1 h~ ~77~3 La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse de carbodiimides disubstitués à
partir d'urées N,N'-disubstituées. Les carbodiimides disubstitués, en particulier le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), sont notamment utilescomme intermédiaires de synthèse en chimie organique, par exemple en chimie pharmaceutique comme agents de couplage, notamment en synthèse peptidique. Lors des étapes de couplage, les carbodiimides disubstitués sont transformés en urées N,N'-disubstituées correspondantes.
Le procédé selon l'invention est donc particulièrement interessant puisqu'il permet le recyclage d'un sous-produit en matière première.
Il est connu d'obtenir des carbodiimides disubstitues par réaction, en milieu solvant organique, d'un agent d'halogénation avec une urée N,N'-disubstituée.
PALOMO et MESTRES obtiennent, d'après Chemical Abstracts 95 (9) : 80095j, des carbodiimides disubstitués par réaction d'urées N,N'-disubstituées avec (C6H5)3PBr2 en présence de triéthylamine et en milieu CH2Cl2. Le rendement est de 90%.
HARUTA, SUEMATSU et NAKAOKA obtiennent, d'apres Chemical Abstracts 105 (9) : 78567w et Chemical Abstracts 104 (9) : 68491g, le DCC par réaction de la N,N'-dicyclohexylurée (DCU) avec POCl3 en présence de pyridine. Les rendements sont de 79-80%.
Ces procédés présentent l'inconvénient d'induire des rejets et effluents phosphorés, ce qui est tres pénalisant au stade industriel du fait de la nécessité
de traitements de ces rejets et effluents.
De plus, les rendements ne sont pas tres élevés (80 a 90% environ) et le carbodiimide brut obtenu apres évaporation du solvant doit être purifie par distillation.
Pour s'affranchir des rejets et effluents phosphorés, il est connu d'utiliser le phosgène comme agent de chloration de l'urée.
Le brevet japonais JP 54076559 décrit l'obtention du DCC, en 2 étapes, par phosgénation de la DCU.
Dans une première étape, les auteurs obtiennent et isolent du milieu réactionnel, le chlorure de N,N'-dicyclohexylchloroformamidinium (DCFC) obtenu par phosgénation de la DCU en milieu dialkyléther. Cet intermédiaire DCFC est ensuite traité, dans une seconde étape, par une solution aqueuse de soude en présence de dichlorométhane, ce qui permet d'obtenir le DCC. Le rendement global d'obtention du DCC à partir de la DCU
est compris entre 82% et 88%.
Ce procédé en deux étapes est long, coûteux, et de rendement inférieur à 90%. Il requiert l'isolement, par filtration et séchage, du composé intermédiaire DCFC, particulièrement sensible à l'hydrolyse, donc délicat à
manipuler. Il nécessite deux réacteurs, deux solvants différents et, si les effluents et rejets ne contiennent pas de dérivés phosphorés, leur quantité est de ce fait importante.
Les procédés précités ne sont donc pas satisfaisants, notamment à l'échelle industrielle, et l'homme du métier recherche un procédé simple de mise en oeuvre, bon marché, procurant des rendements plus élevés que ceux jusqu'alors obtenus, et qui soit écologique, c'est à dire induisant des effluents et rejets en faible quantité et dépourvus de composés toxiques.
La présente invention propose un tel procédé, et donc une solution aux problèmes précités.
Elle a pour objet un procédé simple et peu onéreux d'obtention d'un carbodiimide disubstitué comprenant une première étape de réaction, en milieu solvant organique, du phosgene avec une urée N,N'-disubstituée.
Elle est caractérisée en ce que, après cette premiere étape réactionnelle de phosgénation de l'urée N,N'-disubstituée, sans isoler au préalable de composé
intermédiaire, et notamment le chlorure de chloroformamidinium formé au cours de cette premiere étape, on ajoute de l'ammoniac dans le milieu réactionnel.
Cette façon d'opérer est particulierement intéressante au stade industriel du fait de sa simplicité et de son faible coût. Le procédé est mis en oeuvre dans un seul réacteur, ne requiert qu'un seul solvant et l'ammoniac est un réactif bon marché. Les effluents et rejets sont peu ou pas toxiques et en faible quantité.
