un groupe -0-alkyle, à la condition que : R9 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle lorsque R2 représente un monosaccharide de formule (11) telle que définie ci-dessus ; R7 représente un disaccharide de formule (VI) telle que définie ci-dessus lorsque représente un groupe -0-alkyle ; et R,, R4, R6 et R8 ne représentent pas simultanément des groupes hydroxyles, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

De tels composés regroupent ceux de formule (1)/(1') définis ci-avant, ainsi que l'heptasaccharide 10 défini précédemment, décrit dans la demande de brevet US 2006/0079483 Al.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif ci-dessus ou son sel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Les formes d'administration injectables sont particulièrement avantageuses, comprenant de façon classique le composé actif mis en solution dans de l'eau pour injection, en présence de chlorure de sodium. La dose unitaire de composé
actif doit être adaptée à l'effet thérapeutique recherché ; elle peut être comprise par exemple entre 0.1 et 100 mg de principe actif.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention ou d'un composé 10, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement des pathologies ci-dessus indiquées.

Ainsi, l'invention a pour objet un composé de formule (I) dans laquelle :
- R, représente un groupe -OS03 ou groupe hydroxyle, - R2 représente soit un groupe -0-alkyle, soit un monosaccharide de formule (11), où R représente un groupe alkyle :

H
OOC O O
OR
(O (II) oso3 - R3 représente un disaccharide de formule (III) :

O
OOC OH 0 HO O~ (III) O

dans laquelle :
- R4 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R5 représente un disaccharide de formule (IV) :

OOC (IV) O O
HO

dans laquelle :
- R6 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R7 représente soit un groupe hydroxyle, soit un monosaccharide de formule (V) ci-dessous, soit un disaccharide de formule (VI) :

HO \0 HO 0 0s03 (V) (VI) dans laquelle :
- R8 représente un groupe -OS03 ou un groupe hydroxyle, - R9 représente soit un groupe hydroxyle, soit un groupe -0-alkyle, soit un disaccharide de formule (VII) :

OOC
O (VII) dans laquelle R,o représente un groupe -0-alkyle, à la condition que : R9 représente un groupe hydroxyle ou un groupe -0-alkyle lorsque R2 représente un monosaccharide de formule (11) telle que définie ci-dessus ; R7 représente un disaccharide de formule (VI) telle que définie ci-dessus lorsque 5 représente un groupe -0-alkyle ; et R,, R4, R6 et R8 ne représentent pas simultanément des groupes hydroxyles, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, pour le traitement des pathologies ci-dessus indiquées 10 De tels composés regroupent ceux de formule (1)/(1') définis ci-avant, ainsi que l'heptasaccharide 10 défini précédemment, décrit dans la demande de brevet US 2006/0079483 Al.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une 15 méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration à un patient d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un composé 10, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments, compositions pharmaceutiques et méthode de traitement 20 selon l'invention peuvent également concerner l'un quelconque des sous-groupes de composés définis précédemment. Idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triéthvammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl) 3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) 12-3-O-benzol-2-O-triethvammonium sulfonato-α-L-idopyranoside} uronate (53) Compound 52 (172 mg, 0.08 mmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 28 to give compound 53 (196 mg) after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
¹H NMR (D₂O) δ of the main anomeric protons: 5.41; 5.38; 5.34; 5.15;
5.14; 5.05; 5.15; 5.02 ppm.

{Methyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranosyl) -(1-4) - [(3-O-benzol-2-O-lithium lithium sulfonato-L-idopyranosyluronate) -(l -4) 42-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) l-3-lithium benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranoside} uronate (54) Compound 53 (186 mg, 70.7 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 29 to give compound 54 (141 mg) after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 × 3 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v).
TLC: Rf = 0.24, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 27/19 / 4,2 / 11 v / v / v / v Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(2-O-sodium) sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) 12-2-O-sodium sulfonato-aL-idopyranoside} uronate sodium (55) A solution of compound 54 (60.0 mg, 0.022 mmol) in a mixture of butanol / water 1/1 v / v (6 ml-) is treated under hydrogen pressure ( <200 mbar) in presence of 10% palladium on carbon (60 mg) at room temperature. After 24 stirring hours, the reaction medium is filtered (Millipore LSWP 5 filter pm) then concentrated to dry. The crude product 55 thus obtained (48.7 mg) is used as what in the next step.

Scheme 10: Preparation of the glycoside acceptor 60 OAc OH
OAc O McO C OBn O
McOZC OBn OO Me0C OBn z `O p ~ O OMe Bn0 OMe BnO ZHN OMe HO Bn0 ZHN Levo ZHN LevO
AcO 56 AcO 57 AcO

OTBDPS -_ ^ \ y \
O McOZC OBn McOZC OBn O Bn0 OMe O Bn0 ZHN OMe HO ZHN
Vo Co AcO 59 60 Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) (1 - 4) -6-O-acetyl-3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-2-deoxy-a-d glucopyranoside (57) To a solution of compound 56 (23.5 g, 30 mmol, prepared according to the method described in Carbohydrate Research (1987), 167, 67-75) in dichloromethane (600 mL) are added, at 0 C and under an inert atmosphere, 4-dimethylaminopyridine (733 mg, 6 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (11.5 g, 60 mmol) and levulinic acid (6.2 mL, 60 mmol). After 16 hours of agitation at at room temperature, the mixture is diluted with dichloromethane (1.5 L). The phase organic is washed successively with an aqueous solution hydrogen sulphate 10% potassium, with water, with saturated hydrogen carbonate solution of sodium then with water, dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated dried up. The residue is purified by flash chromatography on a column of silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 1/3) to give 57 (22.6 g).
Rf = 0.37, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 1/3 v / v Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) (1-4) -3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-2-deoxy-α-D-glucopyranoside (58) To a solution of 57 (20.2 g, 23 mmol) in a mixture 1/1 tetrahydrofuran / methanol (140 mL) is added, under an inert atmosphere, to [tBu2SnCl (OH)] 2 (226 mg, 0.79 mmol) prepared according to A. Orita et al., Chem. Eur.
J. (2001) 7, 3321. The reaction medium is stirred for 38 hours at 35 C. After concentration, the residue (20.8 g) is engaged without purification in the next step.
Rf = 0.23, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 1/3 v / v Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinoyl-α-L-idopyranosyluronate) (1- * 4) -3-O-benzol-2-benzvloxvcarbonvlamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-glucopyranoside (59) To a solution of crude compound 58 (23 mmol) in dichloromethane (190 mL) are added, at 0 C and under an inert atmosphere, triethylamine (8 mL, 57.5 mmol), the 4-dimethylaminopyridine (1.4 g, 11.5 mmol) and tert-butyldiphenylsilyl (12 mL, 46.0 mmol). The reaction medium is stirred for 16 hours at temperature room. The reaction mixture is diluted with dichloromethane. The sentence organic is washed successively with a saturated aqueous solution of chloride of sodium and then with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The residue is purified by flash chromatography on silica gel column (Cyclohexane / ethyl acetate 2/1 ethyl) to give compound 59 (24.4 g).
Rf = 0.42, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-0-benzyl-2-benzvloxvcarbonvlamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-glucopyranoside (60) To a solution of compound 59 (22.6 g, 20.0 mmol) in a mixture toluene / ethanol 1/2 (2.5 L) is added hydrazine acetate (9.21 g, 100.0 mmol). The The reaction medium is stirred for 30 minutes at room temperature. After concentration, the residue is purified by flash column chromatography.
gel silica (cyclohexane / ethyl acetate 2/1) to give 17.6 g of compound 60.
Rf = 0.40, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v Diagram 11: Preparation of the glycoside donor 65 (/ OAAc ~ OHH ~ OTB ~ DPS OBn Me0 / O y \:> OAc NLevO Na AcO AcO AcO

OTBDPS OTBDPS
Me0 OBn Me0 C 7'OBn y \ 1 2C- O- ^ y \ z O
Bn0 OC (NH) CCI3 ~ f O Bn0 OH
Lev N3 LevO N3 AcO AcO

(Methyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranose (62) To a solution of 61 (11 g, 13.7 mmol) (prepared according to the method described by C. Tabeur et al., Carbohydr. Res., 281 (1996) 253-276) in a 1/1 mixture methanol / tetrahydrofuran (80 ml) is supplemented with [tBu2SnCl (OH)] 2 (0.55 g) prepare according to A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. After stirring at 35 ° C.
while 5.5 h, then at room temperature for 16 h, then again at 35 C for 4 pm the reaction mixture is concentrated under vacuum and then purified by chromatography for yield 62 (5.97 g).
LC-MS m / z 780.2 [(M + Na) +]. TR = 9.14 min (Methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -1-O-acetyl-2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsilyl-2-deoxy-α-D
glucopvranose (63) Compound 62 (5.97 g, 7.88 mmol) is dissolved in dichloromethane (63 mL). At 0 C and under argon, are successively added 4-dimethylaminopyridine (0.481 g), triethylamine (2.7 mL), and chloride of tert-butyldiphenylsilyl (4 mL). After 4 hours of magnetic stirring, the medium reaction is diluted with dichloromethane, washed with an aqueous solution of hydrogen sulphate of 10% potassium, water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The residue got is purified on silica (ethyl acetate / heptane) to provide 63 (7) boy Wut).
LC-MS m / z 1018.3 [(M + Na) +]. TR = 12.33 min (Methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenyl-l-2-deoxy-a, 13-D-glucopyranose (64) To a solution of compound 63 (7 g, 7.03 mmol) in diethyl ether (70.degree.
mL) is added at 0 C, benzylamine (BnNH2) (29 mL). After 15 minutes stirring at 0 ° C., then for 6 hours at room temperature, the reaction mixture is diluted by ethyl acetate, then neutralized with cold 1N HCl, washed with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated, and purified on silica gel (acetate of ethyl / toluene) for yield 64 (5.86 g).
LC-MS m / z 976.3 [(M + Na) +]. RT = 27.6 / 27.8 min (Methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsilyl-2-deoxy-a, 13-Dl lucopyranose trichloroacetimidate (65) To a solution of compound 64 (6.5 g, 6.81 mmol) in dichloromethane (140 5 ml) and in the presence of 4 A molecular sieve powder (7 g) is added under argon, cesium carbonate (Cs2CO3) (3.5 g), then at 0 ° C, trichloroacetonitrile (CC13CN) (3.4 mL). After 15 minutes stirring at 0 C, then 5h at room temperature ambient, the The reaction mixture is filtered and concentrated. The residue is purified on gel of silica (1/4 ethyl acetate / toluene + 0.1% triethylamine) to give 65 (6.33 g).
LC-MS m / z 1119.1 [(M + Na) +]. TR = 31.2 Diagram 12: Preparation of the tetrasaccharide 67 OTBDPS
OTBDPS McO OBn O
ZC
O
O
McOZC OBn + O Bn0 1 O OC (NH) CCI3 HO
O Bn0 N3 AcO
Vo Co OTBDPS
OTBDPS O
O OTBDPS
OBn McOZC OBn 0 OO BnO OMe O ZHN
BnO O
NOT
%
LevO 3 AcO
AcO 66 OTBDPS
OTBDPS OBn O
McOC OBn OMcOZC 0% O 0 Bn0 ZHN ~ OMe 0 BnO O
HO N3 AcO
Co Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinov-α-L) idopyranosyluronate) -(1 X4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsilyl-2-deoxy-α-D
glucopyranosyl) -(1-4) - (Methyl-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-glucopyranoside (66) A mixture of the glycosyl acceptor 59 (8.80 g, 9.00 mmol), imidate 65 (6.58 g, 6.00 mmol) and 4 A molecular sieve powder (4.50 g) in the dichloromethane (210 mL) is stirred under an argon atmosphere for 1 hour at C.
The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a 1M solution of triflate of tert-butyldimethylsilyl in dichloromethane (900 μL). After 1 pm, the middle The reaction is neutralized by addition of solid sodium hydrogen carbonate.
After filtration on Celite and concentration, the residue obtained is chromatographed on column Sephadex LH2O (190 x 3.2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1) to give 8.26 g of compound 66.
Rf = 0.30, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido) 3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-aD-glucopyranosyl) - (1 → 4) -(methyl 2-0-acetyl-3-O-benzyl-.alpha.-L-idopyranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-aD
glucopyranoside (67) Compound 66 (8.26 g, 4.31 mmol) is converted to compound 67 (6.41 g) according to the same procedure as that described for the synthesis of compound 23.
Rf = 0.34, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 Diagram 13: Preparation of hexasaccharide 69 OTBDPS

