CA2155849A1 - New heterocyclic derivatives of 4-aminomethyl piperidine; process for preparing the same and their use as therapeutic agents - Google Patents
New heterocyclic derivatives of 4-aminomethyl piperidine; process for preparing the same and their use as therapeutic agentsInfo
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Abstract
Description
W O 94/18193 ~ ~ ~ 5 8 ~ g PCT/FlR94100152 Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, Leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les récepteurs 5-HT1A, un des sous-types de ré-cepteur sérotoninergique, jouent un rôle physiologique impor-5 tant. Aussi, comme le montrent Les différents chapitres dulivre "Brain 5-HT1A Receptors : Behavioural and Neurochemical Pharmacology" (Editeurs C.T. Dourish, S. Ahlenins, P.H. Hutson, Eilis Horwood Ltd., Chichester, 1987),les agonistes 5-HT1A
peuvent être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dé-10 pression, les troubles du sommei\, ies désordres vasculaires et cardiovasculaires, et la régularisation de la prise de nourriture. Les agonistes 5-HT1A sont également connus comme inhibiteurs de ia sécrétion gastrique (J.S. Gidda, J.~. Schaus, EP.455.510 A2, 1991).
La présente invention, réalisée au Centre de Re-cherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chi-miques dotés d'activité agoniste aux récepteurs 5-HT1A, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la for-20 mule générale 1 :
~ ~ ~ N ~
~ (CH2)m N~ ~(CH2)nR
dans laquelle :
A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène;
m peut prendre les valeurs de 0 ou 1;
B représente une fonction carbonyle (CO) ou un méthylène (CH2);
n peut prendre les valeurs de O ou 1;
35 R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou poly-cyclique, en C3-C10.
WO94118193 PCT/~ 4100152 ~
L'invention concerne également les sels des com-posés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou orga-niques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide ~-toiuènesulfo-5 ni~ue, ou l'acide fumarique.
La présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères des com-posés de formule générale 1 ainsi que leurs mélanges en toutes proportions.
Les composés de formule générale 1 où B représente un radical carbonyle, peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
~ X
H2 ~ ~ ~O~ ~ N ~
A ( 2 m ~ ~A~-(CH2)m ~ CH2)n ~ O
H2) nR
où
- A, m, n, et R sont définis comme ci-dessus.
- X représente un groupe nuc;éofuge tel que méthylsulfonyloxy, benz~nesulfonyloxy, ou _-toLuènesulfonyloxy.
Les amines de départ 2 et les pipéridines de ~or-mule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques.
La réaction entre un composé de formule générale WO 94/18193 ~ ~ ~ 5 8 ~ g PCT / FlR94100152 New heterocyclic derivatives of 4-aminomethyl piperidine, Their preparation and their application in therapy.
5-HT1A receptors, one of the subtypes of re-serotonergic receptor, play an important physiological role 5 so many. Also, as shown in the different chapters of the book "Brain 5-HT1A Receptors: Behavioral and Neurochemical Pharmacology "(CT Dourish Editors, S. Ahlenins, PH Hutson, Eilis Horwood Ltd., Chichester, 1987), 5-HT1A agonists may be useful for the treatment of anxiety, 10 pressure, sleep disorders, vascular disorders and cardiovascular, and the regulation of taking food. 5-HT1A agonists are also known as inhibitors of gastric secretion (JS Gidda, J. ~. Schaus, EP.455.510 A2, 1991).
The present invention, carried out at the Re-seeks Pierre Fabre, has for object new compounds chi-mics with 5-HT1A receptor agonist activity, their preparation and their application in therapy.
The compounds of the invention correspond to the form 20 general mule 1:
~ ~ ~ N ~
~ (CH2) m N ~ ~ (CH2) nR
in which :
A represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a methylene radical;
m can take the values of 0 or 1;
B represents a carbonyl function (CO) or a methylene (CH2);
n can take the values of O or 1;
35 R represents a cycloalkyl, monocyclic or poly- radical cyclic, in C3-C10.
WO94118193 PCT / ~ 4100152 ~
The invention also relates to the salts of the laid of general formula 1 with mineral or organic acids pharmaceutically acceptable products. The acid used can be, by way of nonlimiting example, the acid ~ -toiuènesulfo-5 ni ~ eu, or fumaric acid.
The present invention also relates to racemic mixtures that the different enantiomers of the com-layers of general formula 1 and their mixtures in all proportions.
The compounds of general formula 1 where B represents a carbonyl radical, can be prepared according to the scheme reaction:
~ X
H2 ~ ~ ~ O ~ ~ N ~
A (2 m ~ ~ A ~ - (CH2) m ~ CH2) n ~ O
H2) nR
or - A, m, n, and R are defined as above.
- X represents a nuc group; eofuge such as methylsulfonyloxy, benz ~ nesulfonyloxy, or _-toLuenesulfonyloxy.
The starting amines 2 and the piperidines of ~ or-mule 3 can be obtained by conventional methods.
The reaction between a compound of general formula
2 et un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, 30 le xylène, le diméthy formamide ou l'acétonitrile, de préfé-rence à une température comprise entre 50C et 200C, et éventueiiement en présence d'une base organi~ue telle ~u'une amine tertiaire ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydro-génocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule 35 générale 4 ~ui correspond à la formule générale 1 lorsque ~ WO94/18193 2 1~ ~ 8 ~ ~ PCT/FR94/00152 B représente une fonction carbonyle.
Les composés de formule générale 1 où B repré-sente un méthylène, peuvent être préparés selon le schéma de réaction :
H, ~ ~ ~ o ~ H ~
A,(CH2) ~ 2)nR A~(CH2) CH (CH ) R
0 2 2 n où A, m, n et R sont définis comme ci-dessus.
La réduction d'un composé de formule générale 4, 15 obtenu selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, i'hydrure double de lithium et d'aluminium, un complexe diborane/éther, ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant 20 inerte tel que l'éther ~thylique ou le tétrahydrofuranne.
La réduction peut être effectuée ~ température ambiante ou accélérée par chauffage jusqu'~ la température de reflux du so vant.
On obtient ainsi un composé de formule générale 25 5 qui correspond ~ la formule générale 1 lorsque B représente un méthylène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses élémentaires et les spectres IR et 30 RMN confirment la structure des composés obtenus selon 1'in-vention.
Exempie 1 ~ Adamantanecarbonyl)-1 (1,4-benzodioxan-2yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (composé n 10; A = O, m = 1, B = CO, n = 0.