Ce procédé permet également, de façon inattendue, d'obtenir, d'une part d'excellents rendements, supérieurs a 95%, même parfois a 98%, et d'autre part un carbodiimide brut de synthèse très pur, 99% environ, ne nécessitant pas de purification particulière.
Un tel résultat est particulierement surprenant pour plusieurs raisons.
Tout d'abord, comme le montrent les exemples comparatifs mentionnés dans la présente demande, ce résultat n'est pas obtenu lorsqu'on utilise, au lieu de l'ammoniac, la pyridine ou une amine tertiaire, bases azotées jusqu'alors utilisées en association avec l'agent chlorurant, comme selon l'état de la technique précité. Ce résultat ne provient donc pas de la seule simplification du procédé (un seul réacteur, un seul solvant, pas d'isolement du dérivé intermédiaire), mais d'une synergie entre cette simplification et le choix d'une base particuliere, l'ammoniac.
Par ailleurs, ce résultat est d'autant plus surprenant qu'il était connu de l'homme du métier que l'ammoniac, les amines primaires et les amines 4 ~ 3 ~
secondaires réagissent avec les carbodiimides pour former les guanidines correspondantes. On peut se référer par exemple à MIKOLAJCZYK et KIELBASINSKI, Tétrahedron, vol 37, Recent developments in the carbodiimide chemistry, page 245, ainsi qu'à J.
MACHOLDT-ERDNISS, Chemische Berichte, vol. 91, 1958, Eine einfache Darstellung aromatischer Guanidine, page 1992.
C'est d'ailleurs très certainement la raison pour laquelle l'homme du métier n'utilisait jusqu'alors, pour obtenir des carbodiimides à partir d'urées, que la pyridine ou les amines tertiaires comme bases azotées.
De plus, il était également connu que les amines primaires réagissent avec l'intermédiaire chlorure de chloroformamidinium pour former des guanidines. On peut se référer par exemple à EILINGSFELD, SEEFELDER et WEI-DINGER, Angew. Chem. 72, 1960, N 22, Amidchloride und Carbamidchloride, page 845.
L'homme du métier, pour toutes ces raisons, était donc très fortement dissuadé d'utiliser, de façon générale, l'ammoniac pour transformer un chlorure de chloroformamidinium en carbodiimide correspondant. Il l'était d'autant plus que son but était notamment d'améliorer nettement les rendements jusqu'alors obtenus selon les procédés connus.
La Demanderesse n'est pas en mesure de proposer d'explication pouvant justifier, même à posteriori, les résultats constatés.
Le procédé selon la présente invention est mis en oeuvre en milieu solvant organique. Le terme "solvant"
ne doit pas être entendu dans un sens limitatif. Il faut comprendre qu'on utilise un milieu organique non réactif dans les conditions opératoires, appelé couramment "solvant" organique. Selon la nature de l'urée de départ 5 ~7~3 -et du "solvant" organique, l'urée peut être en suspension et/ou en solution dans le solvant organique.
Pour mettre en oeuvre la présente invention, chaque atome d'azote de l'urée doit porter un atome d'hydrogène, c'est à dire que la terminologie "N,N'-disubstituée" qualifiant l'urée doit être comprise dans un sens limitatif, excluant que l'urée soit N,N'-tri ou tétrasubstituée.
Selon la présente invention, l'urée N,N'-disubstituée répond de préférence à la formule générale(I) suivante :
o Rl - NH - C - NH - R2 (I) dans laquelle Rl et R2, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent :
- un groupement phényle, non substitué, ou substitué, de préférence par un atome d'halogène ou une cha~ne alkyle, Cl - C4 par exemple, - une chasne alkyle linéaire ou ramifiée, de préférence Cl - C8, mieux encore Cl - C4, non substituée, ou substituée, par exemple par un atome d'halogène, - une cha~ne cycloalkyle, de préférence C5 - C6, non substituée ou substituée par un atome d'halogène ou une chasne alkyle, Cl - C4 par exemple.
Comme exemples d'urées particulièrement préférées, on peut citer la N,N'-diisopropylurée et la N,N'-dicyclohexylurée.