O Meo2c OBn McOZC OBn O
OO BnO ZHN OMe O BnO NO
HO 3 AcO
AcO 67 OTBDPS
OBn 0 Meo2C
O OC (NH) CC13 O Bn0 N

LevO AcO 65 OTBDPS

OTBDPS O Meo2C 0Bn O McOZC OBn Meo2C OBn OO Bn0 ZHN
OO gn0 NO
LevO OMe O B0 N3 O 3 AcO
Co AcO 68 OTBDPS

OTBDPS Meo C OBn 0 McOZC OBn% 0 McOZC OBnO 0 Bn0 ZHN OMe BnO NO
0_ ^ 0 0 BnO N3 0 3 AcO
HO AcO
Co Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-4-O-levulinoyl-α-L-idopyranosyluronate) (1 X4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsilyl-2-deoxy-α-D
glucopyranosyl) -(1-4) - (Methyl-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido) benzol-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-glucopvranosvl) - (1 → 4) - (methyl acetyl-3-O-benzol-aL-idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-glucopyranoside (68) A mixture of the glycosyl acceptor 67 (7.42 g, 4.09 mmol), imidate 65 (6.73 g, 6.1 mmol), and 4 A molecular sieve powder (4.60 g) in the dichloromethane (215 mL) is stirred under an argon atmosphere for 1 hour at C.
The reaction mixture is cooled to -20 ° C. and a 1 M solution of triflate of tert-butyldimethylsilyl in dichloromethane (920 μL). After 1:30 pm, the middle The reaction is neutralized by addition of solid sodium hydrogen carbonate.
After filtration on Celite, the reaction medium is diluted with dichloromethane (800 mL).
The organic phase is washed successively with an aqueous solution of 2% sodium hydrogen carbonate with water and then dried over sodium sulfate.
sodium, filtered and then evaporated to dryness. the residue obtained is purified by chromatography on Sephadex LH2O column (190 x 3.2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1) followed a silica gel column chromatography (toluene / 6/1 ethyl acetate) to give 6.13 g of compound 68.
Rf = 0.46, silica gel, toluene / ethyl acetate 4/1 v / v Methyl (methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido) 3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsulfon-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) -(methl 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O) tert butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-2-O-acetyl-3-O) benzyl aL-idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-benzvloxvcarbonvlamino-6-O-tert butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranoside (69) Compound 68 (7.14 g, 2.59 mmol) is converted to compound 69 (6.07 g) according to the same procedure as that described for the preparation of the compound 23.
Rf = 0.37, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v SCHEME 14: Preparation of disaccharide 73 Na Na Na tBDMSO ~ i 0 '' OO 30 tBDO0 eoBo 30 tBDO ~ iC .. [`õ0 eoBo HO O Bn0 O Bn0 O
OB PMBO PMBO AcO

OAc N

OBn O McOZC OBn McOZC 0 O n0 OAc Bn0 OO
Bn0 Na OB
AcO AcO

(3,4-Di-O-benzol-2-O- (4-methoxy) benzene-6-O-tert-butvldiméthvlsilvl-AL-idopvranosvl) - (1- * 4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-RD-glucopvranosis (70) To a solution of compound 44 (32.3 g, 42.2 mmol) (described in the preparation of Compound No. 108 of Patent Application WO 2006/021653) in N, N-dimethylformamide (210 ml) is added, at 0 ° C. and under argon, bromide of benzyl (25 mL) then 55% NaH (3 g). After 20 minutes of magnetic stirring, methanol is added (30 mL), the reaction medium is concentrated under vacuum, the crude reaction is diluted with ethyl acetate, washed with water and then with a saturated aqueous solution in chloride of sodium, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The residue obtained (38.6 g) is engaged in the next step without purification.
LC-MS m / z 871.7 [(M + NH 4)]. TR = 13.86 min (2-O-Acetyl-3,4-di-O-benzol-6-O-tert-butvldiméthvlsilvl-aL-idopvranosvl) - (1-* 4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-O-D-glucopyranose (71) To a solution of crude 70 (38.6 g) in dichloromethane (1.6 L) water (80 ml) is added and then, at 0 ° C., DDQ (14.2 g). After 4:45 stirring at 0 C, the medium is diluted with dichloromethane and an aqueous solution sodium hydrogencarbonate is added. The organic phase is then washed with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The compound obtained is engaged in the next step without purification.
The residue obtained is dissolved in dichloromethane (350 mL) and then triethylamine (13 mL), 4-dimethylaminopyridine (2 g), and anhydride acetic (60 mL) are added. After 10 minutes of magnetic stirring at 0 ° C., then h45 to at room temperature, the reaction mixture is diluted with dichloromethane, then successively washed with a 10% aqueous solution of hydrogen sulphate potassium, of water, then the organic phase is dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue obtained is purified on silica (ethyl acetate / cyclohexane) to provide the composed 71 (26.8 g).
LC-MS m / z 798.3 [(M + Na) +]. TR = 12.97 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-anhydro-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-RD-glucopyranose (72) To a solution of compound 71 (26.3 g, 33.9 mmol) in acetone (1.4 L) is added at 0 ° C., a solution of CrO 3 (10.5 g) in aqueous 3.5M H 2 SO 4 (47 mL).
After 4 hours of mechanical stirring at 0 ° C., the reaction medium is diluted with dichloromethane, washed with water until neutral, then the organic phase is dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The compound obtained is engaged in the step next without purification.
The residue obtained is dissolved in N, N-dimethylformanide (210 ml), and potassium hydrogencarbonate (17 g) as well as methyl iodide (21 ml-) are added. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 16h, then concentrated under vacuum. The residue is diluted with ethyl acetate then washed with water, with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, with a solution aqueous saturated with sodium chloride, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The compound obtained is engaged in the next step without purification.
LC-MS m / z 707.3 [(M + NH4) +]. TR = 10.37 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1,6-di-O-acetyl-2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-a, (3-D-glucopyranose (73) The crude residue obtained in the previous step is dissolved in anhydride acetic acid (177 mL), followed by the addition of trifluoroacetic acid (TFA) (17.7 mL). The The reaction mixture is stirred for 16 h, then is concentrated, coevaporated with toluene, and purified on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate), to give the compound 73 (7.4 g).
LC-MS m / z 809.3 [(M + NH4) +]. TR = 10.81 min Diagram 15: Preparation of the glycosyl donor 77 OAc ~ OHH ~ OTB ~ DPS
Me0 COBn ~ / \ Z Me0 C% '/ OBn Me0 C-7 OBn BnOBnO N 3 OAc BnO / rBnO N3OAc BnO / rBnO N30Ac AcO AcO AcO

\ OTTBDPS O OTTBB DPS
Me0 C OBn y \ 1 Me0zC OBn 0 OC (NH) CCI3 / r7 ~ OH
z7 Bn N3 Bn0 Y BnO = n0 N3 YB
AcO AcO

(Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1-O-acetyl-2-Azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-alucopyranose (74) To a solution of compound 73 (5.05 g, 6.3 mmol) in a 1/1 mixture methanol / tetrahydrofuran (76 ml) is supplemented with [tBu2SnCl (OH)] 2 (0.25 g, 0.88 mmol), prepared according to A. Orita et al., Chem. Eur. J. (2001) 7, 3321. After stirring at room temperature for 72 hours, the reaction mixture is concentrated under empty then Purified by chromatography to afford compound 74 (2.89 g).
LC-MS m / z 772.4 [(M + Na) +]. TR = 10.23 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -1-O-acetyl-2-Azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsilyl-2-deoxy-α-D-alucopyranose (75) Compound 74 (2.89 g, 3.86 mmol) is dissolved in dichloromethane (31 mL). At 0 C and under argon, are added successively the triethylamine (1.3 mL), 4-dimethylaminopyridine (0.235 g), and tert-butyldiphenylsilyl (2 mL) After 3 hours of magnetic stirring, the reaction medium is diluted with of dichloromethane, washed with an aqueous solution of potassium hydrogen sulphate at 10%, with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The residue obtained is purified on silica (ethyl acetate / cyclohexane) to provide compound 75 (3.4 g).
LC-MS m / z 1010.6 [(M + Na) +]. TR = 13.10 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-azido-3-O-Benzol-6-O-tert-butyl-diphenylsulfon-2-deoxy-a, 13-D-alucopyranose (76) To a solution of compound 75 (3.44 g, 3.48 mmol) in diethyl ether (35 mL) is added at 0 C, benzylamine (BnNH2) (14.5 mL). After 8h stirring at room temperature, the reaction mixture is placed at -18 ° C.
while 16h, then again 2.5h at room temperature. The medium is then diluted by of ethyl acetate, then neutralized with cold 1N HCl, washed with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated, and purified on silica gel (acetate of ethyl / cyclohexane 15/85) for lead to 76 (3.83 g).
LC-MS m / z 963.6 [(M + NH4) +]. TR = 12.37, 12.47 min (Methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy, 13-D-alucopyranose trichloroacetimidate (77) To a solution of compound 76 (2.99 g, 3.16 mmol) in dichloromethane (60 ml-) and in the presence of 4 A molecular sieve powder (3 g), are summed, at 0 C
under argon, cesium carbonate (Cs2CO3) (1.6 g), followed by trichloroacetonitrile (CC13CN) (1.6 mL). After stirring for 20 minutes at 0 ° C., 7 h at room temperature, storage at -18 C for 16h, then magnetic stirring 8h at temperature ambient, storage at -18 C for 16h, and finally magnetic stirring lh at temperature ambient, the reaction mixture is filtered and then concentrated. The residue is purified on gel silica (15/85 ethyl acetate / cyclohexane + 0.1% triethylamine) to give the Compound 77 (2.69 g).
LC-MS m / z 1113.4 [(M + Na) +]. TR = 14.58 min Diagram 16: Preparation of the octasaccharide 79 OTBDPS
OTBDPS O
OTBDPS O MeC OBn O McOZC OBn 7- ~ O% McOZC OBn OO BnO ZHN OMe O gn0 N3 0 O Bn0 N3 O 3 AcO
HO Ac0 AcO 69 OTBDPS
OBn O
McOZC
O OC (NH) CC13 O Bn0 N
BnO 3 AcO 77 OTBDPS
OTBDPS O
OTBDPS O Me02C OBn OTBDPS O McOZC OBn O
O MeC OBn OO Bn0 ZHN OMe MeO C OBn O Bn0 O
z OO Bn0 O N3 AcO
O Bn0 NO Ns ) Co BnO 3 AcO 78 Co OTBDPS
OTBDPS
OTBDPS O McOZC OBn O
OTBDPS O McOZC OO O O O O OBN OO Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn OO Bn0 NO --7 ~
z OO Bn0 O 3 HO
BnO NO Ns O HO
BnO 3 HO 79 HO

Methyl (methyl 2-O-acetyl-3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-aD-glucopyranosyl) - (1-* 4) -[(methyl 2-O-acetyl-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) 12- (methyl-2-O-acetyl-3-O-benzyl-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranoside (78) A mixture of the glycosyl acceptor 69 (3.50 g, 1.32 mmol), imidate 77 (2.16 g, 1.98 mmol) and 4 A molecular sieve powder (1.48 g) in the dichloromethane (69 ml) is stirred under an argon atmosphere for 1 hour at ambient temperature. The reaction mixture is cooled to -20 C and added a 1M solution of tert-butyldimethylsilyl triflate in dichloromethane (297 pL).
After 2:30, the reaction medium is neutralized by addition hydrogen carbonate solid sodium. After filtration through Celite, the reaction medium is diluted with some dichloromethane (400 mL). The organic phase is washed successively with a aqueous solution of sodium hydrogencarbonate at 2%, with water then dried on sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness. The resulting residue is purified by Sephadex LH2O column chromatography (190 x 3.2 cm, dichloromethane / ethanol 1/1) followed by silica gel column chromatography (Cyclohexane / ethyl acetate 4/1 ethyl) to give 3.04 g of compound 78.
Rf = 0.30, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 3/1 Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-aD-glucopyranosyl) - (1 → 4) -[(methvl 3-0-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzyl) -6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) 12- (methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) -(1- * 4) -3-O-benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-D-glucopyranoside (79) To a solution of compound 78 (2.23 g, 0.623 mmol) in a mixture dichloromethane / methanol 2/3 (187 ml-) containing 3Å sieve (78 mg) is added under an argon atmosphere and at 0 C a 1 M solution of sodium methoxide in the methanol (99.7 μL). After 24 hours at room temperature, the medium reaction is neutralized with Dowex AG 50 WX4 H resin. After filtration and concentration, the The residue is chromatographed on Sephadex LH2O column (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1) followed by flash column chromatography gel silica (cyclohexane / ethyl acetate 100/066/34) to give 1.80 g of the compound 79.
Rf = 0.38, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 3/1 v / v Diagram 17: Preparation of octasaccharides 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86 and 87 OTBDPS
OTBDPS O
OTBDPS O McOZC OBn OTBDPS o McOZC OBn 0 O McOZC OBnO Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn O BnO O
z OO Bn0 NO N3 HO
O BnO N3 O 3 79 HO
BnO HO
HO OH
OTBDPS O
OTBDPS O McOZC OBn OTBDPS O McOZC OBn O McOZC OBnOO Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn OO BnO O
z O Bn0 NO N3 HO
O BnO NO 3 HO
BnO 3 HO 80 HO
OH O
+ OH
OTBDPS Mel OBn _4 2 `
OTBDPS 0 McOZC OBn 0 McOZC OBnOO Bn0 ZHN OMe Me0 7 ~~ OBn 0 0 BnO O
OO BnO O N3 HO

