CA2390787C

CA2390787C - Combination of riluzole and gabapentin and use thereof as medicine

Info

Publication number: CA2390787C
Application number: CA002390787A
Authority: CA
Inventors: Andrees Bohme; Christopher Henderson
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2008-08-05
Anticipated expiration: 2020-11-24
Also published as: CA2390787A1

Abstract

The invention concerns the combination of riluzole and gabapentin or one of their pharmaceutically acceptable salts and its use as medicine in particular for use in preventing and /or treating motor neuron disorders.

Description

WO 01/3783 WO 01/3783

2 PCT/FR00/03272 ASSOCIATION DE RILUZOLE ET DE GABAPENTINE
ET SON UTILISATION COMME MEDICAMENT

La présente invention concerne l'association de riluzole et de gabapentine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et son utilisation comme médicament utile notamment pour la prévention et/ou le traitement des maladies motoneuronales.

Les maladies motoneuronales incluent notamment la sclérose latérale amyotrophique, l'amyotrophie spinale progressive, l'amyotrophie spinale infantile et la sclérose latérale primaire. Elles résultent d'une perte progressive des motoneurones dans la moelle épinière.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) également connue sous le nom de maladie de CHARCOT et maladie de LOU GEHRIG a été décrite pour la première fois par CHARCOT en 1865. Elle est la maladie motoneuronale la plus importante. La SLA
est une maladie mortelle résultant de la dégénérescence des motoneurones. La maladie s'accompagne d'une paralysie progressive, conduisant à la perte des fonctions motrices et respiratoires puis à la mort dans un délai de deux à huit ans après l'apparition des premiers symptômes.

A ce jour, seul le riluzole (2-amino-6-trifluorométhoxybenzothiazole) est commercialisé sous le nom de RILUTEKR pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique. Le riluzole permet principalement de ralentir la progression de la maladie.

La gabapentine a également été préconisée pour le traitement des maladies neurodégénératives et notamment de la sclérose latérale amyotrophique (brevet US5084479). La gabapentine est actuellement commercialisée sous le nom de NEURONTINR pour le traitement des épilepsies.

Il a maintenant été trouvé que l'association de riluzole et de gabapentine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables permet d'augmenter la survie des motoneurones d'une manière plus importante que le riluzole seul ou la gabapentine seule.

L'effet de l'association a été étudié sur la mort cellulaire de motoneurones purifiés de rat induite par des sérums de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique.

Des motoneurones purifiés préparés à partir de moelle épinière d'embryons de rat de 14 jours de gestation sont cultivés en présence de concentrations optimales de Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) recombinant, un des principaux facteurs neurotrophique de survie des motoneurones. 22 heures après, le riluzole et la gabapentine sont ajoutés aux motoneurones soit seuls soit en association.
Après encore 2 heures, des dilutions de sérums dialysés de patients atteints de SLA
sont ajoutés. Le jour suivant le nombre de motoneurones survivants est évalué par comptage direct au microscope à contraste de phase.

Méthodes Composés La solution mère de riluzole utilisée dans ce test est préparée de la manière suivante :

5 mg de riluzole sont ajoutés à 0,105 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (1 M).
La solution est agitée puis on ajoute 2,1 ml d'eau bidistillée.

La solution mère de gabapentine est préparée directement par dissolution de 17,1 mg de gabapentine dans 1 ml d'eau bidistillée.

Les solutions ainsi obtenues peuvent être conservées à 4 C pendant 24 heures maximum.

Toutes les dilutions sont préparées extemporanément dans le milieu de culture complet, immédiatement avant le traitement des cellules.

Purification des motoneurones 2 PCT / FR00 / 03272 ASSOCIATION OF RILUZOLE AND GABAPENTINE
AND ITS USE AS MEDICINE

The present invention relates to the combination of riluzole and gabapentin or a die their pharmaceutically acceptable salts and its use as a medicament particularly useful for the prevention and / or treatment of diseases motor neuron.

Motor neuron diseases include lateral sclerosis Sclerosis progressive spinal muscular atrophy, infantile spinal muscular atrophy and sclerosis primary side. They result from a progressive loss of motor neurons in the spinal cord.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), also known as sickness of CHARCOT and LOU GEHRIG's disease has been described for the first time by CHARCOT in 1865. It is the most important motor neuron disease. ALC
is a fatal disease resulting from motor neuron degeneration. The disease is accompanied by progressive paralysis, leading to the loss of functions motor and respiratory and then to death within two to eight years after the appearance of the first symptoms.