Lorsque l'urée répond à la formule générale (I), le procédé selon l'invention permet d'obtenir un carbodiimide disubstitué de formule générale (II), selon le schéma réactionnel suivant, par l'intermédiaire d'un chlorure de chloroformamidinium de formule générale (III) :
7 ~ ~
O COCl2 H
Rl - NH - C - NH - R2 Rl ~ N = Cl - N - R2, HCl (I) -C2 Cl (III) -2NH4Cl 2NH3 ~
Rl - N = C = N - R2 (II) Selon l'invention, le carbodiimide disubstitué
obtenu peut être isolé du milieu réactionnel par tout moyen connu de l'homme du métier.
On peut, par exemple, selon une première variante, filtrer le milieu réactionnel (le résidu recueilli sur le filtre est essentiellement du chlorure d'ammonium), recueillir le filtrat, puis chasser le solvant, par évaporation sous pression réduite de préférence.
On constate que cette variante permet d'obtenir un carbodiimide brut de synthèse très pur, ne nécessitant pas de purification particulière, selon un procédé mis en oeuvre sans aucune utilisation d'eau.
On peut aussi, selon une seconde variante, effectuer une extraction aqueuse du milieu réactionnel, qui a pour but essentiel d'extraire le chlorure d'ammonium formé, suivie d'une évaporation du solvant organique, sous pression réduite par exemple.
On obtient également, selon cette variante, un carbodiimide brut de synthèse très pur ne nécessitant pas de purification particulière, distillation par exemple.
Selon l'invention, la première étape de phosgénation de l'urée N,N'-disubstituée pour former le chlorure de chloroformamidinium comprend une première opération d'introduction du phosgène dans une suspension ou une solution de l'urée dans le solvant organique, suivie d'une seconde opération de dégazage du milieu 7 ~ 7 ~ 3 réactionnel, par un gaz inerte, azote ou argon par exemple, ou sous pression réduite. Lorsque l'urée est faiblement soluble dans le solvant, l'urée peut être utilisée en suspension dans la solution saturée.
De façon préférée, on opère en présence d'un léger excès de phosgène, c'est à dire plus précisément que le rapport molaire entre le phosgène et l'urée est compris entre 1,1 et 1,5.
Bien que tout solvant organique puisse convenir lo pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, notamment les solvants chlorés comme CHCl3 ou CH2Cl2 et le tétrahydrofuranne (THF), on préfère utiliser un dérivé éther, notamment un dialkyléther.
Comme exemples de dialkyléthers préférés, on peut citer ceux pour lesquels les cha~nes alkyles comportent de 1 à 5 atomes de carbone, comme par exemple le diéthyléther, le diisopropyléther, le diisobutyléther, le méthyl butyléther, le méthyl isopropyléther et le méthyl tertiobutyléther. Ce dernier est particulièrement préféré.
De façon préférée, d'une part la durée d'introduction du phosgène est supérieure à 3h, et d'autre part la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 15C et environ 25C.
Par ailleurs, pendant l'opération de dégazage, la température du milieu réactionnel est de préférence comprise entre Eb - 3C et Eb - 10C, Eb étant la température d'ébullition du solvant organique, en degrés Celcius, à la pression atmosphérique normale (101325 Pa, soit 760mm Hg), sans toutefois dépasser 70C.
Selon l'invention, après l'opération précitée de dégazage, on introduit de l'ammoniac, de préférence à
l'état gazeux, dans le milieu réactionnel, sans isoler au préalable de composé intermédiaire, et sans aucun 8 ~ 3 traitement du milieu réactionnel autre qu'un éventuel traitement thermique pour abaisser sa température.
Pendant l'introduction de llammoniac, la température du milieu réactionnel est de préférence comprise entre - 5C et 10C, mieux encore entre 0C et 8C.
De façon préférée, on utilise un léger excès d'ammoniac par rapport à la stoechiométrie, c'est à dire que le rapport molaire entre l'ammoniac et l'urée N,N'-disubstituée est compris entre 2 et 3.
Les exemples non limitatifs suivants illustrentl'invention et les avantages qu'elle procure.
Exem~le 1 Synthèse de DCC selon l'invention avec élimination du chlorure d'ammonium par filtration Dans un réacteur double enveloppe de 21 équipé
d'une agitation mécanique, d'une sonde thermométrique, d'une canne d'introduction de gaz et d'un réfrigérant à
carboglace surmonté d'un système d'échappement de gaz, on introduit, à température ambiante et sous balayage d'azote, 740g (11) de méthyl, tertiobutyléther (TBME) et 228,3g de DCU. On obtient une suspension dans laquelle on introduit, de façon continue, sous vive agitation, 2s 13lg de phosgène, tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre 15C et 20C. La durée de l'introduction du phosgène est de 3,5h.