BnO NO HO
Bn0 3 HO 81 OH
HO + OTBDPS 0 OH 0 Mel OBn OTBDPS 0 McOZC OBn 0 O McOZC OBn 0 Y Bn0 ZHN OMe MeO C OBn 0 0 BnO O
z ~ OO Bn0 O N3 HO
0 Bn0 NO Ns BnO 3 HO

HO + OTBDPS
OO
OTBDPS OMe (Bn 2C
OH 0 McOZC OBn O
O McOZC OBn 0 0 Bn0 ZHN OMe MeO C OBn 0 0 71 Bn0 O
z OO Bn0 NO N3 HO
0 BnO NO 3 HO
BnO 3 HO 83 OH
HO + OH
OH OBn 0 OMEL
OTBDPS 0 McO7-o OBn `0 O McOZC OBn - OO Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn '0 BnO O
z OO Bn0 NO N3 HO
0 BnO NO 3 HO
BnO 3 HO 84 OH
HO + OH
OTBDPS OBn 0 ~~ O McOZC
OH 0 McOZC OBn O McOZC OBnOO Bn0 ZHN OMe O
Me0 C OBn 0 B
2 OO Bn0 O N3 HO
NOT
BnO O BnO N 3 O 3 85 HO OH
HO OTBDPS
HO OH + OBn O
OMe (O
OH 0 McOZC OBn `
O McOZC OBnO Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn 0 BnO
OO BnO ND N3 HO
0 Bn0 NO 3 HO
BnO 3 HO 86 HO OH
+ OH O
OH O McOZC OBn OH 0 McOZC OBn 0 O McOZC OBnO Bn0 ZHN OMe MeO C OBn 0 0 BnO
2 OO Bn0 O N3 HO
NO Ns 0 BnO HO

Bn0 HO

Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzyl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-alucopvranosvl) - (1 → 4) -[(methvl 3-0-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzyl) -6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-deoxy-α-D-alucopyranosyl) - (1-4) 12- (methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) -(1- * 4) -3-O-benzyl-2-f [(benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-D-alucopyranoside (80) Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzyl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-alucopvranosvl) - (1 → 4) - (methyl benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzyl) -6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-deoxy-α-D-alucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) -(1 - 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-alucopyranosyl) - (1-4) - (methyl) 3-O-Benzyl-a-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzyl-2 - [(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-D-alucopyranoside (81) Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) Benzyl-6-O-tert-butyl-diphenylsulfon-2-deoxy-α-D-alucopyranosyl) - (1-4) -(Methyl 3-0-benzyl-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-D-alucopyranosyl) - (1- * 4) - (methyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butvldiphénvlsilvl-2-deoxy-D-alucopvranosvl) - (1 → 4) -(Methyl 3-0-benzyl-aL-idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzyl-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-Deoxid-α-alucopyranoside (82) Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzyl-2-deoxy-α-D-alucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) - (1 X4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-alucopyranosyl) -(1-4) 1 - (Methyl-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzyl-2-[(Benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxy-α-D-alucopyranoside (87) To a solution of compound 79 (373 mg, 0.11 mmol) in methanol (14 ml) ammonium fluoride (324 mg, 8.74 mmol) is added. After 20 hours stirring at at room temperature, the reaction mixture is deposited on a column of gel Sephadex LH2O (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) followed by Flash column chromatography on silica gel (toluene / acetone 1/07/3 v / v) for give successively:
Compound 80 (58.8 mg) TLC: Rf = 0.63, silica gel, toluene / acetone 65/35 v / v Compound 81 (44.4 mg) TLC: Rf = 0.53, silica gel, toluene / acetone 65/35 v / v Compound 82 (37.7 mg) TLC: Rf = 0.45, silica gel, toluene / acetone 65/35 v / v A mixture of 83 and 84 (54.0 mg) A mixture of compound 85 and 86 (48.3 mg) Compound 87 (26.6 mg) TLC: Rf = 0.14, silica gel, toluene / acetone 65/35 v / v Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O) benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) - (methyl-3-O-benzol-α-L) idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl) -2-deoxy-a-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl 3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) -(2-azido 3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) -(Methyl 3-0-benzyl-aL-idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (83) Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O) benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) -[(methvl 3-0-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D
glucopyranosyl) - (1-4) 1- (methyl-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyl uronate) - (1-4) -3-benzyl-2 - [(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (84) The mixture of compounds 83 and 84 (260 mg) is purified by chromatography flash silica gel column (toluene / methanol 100/085/15 v / v) for give the compound 83 (27.8 mg).
TLC: Rf = 0.22, silica gel, toluene / methanol 85/15 v / v The remaining fractions are again purified by flash chromatography on silica gel column (100/097/3 v / v dichloromethane / methanol to give the compound 84 (45.3 mg).
TLC: Rf = 0.13, silica gel, toluene / methanol 85/15 v / v Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-azido-3-O) benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) - (methyl-3-O-benzyl) -alpha-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl) 2-deoxy-a-D-glucopyranosyl) - (1 -> 4) - (methyl 3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) -(2-azido 3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 → 4) - (methyl-3-O-benzyl) -L-idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzyl-2-f [(benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-D-glucopyranoside (85) Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-α-L) idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -(Methyl 3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzyl) -6-O-tert butyldiphenylsilyl-2-deoxv-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -3-O-benzyl-2-ff (benzyloxy) carbonyllamino} -2-désoxv-D-glucopyranoside (86) The mixture of compounds 85 and 86 (135 mg) is purified by HPLC chromatography on C18 silica gel column (Waters Sunfire, 5 μm, 150 x 19 mm, acetonitrile / water 9/1 + 0.1% trifluoroacetic acid) to give successively:
Compound 85 (32.6 mg), after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2698.96; mass Experimental: 2698.55 0.65 uma Compound 86 (26.5 mg), after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2698.96; mass Experimental: 2698.95 1.05 uma Diagram 18: Preparation of the octasaccharide 91 OTBDPS 0 Me02C OBn OTBDPS o McO2C OBn 0 o McOZC OBn% OO BnO ZHN OMe MeO C OBnO 0 Bno O% z O Bno NO N3 -03SO
BnO Bno N3 0 o3so 3 0350 triethylammonium salt -03s0 88 OH 0 McOZC OBn OH o McOZC OBn 0 0 McOZC OBnO BnO ZHN OMe Me0 C OBn 0 0 Bno O
z O Bno NO N3 -03SO
0 Bno NO 3 03S0 BnO 3 03SO 89 ammonium salt -o3so OSO 3Li oS03Li 0 OH 0 Li000 OBn OH LiOOC OBn 0 0 L000 OBn 0; -Z-0 0 0 Bno ZHN OMe LiOOC Bn 0 BnO O
O `0 BnO N
NO. 3 LiO3SO
0 Bno N3 O 3 LiO3SO
BnO LiO3SO
LiO3SO 90 OSO3Na OSO3Na 0 OH ONa000 OH
OH o NaOOC OH
Na000 OH 0 HO OMe NaOOC OH OO H0 NH 0 NHZ
HO NH 0 z 0 H0 NH 2 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO 91 Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonate- (XL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium) sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-a-dimethylammonium sulfonate aglucopyranoside (88) Compound 81 (69 mg, 23.5 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 28 to give 88 (85.1).
mg) after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 120 × 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
TLC: Rf = 0.62, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 17/9 / 2,2 / 5 v / v / v / v.
Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -(Methyl 3-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido 3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-ammonium) sulfonato-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-ammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl) 3-O-benzol-2-O-ammonium sulfonato-aL-idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-6-O-ammonium sulfonato-α-D-glucopyranoside (89) To a solution of 88 (85.1 mg, 21.1 pmol) in methanol (2.7 ml) ammonium fluoride (31.3 mg, 0.846 mmol) is added. After 48 hours at 55 C, the reaction mixture is deposited on Sephadex LH2O gel column (95 × 2 cm) eluted by N, N-dimethylformamide to give 89 (64 mg).
[a] 0 19.4 (c 1.0, MeOH) Methyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-D-glucopvranosvl) - (1 → 4) - (3-O-benzol-2-Lithium O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosulphonate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-aL-lithium idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-aL-lithium idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-f [(benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranoside (90) Compound 89 (63.3 mg, 17.8 pmol) is treated according to the same procedure described for the preparation of compound 29. A chromatography on column of Sephadex LH2O gel (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v) given 90 (49.8 mg).
[α] 0 14.6 (c 1.0, MeOH) Methyl (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosvluronate) - (1-> 4) - (2-amino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (2-amino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-* 4) -(Sodium 2-O-sodium sulfonato-α-L-opopyranosulphonate) - (1 X 4) - (2-amino-2-deoxy 6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-L-5 sodium idopvranosvluronate) - (1-> 4) -2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonate D-glucopyranoside (91) To a solution of compound 90 (7.6 mg, 2.6 pmol) in a mixture of butanol / water 1/1 v / v (516 μL) are added, at room temperature, successively ammonium formate (21.2 mg, 0.33 pmol) and palladium on carbon 10%
(49.4 mg).
After stirring for 4 hours, the reaction medium is filtered (filter Millipore LSWP 5 pm) and deposited on a Sephadex G-25 thin gel column (95 × 2 cm) eluted by a solution 0.2M NaCl. The fractions containing the expected compound are together, and deposited on a column of Sephadex G-25 fine gel (95 x 2 cm) eluted by the water.
The crude product 91 thus obtained (5.5 mg) is used as it is in the stage next.