Dans un ballon de 250 m'; surmonté d'un réfrigé-rant, on introduit 2,70 g (1,63.10 mole) d'amine 2 (A = O, WO94/18192 and a compound of general formula 3 is carried out, either in the absence, either in the presence of a solvent such as toluene, Xylene, dimethyl formamide or acetonitrile, preferably at a temperature between 50C and 200C, and possibly in the presence of an organi ~ ue base ~ u'une tertiary or mineral amine, such as carbonate or hydro-alkaline genocarbonate. A compound of formula is thus obtained 35 general 4 ~ ui corresponds to the general formula 1 when ~ WO94 / 18193 2 1 ~ ~ 8 ~ ~ PCT / FR94 / 00152 B represents a carbonyl function.
The compounds of general formula 1 where B represents smells like methylene, can be prepared according to the scheme reaction:
H, ~ ~ ~ o ~ H ~
A, (CH2) ~ 2) nR A ~ (CH2) CH (CH) R
0 2 2 n where A, m, n and R are defined as above.
The reduction of a compound of general formula 4, 15 obtained according to the methods described above, is carried out at using a simple or complex boron or aluminum hydride, for example, double lithium aluminum hydride, a diborane / ether complex, or the diborane / sulfide complex of methyl, or any other equivalent means, within a solvent 20 inert such as ethyl ether or tetrahydrofuran.
Reduction can be done ~ temperature ambient or accelerated by heating to ~ temperature reflux from the patient.
A compound of general formula is thus obtained 25 5 which corresponds to the general formula 1 when B represents methylene.
The following examples illustrate the invention without however limit its scope.
Elementary analyzes and IR spectra and 30 NMR confirm the structure of the compounds obtained according to the vention.
Example 1 ~ Adamantanecarbonyl) -1 (1,4-benzodioxan-2yl methylaminomethyl) -4 piperidine (compound n 10; A = O, m = 1, B = CO, n = 0.
In a 250 m balloon; topped with a refrigerator While introducing 2.70 g (1.63 × 10 mole) of amine 2 (A = O, WO94 / 1819
3 PCT/FR94/00152 _ ~l~f~8~9 m = 1) et 7,05 g (1,63.10 mole) de tosylate 3 (n = 0, R = 1-adamantyle, X = p-to1uènesulfonyloxy). Le mélange est porté à 150C pendant environ 2 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubiiisé dans 50 ml de CHC13, puis traité par 5 50 ml de NH40H ~ 10 %, et extrait. La phase a~ueuse est ré-extraite par 50 ml de CHCi3. Les phases organiques sont réu-nies et lavées avec 2x100ml de NaCl/H2O. Après séchage de la phase organique sur MgSO4, filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCl3/CH30H
10 = 90/10; Rf = 0,50) on récupère 2,60 g (6,12.10 3 mole) de (1-adamantanecarbonyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine. A 1,00 g (2,35.10 3 moie) de ce produit, solubilisé ~ chaud dans 30 ml de EtOH, on ajoute 0,27 g (2,33.10 3 mole) d'acide fumarique. La solution est concentrée 15 et le sel est précipité par addition d'AcOEt. Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 0,60 g de i'hémi-fumarate du composé 10 sous la forme d'une poudre blanche.
C28H38N2O5 : 482,63 20 P~ : 124 - 125C
IR (KBr) : 1623 cm (C=O) RMN 1H (CDCl3) : 0,94-1,06 (m, CH2, 2H); 1,67-1,99 (m, CH2 et CH, 18H); 2,51-2,87 (m, CH2, 6H); 3,93-4,37 (m, CH2 et CH, 5H); 3 PCT / FR94 / 00152 _ ~ l ~ f ~ 8 ~ 9 m = 1) and 7.05 g (1.63.10 mole) of tosylate 3 (n = 0, R = 1-adamantyl, X = p-toluenesulfonyloxy). The mixture is brought to 150C for approximately 2 hours. This reaction gross is then dissolved in 50 ml of CHCl 3, then treated with 5 50 ml of NH40H ~ 10%, and extract. The a ~ uous phase is re-extracted with 50 ml of CHCi3. The organic phases are collected washed and washed with 2x100ml of NaCl / H2O. After drying the organic phase on MgSO4, filtration and purification by flash chromatography on silica gel (eluent: CHCl3 / CH30H
10 = 90/10; Rf = 0.50) 2.60 g (6.12.10 3 mole) of (1-adamantanecarbonyl) -1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl) -4 piperidine. At 1.00 g (2.35.10 3 mo) of this product, solubilized ~ hot in 30 ml of EtOH, 0.27 g is added (2.33.10 3 moles) of fumaric acid. The solution is concentrated And the salt is precipitated by addition of AcOEt. After filtration, 2 washes with Et2O and drying, 0.60 g of hemisphere is obtained fumarate of compound 10 in the form of a white powder.
C28H38N2O5: 482.63 20 P ~: 124 - 125C
IR (KBr): 1623 cm (C = O) 1H NMR (CDCl3): 0.94-1.06 (m, CH2, 2H); 1.67-1.99 (m, CH2 and CH, 18H); 2.51-2.87 (m, CH2, 6H); 3.93-4.37 (m, CH2 and CH, 5H);
4,50-6,50 (large s, OH et NH, 2H); 6,54 (s, -CH=, 1H);
25 6,83-6,85 (m, CH arom, 4H) Analyse élémentaire : % Calc. C 69,68 H 7,94 N 5,80 % Tr. C 68,~3 H 8,10 N 5,68 % eau 1,38 % Cor. C 69,18 H 8,06 N 5,76 Exemp'e 2 : CyclohexyLacétyl-1 (1,4-benzodioxan-2yl méthyl-aminométhyl)-4 pipéridine (composé n 14; A = O, m = 1, B = CO, n = 1).
Dans un ballon de 250 ml, surmont~ d'un réfrig~-35 rant, on introduit 4,06 g (2,46.10 mole) d'amine 2 (A = O, WO94/18193 ~l ~ 5 8 ~ ~ PCT/FR94/00152 m = 1) et 9,70 g (2,46.10 mole) de tosylate 3 (n = 1, R =
cyciohexyie, X = p-toluènesulfonyloxy). Le mélange est porté
à 180C pendant environ 12 heures. Ce brut réactionnel est ensuite soiubilisé dans 50 mi de CHC13, puis traité par 4.50-6.50 (broad s, OH and NH, 2H); 6.54 (s, -CH =, 1H);
25 6.83-6.85 (m, CH arom, 4H) Elementary analysis:% Calc. C 69.68 H 7.94 N 5.80 % Tr. C 68, ~ 3 H 8.10 N 5.68 % water 1.38 % Cor. C 69.18 H 8.06 N 5.76 Example 2: CyclohexyLacetyl-1 (1,4-benzodioxan-2yl methyl-aminomethyl) -4 piperidine (compound n 14; A = O, m = 1, B = CO, n = 1).