Après l'introduction du phosgène, on élève la température du milieu réactionnel jusqu'à 50C, puis on dégaze le milieu pendant lh par barbotage d'azote.
On abaisse ensuite la température du milieu réactionnel jusqu'à 2C.
On introduit alors dans le milieu, par bullage, 43g d'ammoniac gazeux, tout en maintenant sa température inférieure à 60C.
9 ~7783 Après l'introduction de l'ammoniac, puis après avoir laissé remonter la température du milieu jusqu'à
la température ambiante (20C environ), on filtre le milieu pour récupérer le filtrat. On lave le résidu de filtration (essentiellement le chlorure d'ammonium formé
au cours de la réaction) sur le filtre avec 3 fois 300ml de TBME, puis on regroupe les filtrats.
On évapore alors le solvant, sous pression réduite (15mm Hg, soit environ 2000 Pa), ce qui permet d'obtenir 207g d'une huile légèrement colorée qui fige à la température ambiante. Le spectre IR de ce produit est conforme au spectre de référence du DCC. Sa pureté, déterminée par chromatographie en phase gazeuse, est de 98,5%. Le rendement, par rapport à la DCU de départ, est de 98,7%.
Exemple 2 Synthèse de DCC selon l'invention avec élimination du chlorure d'ammonium par extraction aqueuse Pour cet exemple 2, jusqu'à la fin de l'introduction de l'ammoniac, on opere exactement comme selon l'exemple 1, sauf qu'on introduit 122g de phosgène pendant 3,25h au lieu de 131g pendant 3,5h, et que l'on introduit 45g d'ammoniac au lieu de 43g.
Après l'introduction de l'ammoniac et apres avoir laissé remonter la température du milieu jusqu'a la température ambiante, on ajoute 400g d'eau puis on agite durant lh.
Apres d~cantation, on récupere la phase organique, puis on repète 3 fois de plus, avec à chaque fois 200g d'eau et durant 2Omin, cette opération d'extraction aqueuse du chlorure d'ammonium formé.
Après la dernière décantation, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on évapore le lo X~7~3 solvant sous pression réduite (2000 Pa environ), ce qui permet d'obtenir 200g d'une huile légerement colorée qui fige a la température ambiante. Les spectres IR et RMN
lH et 13C sont conformes aux spectres de référence du s DCC. La pureté du DCC obtenu, déterminée par chromatographie en phase gazeuse, est de 99,5%.
Le rendement, par rapport a la DCU de départ, est de 95,3%.
Exemples comparatifs A et B
Ces 2 exemples comparatifs ne font pas partie de l'invention. Ils ont été réalisés dans le seul but de montrer que le choix de l'ammoniac, comme base pour transformer le chlorure de chloroformamidinium en carbodiimide, n'est pas arbitraire, mais nécessaire pour procurer l'effet techn;que constaté et les résultats qui en découlent (rendements très élevés).
Pour ces exemples A et B, on a opéré de façon rigoureusement identique à celle décrite pour l'exemple 1 h ~ ~ 77 ~ 3 The present invention relates to a new process for the synthesis of disubstituted carbodiimides from N, N'-disubstituted ureas. Carbodiimides disubstituted, especially N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), are particularly useful as synthetic intermediates in organic chemistry, for example in pharmaceutical chemistry as agents coupling, in particular in peptide synthesis. During the coupling stages, the disubstituted carbodiimides are transformed into corresponding N, N'-disubstituted ureas.
The process according to the invention is therefore particularly interesting since it allows the recycling of a sub-product in raw material.
It is known to obtain carbodiimides disubstituted by reaction, in an organic solvent medium, a halogenating agent with an urea N, N'-disubstituted.
PALOMO and MESTRES obtain, according to Chemical Abstracts 95 (9): 80095j, carbodiimides disubstituted by reaction of N, N'-disubstituted ureas with (C6H5) 3PBr2 in the presence of triethylamine and in CH2Cl2 medium. The yield is 90%.
HARUTA, SUEMATSU and NAKAOKA obtain, according to Chemical Abstracts 105 (9): 78567w and Chemical Abstracts 104 (9): 68491g, DCC by reaction of N, N'-dicyclohexylurea (DCU) with POCl3 in the presence of pyridine. The yields are 79-80%.