SCHEME 19: Preparation of the octasaccharide 95 Oso3 OS03 O Meo2C OBn OTBDPS 0 McOZC OBn 0 0 McOZC OBn / O Bn0 ZHN OMe McO2C OBn 0 0 Bn0 NO
OO Bn0 NO 3 03SO
0 Bn0 O 3 BnO N3 -03SO 92 3SO triethylammonium salt 03s0 OS03 O McOZC OBn OH 0 McOZC OBn `O
0 McOZC OBn ~ OO Bn0 ZHN OMe McO7- <; O OBn 1 0 BnO NO
0 0 Bn0 NO 03SO
BnO N 3 O 3 O 3 SO
BnO O3SO 93 ammonium salt OSO3Li OSO 3Li 0 LiOOC OBn OH LiOOC OBn `0 0 Li000 0Bn 0 O Bn0 ZHN OMe LiOOC OBn `0 0 BnO NO
OO BnO NO LiO3SO
0 Bn0 NO 3 LiO3SO
BnO 3 LiO3SO 94 LiO3SO

OSO 3Na OSO 3Na ONaOOC OH
OH 0 NaOOC OH
Na000 OH 0 HO OMe Na000 OH O NH NH NHZ
`0 HO NH O z NaO3SO
H0 NHz0 z NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO 95 Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium) sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-tert butyldi phenylsilyl-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-f [(Benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranoside (92) Compound 82 (16.5 mg, 5.6 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 28 to give compound 92 (21.5 mg) after Sephadex LH2O gel column chromatography (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
TLC: Rf = 0.73, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 28/16 / 3.8 / 9 v / v / v / v.
Methyl (methyl 2-O-ammonium sulfonato-3,4-di-O-benzol-aL-idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -(Methyl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (6-O) ammonium sulfonato 2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) -(methyl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-2-(benzyloxy) carbonylamino-2-deoxy-α-D-glucopyranoside (93) Compound 92 (21.5 mg, 5.3 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 89 to give compound 93 (21.5 mg) after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 95 × 2 cm, N, N-dimethylformamide).
TLC: Rf = 0.63, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 11/7 / 1.6 / 4 v / v / v / v.
Methyl (3,4-di-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (3-O-) benzyl Lithium 2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-Benzyl-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (3-O-benzyl) -2-O-lithium lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzyl) -2-deoxy-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (3-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-aL-idopyranosyluronate lithium) - (1-4) -3-O-benzyl-2 - [(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranoside (94) Compound 93 (14.7 mg, 4.1 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 31 to give compound 94 (13.0 mg) after size exclusion chromatography (Sephadex LH2O, 95 × 2 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v).
TLC: Rf = 0.56, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 28/16 / 3.8 / 9 v / v / v / v Methyl (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosvluronate) - (1- * 4) - (2-amino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) - (2-amino-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopvranosvluronate) - (1-> 4) -2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-a-D-glucopyranoside (95) To a solution of compound 94 (13 mg, 4.4 pmol) in a mixture of butanol / water 1/1 v / v (883 μL) is added ammonium formate (36 mg, 0.57 mmol) and 10% palladium on carbon (34 mg). After 4 hours of agitation at temperature the reaction medium is filtered (Millipore LSWP filter 5 μm) and concentrated to dry.
The residue is deposited on a Sephadex G25-fine gel column (95 × 2 cm) elected by an aqueous solution of 0.2M NaCl. Fractions containing the expected compound are pooled and deposited on a column of Sephadex G-25-fine gel (95 x 2 cm) elected by some water. The crude product 95 thus obtained (2.5 mg) is used as such in step next.

SCHEME 20: Preparation of the octasaccharide 99 oso3 OTBDPS
OTBDPS Meo2C OBn OS03 0 McOZC OBn 0 McOZC OBn% 0 0 BnO ZHN OMe McOZC OBn% O Bno NO
0 O Bno NO 3 03SO
O BnO O 3 Bno N3 o SO 96 03s0 triethylammonium salt oso3 OH O
OH 0 Meo2C OBn OSO3 0 McO2C OBn O M02O OBn OO Bno ZHN OMe McO2C OBn 0 BnO NO
O Bno N 03SO
BnO `BnO N3 0 3 o3so ammonium salt o3so 97 o3so OSO3Li OH
OH 0 The 02C OBn OSO3Li Li0 C OBn `0 0 LiOZC OBn z 0 0 Bno ZHN OMe __7 ~ - LiO7-1 ~ o ~ OBn 0 0 BnO NO
OO Bno N 3 LiO3SO
Bno NO 3 LiO3sO
BnO 3 LiO3SO 98 LiO3SO

OSO3Na OH
O
OH 0 NaO2C OH
OSO3Na 0 NaOZC OH
Na (OC OH O HO NHOMe NaOZC OH O HO NH 0 z O Ho NH z NaO3s0 HO NH O z NAO3SO
HO z NaO3s0 NaO3SO

Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triéthvlammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - [(methyl) 3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) 1-3-O-benzol-2-[(benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-a-d glucopyranoside (96) Compound 83 (35.1 mg, 12.0 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 28 to give compound 96 (46.3 mg) after Sephadex LH2O gel column chromatography (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
[a] D 111 (c 0.95, CH 2 Cl 2) Methyl (methyl 2-O-ammonium sulfonato-3,4-di-O-benzyl-αL-Idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (6-O-ammonium sulfonato-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-a-D-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (methyl 2-O-ammonium sulfonate 3-O-benzyl-aL-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-D-glucopvranosvl) -(1 → 4) -(methyl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido 3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl 2-O-ammonium sulfonate) Benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-ammonium sulfonato-3-O-benzyl-2-[(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (97) Compound 96 (45.0 mg, 11.2 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 89 to give compound 97 (30.8 mg) after chromatography on Sephadex LH2O gel column (95 x 2 cm, N, N-Dimethylformamide).
[α] 0 14.7 (c 0.95, MeOH) Methyl (3,4-di-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-a-d) glucopyranosyl) -(1-4) - [(3-O-benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) lithium) - (1 → 4) - (2 azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1 - * 4)] 2- (methyl-3-O-benzyl-2-O) lithium lithium sulfonato-α-L-opopranosvluronate) - (1-4) -3-O-benzyl-2-[(benzyloxy) carbonylamino} -2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranoside (98) Compound 97 (27.1 mg, 7.6 pmol) is treated according to the same procedure 25 described for the preparation of compound 29 to give the compound 98 (20.7 mg) after chromatography on Sephadex LH2O gel column (95 × 2 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v).
[a] 0 14.4 (c 1.01, MeOH) Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-opopyranosulphonate) - (1- * 4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(2-O-sodium) Sodium sulfonato-α-idopyranosulphonate) - (1-4) - (2-amino-2-deoxy-α-D) glucopyranosyl) - (1- * 4)] 2- (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) -2-Amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranoside (99) Compound 98 (17.5 mg, 5.9 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 91 to give compound 99 (9.5 mg).
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2081.38; mass Experimental: 1993,28 0,14 uma (iduronic acids observed in the form of COOH).

Diagram 21: Preparation of the octasaccharide 104 OBz OTBDPS O
OTBDPS O McOZC OBn OTBDPS O McOzC OBn OBn O Meo C OBn o OO Bno ZHN OMe C BnO NO

OO BnO

BnO NO HO
Bno 3 HO 100 HO
OBz OH O
OH O Meo C OBn OH 0 Meo'c OBn O
0 Meo C OBn OO BnO ~~~ ZHN OMe McOZC OBn O 0 BnO NO
OO BnO N 3 HO
0 Bno N3 3 HO
Bno HO 101 HO
OBz OSO3 ~
OS03 McOZC 013n OSO3 Ma02 C OBn O
o McOZC OBn OOO Bno ZHN OMe 0 Bno O
Me0 C OBn O
Bno O N3 BnO O 03SO
BnO N3 o3so 102 03SO triethylammonium salt OH

OS031-i 0 LiOOC OBn OSO3Li 0 Li000 OBn O
o Li000 OBn% / O `0 Bno ZHN OMe , 7 LiOOC OBn O / r BnO NO
~ o O--? `0 Bno N3 O 3 LiO3SO
BnO NO LiO3SO
Bno 3 LiO3SO 103 OH
OSO 3Na? ~
OS03Na oNaOOC OH
~ O
OSO3Na 0 Na000 OH
oNa000 OH) 7 O HO NH Me NaOOC OH 1 O o HO NH 2 71 ~ 71 OO HO NH z NaO3SO
O HO NH 0 z NaO3SO
HO z NaO3SO
10 Nao3SO 104 Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzol-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-D-glucopvranosvl) - (1 → 4) -[(methvl 3-0-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzol-6-O-tert-butyldiphénylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) 12- (methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) -(1- * 4) -6-O-benzoyl-3-O-benzyl-2-f [(benzyloxy) carbonyllamino} -2-deoxy-D-glucopyranoside (100) A solution of compound 80 (355 mg, 0.117 mmol), benzoic anhydride (75.8 mg, 0.335 mmol) and triethylamine (47.3 μL, 0.335 mmol) in the 1,2-dichloroethane (5.6 ml) is stirred at 60 ° C. for 24 hours and then 64 hours at ambient temperature. The reaction mixture is deposited on a gel column Sephadex LH2O (120 x 3 cm) eluted with a dichloromethane / ethanol mixture 1/1 v / v followed by flash chromatography on a column of silica gel (Toluene / acetone 100/085/15 v / v) to give compound 100 (193.2 mg).
TLC: Rf = 0.38, silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 2/1 v / v Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O) benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl-3-O-benzyl) -L-idopyranosyluronate) - (1 X4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) -(1-4) 12- (Methyl-O-benzyl-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-benzyl-3-O-Benzyl-2-[(benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (101) Compound 100 (60.0 mg, 0.018 mmol) is treated in the same manner procedure as that described for the preparation of compound 89 to give the compound 101 (46.1 mg) after Sephadex LH2O gel column chromatography (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v).
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2564.66; mass Experimental: 2563.66 0.19 uma Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-6-O-triethylammonium) Sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(methyl) 3-O-benzyl-2-O-triethylammonium) sulfonato-aL-idopvranosvluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1 4 4) 12- (methyl-3-O-benzyl-2-O-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-benzovl-3-O-Benzyl-2-[(benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (102) 101 (42.9 mg, 0.016 mmol) is treated in the same manner procedure as that described for the preparation of compound 28 to give the compound 102 (28.7 mg) after Sephadex LH2O column chromatography (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol 1/1 v / v) then flash chromatography on gel column silica C18 (40-60 μm; A: methanol, water 5%, 23 mM ammonium acetate; B:
acetonitrile, 45% methanol, 5% water, 17 mM ammonium acetate; A - B 100/070/30) followed by desalting on Sephadex LH2O column (95 x 2 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v).

Methyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranosyl) -(1-4) - [(3-O-benzol-2-O-lithium lithium sulfonato-L-idopyranosyluronate) -(1- * 4) - (2 azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1 - * 4)] 2-(3-0-lithium benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-[(benzyloxy) carbonylamino] -2-deoxy-α-D-glucopyranoside (103) Compound 102 (28.7 mg, 7.5 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 29 to give the crude compound (17.3 mg).

Methyl (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-> 4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - [(2-O-sodium) sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) 12- (2-O-sodium sulfonato-aL-idopyranosyluronate of sodium) - (1 -> 4) -2-amino-2-deoxy-α-D-glucopyranoside (104) Compound 103 (17.3 mg, 5.7 pmol) is treated according to the same procedure described for the preparation of compound 91. Crude compound 104, as well as got, is saponified again. To a solution of the crude compound 104 in a mixture 1/1 v / v tetrahydrofuran / methanol (506 μL) is added at 0 ° C. to a solution 0.7 M
of lithium hydroxide in water (202 μL, qsp for concentration final of 0.2 M). After 1 hour at 0 ° C. and then 16 hours at room temperature, the medium The reaction is chromatographed on an exclusion column (Sephadex G 25 fine, 95 x 2 cm, 0.2 M NaCl then Sephadex G 25 fine, 95 x 2 cm, water) to give the compound 104 (6.5 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.45; 5.44; 5.43; 5.26;
5.25; 5.24; 5.18; 4.98 ppm SCHEME 22: Preparation of the octasaccharide 108 OH

OTBDPS O McOZC OBn OH O Me-- OBn O
Me0 OBn O ~ O B0 OMe McOZC O, Bn O z O, O BnO O Z-HN
O 0 BnO NO HO
0 Bno NO HO
Bno 3 HO 85 HO

OTBDPS 0 Me02C O _Bn OS03 Me0 OB, n O
0 McOZC OBnO z O BnO OMe McOZC OBn O
OO BnO NO NHZ
O 0 BnO N 3 OSSO
0 Bno NO 3 03SO
BnO 3 -O3SO triethylammonium salt OH 0 McOZC OBn OS03 Me0 OBn O
O McOZC OBn OZ ~ O Bn0 OMe McOZC OBnO Bno NO NHZ
O 0 Bno NO 3 OSSO
0 BnO NO OSSO
BnO
o So 3 03SO 106 ammonium salt 0 iOZC OBn OSO 3Li 4 Li0 OBn LiOZC OBn O z O ~ O gno OMe OBn O 0 Bno NO NHZ
LiOZC
O 0 BnO NO 3 LiO3SO
, 0 BnO NO 3 LiO3SO
BnO 3 LiO3SO

OSO 3Na OSO3Na O
OH 0 NaOZC OH
OSO3Na 0 NaOZC OH O
0 Na02C OFi `0 HO NHOMe NaOZC OH 0 HO NH zO z O 0 HO NHO NaO3SO
0 HO NH 0 z NaO3SO
HO z NaO3SO 0p NaO3SO 1 08 Methyl (methyl 3,4-di-O-benzyl-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzyl-2-deoxy-6-O-triethylammonium) sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzyl-2-O-triethylammonium) sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1 X 4) - (2-azido-3-O-benzyl-6-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl 3-O-benzyl-2-O-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-azido-3-O-benzyl) deoxv-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (methyl-3-O-benzyl 2-O-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-deoxy 2 - [(benzyloxy) carbonyllamino-6-O-triethylammonium sulfonato-aD-glucopvranoside (105) Compound 85 (31.4 mg, 11.6 pmol) is treated according to the same procedure.
that described for the preparation of compound 28 to give compound 105 (40.2 mg) after Sephadex LH2O gel column chromatography (120 x 3 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v).