To date, only riluzole (2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole) is marketed under the name RILUTEKR for the treatment of multiple sclerosis lateral amyotrophic. Riluzole mainly helps slow the progression of the sickness.

Gabapentin has also been advocated for the treatment of neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (patent US5084479). Gabapentin is currently marketed under the name of NEURONTINR for the treatment of epilepsies.

It has now been found that the combination of riluzole and gabapentin or a die their pharmaceutically acceptable salts makes it possible to increase the survival of motoneurons more importantly than riluzole alone or the gabapentin alone.

The effect of the combination was studied on motor neuron cell death purified from Rat induced by sera from patients with lateral sclerosis amyotrophic.

Purified motor neurons prepared from the spinal cord of embryos rat of 14 days of gestation are cultured in the presence of optimal concentrations of Recombinant Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), a leading neurotrophic factors of motor neuron survival. 22 hours later, the riluzole and the Gabapentin are added to motor neurons either alone or in combination.
After another 2 hours, dilutions of dialyzed sera from patients with ALS
are added. The next day the number of surviving motor neurons is evaluated by direct counting with a phase contrast microscope.

Methods compounds The mother solution of riluzole used in this test is prepared in the manner next :

5 mg of riluzole are added to 0.105 ml of a hydrochloric acid solution (1 M).
The solution is stirred and then 2.1 ml of double distilled water is added.

The stock solution of gabapentin is prepared directly by dissolving 17.1 mg of Gabapentin in 1 ml of bidistilled water.

The solutions thus obtained can be stored at 4 ° C. for 24 hours.
maximum.

All dilutions are prepared extemporaneously in the culture medium complete, immediately before the treatment of the cells.

Purification of motor neurons

3 Des embryons de rats de 14 jours de gestation (Charles River, France) sont récupérés après sacrification de la mère, sous anesthésie au CO2, par élongation cervicale. Ces embryons sont placés en tampon phosphate ( phosphate-buffered saline , PBS) exempt de calcium et de magnésium (Life Technologies).

Une population homogène de motoneurones purifiés est obtenue en utilisant les méthodes décrites par HENDERSON et coll [Henderson, C. E., Bloch-Gallego, E., and Camu, W. (1995). Purified embryonic motoneurons. In Nerve cell culture :
a practical approach (J. Cohen and G. Wilkin, Eds.), pp. 69-81. Oxford University Press, London.] et ARCE et coll. [Arce, V., Garcès, A., de Bovis, B., Filippi, P., t0 Henderson, C., Pettmann, B., and deLapeyrière, O. (1999). Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote survival of mouse motoneurons purified by a novel technique. J
Neatrosci Res 55, 119-126]. Sauf mention contraire, la composition des milieux utilisés est identique à celle indiqué dans ces références. Des moelles épinières d'embryons de rat de 14 jours de gestation sont disséqués dans du PBS stérile et les moitiés ventrales de chaque moelle contenant les motoneurones sont sous-disséquées.
Elles sont ensuite coupées en petits morceaux à l'aide d'un scalpel et traitées avec de la trypsine (0,25%, poids/volume) dans un milieu F10 exempt de calcium et de magnésium (Life Technologies). Après 15 minutes, la trypsine est remplacée par un milieu de culture complet L15 sans bicarbonate (commercialisé par Life Technologies, Inc.) et les neurones spinaux sont dissociés par une série de triturations de plus en plus fortes. La trypsine et les débris cellulaires sont séparés par centrifugation à travers une couche d'albumine sérique de boeuf ( bovine serum albumin , BSA) à 4%. La première étape de purification s'effectue sur un gradient de 6,8% de métrizamide. La fraction de faible densité contenant les motoneurones est centrifugée sur une couche de BSA et ensuite repurifiée par immuno-sélection à
l'aide d'une colonne magnétique (Miltenyi Biotech Inc). A cette fin, les cellules sont remises en suspension dans 50 l de PBS + 0,5 % de BSA mélangé à 50 l de l'anticorps 192 qui reconnaît le récepteur neurotrophine de faible affinité
p75NTR
spécifiquement exprimé par les motoneurones à ce stade de développement. Après 3 Embryos of 14-day-old gestation rats (Charles River, France) are recovered after sacrificing the mother, under CO2 anesthesia, by elongation cervical. These Embryos are placed in phosphate buffer (phosphate-buffered saline, PBS) free of calcium and magnesium (Life Technologies).