These processes have the disadvantage of inducing phosphorous discharges and effluents, which is very penalizing at the industrial stage due to the necessity treatment of these discharges and effluents.
In addition, the yields are not very high (80 approximately 90%) and the raw carbodiimide obtained after solvent evaporation must be purified by distillation.
To get rid of discharges and effluents phosphorus, it is known to use phosgene as urea chlorinating agent.
Japanese patent JP 54076559 describes obtaining of DCC, in 2 stages, by phosgenation of DCU.
In a first step, the authors obtain and isolate from the reaction medium, N, N'- chloride dicyclohexylchloroformamidinium (DCFC) obtained by phosgenation of DCU in dialkyl ether medium. This DCFC intermediary is then processed, in a second step, with an aqueous sodium hydroxide solution in the presence of dichloromethane, which provides DCC. The overall yield of obtaining DCC from DCU
is between 82% and 88%.
This two-step process is long, expensive, and yield less than 90%. It requires isolation, for filtration and drying of the DCFC intermediate compound, particularly sensitive to hydrolysis, therefore delicate to manipulate. It requires two reactors, two solvents different and, if the effluents and discharges do not contain no phosphorus derivatives, their quantity is therefore important.
The above processes are therefore not satisfactory, especially on an industrial scale, and those skilled in the art are looking for a simple method of setting up artwork, inexpensive, providing higher yields that those hitherto obtained, and which is ecological, ie inducing low effluents and releases quantity and free of toxic compounds.
The present invention provides such a method, and therefore a solution to the above problems.
Its object is a simple and inexpensive process for obtaining a disubstituted carbodiimide comprising a first reaction step, in an organic solvent medium, phosgene with N, N'-disubstituted urea.
It is characterized in that, after this first reaction stage of phosgenation of urea N, N'-disubstituted, without first isolating the compound intermediate, especially chloride chloroformamidinium formed during this first step, we add ammonia in the middle reactive.
This way of operating is particularly interesting at the industrial stage because of its simplicity and its low cost. The process is implemented works in a single reactor, requires only one solvent and ammonia is a cheap reagent. The effluents and discharges are little or not toxic and in small amount.
This process also allows, unexpectedly, to obtain, on the one hand, excellent yields, greater than 95%, even sometimes 98%, and on the other hand a very pure synthetic crude carbodiimide, around 99%, does not requiring no special purification.
Such a result is particularly surprising for several reasons.
First, as the examples show comparatives mentioned in this application, this result is not obtained when using, instead of ammonia, pyridine or a tertiary amine, bases nitrogenous heretofore used in association with the chlorinating agent, as in the prior art cited above. This result does not therefore come from the only simplification of the process (one reactor, one solvent, no isolation of the intermediate derivative), but a synergy between this simplification and the choice of a particular base, ammonia.
Furthermore, this result is all the more surprising that it was known to those skilled in the art that ammonia, primary amines and amines 4 ~ 3 ~
side effects react with carbodiimides to form the corresponding guanidines. We can refer for example to MIKOLAJCZYK and KIELBASINSKI, Tétrahedron, vol 37, Recent developments in the carbodiimide chemistry, page 245, as well as to J.
MACHOLDT-ERDNISS, Chemische Berichte, vol. 91, 1958, Eine einfache Darstellung aromatischer Guanidine, page 1992.
This is most certainly the reason for which the person skilled in the art had not used until then, for get carbodiimides from ureas, that the pyridine or tertiary amines as nitrogenous bases.
In addition, it was also known that amines primary react with the chloride intermediate chloroformamidinium to form guanidines. We can refer for example to EILINGSFELD, SEEFELDER and WEI-DINGER, Angew. Chem. 72, 1960, N 22, Amidchloride und Carbamidchloride, page 845.
The skilled person, for all these reasons, was so very strongly dissuaded from using, so general, ammonia to transform a chloride chloroformamidinium to the corresponding carbodiimide. he was all the more so since its purpose was notably significantly improve the yields hitherto obtained according to known methods.
The Applicant is unable to offer of explanation that can justify, even a posteriori, the results observed.