Methyl (methyl 2-O-ammonium sulfonato-3,4-di-O-benzol-aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (6-O-ammonium sulfonato-2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (methyl-2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-α-L) idopyranosyluronate) - (1 -> 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) -(1 → 4) -(Methyl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (6-0-Ammonium sulfonato-2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) -(methyl 2-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -6-O-ammonium sulfonato-3-O-benzol-2 - [(benzyloxy) carbonyllamino-2-deoxy-D-glucopvranoside (106) Compound 105 (38.4 mg, 9.68 pmol) is treated according to the same procedure That described for the preparation of compound 89 to give the compound 106 (28.4 mg) after chromatography on Sephadex LH2O gel column (95 x 2 cm, N, N-dimethylformamide).
Rf = 0.21 (AcOEt-pyridine-AcOH-H20 28/16 / 3.8 / 9).

Methyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranosyl) -(1-4) - (lithium 3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosyluronate) -(1- * 4) - (2 azido-3-O-benzol-2-deoxy-D-glucopvranosvl) - (1 → 4) - (3-O-benzol-2-O-lithium lithium sulfonato-α-L-opopyranosvluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-) deoxy-6-O-Lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (3-O-benzol-2-O-lithium) sulfonato-Al-lithium idopvranosvluronate) - (1- * 4) -3-O-benzol-2-deoxy-2-[(benzyloxy) carbonyllamino-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranoside (107) Compound 106 (28.4 mg, 7.62 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 89 to give compound 107 (28.0 mg) after chromatography on Sephadex LH2O gel column (95 × 2 cm, dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v).
Rf = 0.12 (AcOEt-pyridine-AcOH-H2O 28/16 / 3.8 / 9).

Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium) Sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-amino-2-deoxv-aD) sodium glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) -(1-4) -(2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium) Sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranoside (108) Compound 107 (5.8 mg, 2.85 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of compound 91 to give compound 108 (2.5 mg) which is used as it is in the next step.
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.45; 5.44; 5.42; 5.26;
5.25; 5.24; 5.17; 5.03 ppm Diagram 23: Preparation of the octasaccharide 111 OH

OH O McOZC OBn OH 0 McOZC OBn 0 McOZC Bn O ~, O
Bn0 ZHN OMe Me0 C 0Bn 0 071 BnO
'<; ~~ z O Bn0 NO N3 HO
0 Bn0 NO 3 HO
BnO 3 HO

OSO OSO 3 Me0 -? ~
3 2C OBn OS03 Me0 C OBn 0 %
0 McOZC OBn 0 z OO Bn0 ZHN OMe Me0 C OBn 0 Bn0 O
z OO Bn0 N 0 N3 03S0 Bn0 NO 03SO
BnO -03SO 109 OS03Li OSO 3Li ~~
OSO3Li L02C OBn OS03Li 0 LiOZC OBn 0 LiOZC OBn OO Bn0 ZHN OMe Li0 C OBn 0 Bn0 O
OO Bn0 NO N3 LiO3SO
~~ BnO NO 3 LiO3SO

BnO 110 LiO3SO

OS03Na OS03Na 0 OS03Na 0 NaOZC OH
OS03Na 0 NaOZC OH 0 NaOZC OH `0 HO NHOMe NaOZC OHO HO NHO z OO HO NH0 z NaO3SO
HO NH0 z NaO3SO
HO z NaO3SO
NaO3SO 111 Methyl (methyl 3,4-di-O-benzol-2-O-triethylammonium sulfonato-aL-idopyranosyluronate) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium) sulfonato-α-D-glucopyranosyl) -f (1- * 4) - (methyl-3-O-benzol-2-O-triethylammonium) m sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1 → 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) 1- (1-4) - (methyl 3-O-benzol-2-O-10-triethylammonium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) -3-O-benzol-2-benzyloxycarbonylamino-2-deoxy-6-O-triethylammonium sulfonato-a-d glucopyranoside (109) Compound 87 (37.0 mg, 0.15 mmol) is dried by co-distillation of N, N-dimethylformamide (3 x 1.4 mL) and then dissolved in N, N-dimethylformamide (1.4 mL). To this solution is added the sulfur trioxide complex.
triethylamine (109 mg; 6.01 mmol). The mixture is stirred for 16 hours at 55 ° C., protected from light then the excess reagent is destroyed with methanol (25 μL). The environment reaction is deposited on a Sephadex LH2O column (120 × 3 cm) eluted by mixing dichloromethane / ethanol 1/1 to give compound 109 (59.8 mg).
Rf = 0.26, silica gel, ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 28/16 / 3.8 / 9.
Methyl (3,4-di-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate lithium) - (1- * 4) - (2-azido-3-O-benzol-2-deoxv-6-O-lithium sulfonato-aD-glucopyranosyl) -[(1-4) - (lithium 3-O-benzol-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosyluronate) -(1- * 4) - (2 azido-3-O-benzol-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) 12- (1-4) -(3-0-lithium benzyl-2-O-lithium sulfonato-α-L-opopyranosyluronate) -(1 - 4) -3-O-benzol-2-10 benzyloxycarbonylamino-2-deoxy-6-O-lithium sulfonato-a-D-glucopyranoside (110) To a solution of compound 109 (57.3 mg, 13.7 pmol) in a mixture tetrahydrofuran / methanol 1/1 v / v (2.2 ml) is added, at 0 ° C., a solution 0.7M
of lithium hydroxide in water (0.88 mL, final concentration of 0.2 M). After 1 hour at 0 C then 16 hours at room temperature, the reaction medium is deposited on a Sephadex LH2O column (120 x 3 cm) eluted by mixing dichloromethane / ethanol / water 50/50/1 v / v / v to yield the compound 110 (38.1 mg) [a] 0 13.1 (c 1.0, MeOH) Methyl (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosvluronate) - (1-> 4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) - [(1- * 4) - (2-O-sodium) sodium sulfonato-α-L-opopyranosulphonate) - (1-4) - (2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranosyl) 12- (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-idopvranosvluronate of sodium) - (1- * 4) -2-amino-2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-α-D-glucopyranoside (111) To a solution of compound 110 (40 mg, 12.8 pmol) in a mixture of butanol / water 1/1 v / v (2.6 ml) are added ammonium formate (105 mg, 1.67 mmol) and palladium on carbon 10% (260 mg). After 4 hours of agitation at temperature the reaction medium is filtered (Millipore LSWP filter 5 μm) and concentrated to dry.
The residue is deposited on a Sephadex G25-fine gel column (95 × 2 cm) elected by an aqueous solution of 0.2M NaCl. Fractions containing the expected compound are pooled and deposited on a column of Sephadex G-25-fine gel (95 x 2 cm) elected by some water. The crude product 111 thus obtained (14.7 mg) is used as it is in step next.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2285.47; mass Experimental: 2197.20 0.34 uma (iduronic acids observed in the form of COOH).

Examples of compounds according to the invention EXAMPLE 1 Methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate of sodium) - (1-> 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D

glucopyranosyl) - (1- * 4) - [(2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranosyl (1- * 4)] r- (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (compound 1) OSO3Na OSO3Na O
OSO3Na O NaOZC O `H
OS03Na O NaOZC OH OO
NaOZC OH OOO HO NaO3SNHOMe HO O HO Na03SNH O
NaOZC OH O 'H
Na0 SNH NaO3SNH
~ HO O NaO3SNH O 3 NaO3SO
O NaO3SO
NaO3SO

To a solution of compound 30 (180 mg, 0.077 mmol) in saturated solution aqueous sodium hydrogencarbonate (15 mL, 100 mL / mmol) freshly prepared are added, at 0 C and under argon atmosphere, sodium hydrogen carbonate solid (1.17 g, 13.9 mmol) and then in portions over 30 minutes the pyridine complex trioxide sulfur (985 mg, 6.19 mmol). After 16 hours at room temperature, the reaction mixture on a column of Sephadex G-25 fine (90 x 3 cm) eluted by one aqueous solution of 0.2M NaCl. Fractions containing the expected compound are pooled and deposited on a column of Sephadex G-25 fine (90 x 3 cm) eluted by the water. After concentrating the fractions containing the expected compound, gets 200 mg of the compound 1.
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.45; 5.42 (2H); 5.22;
5.21; 5.20; 5.18; 5.03 ppm.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2735.72; mass experimental: 2734 uma EXAMPLE 2 Methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate of sodium) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -a D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - [(2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopyranosyl (1- * 4)] a- (sodium 2-O-sodium sulfonato-α-idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (compound 2) OSONA
OSO3Na 0 OS03Na NaOzC OH
OS03Na 0 ' NaOzC OH 0 / OS03Na OH O NaOzC O HO HO OMe OH NaO3SNH O NaO3SNH
NaOzC 0 \ / \ ~ 0 1 HO NaO3SNH 0 NaO3SO
7-1, H p - ~ 0 NaO3SO H0 ~ NaO33SSNH 0 NaO3SO
NaO, SNH NaO2; / r NaO3SO

NaO3SO 2 Compound 37 (29.5 mg, 11.56 pmol) is treated according to the same procedure that described for the preparation of Example 1 to give compound 2 (7.4 mg) after purification on ion exchange chromatography (SAX column, conditions:
0.5 mL / min, A: H2O, B: 2M NaCl, 30% gradient from 90% B to 30%) followed by Sephadex G-25 thin gel column chromatography (54 x 1.7 cm, water).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.45; 5.42; 5.41 (2H);
5.22; 5.21 (2H); 5.20; 5.18; 5.03 ppm.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 3401.12; mass Experimental: 3400.40 0.76 uma EXAMPLE 3 [Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) sodium) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - [(2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) sodium)-20 (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-pglucopyranosyl) -(1 (1-4) Sodium sulfonato-2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosidel-uronate sodium aL-idopyranosidel-uronate (Compound No. 3) OSO3Na OS03Na O NaOZC OH
OS03Na NaOZC OH OMe 0 Nao2C OH 0 0 OO
NaOZC OH
O H0 Na03SNH 0 -4 HO Na0 SNH O Na03SO
I / ~

HO Na03SNH 0 3 Na03SO
HO NaO3SO
NaO3SO

The crude compound 55 (48.7 mg) is treated according to the same procedure as The one described for the preparation of Example 1 to give compound 3 (37.6 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.43 (2H); 5.35; 5.25;
5.24; 5.19; 5.18; 5.09 ppm.