In a 250 ml flask, topped with ~ a fridge ~ -35 rant, 4.06 g (2.46.10 mol) of amine 2 are introduced (A = O, WO94 / 18193 ~ l ~ 5 8 ~ ~ PCT / FR94 / 00152 m = 1) and 9.70 g (2.46.10 mole) of tosylate 3 (n = 1, R =
cyciohexy, X = p-toluenesulfonyloxy). The mixture is worn at 180C for approximately 12 hours. This reaction crude is then dissolved in 50 ml of CHC13, then treated with
5 50 ml de NH40H à 10 %, et extrait. La phase organique est ensuite lavée avec 2x50 ml de NH40H à 10 ~, puis avec 2x50 ml de NaCl/H2O. Après séchage sur MgSO4, filtration et purifica-tion par flash chromatographie sur gel de silice (éluant :
CHCi3/CH30H = 90/10; Rf = 0,42) on récupère 3,40 g (8,80.10 3 10 mole) de cyclohexylacétyl-1 (1,4-benzodioxan-2yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine. Ce produit est solubilisé à chaud dans 10 ml de CH30H. On ajoute une solution méthanolique d'acide paratoluènesulfonique monohydrate (1,33 g; 7,00.10 3 mole).
La solution est concentrée et le sel est cristallisé à froid.
15 Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 3,20 g du p-toluènesulfonate du composé 14 sous la forme d'une poudre blanche.
C30H42N26S 558,74 Z0 PF : 216 - 217C
IR (KBr) : 1634 cm 1 (C=O) RMN H (CDC;3) : 0,76-2,09 (m, CH2, 16H); 2,27 (s, CH3, 3H);
2,37-4,74 (m, CH2 et CH, 13H); 6,78 (s, CH arom, 4H); 7,08 (d, CH arom, JHH = 8,1 Hz, 2H); 7,64 (d, CH arom, JHH = 8,1 Hz, 25 2H); 8,90-9,45 (Large s, OH et NH, 2H) Analyse élémentaire : % Caic. C 64,49 H 7,58 N 5,01 S 5,74 % Tr. C 64,71 H 7,62 N 5,12 S 5,84 Exemple 3 = (Cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1,4-benzodioxan-2yl méthyl-30 aminométhyl)-4 pipéridine (composé n 15; A = O, m = 1, B = CH2, n = 1).
Cette réaction est ef~ectuée sous atmosphère lnerte. Dans un tricol de 100 ml, on introduit 0,29 g (7,63.10 3 mole) de LiAlH4 dans 10 ml de THF anhydre. On addi-35 tionne goutte à goutte et à 0C 1,97 g (5,10.10 3 mole) du WO 94/18193 ~ 9 PCT/~ 4/00152 composé 14 en solution dans 15 ml de THF anhydre. Après48 heures ~ température a~biante, on traite par 50 ml d'AcOEt et 50 ml de NaOH 2N. La phase organique extraite est ensuite lavée avec 2x50 ml de NaCl/H2O. Après séchage de la 5 phase organique sur MgSO4, filtration et purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CHCl3/
CH30H/NH40H = 90/9/1; Rf = 0,26) on récupère 0,41 g (1,10.10 3 mole) de (cyclohexvl-2 éthvl)-1 (1,4-benzodioxan-2yl méthyiaminométhyl)-4 pipéridine. Sur ce produit, solubi-10 lisé à chaud dans 10 ml de CH30H, on ajoute une solutionméthanolique d'acide fumarique (0,20 g; 1,72.10 3 mole). La solution est concentrée et le sel précipite ~ froid après addition d'AcOEt. Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 0,45 g du difumarate du composé 15 sous 15 la forme d'une poudre blanche.
C31H44N2O1o : 604,70 PF : 214 - 215C
RMN 1H (CDC13) : 0,85-1,85 (m, CH2, 18H); 2,50-4,45 (m, CH2 20 et CH, 13H); 6,53 (s, -CH=, 4H); 6,79-6,89 (m, CH arom, 4H);
7,50-10,50 (large s, H mobiles, 4H) Analyse élémentaire : % Calc. C 61,57 H 7,33 N 4,63 % Tr. C 61,91 H 7,26 N 4,73 25 Exemple 4 : Cyclohexylacétyl-1 /7dihydro-3,4 2/H7-1-benzopyran-2yl) méthylaminométhyl/-4 pipéridine (composé n 18; A = CH2, m = 1, B = CO, n = 1).
Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigé-rant, on introduit 5,34 g (3,27. 10 mole) d'amine 2 30 (A = CH2, m = 1) et 10,15 g (2,58.10 3 mole) de tosylate 3 (n = 1, R = cyclohexyle, X = ~-tolu~nesulfonyloxy). Le mélange est porté ~ 170C pendant environ 3 heures~ Ce brut réactionneL
est ensuite so ubilis~ dans 100 ml de CH2Cl2, puis traité par 3 x 100 ml de NH40H ~ 10 %.
La phase organique est ensuite iavée par 2 x 100 ml ~ WO94/18193 ~ 5~ 8 4 ~ PCT/~ 4/00152 -de NaCl/H2O, séchée sur ~lgSO4, filtrée, concentrée et puri-fiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant :
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 90/9/1; Rf = 0,45). On récupère 4,41 g (1,1.10 mole) de composé 18. A 0,51 g (1,33.10 mole) de ~, _ 5 ce produit solubi isé ~ chaud dans un m1ni~l1m de CH30H, on ajoute 0,23 g (1,21.10 mole) d'acide paratoluènesu fonique en solution dans e CH30H. On évapore partieilement le sol-vant. Le sel précipite ~ froid après addition d'éther iso-propy ique. Après filtration, 2 lavages avec Et2O et séchage, 10 on obtient 0,42 g (7,54.10 mole) de paratoluènesulfonate du composé 18, sous la forme d'une poudre bianche.
C31H44N2O5S : 556,77 PF : 160 - 162C
15 IR (KBr) : 1645 cm (C = O) RMN H (CDC13) : 0,85-1,37 (m, CH2, 7H); 1,54-2,15 (m, CH2, 14H); 2,35 (s, CH3, 3H); 2,42-4,60 (m, CH2 et CH, 10H); 5 50 ml of NH40H at 10%, and extract. The organic phase is then washed with 2x50 ml of NH40H at 10 ~, then with 2x50 ml NaCl / H2O. After drying over MgSO4, filtration and purification tion by flash chromatography on silica gel (eluent:
CHCi3 / CH30H = 90/10; Rf = 0.42) 3.40 g is recovered (8.80.10 3 10 mole) of cyclohexylacetyl-1 (1,4-benzodioxan-2yl methylamino-methyl) -4 piperidine. This product is hot dissolved in 10 ml of CH30H. Add a methanolic acid solution paratoluenesulfonic monohydrate (1.33 g; 7.00.10 3 mole).