The method according to the present invention is implemented works in an organic solvent medium. The term "solvent"
should not be understood in a limiting sense. It is necessary understand that we are using a non-reactive organic medium under operating conditions, commonly called organic "solvent". Depending on the nature of the starting urea 5 ~ 7 ~ 3 -and organic "solvent", urea may be in suspension and / or in solution in organic solvent.
To implement the present invention, each urea nitrogen atom must carry one atom hydrogen, that is, the terminology "N, N'-disubstituted "qualifying urea must be included in a limiting sense, excluding that the urea is N, N'-tri or tetrasubstituted.
According to the present invention, urea N, N'-disubstituted preferably corresponds to the following general formula (I):
o Rl - NH - C - NH - R2 (I) in which Rl and R2, identical or different, of preferably identical, represent:
- an unsubstituted phenyl group, or substituted, preferably by a halogen atom or a cha ~ ne alkyl, Cl - C4 for example, - a linear or branched alkyl chain, preferably Cl - C8, better still Cl - C4, no substituted, or substituted, for example by an atom halogen, - A cycloalkyl chain, preferably C5 - C6, unsubstituted or substituted by a halogen atom or an alkyl chain, Cl - C4 for example.
As examples of particularly preferred ureas, there may be mentioned N, N'-diisopropylurea and N, N'-dicyclohexylurea.
When urea meets the general formula (I), the process according to the invention makes it possible to obtain a disubstituted carbodiimide of general formula (II), according to the following reaction scheme, via a general formula chloroformamidinium chloride (III):
7 ~ ~
O COCl2 H
Rl - NH - C - NH - R2 Rl ~ N = Cl - N - R2, HCl (I) -C2 Cl (III) -2NH4Cl 2NH3 ~
Rl - N = C = N - R2 (II) According to the invention, the disubstituted carbodiimide obtained can be isolated from the reaction medium by any means known to those skilled in the art.
We can, for example, according to a first variant, filter the reaction medium (the residue collected on the filter is mainly ammonium chloride), collect the filtrate, then remove the solvent, by preferably reduced pressure evaporation.
It can be seen that this variant makes it possible to obtain a very pure synthetic crude carbodiimide, requiring no no particular purification, according to a process implemented without any use of water.
We can also, according to a second variant, perform an aqueous extraction of the reaction medium, which essentially aims to extract the chloride of ammonium formed, followed by evaporation of the solvent organic, under reduced pressure for example.
According to this variant, one also obtains very pure synthetic raw carbodiimide that does not require no particular purification, distillation by example.
According to the invention, the first step of phosgenation of N, N'-disubstituted urea to form the chloroformamidinium chloride includes a first operation to introduce phosgene into a suspension or a solution of urea in organic solvent, followed by a second medium degassing operation 7 ~ 7 ~ 3 reaction, by an inert gas, nitrogen or argon by example, or under reduced pressure. When urea is sparingly soluble in solvent, urea may be used in suspension in the saturated solution.
Preferably, one operates in the presence of a slight excess phosgene, i.e. more precisely than the molar ratio between phosgene and urea is understood between 1.1 and 1.5.
Although any organic solvent may be suitable lo to implement the method according to the invention, in particular chlorinated solvents such as CHCl3 or CH2Cl2 and tetrahydrofuran (THF), we prefer to use a ether derivative, in particular a dialkylether.
As examples of preferred dialkyl ethers, cite those for which the alkyl chains contain from 1 to 5 carbon atoms, such as for example the diethyl ether, diisopropyl ether, diisobutyl ether, methyl butyl ether, methyl isopropyl ether and methyl tert-butyl ether. The latter is particularly prefer.
Preferably, on the one hand, the duration introduction of phosgene is more than 3 hours, and on the other hand the temperature of the reaction medium is between about 15C and about 25C.
Furthermore, during the degassing operation, the temperature of the reaction medium is preferably between Eb - 3C and Eb - 10C, Eb being the boiling point of organic solvent, in degrees Celcius, at normal atmospheric pressure (101325 Pa, i.e. 760mm Hg), without however exceeding 70C.
According to the invention, after the above operation of degassing, ammonia is introduced, preferably at the gaseous state, in the reaction medium, without isolating beforehand of intermediate compound, and without any 8 ~ 3 treatment of the reaction medium other than a possible one heat treatment to lower its temperature.
During the introduction of ammonia, the temperature of the reaction medium is preferably between - 5C and 10C, better still between 0C and 8C.
Preferably, a slight excess is used ammonia compared to stoichiometry, i.e.
that the molar ratio between ammonia and urea N, N'-disubstituted is between 2 and 3.
The following nonlimiting examples illustrate the invention and the advantages which it provides.
Example 1 Synthesis of DCC according to the invention with removal of ammonium chloride by filtration In a 21 envelope double reactor equipped mechanical agitation, a thermometric probe, a gas introduction pipe and a refrigerant dry ice topped with a gas exhaust system, we introduce, at room temperature and under sweeping nitrogen, 740g (11) of methyl, tert-butyl ether (TBME) and 228.3g of DCU. We obtain a suspension in which we introduce, continuously, with vigorous stirring, 2s 13lg of phosgene, while maintaining the temperature of the reaction medium between 15C and 20C. The duration of the introduction of phosgene is 3.5 hours.
After the introduction of phosgene, the temperature of the reaction medium up to 50C, then degas the medium for 1 hour by bubbling nitrogen through it.
Then lower the temperature of the medium reaction up to 2C.
Then introduced into the medium, by bubbling, 43 g of gaseous ammonia, while maintaining its temperature less than 60C.
9 ~ 7783 After the introduction of ammonia, then after let the temperature of the medium rise to room temperature (around 20C), we filter the medium to recover the filtrate. The residue of filtration (mainly the ammonium chloride formed during the reaction) on the filter with 3 times 300ml of TBME, then the filtrates are grouped together.
The solvent is then evaporated off under reduced pressure (15mm Hg, about 2000 Pa), which allows to obtain 207g of a lightly colored oil that freezes ambient temperature. The IR spectrum of this product is conforms to the DCC reference spectrum. Its purity, determined by gas chromatography, is 98.5%. The yield, compared to the starting DCU, is 98.7%.
Example 2 Synthesis of DCC according to the invention with removal of ammonium chloride by extraction watery For this example 2, until the end of the introduction of ammonia, we operate exactly as according to example 1, except that 122 g of phosgene are introduced for 3.25h instead of 131g for 3.5h, and that we introduced 45g of ammonia instead of 43g.
After the introduction of ammonia and after let the temperature rise from the medium to the room temperature, 400g of water are added and then stirred during lh.
After designation, the organic phase is recovered, then we repeat 3 more times, each time with 200g of water and for 2Omin, this extraction operation aqueous ammonium chloride formed.
After the last decantation, the phase is dried organic on magnesium sulfate, then evaporate the lo X ~ 7 ~ 3 solvent under reduced pressure (approximately 2000 Pa), which provides 200g of a lightly colored oil which freezes at room temperature. IR and NMR spectra 1H and 13C conform to the reference spectra of s DCC. The purity of the DCC obtained, determined by gas chromatography, is 99.5%.
The yield, compared to the starting DCU, is 95.3%.
Comparative examples A and B
These 2 comparative examples are not part of the invention. They were made for the sole purpose of show that the choice of ammonia as a basis for transform chloroformamidinium chloride into carbodiimide, is not arbitrary, but necessary to provide the technical effect; that observed and the results which result (very high yields).
For these examples A and B, we operated in a way strictly identical to that described for the example
2, sauf gue l'on a utilisé, au lieu de l'ammoniac, pour l'exemple A 200g de pyridine ajoutés goutte à goutte, et pour l'exemple B 250g de triéthylamine ajoutés goutte à
goutte.
2s Le rendement en DCC obtenu, par rapport à la DCU de départ, est de 66% pour l'exemple A et de 80% pour l'exemple B.
On constate donc que ces rendements sont très nettement inférieurs à celui obtenu pour l'exemple 2, et qu'ils sont voisins, même un peu inférieurs, de ceux obtenus selon les procédés d'obtention du DCC à partir de DCU précités dans l'état de la technique. 2, except that it was used, instead of ammonia, to Example A 200 g of pyridine added dropwise, and for example B 250 g of triethylamine added dropwise drop.
2s The DCC yield obtained, compared to the DCU of at the start, is 66% for example A and 80% for Example B.
We therefore see that these yields are very significantly lower than that obtained for Example 2, and that they are neighbors, even a little lower, of those obtained according to the processes for obtaining DCC from of DCU mentioned above in the prior art.