EXAMPLE 4: Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1- * 4) - (2-deoxv-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) -(2-0-sodium sodium sulfonato-α-L-opopyranosulphonate) - (1- * 4) - (2-deoxv-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopvranosvluronate) - (1-> 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopvranosvluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (Compound No. 4) OSO3Na OSO3Na 0 OH O NaOZC OH
7 ~~
OH 0 NaOZC
0 NaOZC OH 0 <0 0 0 HO Na03SNHOMe aO OH `
NaOZC OH `O HO NaO3SNH 0 HO Na0 SNH 0 NaO3SO
0 0 HO N3SNH 0 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Compound 91 (5.5 mg, 2.64 pmol) is treated according to the same procedure that described for the preparation of Example 1 to give compound 4 (4.5 mg).
1 H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.44; 5.40; 5.31; 5.25;
5.24; 5.22; 5.16; 5.03 ppm.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2489.55; mass Experimental: 2465.63 0.64 uma EXAMPLE 5: Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1- * 4) - (2-deoxv-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1- * 4) -(2-0-Sodium Sodium Sodium-Sodium-Sodium-Isopropyl) - (1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (2-O-sodium) sulfonato sodium aL-idopvranosvluronate) - (1- * 4) - (2-deoxv-2-sodium (sulfonatoamino) -D-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D
glucopvranoside (compound 5) OS03Na OS03Na 0 NaOZC OH
OH 0 NaOZC OH% O
0 NaOZC OH 0 0 0 0 HO NaO3SNHOMe NaOZC OH 0 `O HO
aO NaO3SNH 0 HO Na0 SNH 0 NaO3SO
0 HO N3SNH 0 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Compound 95 (2.5 mg, 1.2 pmol) is treated according to the same procedure as that described for the preparation of Example 1 to give Compound 5 (1.9 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.45; 5.43; 5.33; 5.25;
5.23; 5.21; 5.16; 5.05 ppm.
EXAMPLE 6: Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-glucopyranosyl) - (1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium Sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-deoxy-2-sodium) (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-aL-sodium idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (Compound No. 6) OSO3Na OH O Na02C OH
OSONa O NaOZC OH 0 OZC OH O `0 0 O HO Na03 HO 3 0 SNHOMe NaO2C OH 0 to 0 HO Na03SNH
71 HO Na03SNH 0 Na03SO
O Na03SO
ANSNHa HO HO NaO3SO
NaO3SO 6 Compound 99 (8.9 mg, 4.28 pmol) is treated according to the same procedure that described for the preparation of Example 1 to give compound 6 (7.3 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.46; 5.32 (2H); 5.26 5.25; 5.21; 5.20; 5.05 ppm.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2489.55; mass Experimental: 2488.00 1.5 uma EXAMPLE 7: Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-glucopyranosyl) - (1-> 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium Sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate) - (1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium) sulfonato 2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - (1-4) - (2-O-sodium sulfonato-L-sodium idopyranosyluronate) - (1- * 4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (Compound No. 7) OSO3Na OSO3Na OH 0 NaOZC OH
OSO3Na p NaOZC OH 0 10 0 OH p NaOZC OH 0 p HO Na03SNHOMe NaOZC 0 HO NaO3SNH 0 HO Na0 SNH O NaO3SO
0 HO Na03SNH o 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Compound 108 (3.7 mg, 1.42 pmol) is treated according to the same procedure that described for the preparation of Example 1 to give compound 7 (1.8 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.46; 5.42; 5.31; 5.26;
5.24; 5.22; 5.18; 5.03 ppm.

EXAMPLE 8 Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranosyl) - [(1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) (1-4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D

glucopyranosyl) 12- (1-> 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2- (sulfonato) amino-α-D-glucopyranoside (compound 8) OS03Na OS03Na 0 OS03Na 0 NaOZC OH
OS03Na p NaOZC OH `0 ## STR1 ##
NaOZC `p NaO3SNH
HO Na0 SNH 0 NaO3SO
0 HO NaO3SNH 0 3 NaO3SO
HO NaO3SO
NaO3SO

Compound 111 (42 mg, 18.4 pmol) is treated according to the same procedure that described for the preparation of Example 1 to give compound 8 (44.1 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.45; 5.44; 5.25; 5.24 (2H); 5.20; 5.04 ppm.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2693.84; mass Experimental: 2692.97 0.18 uma EXAMPLE 9 Methyl (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium) - (1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonato) amino-aD-glucopyranosyl) - [(1- * 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1- * 4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D

glucopyranosyl) 12- (1-> 4) - (2-O-sodium sulfonato-α-L-idopyranosyluronate sodium)-(1-4) -2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) -α-D-glucopyranoside (Compound No. 9) OH
OS03Na - ~
OSO3Na O NaO2C OH
OSO 3Na 0 Nao2C OH O
OH 0 Nao2C OH 0 0 0 0 HO NaO3SNHOMe NaOZC O `0 HO Na3SNH O
0 HO Na03SNH 0 Na03SO
O Na0 HO Na03SNH O
HO SO
NaO3SO
NaO3SO

Compound 104 (6.5 mg, 2.98 pmol) is treated according to the same procedure that described for the preparation of Example 1 to give compound 9 (6.0 mg).
1H NMR [600 MHz] (D20) δ anomeric protons: 5.44 (2H); 5.43; 5.22 (2H); 5.19; 5.18; 5.05 ppm.
Mass: "ESI" method, negative mode: theoretical mass = 2591.60; mass Experimental: 2591.80 0.33 uma The compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests to determine their agonist effect of FGF receptors and their activity on angiogenesis, as well as post-ischemic revascularization.

In vitro angiogenesis model: specific activity towards FGF2 The in vitro angiogenesis model corresponds to a cell rearrangement human venous endothelial cells on a biological matrix. The matrix is conducted by distributing in each well a plate of 96 wells (Becton Dickinson 353872), 60 μl of Matrigel diluted 1/3 (Growth factor reduced Matrigel:
Becton Dickinson 356230) in collagen (rat Tail collagen, type I: Becton Dickinson 354249). The biological matrix hardens after 1 hour at 37 C.
Human venous endothelial cells (HUVEC ref: C-12200 -Promocell) seeded on the biological matrix at 7800 cells / well in 120 pl of EBM medium (Endothelial Basal Medium, Lonza C3121) + 2% FCS (calf serum Fetal - Lonza) + hEGF (Recombinant Human Epidermal Growth Factor - Lonza) 10 μg / ml. The cells are stimulated with FGF2 (R & D Systems / 234 - FSE -0 50) 10 ng / ml or with the products of the invention for 18 hours at 37 ° C.
presence of 5% C02. After 24 hours, the cells are observed under a microscope (objective X4) and the analysis of the length of the pseudo-tubules is carried out using a image software (BIOCOM-software Visiolab 2000).

In this in vitro angiogenesis test, the compounds of the invention exhibit a specific activity between 10-6 M and 10-12 M. For example, compounds 1 and 7 are active at 10-6 M.

Compound 10 of the following formula:

OH O
OS03 OS O3 -D OC OH 0 -DOC \ 0 O O O O O O O O O O O O O O O O O

HO -03SNH O -03SNH OSO3Na 0s03 tested in the form of sodium salt, has also shown activity in this test in vitro angiogenesis.
Moreover, it has been demonstrated in an in vitro cell test that the octasaccharide n 8 according to the invention, heptasaccharide n 3 and decasaccharide n 2 are better activators of FGF-2 as their hexasaccharide analogue (compound described by C. Tabeur and ai. in Bioorg. & Med. Chem., 1999, 7, 2003-2012). In addition, the mostly other octasaccharide compounds according to the invention, such as, for example, compound 7, have the same activity as octasaccharide n 8 on models in vitro.

Cellulose implant model in the mouse This model is an adaptation of the model described by Andrade et al.
(Microvascular Research, 1997, 54, 253-61) to test products pharmacological agents that may activate the onset of angiogenesis.
Animals (BALB / c J inbred white mice) are anesthetized with a mixture Xylazine (Rompun, 10 mg / kg) / Ketamine (Imalgene 1000, 100 mg / kg) intraperitoneally. The back of the animal is shaved and disinfected at Hexomedine.
A pocket of air is created subcutaneously on the back of the mouse by injection 5 ml sterile air. An incision of about 2 cm, on the upper back of the animal is carried out so to introduce a sterile cellulose implant (disc 1 cm in diameter, 2 mm thick, Cellspon ref 0501) impregnated with 50 μl of sterile solution containing the product to be tested. The incision is then sutured and cleaned with Hexomedine.

The days following the implant placement, the mice can receive in implant the product through an injection through the skin (50 μl / implant / day) under anesthesia gaseous (Isoflurane 5% (Aerrane, Baxter)).
Seven days after laying the sponge, the mice are sacrificed by one dose Lethal Pentobarbital Sodium (CEVA Animal Health) administered by intra-Peritoneal. The skin is then cut, about 1 cm around the sponge in avoiding the scar to clear the skin and the sponge. The sponge is then cut into several pieces and placed in a Ribolyser tube containing 1 ml of buffer of lysis (Cell Death Detection ELISA, Roche). The tubes are shaken 4 times consecutive, for 20 seconds, force 4, with the cell grinder (FastPrep FP 120). The tubes are then centrifuged for 10 minutes at 2000 g at 20 ° C. and the supernatants are frozen at -20 C while waiting for the determination of hemoglobin. The day of dosing, the tubes are at again centrifuged after thawing and the concentration of hemoglobin is measured with Drabkin's reagent (Sigma, volume to volume) by reading at spectrophotometer at 405 nm against a standard range of bovine hemoglobin (Sigma).
The concentration of hemoglobin in each sample is expressed in mg / ml according to the polynomial regression made from the range. The results are expressed as mean value (wk) for each group. The differences between the groups are tested with an ANOVA followed by a Dunnett test on the root square values.
In this in vivo test, the compounds of the invention have demonstrated an activity specificity between 5 and 45 ng / site. Thus, compounds 1 and 7 are assets at the concentration of 45 ng / site.

It therefore appears that the compounds according to the invention have agonist activity of the FGF receptors and activity on angiogenesis, as well as on revascularization post ischemic. These compounds can therefore be used for the preparation of medicinal products, including medicinal products useful for the treatment of requiring activation of FGF receptors or useful drugs in pathologies requiring activation of angiogenesis and a post-revascularization Ischemic.

Thus, according to another of its aspects, the subject of the invention is therefore medicaments which comprise a compound of formula (1) / (1 ') or compound 10, or one pharmaceutically acceptable salt thereof.

More generally, the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I) Ri OOC

O HO> 7 (I) R3 Rz in which :
- R, represents a group -OSO3 or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (11) where R represents an alkyl group:
H
OOC OO
GOLD
O (II) R3 represents a disaccharide of formula (III):

OOC OH O
0 (III) O
O HO

in which :
R4 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):

OOC (IV) 0 ~ O

O HO

in which :
R 6 represents a group -OSO 3 or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a monosaccharide of formula (V) below, a disaccharide of formula (VI):

HO \ 0 HO 0 0s03 (V) (VI) in which :
R8 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):

OOC
O (VII) OsO 3 in which R, o represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (11) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R ,, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups.

Such compounds include those of formula (1) / (1 ') defined above, as well as than the heptasaccharide 10 defined above, described in the US patent application 2006/0079483 Al.

These drugs find their use in therapy, especially in the treatment of ischemia (cardiac ischemia, arterial ischemia of the limbs lower), the treatment of diseases associated with narrowing or obstruction of arteries or arteritis, the treatment of angina pectoris chest, the treatment of thromboangiitis obliterans, the treatment of atherosclerosis, treatment of the inhibition of restenosis after angioplasty or endoarterectomy, the treatment of healing, treatment for muscle regeneration, the treatment for the survival of myoblasts, the treatment of peripheral neuropathy, the treatment of postoperative nerve damage, treatment of impairments such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, disease prion and neuronal degeneration in alcoholics, the treatment of dementia, the treatment for the improvement of pancreas graft survival bioartificial at the diabetic patient, the treatment of improvement of revascularization grafts and survival of grafts, treatment of retinal degeneration, treatment of retinitis pigmentosa, the treatment of osteoarthritis, the treatment of the pre-eclampsia or treatment of vascular lesions and distress syndrome acute respiratory tract, treatment for the repair of cartilage, treatment for the repair and bone protection, treatment for the repair and protection of hair follicles and for the protection and regulation of growth capillary.
Ischemia is a decrease in arterial circulation in an organ causing a decrease in the oxygen concentration in the damaged tissues.
In the post-ischemic revascularization mechanisms, two main mechanisms come into play: angiogenesis and arteriogenesis. Angiogenesis is the process of generation of new capillaries from vessels existing.
Arteriogenesis contributes to development (increase in size and caliber) collateral vessels around the ischemic or avascular zone.
Among the growth factors involved in these processes of revascularization, the family of FGFs and in particular FGF-2 was the most widely described (Post, MJ, Laham, R., Sellke, FW & Simons, M. Therapeutic angiogenesis in cardiology using protein formulations. Cardiovasc Res 49, 522-31, 2001).
Thus, FGF2 and its receptors represent very relevant targets for therapies to induce the processes of angiogenesis and arteriogenesis (Khurana, R. & Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003).

One of the applications of the compounds of the invention is post-treatment.
ischemic after occlusion at the cardiac or peripheral arteries.
In this regarding the treatment of cardiac ischemia, one of the clinical trials most is a clinical trial in which FGF-2 was sequestered in microorganisms spheres alginate in the presence of heparin (Laham, RJ et al., Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery:
results of Phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-1871, 1999). These micro-spheres were implanted near the ischemic focus at level of myocardium. After 90 days, all patients treated with FGF2 had no no 5 ischemic heart symptom. In comparison, in the control group, 3 patients had 90 days of persistent symptoms and 2 patients had recourse to vascular surgery. Interestingly, the benefit of the therapy were maintained after 3 years of follow-up. These observations suggest that compounds miming FGF2 can be a therapy of choice for the treatment of 10 consequences of cardiac ischemia.
Three clinical trials on FGF2 injection into the coronary artery have been performed during treatment of narrowing coronary arteries (Laham, RJ et al.
Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002; Unger, EF et al.
Effects of a single intracoronary injection of fibroblast growth factor in stable angina pectoris.
Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). The result of these three tests shows that infusions Intracoronary FGF2 are well tolerated and significantly improved.
the state of patients. Thus, the compounds described in the invention can find a application in the treatment of diseases associated with narrowing of the arteries coronary and in particular in the treatment of angina pectoris.