The solution is concentrated and the salt is crystallized when cold.
15 After filtration, 2 washes with Et2O and drying, we obtain 3.20 g of p-toluenesulfonate of compound 14 in the form of a White powder.
C30H42N26S 558.74 Z0 PF: 216 - 217C
IR (KBr): 1634 cm 1 (C = O) 1 H NMR (CDC; 3): 0.76-2.09 (m, CH2, 16H); 2.27 (s, CH3, 3H);
2.37-4.74 (m, CH2 and CH, 13H); 6.78 (s, CH arom, 4H); 7.08 (d, CH arom, JHH = 8.1 Hz, 2H); 7.64 (d, CH arom, JHH = 8.1 Hz, 25 2H); 8.90-9.45 (Large s, OH and NH, 2H) Elementary analysis:% Caic. C 64.49 H 7.58 N 5.01 S 5.74 % Tr. C 64.71 H 7.62 N 5.12 S 5.84 Example 3 = (2-Cyclohexyl ethyl) -1 (1,4-benzodioxan-2yl methyl-30 aminomethyl) -4 piperidine (compound n 15; A = O, m = 1, B = CH2, n = 1).
This reaction is ef ~ ectué under atmosphere lnerte. 0.29 g is introduced into a 100 ml three-necked flask (7.63.10 3 mole) of LiAlH4 in 10 ml of anhydrous THF. We addi-35 drip and at 0C 1.97 g (5.10.10 3 mole) of WO 94/18193 ~ 9 PCT / ~ 4/00152 compound 14 dissolved in 15 ml of anhydrous THF. After 48 hours ~ temperature at ~ biante, we treat with 50 ml of AcOEt and 50 ml of 2N NaOH. The organic phase extracted is then washed with 2x50 ml of NaCl / H2O. After drying the 5 organic phase on MgSO4, filtration and purification by flash chromatography on silica gel (eluent: CHCl3 /
CH30H / NH40H = 90/9/1; Rf = 0.26) 0.41 g is recovered (1,10.10 3 mole) of (cyclohexvl-2 ethvl) -1 (1,4-benzodioxan-2yl methyiaminomethyl) -4 piperidine. On this product, solubi-10 read hot in 10 ml of CH30H, a methanolic solution of fumaric acid (0.20 g; 1.72.10 3 mol) is added. The solution is concentrated and the salt precipitates ~ cold after addition of AcOEt. After filtration, 2 washes with Et2O and drying, 0.45 g of the difumarate of compound 15 is obtained under 15 in the form of a white powder.
C31H44N2O1o: 604.70 PF: 214 - 215C
1H NMR (CDCl3): 0.85-1.85 (m, CH2, 18H); 2.50-4.45 (m, CH2 20 and CH, 13H); 6.53 (s, -CH =, 4H); 6.79-6.89 (m, CH arom, 4H);
7.50-10.50 (large s, mobile H, 4H) Elementary analysis:% Calc. C 61.57 H 7.33 N 4.63 % Tr. C 61.91 H 7.26 N 4.73 Example 4: Cyclohexylacetyl-1 / 7dihydro-3,4 2 / H7-1-benzopyran-2yl) methylaminomethyl / -4 piperidine (compound 18; A = CH2, m = 1, B = CO, n = 1).
In a 250 ml flask, topped with a refrigerator While introducing 5.34 g (3.27.10 mole) of amine 2 30 (A = CH2, m = 1) and 10.15 g (2.58.10 3 mole) of tosylate 3 (n = 1, R = cyclohexyl, X = ~ -tolu ~ nesulfonyloxy). The mixture is worn ~ 170C for about 3 hours ~ This raw reaction is then so ubilis ~ in 100 ml of CH2Cl2, then treated with 3 x 100 ml of NH40H ~ 10%.
The organic phase is then washed with 2 x 100 ml ~ WO94 / 18193 ~ 5 ~ 8 4 ~ PCT / ~ 4/00152 -NaCl / H2O, dried over ~ lgSO4, filtered, concentrated and purified linked by flash chromatography on silica gel (eluent:
CH2Cl2 / CH3OH / NH4OH = 90/9/1; Rf = 0.45). We recover 4.41 g (1.1.10 mole) of compound 18. To 0.51 g (1.33.10 mole) of ~, _ 5 this product solubi ised ~ hot in a m1ni ~ l1m of CH30H, we add 0.23 g (1.21.10 mole) of paratoluenesonic acid in solution in e CH30H. The soil is partially evaporated-boast. Salt precipitates ~ cold after addition of iso- ether propy ique. After filtration, 2 washes with Et2O and drying, 10 0.42 g (7.54.10 mol) of paratoluenesulfonate are obtained of compound 18, in the form of a bianche powder.
C31H44N2O5S: 556.77 PF: 160 - 162C
15 IR (KBr): 1645 cm (C = O) 1 H NMR (CDCl3): 0.85-1.37 (m, CH2, 7H); 1.54-2.15 (m, CH2, 14H); 2.35 (s, CH3, 3H); 2.42-4.60 (m, CH2 and CH, 10H);
6,78-7,05 (m, CH arom, 4H); 7,13 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom, 2H); 7,71 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom. 2H); 8,90 (large s, H
20 mobiles, 2H).
Analyse élémentaire : % Calc. C 66,87 H 7,96 N 5,03 S 5,76 % Tr. C 67,21 H 8,02 N 5,07 S 5,75 Exempie 5 : Cyciohexylacétyl-1 (1,4-benzoxathian-2yl méthyl-25 aminométhyl)-4 pipéridine (composé n 20, A = S, m = 1, B = CO, n = 1).
Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigé-rant, on introduit 5,~3 g (3,16. 10 mo e) d'amine 2 (A = S, m = 1) et 9,3 g (2,36.10 2 mole) de tosylate 3 (n = 1, R =
30 cyclohexyle, X = p-toluènesulfonyloxy). Le mélange est porté
~ 180C pendant environ 3 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 150 ml de CH2Cl2, puis traité par 3 x 100 ml de NH40H à 10 %.
La phase organique est ensuite lavée par 35 2 x 100 ml de NaCl/H2O, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée WO94/18193 2 ~ ~ ~ 8 4 9 PCT/FR94/00152 ~
et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 90/9/1; Rf = 0,45). On récu-père 3,04 g de composé 20. A 0,96 g (2,33.10 3 mole) de ce produit solubilisé à chaud dans un minimum de CH30H, on 5 ajoute 0,40 g (2,10.10 mole) d'acide paratoluènesulfonique en solution dans le CH30H. On évapore partiellement le sol-vant. Le sel précipite à froid après addition d'éther iso-propyli~ue. Après fi tration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 1,10 g (1,91.10 mole) de paratoluènesulfonate 10 de composé 20, sous la forme d'une poudre blanche.
C30H42N25S2 : 574,81 PF : 149 - 151C
IR (KBr) : 1642 cm 1 (C = O) 15 ~MN H (CDC13) : 0,45-1,36 (m, CH2, 8H); 1,68-2,23 (m, CH2, 12H); 2,36 (s, CH3, 3H); 2,77-4,83 (m, CH2 et CH, 9H);
6,84-7,06 (m, CH arom, 4H); 7,16 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom, 2H); 7,70 (d, JHH = 8,0 Hz, CH arom, 2H); 9,04 (s, H mobiles), 2H).
20 Analyse élémentaire : % Calc. C 62,69 H 7,36 N 4,87 S 11,16 % Tr. C 62,66 H 7,42 N 4,91 S 11,20 Exemple 6 : Cyclohexylacétyl-1 ~(dihydro-2,3 benzofuran-2yl) méthylaminométhyi7-4 pipéridine (composé n 24; A = CH2, 25 m = 0, B = CO, n = 1).
Dans un ballon de 250 ml, surmonté d'un réfrigé-rant, on introduit 1,24 g (8,31.10 3 mole) d'amine 2 (A =
CH2, m = 0) et 3,26 g (8,28.10 3 mole) de tos71ate 3 (n = 1, R = cyclohexyle, X = p-toluènesulfonyloxy). Le mélange est 30 solubilisé dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, puis porté à
90-100C pendant 5 heures. Ce brut réactionnel est ensuite solubilisé dans 100 ml de CH2Cl2, puis traité par 3 x 100 ml de NH40H à 10 %. La phase organique est ensuite lavée par 2 x 100 ml de NaC:l/H2O, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée 35 et purifiée par flash chromatographie sur gel de silice WO94/18193 2 ~ 5 ~ 8 ~ ~ PCT/FR94/00152 (éluant : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 90/9/1; Rf = 0,35). On récu-père 0,89 g (2,40. 10 3 mole) de composé 24. Ce produit est solubilisé ~ chaud dans un minimum de CH30H, on ajoute 0,41 g (2,15.10 3 mole) d'acide paratoluènesulfonique en solution dans CH30H. On évapore partie lement le soivant. Le sel pré-5 cipite ~ froid après addition d'éther isopropylique. Aprèsfiltration, 2 lavages avec Et2O et séchage, on obtient 0,71 g (1,31.10 mole) du paratoluènesulfonate du composé 24 sous la forme d'une poudre blanche.
10 C3oH42N2oss ; 0~28 H2O
PF : 158-160C
IR (KBr) : 1645 cm 1 (C = O) RMN H (CDC13) : 0,90-2,14 (m, CH2, 18H); 2,37 ~s, CH3, 3H);
2,40-5,31 (m, CH2 et CH, 9H); 6,77-6,91 (m, CH arom., 2H);
15 7,08-7,27 (m, CH arom., 4H); 7,19 ~d, CH arom. JHH = 8,06 Hz, 2H); 7,75 (d, CH arom., JHH = 8,06 Hz, 2H); 9,01 ('arge s, NH et OH, 2H).
Analyse élémentaire : % Calc. C 66,39 H 7,80 N 5,16 S 5,91 % Tr. C 65,75 H 7,84 N 5,12 S 5,99 % eau 0,93 % Cor. C 66,37 H 7,81 N 5,17 S 6,05 Le tableau 1 ci-apr~s résume les principaux pro-duits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois 25 en limiter la portée.
2~ g WO 94/18193 1~ PCT/FR94/001~2 T ab le au L~ OL~ L~ I~ L~) ~ O ~ O r~ O a~ ~ O
~_) ~I~Lr~C10 0 ~ C~ D ~ Lr) ~ _ O ~D
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FEUILLE DE REMPI ACEMENT (REGLE 26) WO94/18193 ~ ~ 5 S 8 ~ ~ PCTIFR94/00152 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérê~
comme substances à activités thérapeutiques.
Ainsi, iis ont fait l'objet d'une étude portant 5 sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT
L'étude de la liaison au récepteur 5-HT1A est réalisée comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn-Schneideberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). Pour ces 10 expérimentations, des cortex c~rébraux de rat sont uti isés.
Le cerveau est disséqué et le cortex est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl ~50 ~, pH 7,4 ~ 25C) maintenu à 4C. L'homogénat est centrifugé à 39000 x g pendant 10 mi-nutes, le cu'ot de centrifugation est mis en suspension dans 15 ~e meme volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans Les mêmes conditions, l'homo-génat est incubé pendant 10 minutes à 37C puis centrifugé à
nouveau. Le cuLot final est mis en suspension dans 80 volumes de tampon de réaction con~tenant : pargyline (10 M), CaCl2 20 (4 mM) et acide ascorbique (0,1 %) dans du Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 25C). La concentration finale de tissu dans le mi-lieu d'incubation est 10 mg~tube.
Dans les expériences de saturation, les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de différentes concentrations de 25 ~ H 78-oH-DPAT (comprises entre 0,06 et 8 nM), 0,1 ml de tampon de réaction ou de 5-HT (10 M~ pour déterminer la iiaison non-spécifi~ue) et 0,8 ml de tissu.
Les expériences de déplacement sont réalisées comme décrit par Sleight et Peroutka (Naunyn-Schneideberg 30 Arch. Pharmacol., 343 , 106-116, 1991). Toutes les di utions des produits à étudier sont réalisées dans le tampon de réac-tion. Les tubes de réaction contiennent 0,1 ml de / 3H 78-oH-DPAT (0,2 nM), 0,1 ml de produit ~ tester 6-7 concentrations (dilutions successives au 1J10) et 0,8 m' de tissu. Si l'affi-35 nité présumée des produits se situe dans le domaine nanomo-WO94/18193 2 ~ ~ 5 8 ~ ~ PCT/FR94/00152 laire, la plus faible concentration testée est 10 11 M, slle produit a une affinité présumée faible, ~a plus forte concentration testée es~ 10 M. Les tubes de réaction sont incubés ~ 23C pendant 30 minutes puis rapidement filtrés 5 sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 ~ 25C).
La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4 ml de liquide scintiilant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réa-10 lisées en triple et répétées au moins 3 fois.
La constante de dissociation (KD) et le nombremaximum de sites de liaison (Bmax) pour le radio igand sont estimés ~ partir des expériences de saturation en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND (Biosoft) 15 (Munson et Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220-239, 1980). Les constantes d'affinité (Ki) des produits de référence sont estimées ~ partir des expériences de dépiacement en utilisant le programme de régression non-linéaire EBDA/LIGAND. Cette méthode admet que la valeur du coefficient de Hiil n'est pas 20 différente de i'unité. Les données des expériences de déplace-ment sont analysées respectivement avec les modèles un site et deux sites et le F calculé permet de déterminer si le mo-dèle deux sites est plus représentatif des données obtenues que le modèle un site. Les valeurs de pKi sont donn~es sous 25 forme de moyenne + SE~ de 3 à 5 expériences.
Le tableau 2 donne, ~ titre d'exemple, les pKi 5-Hm1A pour certains dérivés de l'invention, par rapport la Buspirone qui est utilisée en clinique.
WO94/18193 ~ ~ 5 8 ~ 9 PCT/FR94/001~2 Tableau 2 : Affinité pour le récepteur 5-HT1A
Composé n pKi 3 8,64 6.78-7.05 (m, CH arom, 4H); 7.13 (d, JHH = 8.0 Hz, CH arom, 2H); 7.71 (d, JHH = 8.0 Hz, CH arom. 2H); 8.90 (large s, H
20 mobiles, 2H).
Elementary analysis:% Calc. C 66.87 H 7.96 N 5.03 S 5.76 % Tr. C 67.21 H 8.02 N 5.07 S 5.75 Example 5: Cyciohexylacetyl-1 (1,4-benzoxathian-2yl methyl-25 aminomethyl) -4 piperidine (compound 20, A = S, m = 1, B = CO, n = 1).
In a 250 ml flask, topped with a refrigerator rant, 5 ~ 3 g (3.16. 10 mo e) of amine 2 are introduced (A = S, m = 1) and 9.3 g (2.36.10 2 mole) of tosylate 3 (n = 1, R =
Cyclohexyl, X = p-toluenesulfonyloxy). The mixture is worn ~ 180C for about 3 hours. This reaction crude is then dissolved in 150 ml of CH2Cl2, then treated with 3 x 100 ml of 10% NH40H.
The organic phase is then washed with 35 2 x 100 ml NaCl / H2O, dried over MgSO4, filtered, concentrated WO94 / 18193 2 ~ ~ ~ 8 4 9 PCT / FR94 / 00152 ~
and purified by flash chromatography on silica gel (eluent: CH2Cl2 / CH3OH / NH4OH = 90/9/1; Rf = 0.45). We recuperate father 3.04 g of compound 20. To 0.96 g (2.33.10 3 mole) of this hot solubilized product in a minimum of CH30H, we 5 adds 0.40 g (2.10.10 mole) of paratoluenesulfonic acid in solution in CH30H. The soil is partially evaporated-boast. Salt precipitates cold after addition of iso- ether propyli ~ ue. After fi tration, 2 washes with Et2O and drying, 1.10 g (1.91.10 mol) of paratoluenesulfonate are obtained 10 of compound 20, in the form of a white powder.
C30H42N25S2: 574.81 PF: 149 - 151C
IR (KBr): 1642 cm 1 (C = O) 15 ~ MN H (CDCl3): 0.45-1.36 (m, CH2, 8H); 1.68-2.23 (m, CH2, 12H); 2.36 (s, CH3, 3H); 2.77-4.83 (m, CH2 and CH, 9H);
6.84-7.06 (m, CH arom, 4H); 7.16 (d, JHH = 8.0 Hz, CH arom, 2H); 7.70 (d, JHH = 8.0 Hz, CH arom, 2H); 9.04 (s, H mobile), 2H).
20 Elementary analysis:% Calc. C 62.69 H 7.36 N 4.87 S 11.16 % Tr. C 62.66 H 7.42 N 4.91 S 11.20 EXAMPLE 6 Cyclohexylacetyl-1 ~ (2,3-dihydro-benzofuran-2yl) methylaminomethy7-4 piperidine (compound 24; A = CH2, 25 m = 0, B = CO, n = 1).
In a 250 ml flask, topped with a refrigerator 1.24 g (8.31.10 3 mol) of amine 2 are introduced (A =
CH2, m = 0) and 3.26 g (8.28.10 3 mole) of tos71ate 3 (n = 1, R = cyclohexyl, X = p-toluenesulfonyloxy). The mixture is 30 dissolved in 10 ml of 1,2-dichloroethane, then brought to 90-100C for 5 hours. This reaction crude is then dissolved in 100 ml of CH2Cl2, then treated with 3 x 100 ml 10% NH40H. The organic phase is then washed with 2 x 100 ml of NaC: l / H2O, dried over MgSO4, filtered, concentrated 35 and purified by flash chromatography on silica gel WO94 / 18193 2 ~ 5 ~ 8 ~ ~ PCT / FR94 / 00152 (eluent: CH2Cl2 / CH3OH / NH4OH = 90/9/1; Rf = 0.35). We recuperate father 0.89 g (2.40. 10 3 mole) of compound 24. This product is solubilized ~ hot in a minimum of CH30H, 0.41 g is added (2.15.10 3 mole) of paratoluenesulfonic acid in solution in CH30H. We partially evaporate the sister. Salt pre-5 cipite ~ cold after addition of isopropyl ether. After filtration, 2 washes with Et2O and drying, 0.71 g is obtained (1.31.10 mole) of the paratoluenesulfonate of compound 24 under the shape of a white powder.
C3oH42N2oss; 0 ~ 28 H2O
PF: 158-160C
IR (KBr): 1645 cm 1 (C = O) 1 H NMR (CDCl3): 0.90-2.14 (m, CH2, 18H); 2.37 ~ s, CH3, 3H);
2.40-5.31 (m, CH2 and CH, 9H); 6.77-6.91 (m, CH arom., 2H);
7.08-7.27 (m, CH arom., 4H); 7.19 ~ d, CH arom. JHH = 8.06 Hz, 2H); 7.75 (d, CH arom., JHH = 8.06 Hz, 2H); 9.01 ('arge s, NH and OH, 2H).
Elementary analysis:% Calc. C 66.39 H 7.80 N 5.16 S 5.91 % Tr. C 65.75 H 7.84 N 5.12 S 5.99 % water 0.93 % Cor. C 66.37 H 7.81 N 5.17 S 6.05 Table 1 below summarizes the main pro-synthesized materials which illustrate the invention without however 25 limit its scope.
2 ~ g WO 94/18193 1 ~ PCT / FR94 / 001 ~ 2 Board L ~ OL ~ L ~ I ~ L ~) ~ O ~ O r ~ O a ~ ~ O
~ _) ~ I ~ Lr ~ C10 0 ~ C ~ D ~ Lr) ~ _ O ~ D
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ACTION REMPI SHEET (RULE 26) WO94 / 18193 ~ ~ 5 S 8 ~ ~ PCTIFR94 / 00152 The compounds of the invention were subjected to pharmacological tests which have shown their interest ~
as substances with therapeutic activities.
Thus, they were the subject of a study 5 on their affinity for serotonergic receptors for type 5-HT
The study of the binding to the 5-HT1A receptor is performed as described by Sleight and Peroutka (Naunyn-Schneideberg Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). For these 10 experiments, rat cerebral cortices are used.
The brain is dissected and the cortex is homogenized in 20 volumes of Tris-HCl buffer ~ 50 ~, pH 7.4 ~ 25C) maintained at 4C. The homogenate is centrifuged at 39,000 xg for 10 minutes.
nutes, the centrifuge bowl is suspended in 15 ~ th same volume of buffer and centrifuged again. After one resuspension under the same conditions, the homo-genate is incubated for 10 minutes at 37C and then centrifuged at new. The final batch is suspended in 80 volumes reaction buffer containing: pargyline (10 M), CaCl2 20 (4 mM) and ascorbic acid (0.1%) in Tris-HCl (50 mM, pH 7.4 at 25C). The final concentration of tissue in the mid-incubation place is 10 mg ~ tube.
In saturation experiments, the tubes of reaction contain 0.1 ml of different concentrations of 25 ~ H 78-oH-DPAT (between 0.06 and 8 nM), 0.1 ml of reaction buffer or 5-HT (10 M ~ to determine the non-specified connection) and 0.8 ml of tissue.
Travel experiments are carried out as described by Sleight and Peroutka (Naunyn-Schneideberg 30 Arch. Pharmacol., 343, 106-116, 1991). All di utions products to be studied are produced in the reaction buffer tion. Reaction tubes contain 0.1 ml / 3H 78-oH-DPAT (0.2 nM), 0.1 ml of product ~ test 6-7 concentrations (successive dilutions to 1J10) and 0.8 m 'of tissue. If the affi-35 presumed nity of products is in the nanomo-WO94 / 18193 2 ~ ~ 5 8 ~ ~ PCT / FR94 / 00152 laire, the lowest concentration tested is 10 11 M, the product has a presumed low affinity, ~ a stronger concentration tested is ~ 10 M. The reaction tubes are incubated ~ 23C for 30 minutes then quickly filtered 5 under vacuum on Whatman GF / B filters, the tubes are rinsed with 2 x 5 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 ~ 25C).
The radioactivity collected on the filter is analyzed in liquid scintillation by adding 4 ml of scintillating liquid (Safe, Packard emulsifier). All experiences are 10 read in triplicate and repeated at least 3 times.
The dissociation constant (KD) and the maximum number of binding sites (Bmax) for igand radio are estimated ~ from saturation experiments using the non-linear regression program EBDA / LIGAND (Biosoft) 15 (Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220-239, 1980). The affinity constants (Ki) of the reference products are estimated ~ from tracking experiences using the non-linear regression program EBDA / LIGAND. This method admits that the value of the Hiil coefficient is not 20 different from the unit. Data from displacement experiences-are analyzed respectively with the models a site and two sites and the calculated F makes it possible to determine whether the mo-two sites is more representative of the data obtained that the model a site. The values of pKi are given under 25 average form + SE ~ from 3 to 5 experiments.
Table 2 gives, by way of example, the pKi 5-Hm1A for certain derivatives of the invention, relative Buspirone which is used clinically.
WO94 / 18193 ~ ~ 5 8 ~ 9 PCT / FR94 / 001 ~ 2 Table 2: Affinity for the 5-HT1A receptor Compound n pKi 3 8.64
7 8,67 7 8.67
8 9,26 11 8,49 14 9,25 18 8,93 8,94 Buspirone 7,95 Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale 1 possèdent une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A.
L'activite centrale des composés de l'invention a été évaluée par leur capacité de provoquer le syndrome 5-HT, 20 qui est caractérisé par une flexion et une extension alternées des pattes avant (reciprocal fore-paw treading : FPT), la ré-traction de la lèvre inf~rieure (lower-lip retraction : LLR) et par une posture où la surface ventrale de l'animal est en contact avec le sol de la cage avec les pattes arrières éten-25 dues (flat body posture : FBP).
Les expériences de l'évaluation du syndrome 5-HT
sont réalisées chez le rat mâle ~sprague Dawley) selon la méthode décrite par F.C. Colpaert et al. (Drug Dev. Res., 26, 21-48; 1992).
Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les doses actives (ED50) pour certains dérivés de l'inventlon par rap-port à un prodult de référence, la Buspirone.
-WO94/18193 PCT/~ 4/001~2 ~ 14 Tableau 3 : Svndrome 5-HT
ED50 : mg/k~ ip Composé n FBP LLR FPT
3 1,25~0,63 2,5 4 0,31 0,31 0,63 6 0,31 0,31 0,63 12 0,31~0,16 0,63 1 14 0,31Of 31 0,31 Buspirone 5,0 1,25 ~40 -Les résultats des essais montrent que les composés 15 de formule gén~rale 1 possèdent, in vitro, une haute affinité
pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo, ils montrent une activité agoniste au niveau de ces récepteurs.
Les composés de l'invention peuvent donc être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les 20 troubles du sommeil, pour la régularisation de la prise de nourriture, pour la régulation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovascu-laires et cérébrovasculaires tels que 'hypertension ou la migraine.
~5 Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'adminis-tration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous .a forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, ~ t~.c liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir 30 les excipients appropriés.
Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. 8 9.26 11 8.49 14 9.25 18 8.93 8.94 Buspirone 7.95 Test results show that the compounds of general formula 1 have a high affinity for 5-HT1A serotonergic receptors.
The central activity of the compounds of the invention was assessed by their ability to cause 5-HT syndrome, 20 which is characterized by alternate bending and extension front legs (reciprocal fore-paw treading: FPT), lower lip traction (lower-lip retraction: LLR) and by a posture where the ventral surface of the animal is in contact with cage floor with extended hind legs 25 due (flat body posture: FBP).
Experiences in the assessment of 5-HT syndrome are performed in male rats ~ Dawley sprague) according to the method described by FC Colpaert et al. (Drug Dev. Res., 26, 21-48; 1992).
Table 3 gives, by way of example, the doses active (ED50) for certain derivatives of inventlon compared to wearing a benchmark product, the Buspirone.
-WO94 / 18193 PCT / ~ 4/001 ~ 2 ~ 14 Table 3: Svndrome 5-HT
ED50: mg / k ~ ip Compound n FBP LLR FPT
3 1.25 ~ 0.63 2.5 4 0.31 0.31 0.63 6 0.31 0.31 0.63 12 0.31 ~ 0.16 0.63 1 14 0.31 Of 31 31 Buspirone 5.0 1.25 ~ 40 -Test results show that the compounds 15 of general formula 1 have, in vitro, a high affinity for 5-HT1A type serotonergic receptors. In vivo, they show agonist activity at these receptors.
The compounds of the invention can therefore be useful for the treatment of anxiety, depression, 20 sleep disorders, to regulate the taking of food, for the regulation of gastric secretion, and for the treatment of vascular, cardiovascular disorders blood and cerebrovascular such as hypertension or migraine.
~ 5 Pharmaceutical preparations containing these active ingredients can be shaped for the adminis-oral, rectal or parenteral, for example in the form of capsules, tablets, granules, capsules, ~ t ~ .c liquids, syrups or oral suspensions, and contain 30 suitable excipients.
It is also possible to associate other active pharmaceutical and therapeutic ingredients acceptable.
Claims (8)
dans laquelle :
A représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène;
m peut prendre les valeurs de 0 ou 1;
B représente une fonction carbonyle (CO) ou un méthylène (CH2);
n peut prendre les valeurs de 0 ou 1;
R représente un radical cycloalkyle, monocyclique ou poly-cyclique, en C3-C10.
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables et les mélanges racémiques, aussi bien que les différents énantiomères des composés et leurs mélanges en toutes proportions. 1 - Heterocyclic derivatives of 4-aminomethyl piperidine corresponding to the general formula 1:
in which :
A represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a methylene radical;
m can take the values of 0 or 1;
B represents a carbonyl function (CO) or a methylene (CH2);
n can take the values of 0 or 1;
R represents a cycloalkyl, monocyclic or poly-cyclic, C3-C10.
as well as their salts with mineral or organic acids therapeutically acceptable and racemic mixtures, as well as the different enantiomers of the compounds and their mixtures in all proportions.
- Cyclopropanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine - Cyclopropylméthyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine - Cyclobutanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine - Cyclopentanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine - Cyclopentyiméthyi-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine -Cyclohexanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -Cyclohexylméthyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -Cycloheptanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -Cycloheptylméthyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine -(1-Adamantanecarbonyl)-1 (1,4-benzodioxan-2-yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -(1-Adamantylméthyl)-1 (1,4-benzodioxan-2-yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -Cyclopentylacétyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine -(Cyclopentyl-2 éthyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -Cyclohexylacétyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine -(Cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1,4-benzodioxan-2-yl méthyiamino-méthyl)-4 pipéridine -(1-Adamantylacétyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-methyl)-4 pipéridine -[(1-Adamantyl)-2 éthyl]-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -Cyclohexylacétyl-1 [(dihydro-3,4 2[H]-1-benzopyran-2 yl) méthylaminométhyl7-4 pipéridine.
-(Cyclohexyl-2 éthy]-1 [(dihydro-3,4 2[H]-1-benzopyran-2 yl) méthylaminométhyl]-4 pipéridine.
-Cyclohexylacétyl-1 (1,4-benzoxathian-2 yl méthylaminoéthyl)-4 pipéridine -(Cyclohexyl-2 éthyl)-1 (1,4-benzoxathian-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine -(3-Noradamantanecarbonyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthyl-aminométhyl)-4 pipéridine -(3-Noradamantyiméthyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl méthylamino-méthyl)-4 pipéridine - Cyclohexylacétyl-1 [(dihydro-2,3 benzofuran-2-yl)méthyl-aminométhyl]-4 pipéridine. 2 - Compounds of general formula 1 according to revenue dication 1, characterized in that they are chosen by-mi:
- Cyclopropanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine - Cyclopropylmethyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylaminomethyl)-4 piperidine - Cyclobutanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine - Cyclopentanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine - Cyclopentyimethyi-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylaminomethyl)-4 piperidine -Cyclohexanecarbonyl-1(1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -Cyclohexylmethyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -Cycloheptanecarbonyl-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -Cycloheptylmethyl-1(1,4-benzodioxan-2 yl methylaminomethyl)-4 piperidine -(1-Adamantanecarbonyl)-1(1,4-benzodioxan-2-yl methylamino-methyl)-4 piperidine -(1-Adamantylmethyl)-1 (1,4-benzodioxan-2-yl methylamino-methyl)-4 piperidine -Cyclopentylacetyl-1(1,4-benzodioxan-2 yl methylaminomethyl)-4 piperidine -(Cyclopentyl-2 ethyl)-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -Cyclohexylacetyl-1(1,4-benzodioxan-2 yl methylaminomethyl)-4 piperidine -(Cyclohexyl-2 ethyl)-1 (1,4-benzodioxan-2-yl methylamino-methyl)-4 piperidine -(1-Adamantylacetyl)-1(1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -[(1-Adamantyl)-2 ethyl]-1 (1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -Cyclohexylacetyl-1[(3,4-dihydro-2[H]-1-benzopyran-2yl) methylaminomethyl7-4 piperidine.
-(Cyclohexyl-2 ethyl]-1 [(3,4-dihydro 2[H]-1-benzopyran-2 yl) methylaminomethyl]-4 piperidine.
-Cyclohexylacetyl-1(1,4-benzoxathian-2 yl methylaminoethyl)-4 piperidine -(Cyclohexyl-2 ethyl)-1 (1,4-benzoxathian-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine -(3-Noradamantanecarbonyl)-1(1,4-benzodioxan-2 yl methyl-aminomethyl)-4 piperidine -(3-Noradamantyimethyl)-1(1,4-benzodioxan-2 yl methylamino-methyl)-4 piperidine - Cyclohexylacetyl-1 [(2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)methyl-aminomethyl]-4 piperidine.
+ ? où:
- A, m, n et R sont définis comme ci-dessus.
- X représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou p-toluènesulfonyloxy.
- les composés de formule générale 4 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque B représente une fonction carbo-nyle. 3 - Process for preparing compounds according to the claims 1 and 2, where B represents a carbonyl function, characterized in that an amine of formula general formula 2 with a compound of general formula 3:
+ ? or:
- A, m, n and R are defined as above.
- X represents a nucleofuge group such as methylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy.
- the compounds of general formula 4 correspond to the compounds of general formula 1 when B represents a carbon function nyl.
? , où:
- A, m, n et R sont définis comme ci-dessus.
- Les composés de formule générale 5 correspondent aux compo-sés de formule générale 1 lorsque B représente un méthylène. 5 - Process for preparing compounds according to the claims 1 and 2, where B represents methylene, characterized ized in that a compound of general formula 4 is reduced according to the diagram:
? , or:
- A, m, n and R are defined as above.
- The compounds of general formula 5 correspond to the compounds ses of general formula 1 when B represents a methylene.
éther ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthy.ique ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. 6 - Process for the preparation of compounds according to the claim 5, characterized in that the reduction of a compound of general formula 4 is carried out by means of a chloride simple or complex of boron or aluminum, for example, hy-lithium aluminum double dride, a diborane complex/
ether or the diborane/methyl sulfide complex, or any other equivalent means, in an inert solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature between ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
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