A homogeneous population of purified motor neurons is obtained using the methods described by HENDERSON et al [Henderson, CE, Bloch-Gallego, E., and Camu, W. (1995). Purified embryonic motoneurons. In Nerve cell culture:
at practical approach (J. Cohen and G. Wilkin, Eds.), pp. 69-81. Oxford University Press, London.] And ARCE et al. [Arce, V., Garcès, A., Bovis, B., Filippi, P., Henderson, C., Pettmann, B., and deLapeyrière, O. (1999). Cardiotrophin-1 requires LIFRbeta to promote the survival of mouse motoneurons purified by a novel technical. J
Neatrosci Res 55, 119-126]. Unless otherwise stated, the composition of the media used is identical to that indicated in these references. Marrow cords of rat embryos 14 days of pregnancy are dissected in sterile PBS
and the ventral halves of each marrow containing motor neurons are dissected.
They are then cut into small pieces using a scalpel and treated with trypsin (0.25%, w / v) in F10 medium free of calcium and magnesium (Life Technologies). After 15 minutes, trypsin is replaced by a Complete L15 culture medium without bicarbonate (marketed by Life Technologies, Inc.) and spinal neurons are dissociated by a series of triturations more and more strong. Trypsin and cell debris are separated by centrifugation through a layer of serum albumin of beef (bovine serum albumin, BSA) at 4%. The first purification step is carried out on a gradient of 6.8% metrizamide. Low density fraction containing motor neurons is centrifuged on a layer of BSA and then repurified by immuno-selection to using a magnetic column (Miltenyi Biotech Inc.). To this end, cells are resuspended in 50 l of PBS + 0.5% BSA mixed with 50 l of the antibody 192 which recognizes the low affinity neurotrophin receptor p75NTR
specifically expressed by motor neurons at this stage of development. After

4 incubation à 4 C pendant 10 minutes, les motoneurones sont centrifugés sur BSA.
Les cellules sont mises à nouveau en suspension dans 80 l de PBS + 0,5 % de BSA
et 20 l de perles magnétiques greffées en surface avec des anticorps de lapin anti-souris, puis incubées à 4 C pendant 15 minutes. Les cellules sont ensuite recentrifugées sur BSA et passées dans une colonne magnétique. Les cellules éluées sont de gros neurones; 80 à 90% de ceux-ci pouvant être montrés par immunomarquage comme exprimant la protéine Islet-l, un marqueur spécifique des motoneurones.

Culture des motoneurones Les motoneurones purifiés sont ensemencés à une densité de 1000 motoneurones par puits dans des puits de 16 mm préalablement enduits de polyornithine-laminine.
Le milieu de culture est le milieu Neurobasal complémenté avec le complément B27 (Life Technologies) et 2 % de sérum de cheval mais sans antibiotique, le volume total étant de 0,5 ml. Les motoneurones sont ensemencés en présence de facteur neurotrophique BDNF (ing/ml; Sigma) et laissés en sédimentation pendant 22 heures pendant lesquelles elles s'attachent au support et développement des neurites.
Le riluzole (3.10 5M) et la gabapentine (10'M) sont ajoutés soit séparément soit en association dans des séries de 4 puits. Deux heures plus tard, un sérum dialysé de patient atteints de SLA est ajouté aux puits. Les motoneurones sont ensuite cultivés pendant 1 jour à 37,2 C avant évaluation de leur survie.

Quantification de la survie des motoneurones Les plaques de culture sont retirées de l'incubateur. Les puits contenant les motoneurones sont remplis complètement avec du milieu L 15 (Life Technologies) tiède. Leur couvercle est ensuite remis en place de manière à former un ménisque horizontal permettant l'observation de la surface entière du milieu de culture sous optiques à contraste de phase. Pour chaque puits, le nombre total de motoneurones est compté le long de 2 diamètres orthogonaux (x et y) du champ du microscope.

Compte-tenu du fait que la présence de sérum humain change la morphologie des motoneurones mêmes survivants, toutes les cellules portant des neurites et attachées au support de culture sont considérées comme étant en vie.

Analyse des données 4 incubation at 4 C for 10 minutes, the motoneurons are centrifuged on BSA.
The cells are resuspended in 80 l of PBS + 0.5% of BSA
and 20 l of surface-grafted magnetic beads with rabbit antibodies anti-mice, and then incubated at 4 ° C. for 15 minutes. The cells are then recentrifuged on BSA and passed in a magnetic column. Cells eluted are large neurons; 80 to 90% of these can be shown by Immunolabeling as expressing the Islet-1 protein, a specific marker of motoneurons.

Motor neuron culture Purified motor neurons are seeded at a density of 1000 motoneurons by wells in 16 mm wells previously coated with polyornithine-laminin.
The culture medium is the Neurobasal medium supplemented with the complement B27 (Life Technologies) and 2% horse serum but without antibiotics, the total volume being 0.5 ml. Motor neurons are seeded in the presence of factor neurotrophic BDNF (ing / ml, Sigma) and left in sedimentation for 22 hours during which they attach themselves to the support and development of neurites.
The riluzole (3.10 5M) and gabapentin (10'M) are added either separately or in association in series of 4 wells. Two hours later, a serum dialyzed Patient with ALS is added to the wells. Motor neurons are then grown for 1 day at 37.2 C before evaluation of their survival.

Quantification of motor neuron survival The culture plates are removed from the incubator. Wells containing the motor neurons are completely filled with L 15 medium (Life Technologies) lukewarm. Their cover is then put back in place to form a meniscus horizontal allowing the observation of the entire surface of the culture medium under optical phase contrast. For each well, the total number of motoneurones is counted along 2 orthogonal diameters (x and y) of the microscope field.

Given the fact that the presence of human serum changes the morphology of same surviving motor neurons, all cells carrying neurites and attached to the culture support are considered to be alive.

Data analysis

5 Les valeurs de survie (c'est à dire le nombre de motoneurones par diamètre de puit) sont calculées comme la moyenne t SEM de 8 mesures pour 4 puits indépendants dans chaque expérience.

Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant le test de Student (t-test).
Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau suivant :

Sérum SLA 0% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%
Riluzole (M) 0 0 3.15 5 0 3.15"5 Gabapentine s s (M) 0 0 0 10 10"
Nombre de motoneurones (par expérience et par 13 3 7 6 12 diamètre de puits) 26 4 9 5 19 Moyenne 27,1 3,0 7,5 5,0 17,8 ( SEM) 2,8 0,6 :L0,8* 1,1* 1,3**
* p=0,0003 5 Survival values (ie the number of motoneurons per diameter of well) are calculated as the average t SEM of 8 measurements for 4 independent wells in each experience.

Statistical analyzes are performed using the Student's test (t-test).
The results obtained are mentioned in the following table:

Serum SLA 0% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
riluzole (M) 0 0 3.15 5 0 3.15 "5 Gabapentin ss (M) 0 0 0 10 10 "
Number of motoneurons (by experience and by 13 3 7 6 12 well diameter) 26 4 9 5 19 Average 27.1 3.0 7.5 5.0 17.8 (SEM) 2.8 0.6: L0.8 * 1.1 * 1.3 **
* p = 0.0003

6 **p<00001 Le BDNF (ing/ml) est ajouté dans toutes les expériences comme mentionné dans la technique générale.

Ces résultats démontrent que a - le sérum de malade atteint de SLA induit la mort de 89% des motoneurones même en présence de support neurotrophique, laissant donc 11 % de neurones survivants.

b - lorsque le milieu est traité avec du riluzole seul, la survie des motoneurones est de 19%

c - lorsque le milieu est traité avec la gabapentine seule, la survie des motoneurones est de 8%

d - lorsque le milieu est traité avec l'association de riluzole et de gabapentine, la survie des motoneurones est de 61 %, mettant ainsi en évidence une synergie entre les deux molècules.

Le riluzole peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US4370338.

La gabapentine peut être préparée selon la méthode décrite dans les brevets FR2294697 et US4024175.

Comme sels pharmaceutiquement acceptables du riluzole et de la gabapentine, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-l3-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés.

L'association peut être employée par voie orale, parentérale ou rectale soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps. 6 ** p <00001 BDNF (ing / ml) is added in all experiments as mentioned in the general technique.

These results demonstrate that a - the serum of a patient with ALS induces the death of 89% of motor neurons even in the presence of neurotrophic support, leaving 11% of neurons survivors.

b - when the medium is treated with riluzole alone, the survival of motoneurons is from 19%

c - when the medium is treated with gabapentin alone, the survival of motoneurons is 8%

d - when the medium is treated with the combination of riluzole and Gabapentin, the survival of motoneurons is 61%, thus highlighting a synergy between the two molecules.

Riluzole can be prepared according to the method described in the patent US4370338.

Gabapentin can be prepared according to the method described in the patents FR2294697 and US4024175.

As pharmaceutically acceptable salts of riluzole and gabapentin, mention may be made in particular of the addition salts with mineral acids such as than hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophylline-acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis-13-oxynaphthoate or substitution derivatives of these derivatives.

The combination can be used orally, parenterally or rectally simultaneously either separately or over time.

7 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant l'association de riluzole et de gabapentine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et/ou éventuellement en association avec un autre produit pharmaceutiquement compatible et physiologiquement actif.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.
Dans ces compositions, les principes actifs sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par 7 The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the combination of riluzole and gabapentin or a salt thereof pharmaceutically acceptable in the pure form or in the form of an association with a or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents and / or adjuvants acceptable and / or optionally in combination with another pharmaceutically compatible and physiologically active.

As solid compositions for oral administration, can be used of the tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules.
In these compositions, the active ingredients are mixed with one or more diluents inert, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, current of argon.
These compositions may also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as stearate of magnesium or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.

As liquid compositions for oral administration, it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs pharmaceutically acceptable compounds containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil. These compositions may include substances other than diluents, for products wetting agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents or stabilizers.

Sterile compositions for parenteral administration may be of preference aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
As solvent or vehicle, use may be made of water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, esters injectables, eg ethyl oleate or other solvents organic Suitable. These compositions may also contain adjuvants, wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating into the composition of the agents sterilizers, by

8 irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.

La présente invention concerne également l'utilisation de l'association de riluzole et de gabapentine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour la prévention et/ou le traitement des maladies 1o motoneuronales et, notamment, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'amyotrophie spinale progressive, de l'amyotrophie spinale infantile ou de la sclérose latérale primaire.

La présente invention concerne également la méthode de prévention et/ou de traitement des patients atteints de maladies motoneuronales et, notamment, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'amyotrophie spinale progressive, de l'amyotrophie spinale infantile ou de la sclérose latérale primaire qui consiste à
administrer au patient une association de riluzole et de gabapentine ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables soit simultanément soit séparément soit de manière étalée dans le temps.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement de 10 à 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 200 mg de riluzole et de 100 à 2400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires de 100 à 400 mg de gabapentine.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. 8 irradiation or by heating. They can also be prepared under made of sterile solid compositions that can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

The compositions for rectal administration are suppositories or capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as butter cocoa, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.

The present invention also relates to the use of the combination of riluzole and of gabapentin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparation of a medicament useful for the prevention and / or treatment of diseases 1o motoneuronales and, in particular, amyotrophic lateral sclerosis, progressive spinal muscular atrophy, infantile spinal muscular atrophy or sclerosis primary side.

The present invention also relates to the method of prevention and / or treatment of patients with motor neuron diseases and, in particular, the amyotrophic lateral sclerosis, progressive spinal muscular atrophy, infantile spinal muscular atrophy or primary lateral sclerosis consists of administer to the patient an association of riluzole and gabapentin or one of their pharmaceutically acceptable salts either simultaneously or separately or spread over time.

The doses depend on the desired effect, the duration of treatment and the way administration used; they are usually 10 to 400 mg per day per way oral for an adult with unit doses ranging from 10 to 200 mg of riluzole and 100 to 2400 mg per day orally for an adult with single doses 400 mg of gabapentin.

In general, the doctor will determine the appropriate dosage in function of age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

9 La présente invention concerne également une association dans laquelle on utilise 10 à 400 parties en poids de riluzole pour 300 à 2400 parties en poids de gabapentine. 9 The present invention also relates to an association in which one uses 10 to 400 parts by weight of riluzole for 300 to 2400 parts by weight of gabapentin.

Claims

1. Combination of riluzole and gabapentin or one of their salts pharmaceutically acceptable for the prevention and/or treatment of motor neuron diseases.

2. Combination according to claim 1 in which 10 to 400 parts by weight of riluzole per 300 to 2400 parts by weight of gabapentin.

3. Combination according to one of claims 1 or 2 as a preparation combined for simultaneous, separate or spread out use.

4. Pharmaceutical composition consisting of a combination according to the claim 1 in the pure state or in the presence of any diluent or adjuvant compatible and pharmaceutically acceptable, said composition being for the prevention and/or treatment of motor neuron diseases.

5. Use of a combination according to one of claims 1 to 3 for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases motor neurons.

6. Use of a combination according to one of claims 1 to 3 for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of amyotrophic lateral sclerosis.

7. Use of a combination according to one of claims 1 to 3 for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of progressive spinal muscular atrophy, infantile spinal muscular atrophy or primary lateral sclerosis.