Distal artery diseases including arteritis of limbs are due to chronic obstruction of arterioles irrigating ends. These pathologies mainly affect the lower limbs. In an essay Clinic phase I, patients with peripheral artery pathologies causing the claudication received injections of FGF2 (Lazarous, DF et al., Basic fibroblast 30 growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). In this context, FGF2 was well tolerated at these patients and clinical data suggest a beneficial effect of FGF2 especially on improving the walk. These clinical data suggest that the compounds of the invention represent a therapeutic tool of choice for the treatment diseases 35 associated with an obstruction of the distal arteries.

Buerger's disease or thromboangiitis obliterans affect the structures vascular distal and are characterized by distal arteritis of the legs with pains and ulcerations. In this context, induction of angiogenesis and of the vasculogenesis would represent a therapy for this pathology. Compounds of The present invention represents a therapy of choice for thromboangiitis obliterans.
Peripheral neuropathy is an axonal or demyelinating disorder of the nerve motor and / or sensory device which causes desensitization of members distal. One of the major secondary complications of diabetes is the development Chronic peripheral neuropathy. In this context, it has been demonstrated that the FGF2 induced axonal regeneration which could be a therapy of choice in in the treatment of peripheral nerve injury and therefore in the neuropathy peripheral (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004; 126 (2): 347-53). By the activity agonist FGF receptors, the compounds of said invention would represent a treatment choice in peripheral neuropathy in healthy or diabetic patients.

It is clearly established that FGF2 is a nerve cell activator during development. Recent results suggest that FGF2 would be also a pivotal factor to promote the regeneration of neurons in adults (Sapieha PS, Peltier M, Rendahl KG, WC Manning, Di Polo A., Fibroblast growth factor-2 gene delivery stimulants axon growth by retinal ganglion cells after acute optic nerve injury. Mol Eye Neurosci. 2003 Nov; 24 (3): 656-72.). By their activities agonists FGF receptors, the compounds of said invention would represent a therapy choice in the repair of post-operative nerve damage, in the repair neurological deficiencies such as Parkinson's disease, the disease Alzheimer's, the prion disease, neuronal degeneration in alcoholics or in patients with case of dementias.
Proliferation and migration of vascular smooth muscle cells contribute to intimal hypertrophy of the arteries and thus plays a role preponderant atherosclerosis and in restenosis after angioplasty and endoarterectomy.
He was demonstrated that an angiogenic factor, VEGF, significantly reduced thickening intimacy by accelerating re-endothelialization (Van Belle, E., Maillard, L., Tio, FO &
Isner, JM Accelerated endothelialization by local recombinant human vascular endothelial growth factor reduces in-stent intimal formation. Biochem Biophys Res Commun 235, 311-6, 1997). Thus, the compounds of the present invention, possessing pro-angiogenic activity, may be useful in the treatment of atherosclerosis and in the inhibition of restenosis after angioplasty or endarterectomy.

The vascular network is essential for the development and preservation of tissue. Promoting the delivery of nutrients, oxygen and cells, Blood vessels help maintain functional and structural integrity fabrics.
In this context, angiogenesis and vasculogenesis help to preserve and of infuse tissue after ischemia. Growth factors angiogenic such as VEGF and FGF2 thus promote revascularization for the regeneration fabrics. The compounds presented in the invention could represent a treatment of choice in the treatment for the regeneration of muscles.
The processes of muscle regeneration on the dystrophic muscles or depend on the contribution of cytokines and growth factors angiogenic at the local level (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. & Del Rosso, M. growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002).
He was proposed that the FGF system was a critical system of regeneration muscular survival and proliferation of myoblasts (Neuhaus, P. et al.
mobility of fibroblast growth factor (FGF) -deficient myoblasts might contribute to dystrophy changes in the musculature of FGF2 / FGF6 / mdx triple-mutant mice. Mol Ceii Biol 6037-48, 2003). FGF2 as well as the compounds of this invention could to be operated to promote cardiac regeneration. They would improve so the myocardial infusion after ischemia (Hendel, RC et al., Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial infusion:
evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000) as well as the survival and the progression of myoblasts transplanted and in particular in dystrophy muscular Duchenne.

Angiogenesis is an essential phenomenon during cutaneous healing. The new trained vessels provide the oxygen and nutrients needed to the tissue repair. In the case of a diabetic patient, scarring is a process slow and difficult with angiogenesis defects. FGFS are part factors of growth most involved in the processes of angiogenesis during the phase of healing. Some FGFs are highly overregulated in the cells of the dermis after a skin injury. Through their agonist activities of FGF, the compounds of said invention would be a therapy of choice for treatment healing in a healthy or diabetic patient The transplantation of bio-artificial pancreas is a very promising for the treatment of some type of diabetes. It has been shown in rats diabetic, that vascularization in the bio-artificial pancreas was much more important when the pancreas was impregnated with microspheres carrying FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, (knot, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas.
Pancreas. 28 (3): e70-e79, April 2004). This revasculation thus improves the survival implanted bio-artificial pancreas and consequently graft survival.
By their FGF receptor agonist activities, the compounds of said invention represent a therapy of choice in improving the survival of the graft of bioartificial pancreas in diabetic patients and more generally in improvement of graft revascularization and therefore in the survival transplants.

Retinitis pigmentosa is a pathology involving degeneration progressive retina characterized by degeneration of photoreceptors and an obliteration of the retinal vessels. Lahdenranta et al. (An anti-angiogenic state in mice and humans with retinal photoreceptor cell degeneration. Proc Natl Acad Sci USA
98, 10368-73, 2001) proposed that angiogenic growth factors regulate neural coordination and associated vascularization of the retina in simultaneously functioning as photoreceptor survival factors and as regulator of endothelial cells. In this context, intra-vitreene FGF2 delays degeneration of photoreceptors by acting on survival and on retinal angiogenesis (Faktorovich, EG, Steinberg, RH, Yasumura, D., Matthes MT & LaVail, MM Fibroblast growth factor and local injury protect photoreceptors from light damage in the rat. J Neurosci 12, 3554-67, 1992). These observations demonstrate the interest of the compounds described in the invention as therapy in retinal degeneration and especially in retinitis pigmentosa.

In the field of osteoarthritis, numerous studies are carried out to restore the destroyed articular cartilage. In this context, it has been postponed that the proliferation and differentiation of chondrocytes were stimulated by the FGF2 in vitro (Kato Y, Gospodarowicz D. Sulfated proteoglycan synthesis by confluent cultures of costal chondrocyte rabbit grown in the presence of fibroblast growth factor.
J Cell Biol.
1985 Feb; 100 (2): 477-85). In addition, Cuevas et al. have shown that induced FGF2 the in vivo cartilage repair (Cuevas P, Burgos J, Baird A. Basic fibroblast growth factor (FGF) promotes cartilage repair in vivo. Biochem Biophys Res Commun.

Oct 31; 156 (2): 611-8). Takafuji et al. have also shown that implants significantly improved temporomandibular cartilage rabbits with osteoarthritis (Takafuji H, Suzuki T, Okubo Y, Fujimura K, Bessho K
Regeneration of articular cartilage defects in the temporomandibular joint of rabbits by fibroblast growth factor-2: a pilot study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2007 October; 36 (10): 934-7). These observations demonstrate the interest of the compounds described in the invention as therapy in the treatment of osteoarthritis and the repair of cartilages.

In the field of bone repair, one of the essential needs is to find agents that stimulate bone formation. Among the main factors of growth, it is established that the systemic administration of FGF2 facilitates the repair of the bone (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2.
Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb; 86 (2), 875-880).
The application localization of FGF2 in gelatin matrices accelerates bone repair at primates suggesting the clinical utility of FGF2 in the treatment of fractures. By the agonist properties for FGF receptors, the compounds of said invention could be a treatment of choice in bone repair Pre-eclampsia is a pathology of the placenta associated with a defect in vascularization (Sherer, DM & Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). These defects of vascularization would be due to a defect in angiogenesis and would result in placental disturbances that can lead to fetal death. The compounds of the invention could be a treatment of choice to overcome a defect of angiogenesis in pre-eclamptic placentas.

In addition to the inducing effects of angiogenesis, growth factors like VEGF or FGF2 protect endothelial cells from inductors intrinsic and extrinsic effects of apoptosis. The signaling path intrinsic is activated by mitochondria in response to stress like deprivation or the 5 damage to the DNA, while the extrinsic signaling pathway is induced by the Proapoptotic factor binding such as TNF-a or Fas. It is now clearly described that VEGF and FGF2 are two factors cell Endothelial (Role of Raf in Vascular Protection from Apoptotic Distinct Stimuli: A
Alavi, JD Hood, R. Frausto, DG Stupack, DA Cheresh: Science 4 July 2003: Vol.
10 301. no. 5629, pp. 94-96). Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) characterized by cardiovascular and neuropsychiatric problems.
In the framework of cardiovascular problems patients have lesions vascular important and in particular an induction of cell apoptosis endothelial high. Recently, Hamacher & al. have shown that washing fluids Bronchoalveolar patients from ARDS patients exhibited apoptotic against microvascular endothelial cells of lung (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar washes of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1; 166 (5): 651-6: Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.). By their activity of survival on cells endothelial products, the products of the invention could be of choice in the vascular improvement of patients with vascular lesions and especially patients with ARDS.

The endogenous overregulation of FGF7 (or KGF) and FGF18 appears to be a important mechanism to promote proliferation, migration and protection of hair follicles in pathological cases or following tumor treatment (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hate 30 Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang, and Toru Imamura). Through their agonist activity on receivers FGF, the compounds of the present invention could have a choice for repair and protection of hair follicles and in the protection and the regulation of hair growth.

According to another of its aspects, the present invention relates to compositions pharmaceutical compounds comprising, as an active ingredient, a compound according to the invention or a compound 10. These pharmaceutical compositions contain a dose effective of at least one compound according to the invention or of the compound 10, or a salt pharmaceutically acceptable amount of said compound, as well as at least one excipient pharmaceutically acceptable. Said excipients are chosen according to the form the desired route of administration, among the excipients usual are known to those skilled in the art.

Thus, the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising, in as active principle, at least one compound of formula (I) in which - R, represents a group -OSO3 or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (11) where R represents an alkyl group:
OOC OH
GOLD
O
(o (II) 0s03 R3 represents a disaccharide of formula (III):

OOC OH O
0 (III) O
O HO

in which :
R4 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):

OOC (IV) OO
HO

in which :

R 6 represents a group -OSO 3 or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a monosaccharide of formula (V) below, a disaccharide of formula (VI):

oso OH
O OOC
HO \ O HO 0 0s03 (V) (VI) in which :
R8 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):

OO
O (VICl) ) O HO O

in which R, o represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (11) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R ,, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Such compounds include those of formula (1) / (1 ') defined above, as well as than the heptasaccharide 10 defined above, described in the patent application US 2006/0079483 Al.

In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous vein, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal, the active ingredient above or its salt may be administered in unit form of directors, mixture with conventional pharmaceutical excipients, animals and beings for the prevention or treatment of the disorders or diseases above.
Appropriate unitary forms of administration include forms by orally, such as tablets, soft or hard capsules, powders, the granules and oral solutions or suspensions, forms of administration sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, forms administered topically, transdermally, subcutaneously, intramuscularly or intravenous forms of rectal administration and implants. For application topically, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
Injection forms of administration are particularly advantageous, comprising conventionally the active compound dissolved in water for injection, in the presence of sodium chloride. The unit dose of compound active must be adapted to the desired therapeutic effect; it can be understood by example between 0.1 and 100 mg of active ingredient.

The present invention, according to another of its aspects, also relates to the use of a compound according to the invention or a compound 10, or one of their salts pharmaceutically acceptable, for the treatment of the above pathologies indicated.

Thus, the subject of the invention is a compound of formula (I) in which:
- R, represents a group -OSO3 or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (11) where R represents an alkyl group:

H
OOC OO
GOLD
(O (II) oso3 R3 represents a disaccharide of formula (III):

O
OOC OH O HO O ~ (III) O

in which :
R4 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):

OOC (IV) OO
HO

in which :
R 6 represents a group -OSO 3 or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a monosaccharide of formula (V) below, a disaccharide of formula (VI):

HO \ 0 HO 0 0s03 (V) (VI) in which :
R8 represents a group -OSO3 or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):

OOC
O (VII) in which R, o represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (11) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when Represents a -O-alkyl group; and R ,, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, for the treatment of the pathologies indicated above Such compounds include those of formula (1) / (1 ') defined above, as well as the heptasaccharide 10 defined above, described in the patent application US 2006/0079483 Al.

The present invention, according to another of its aspects, also relates to a 15 method of treatment of the pathologies indicated above which includes administering to a patient an effective dose of a compound according to the invention or a compound 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Drugs, pharmaceutical compositions and method of treatment 20 according to the invention may also relate to any one of the groups of compounds defined above.

Claims

1. Oligosaccharide Compounds of Formula (I):
in which :
R1 represents a group -OSO3- or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (II), where R represents an alkyl group:
R3 represents a disaccharide of formula (III):
in which :
R4 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):

in which :
R6 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI) :
in which :
R8 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):
in which R10 represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (II) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R1, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups;

in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

2. Compounds according to claim 1, wherein R2 represents a monosaccharide of formula (II) and R7 represents a hydroxyl group.

3. Compounds according to claim 1 or 2, corresponding to the formula (I-1) above.
below, wherein R7 represents a hydroxyl group and R, R1, R4 and R6 are such that defined in claim 1:
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

4. Compounds according to claim 1, wherein R2 represents a group -O-alkyl.

5. Compounds according to claim 1 or 4, corresponding to the formula (1-2) below.
below, wherein R2 is -O-alkyl and R1, R4, R6, R8 and R9 are as defined in claim 1:
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

Compounds according to claim 1, wherein:
R2 represents a group -O-alkyl, and R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined in claim 1, wherein R9 represents a disaccharide of formula (VII) as defined in claim 1.

7. Compounds according to claim 1 or 6, corresponding to the formula (I-3) above.
below, wherein R2 and R9 are as defined in claim 6 and R1, R4, R6, R8 and R10 are as defined in claim 1:
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

Compounds according to claim 1, wherein:
R2 represents a group -O-alkyl, and R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined in claim 1, wherein R9 represents either a hydroxyl group or a group -O-alkyl.

9. Compounds according to claim 1 or 8, corresponding to the formula (I-2) below, wherein R1, R4, R6 and R8 are as defined in claim 1, R2 represents a group -O-alkyl and R9 represents either a hydroxyl group or a group -O-alkyl:

in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

10. Compounds according to claim 8 or 9, wherein R9 represents a group -O-alkyl.

11. Compounds according to any one of claims 1 to 10, characterized in this that they correspond to the formula (I '), in which R1, R2, R4, R6 and R7 are as defined in any one of claims 1 to 9:

12. Compounds according to any one of claims 1 to 11, chosen from the following compounds:
- Methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate sodium)-(1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.
D-glucopyranosyl) -(1.fwdarw.4) - [(sodium 2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) -(1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl-(1.fwdarw.4)] 2- (2-O-sodium sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranoside (No. 1);
- Methyl (4-O-propyl-2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate sodium)-(1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.
D-glucopyranosyl) -(1.fwdarw.4) - [(sodium 2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) -(1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl-(1.fwdarw.4)] 3- (2-O-sodium sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranoside (No. 2);
Sodium [sodium (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) -(1.fwdarw.4) - (2 deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - [(2-O-Sodium Sodium Sodium-Sodium-Sodium-Nitroxyl) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) 12-2-O-sodium sulfonato -alpha.-Sodium idopyranosiduronate (No. 3);
Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) (1.fwdarw.4) - (2 deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulphonato -alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-2-sodium) (Sulfonatoamino) -. Alpha.-D
glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -(2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2 Sodium O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - .alpha.-D-glucopyranoside (No. 4);
Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) (1.fwdarw.4) - (2 deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulphonato -alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonate) .alpha.-L
sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-2-sodium) (Sulfonatoamino) -. Alpha.-D
glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranoside (# 5);
Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) (1.fwdarw.4) - (2 deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-Sodium Sodium Sodium-Sodium-Sodium-Nitroxyl) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonate) .alpha.-L
sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-2-sodium) (Sulfonatoamino) -. Alpha.-D
glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-o-glucopyranoside (No. 6);
Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) (1.fwdarw.4) - (2 deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-Sodium Sodium Sodium-Sodium-Sodium-Nitroxyl) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonate) .alpha.-L
sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) - (1.fwdarw.4) - (2-O-sodium sulfonate) .alpha.-L
sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (Sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranoside (# 7);
Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) (1.fwdarw.4) - (2 deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl) -[(1.fwdarw.4) - (2-O-Sodium Sodium Sodium-Sodium-Sodium-Nitroxyl) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl)] 2- (1.fwdarw.4) -(2-O-sodium sulfonate .alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-(Sulfonato) amino-alpha-D-glucopyranoside (# 8); and Sodium methyl (2-O-sodium sulfonato-.alpha.-L-idopyranosyluronate) (1.fwdarw.4) - (2 deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonato) amino-.alpha.-D-glucopyranosyl) - [(1.fwdarw.4) - (2-O-Sodium Sodium Sodium-Sodium-Sodium-Nitroxyl) - (1.fwdarw.4) - (2-deoxy-6-O-sodium sulfonato-2-sodium (sulfonatoamino) - alpha.-D-glucopyranosyl)] 2- (1.fwdarw.4) -(2-O-sodium sulfonate .alpha.-L-sodium idopyranosyluronate) - (1.fwdarw.4) -2-deoxy-2-sodium (Sulfonatoamino) -. Alpha.-D
glucopyranoside (No. 9).

13. Medicament, characterized in that it comprises in association with a excipient pharmaceutically acceptable compound of formula (I) in which :
R1 represents a group -OSO3- or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (II), where R represents an alkyl group:

R3 represents a disaccharide of formula (III):
in which :
R4 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):
in which :
R6 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI), a monosaccharide of formula (V):
in which :
R9 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):
in which R10 represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (11) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R1, R4, R6 and R9 do not represent simultaneously hydroxyl groups;
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

14. Medicament according to claim 13, characterized in that it comprises a compound according to any one of claims 1 to 12 or a salt pharmaceutically acceptable to the latter.

15. Medicament according to claim 13, characterized in that it comprises the compound 10:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

16. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, a compound of formula (1) in which :
R1 represents a group -OSO3- or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (II), where R represents an alkyl group:
R3 represents a disaccharide of formula (III):

in which :
R4 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):
in which :
R6 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI), a monosaccharide of formula (V):
in which :
R5 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):

in which R10 represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (II) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R1, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups;
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable.

17. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt of the latter, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient acceptable.

18. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises the compound :
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.

19. Compound of formula (I):

in which :
R1 represents a group -OSO3- or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (II), where R represents an alkyl group:
R3 represents a disaccharide of formula (III):
in which :
R4 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):
in which :

R6 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI), a monosaccharide of formula (V):
in which :
R8 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):
in which R10 represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (II) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R1, R.4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups;
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable, for its use in the treatment of pathologies requiring activation FGF receptors.

20. A compound according to any one of claims 1 to 12, or salt pharmaceutically acceptable form of the latter for its use in the treatment of pathologies requiring activation of FGF receptors.

21. Compound 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
for its use in the treatment of pathologies requiring activation FGF receptors.

22. A compound according to any of claims 19 to 21 for its use in the treatment of pathologies requiring activation of angiogenesis and post-ischemic revascularization.

23. A compound as defined in any one of claims 1 to 12, for its use in the treatment of ischemia chosen from ischemia heart and arterial ischemia of lower limbs, treatment of diseases associated with a narrowing or obstruction of the arteries or arteritis, the treatment of angina chest, the treatment of thromboangiitis obliterans, the treatment of atherosclerosis, the treatment of the inhibition of restenosis after angioplasty or endoarterectomy, the treatment of healing, treatment for muscle regeneration, the treatment for the survival of myoblasts, the treatment of peripheral neuropathy, the treatment Postoperative nerve damage, treatment of nerve deficiency selected Parkinson's disease, Alzheimer's disease, prion the neuronal degeneration in the alcoholic, the treatment of dementias, the treatment for improving the survival of the bioartificial pancreas graft in the diabetic patient, the treatment of the improvement of the revascularization of the grafts and the survival of transplants, treatment of retinal degeneration, treatment of retinitis pigment, the treatment of osteoarthritis, the treatment of eclampsia or treatment of vascular lesions and respiratory distress syndrome acute, the treatment for cartilage repair, treatment for repair and protection bone, treatment for repair and protection of follicles hairy and for the protection and regulation of hair growth.

24. Compound of formula (I):
in which :
R1 represents a group -OSO3- or hydroxyl group, R2 represents either an -O-alkyl group or a monosaccharide of formula (II), where R represents an alkyl group:
R3 represents a disaccharide of formula (III):
in which :

R4 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R5 represents a disaccharide of formula (IV):
in which :
R6 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R7 represents either a hydroxyl group or a disaccharide of formula (VI), a monosaccharide of formula (V):
in which :
R9 represents a group -OSO3- or a hydroxyl group, R 9 represents either a hydroxyl group, an -O-alkyl group or a disaccharide of formula (VII):
in which R10 represents a -O-alkyl group, with the proviso that: R9 represents a hydroxyl group or a -O-alkyl group when R2 represents a monosaccharide of formula (II) as defined above.
above ; R7 represents a disaccharide of formula (VI) as defined above when represents a -O-alkyl group; and R1, R4, R6 and R8 do not represent simultaneously hydroxyl groups;
in acid form or in the form of any of their salts pharmaceutically acceptable;
for its use in the treatment of ischemia chosen from ischemia heart disease and arterial ischemia of the lower limbs, the treatment of diseases associated with narrowing or obstruction of the arteries or arteritis, the treatment of angina pectoris, treatment of thromboangiitis obliterating, the treatment of atherosclerosis, treatment of inhibition of restenosis after angioplasty or endoarterectomy, the treatment of scarring, the treatment for the muscle regeneration, the treatment for the survival of myoblasts, the treatment of the peripheral neuropathy, treatment of postoperative nerve damage, the treatment of selected neurological deficiencies among Parkinson's disease, sickness Alzheimer's disease, prion disease and neuronal degeneration in the alcoholic, the dementia treatment, the treatment for improving the survival of the graft of bioartificial pancreas in diabetic patients, the treatment of improving the graft revascularization and graft survival, the treatment of the retinal degeneration, the treatment of retinitis pigmentosa, the Treatment of osteoarthritis, the treatment of pre-eclampsia or the treatment of vascular lesions and of acute respiratory distress syndrome, treatment for the repair cartilage, treatment for bone repair and protection, treatment for repair and protection of hair follicles and for the protection and regulation of the growth capillary.

25. Compound of formula 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for its use in the treatment of ischemia chosen from cardiac ischemia and ischemia arterial lower limbs, treatment of diseases associated with narrowing or at a obstruction of arteries or arteritis, the treatment of angina pectoris chest, treatment of thromboangiitis obliterans, the treatment of atherosclerosis, Treatment of inhibition of restenosis after angioplasty or endoarterectomy, the treatment of the healing, treatment for muscle regeneration, treatment for the survival of myoblasts, treatment of peripheral neuropathy, treatment of damage postoperative nervous system, treatment of selected nerve deficiency among the disease Parkinson's disease, Alzheimer's disease, prion disease and degeneration neuronal in the alcoholic, the treatment of dementias, the treatment for improving survival of the bioartificial pancreas graft in the diabetic patient, the treatment improvement transplant revascularization and graft survival, the treatment of the retinal degeneration, the treatment of retinitis pigmentosa, the Treatment of osteoarthritis, the treatment of pre-eclampsia or the treatment of vascular lesions and of acute respiratory distress syndrome, treatment for the repair cartilage, treatment for bone repair and protection, treatment for repair and protection of hair follicles and for the protection and regulation of the growth capillary.

26. Compound of formula 20A, wherein Pg, Pg 'and Pg', identical or different each other, represent protective groups and respectively groups benzyl, allyl and acetyl: