CA2113186A1 - Novel 7-deacetoxy baccatine iv derivative, and preparation and use thereof - Google Patents
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Abstract
Description
WO 93/02064 PCr/FR~l /00585 ~ ~3]1 ~ 6 NOUVE~4U DE~TVE DE LA 7-I:3ESACETOXY BACCATTNE IV.
SA PREPARATION ET SON EM~'LOI
La présente invention concerne un nouveau dérivé de la 7-désacétoxy baccatine IV de formule générale:
R 10`--~R2 HO"" ~ (I) R O - 0~ .
dans laquelle R représente Im atome d'hydrogène ou un radical acétyle et les sym-boles Rl, R2, R3 et R4 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, sa préparation et son emploi pour la préparation de dérivés du taxane théra-peutiquement actifs.
~es dérivés du taxane de formule génerale:
R6-CO-NH o ~4~ OH
C6H~ ~' ' ' '~O
dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R~, repre- -sente un radical t.butoxy ou phényle presentent des propriétés antitumorales et anti-leucémiques remarquables.
15Le produit de formule genérale (II~ dans laquelle Rs represente un radical acétyle et R~ représente un radical phényle est connu sous le nom de ~col et le pro-duit de formule générale (II) dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène et R6 re~nte un radical t.butoxy sont dé~ts dans le brevet europeen EP 0 2S3 738.
D'après les brevets améncains US 4 924 011 -et US 4 924 012, il est connu 20 de preparer les produits de fo~mule generale (II) par e~énfication9 au moyen d'lm aside ,l~phénylglycidi~ue convenablement substitué, dans des co~ditions appropnées, de la baccatine m ou de la 10-désacétyl baccatine m de f~mule:
Wo 93~02064 Pcr/FR9l/0058~ WO 93/02064 PCr / FR ~ l / 00585 ~ ~ 3] 1 ~ 6 NEW ~ 4U DE ~ TVE FROM 7-I: 3ESACETOXY BACCATTNE IV.
ITS PREPARATION AND ITS EM ~ 'LAW
The present invention relates to a new 7-deacetoxy derivative baccatine IV of general formula:
R 10`-- ~ R2 HO "" ~ (I) RO - 0 ~.
in which R represents Im hydrogen atom or an acetyl radical and the sym-boles Rl, R2, R3 and R4 represent protective groups of the function hydroxy, its preparation and its use for the preparation of thera taxane derivatives may be active.
~ es derived from the taxane of general formula:
R6-CO-NH o ~ 4 ~ OH
C6H ~ ~ '''' ~ O
in which Rs represents a hydrogen atom or an acetyl radical and R ~, repre- -has a t.butoxy or phenyl radical have anti-tumor and anti-remarkable leukemia.
15The product of general formula (II ~ in which Rs represents a radical acetyl and R ~ represents a phenyl radical is known as ~ col and the pro-duit of general formula (II) in which Rs represents a hydrogen atom and R6 re ~ nte a radical t.butoxy are de ~ ts in the European patent EP 0 2S3 738.
According to American patents US 4,924,011 and US 4,924,012, it is known 20 to prepare the products of general form (II) by e ~ enfication9 by means of lm aside, the phenylglycidi ~ eu appropriately substituted, in appropriate co ~ editions, baccatin m or 10-deacetyl baccatin m from f ~ mule:
Wo 93 ~ 02064 Pcr / FR9l / 0058 ~
2~131(~36 2 ~ I
H O " " <~ ~ O
~ OCoc6H5 ' .
dans laquelle Rs est défini comme précédemment.
La baccatine III, et plus particulièrement la 10-désacé~l baccatine III, peuvent être extraites des feuilles de l'if (Taxus baccata). La tenew de ces pr~uits s reste relativement faible bien que très nettement plus importante que celle du taxol;
celui-ci de plus se trouv~ essentiellement dans l'écorce du tronc.
Il est connu également qu'à partir des feuilles de diverses variétés d'ifs peu-vent ê~re extraits de nombreux alcaloides dont le constituant majoritaire e~st la taxine B de formule:
CH3COO~_ ~OH
o~ l"
HO - N(CH3)2 Les études effectuees sur le ~col et ses dérives ont permis de montrer, en particulier, que la présence du cycie oxétane en position 4,5 du squelette ~axane est un élément indispensable a la manifestation d'une a~ivite ~iologique. ~l en résulte que l'introduction d'un cycle oxétane sur la ~cine ~B en remplacement du groupement 15 méthylene exo (4,20) et celle de la fonction ester en 5 peut conduire à la formation de produits intennédiaires particulierement intéressants pour la preparation du taxol ou de ses dérivés ou de composés analogues possédant une activité biologique.
La ~sente invention a pour o~et le prodl~it de formule genérale (I) et sa preparation à partir de la taxine B.
Plus particulièrement, la presente invention a p~ur ob~et le prodl~it de fonnule générale (I) dans laquelle les fonctions alcools en 1,2, d'lsne par~, et en 9,10, d'autre part, sont protégees sous forme d'acétonides; dans ce produit de formulegenérale:
WO 93/02064 211 31 8 6 PCrJFRsl/0058~
O ~O
HO~ (V) ~0 R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle.
Selon l'invention, le p~oduit de formule générale (I), et plus particulièrement le produit de formule genérale (V) peuvent être obtenus à partir de la ltaxine B en --5 réalisant, après transformation selon des méthodes connues de la t~udine B en triacétylcinnamoyl taxicine I de formule:
CH3C00~ OCOCH3 ~1 'OCO CH~CH-C6H5 HO
la succession des étapes suivantes:
WO 93J02064 PCl`/FR91/OOSX5 HO~ ~OH
a) (Vl) _ o~ 'OCO CH=CH-C6H5 HO
b) (Vll) _ O~l (Vlll) ~ 'OCO-CH=CH-C6H5 \ O
0~0 c) (Vlll) O~l 'OH (IX) \ O -d) (IX) _ O~'OH
~ 0 wo 93~02064 2 ~ 1 ~, 1 8 fj pcr/FR91 /oosX5 0~ 0 e) (X) ~ O~V ~ " (Xl) H ~ o~i(R7)3 o f) (Xl) 0~ 5ilR7)3 0~0 û ) (X ll) O~ 'OS 02C H3 ::
h)(XII) DU (Xlll)_-O~ (XIV) .'' . i~ (X~V) ~ (V) Selon la presente inverltion, la tnacétylcinnamoylta~ucine I de fonnule géné-rale (VI) est obtenue a partir de l'ex~rait brut des feuilles d'if contenant essentiellesnent la ~axine B, apr~s quate~isation au moyen par exemple d'iodure de Wo 93/02064 pcr/FR9l/oo585 2~1318~ 6 méthyle et désamination en milieu basique, par acétylation suivie de séparation chromatographique.
La triacétylcinnamoyltaldcine I de formule (VI) est transformée en 5a-cin-namoyltaxicine I de formule (VII) par solvolyse en milieu basique. Généralement, on s utilise un alcoolate alcalin tel que le méthylate de sodium dans l'alcool correspondant tel que le méthanol éventuellement en présence d'un second solvant organique anhydre tel que le chlomre de méthylène. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une solution 0,1N de méthylate de sodium dans le méthanol.
La désacétylation peut aussi être effectuée au moyen d'un cyanure alcalin tel lo que le cyanure de potassium.
- La protection des fonctions hydroxy du produit de formule (VII~ sous forme d'acéton;des afin d'obtenir le produit de formule (Vm) est de préférence effectuée au moyen d'acétone en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide sulfurique concen-tré. De bons résultats sont également obtenus en utilisant le 2,2-diméthoxypropane en 1~ présence d'acide p.toluènesulfonique.
Le produit de formule (IX) est obtenu en éliminant le groupement cinna-moyle du produit de formule (VIII) au moyen d'une base. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une solution concentrée d'un hydroxyde alcalin, tel que la soude 20N, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.
Le produit de formule (X) peut être obtenu par dihydroxylation du produit de formule (IX) dans les conditions dec~ites par V. Van Rheenen et al., Tetrahedron Letters, 1973-1976 (1976) en utilisant le tétrahydrofuranne à la place de l'acétone comme co-solvant et en utilisant une quantité plus élevée de tétroxyde d'osrnium et de N-oxyde de la N-méthylmorpholine~comme oxydant secondaire.
La protection de la fonction alco~l primaire du produit de formule (X) pour obtenir le produit de formule générale (XI), dans laquel3e les symboles R7, identiques ou differents, representent chacun un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de car-bone, est géneralement effectuée par ~ion d'un halogénot~ialkylsilane sur le produit de fonnule (X) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamideen presence d'un accepteur d'acide tel que l'imidazole. Il est particulièrement avanta-gewc d'utiliser le chlon~re de dimé~ylterbutylsilyle qui permet une protection selec-tive. Pa~ ailleurs, le groupement protecteur diméthylterbutylsilyle est plus facilement éliminable par les ions fluo~res en presence d'acétonides.
WO 93/02064 ~ 1 1 3 1 8 6 PCr/FR9l /00585 Le produit de formule générale (XI), dans laquelle R7 est défini comme précédemment, est transforrné en produit mésylé de formule générale (XII) au moyen, par exemple, d'un excès de chlorure de mésyle dans la pyridin~.
Le produit de formule (XIII) est généralement obtenu par action d'un fluo-5 rure, tel que le fluorure de tétrabutylammonium sur le produit de formule générale(XII). Il est palrticulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C.
Le produit de formule (XIV) peut être obtenu soit à partir du produit de formule (XIII) soit directement à partir du produit de formule générale (XII).
Généralement, la transformation du produit de formule ~XIII) en produit de formule (XIV) est effectuée au moyen d'acétate de tétrabutylammonium dans la buta-none à la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation du produit de formule (XII) en produit de formule (XIV) peut être effectuée au moyen de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
Le produit de formule (XIV) dont la fonction alcool tertiaire est éventuelle-ment aoétylee peut être réduit stéréosélectivement en produit de formule générale (V). Généralement la réduction est effectuée au moyen d~ydrure de diisobutylalu-minium en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le toluène à une tempé- ~-rature voisine de 0C.
Le produit de formule générale (I), et plus particulièrement le produit de r, formule générale (Vl peatvent être transformés en precurseurs, par exemple du produit de formule générale (II) ap~ès avoir effectué un ensemble de réactions dont le résultat aura pour effet d'avoir:
- estérifié la fonction 13a-hydr~xy, - éliminé les groupements protecteurs des fonctions hydroxy en 1, 2, 9 et 10 - oxydé la fonction 9a-hydroxy - introduit une fonction 7a-hydroxy - benzoylé la fonction 2a-hydroxy.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pra-tique.
E~PLE 1 - Préparation de la 2a,9a,10,1~triacétyl-5-cinnamoyltaxicine I
1) 28 kg de poudre de ti&es feuillées d'if sont ~aités par 13,5 litres d'ammo niaque puis placés dans 2 macerateurs. On ajoute ensuite du chlorure de m~ylène, WO 93/02064 PCr/FRs1/00s85 ~ei~ '3 ~ 6 Ch~q jour, pendant 10 jours, on vide les macérateurs et ajoute du chlorure de méthylène.
Le chlorure de méthylène est concentré jusqu'à un volume final de 80 litres.
Les alcaloides sont extraits sélectivement avec 175 litres d'acide chlorhydrique à 2 %
5 (p/v). La phase aqueuse acide est lavée avec 75 litres d'hexane, alcalinisée avec 3,6 litres d'ammoniaque concentrée puis extraite avec 80 litres de chlorure de méthylène.
Après séchage de la solution chlorométhylénique sur 200 g de sulfate de sodium, fil-tration et concentration à sec, on o~tient 192 g d'une poudre amorphe jaunâtre constituée par les alcaloides totaux. Le rendement est de 6,86 g d'alcaloides totaux lo par Wlogramme de plante sèche.
2) Dans un ballon de 250 cm3 muni d'une agitation, on introduit une solu-tion de 26 g d'alcaloïdes totaux dans 80 cm3 de tétrahydrofu~Me puis on ajoute - goutte à goutte 15 cm3 d'iodure de méthyle. Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20C, le solvant est éliminé sous pression réduite. On obtient ainsi 32,5 g d'une poudre jaunâtre. 2 ~ 131 (~ 36 2 ~ I
HO ""<~ ~ O
~ OCoc6H5 '.
in which Rs is defined as above.
Baccatin III, and more particularly 10-desacé ~ l baccatine III, can be extracted from the leaves of the yew (Taxus baccata). The tenew of these pr ~ uits s remains relatively weak although very much greater than that of taxol;
moreover it is found mainly in the bark of the trunk.
It is also known that from the leaves of various varieties of yew can wind ê ~ re extracted from many alkaloids of which the majority constituent e ~ is the taxine B of formula:
CH3COO ~ _ ~ OH
where ~ "
HO - N (CH3) 2 The studies carried out on the neck and its drifts have shown, in particular, that the presence of the oxetane cycie in position 4,5 of the skeleton ~ axane is an essential element for the manifestation of a ~ ivite ~ iological. ~ l results that the introduction of an oxetane ring on ~ cine ~ B to replace the group Methylene exo (4.20) and that of the ester function in 5 can lead to the formation of intermediate products of particular interest for the preparation of taxol or of its derivatives or analogous compounds having biological activity.
The ~ sente invention has for o ~ and the prodl ~ it of general formula (I) and its preparation from taxin B.
More particularly, the present invention ap ~ ur ob ~ and the prodl ~ it general formula (I) in which the alcohol functions in 1,2, d'lsne by ~, and in 9,10, on the other hand, are protected in the form of acetonides; in this general formula product:
WO 93/02064 211 31 8 6 PCrJFRsl / 0058 ~
O ~ O
HO ~ (V) ~ 0 R represents a hydrogen atom or the acetyl radical.
According to the invention, the product of general formula (I), and more particularly the product of general formula (V) can be obtained from ltaxine B in -5 realizing, after transformation according to known methods of t ~ udine B into triacetylcinnamoyl taxicin I of formula:
CH3C00 ~ OCOCH3 ~ 1 'OCO CH ~ CH-C6H5 HO
the succession of the following stages:
WO 93J02064 PCl` / FR91 / OOSX5 HO ~ ~ OH
a) (Vl) _ o ~ 'OCO CH = CH-C6H5 HO
b) (Vll) _ O ~ l (Vlll) ~ 'OCO-CH = CH-C6H5 \ O
0 ~ 0 c) (VIII) O ~ OH (IX) \ O -d) (IX) _ O ~ 'OH
~ 0 wo 93 ~ 02064 2 ~ 1 ~, 1 8 fj pcr / FR91 / oosX5 0 ~ 0 e) (X) ~ O ~ V ~ "(Xl) H ~ o ~ i (R7) 3 o f) (Xl) 0 ~ 5ilR7) 3 0 ~ 0 û) (X ll) O ~ 'OS 02C H3 ::
h) (XII) DU (Xlll) _- O ~ (XIV) . ''. i ~ (X ~ V) ~ (V) According to the present invention, the tnacetylcinnamoylta ~ ucine I of general formula rale (VI) is obtained from the raw ex ~ rait of yew leaves containing essential ~ axin B, after ~ quate ~ isation by means for example of iodide Wo 93/02064 pcr / FR9l / oo585 2 ~ 1318 ~ 6 methyl and deamination in basic medium, by acetylation followed by separation chromatographic.
The triacetylcinnamoyltaldcine I of formula (VI) is transformed into 5a-cin-namoyltaxicin I of formula (VII) by solvolysis in basic medium. Generally, we s uses an alkaline alcoholate such as sodium methylate in the corresponding alcohol such as methanol optionally in the presence of a second organic solvent anhydrous such as methylene chloride. It is particularly advantageous to use a 0.1N solution of sodium methylate in methanol.
Deacetylation can also be carried out using an alkaline cyanide such as lo as potassium cyanide.
- The protection of the hydroxy functions of the product of formula (VII ~ in the form of aceton; des in order to obtain the product of formula (Vm) is preferably carried out with means of acetone in the presence of an acid catalyst such as concentrated sulfuric acid very. Good results are also obtained using 2,2-dimethoxypropane in 1 ~ presence of p.toluenesulfonic acid.
The product of formula (IX) is obtained by eliminating the cinna-average of the product of formula (VIII) by means of a base. It is particularly advantageous to use a concentrated solution of an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide 20N, in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
The product of formula (X) can be obtained by dihydroxylation of the product of formula (IX) under the conditions described by V. Van Rheenen et al., Tetrahedron Letters, 1973-1976 (1976) using tetrahydrofuran instead of acetone as a co-solvent and using a higher amount of osrnium tetroxide and N-methylmorpholine N-oxide as a secondary oxidant.
Protection of the primary alcohol function of the product of formula (X) for obtain the product of general formula (XI), in which the symbols R7, identical or different, each represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms bone, is generally carried out by ~ ion of a halot ~ ialkylsilane on the product of formula (X) by operating in an organic solvent such as dimethylformamide in the presence of an acid acceptor such as imidazole. It is particularly advantageous gewc to use chlon ~ re of dimé ~ ylterbutylsilyl which allows a selec- protection tive. Pa ~ elsewhere, the dimethylterbutylsilyl protective group is more easily eliminable by fluo ~ res ions in the presence of acetonides.
WO 93/02064 ~ 1 1 3 1 8 6 PCr / FR9l / 00585 The product of general formula (XI), in which R7 is defined as previously, is transformed into a mesylated product of general formula (XII) at means, for example, an excess of mesyl chloride in pyridin ~.
The product of formula (XIII) is generally obtained by the action of a fluo-5 rure, such as tetrabutylammonium fluoride on the product of general formula (XII). It is particularly advantageous to operate in an inert organic solvent such as than tetrahydrofuran at a temperature close to 20C.
The product of formula (XIV) can be obtained either from the product of formula (XIII) either directly from the product of general formula (XII).
Generally, the transformation of the product of formula ~ XIII) into a product of formula (XIV) is carried out using tetrabutylammonium acetate in the buta-none at the reflux temperature of the reaction mixture.
The transformation of the product of formula (XII) into the product of formula (XIV) can be performed using tetrabutylammonium fluoride in a solvent organic such as tetrahydrofuran at the reflux temperature of the mixture reactive.
The product of formula (XIV) whose tertiary alcohol function is possible-aoetylee can be reduced stereoselectively to product of general formula (V). Generally the reduction is carried out by means of diisobutylalu-minium ydride by operating in an anhydrous organic solvent such as toluene at a temperature ~ -erasure close to 0C.
The product of general formula (I), and more particularly the product of r, general formula (Vl peat can be transformed into precursors, for example product of general formula (II) after having carried out a set of reactions including the result will have:
- esterified the 13a-hydr ~ xy function, - eliminated the protective groups of the hydroxy functions in 1, 2, 9 and 10 - oxidized the 9a-hydroxy function - introduces a 7a-hydroxy function - benzoylated 2a-hydroxy function.
The following examples show how the invention can be put into practice.
tick.
E ~ PLE 1 - Preparation of 2a, 9a, 10,1 ~ triacetyl-5-cinnamoyltaxicin I
1) 28 kg of yew leafy powder are ~ aited by 13.5 liters of ammonia niac then placed in 2 macerators. Then added chloride of m ~ ylene, WO 93/02064 PCr / FRs1 / 00s85 ~ ei ~ '3 ~ 6 Ch ~ q day, for 10 days, the macerators are emptied and added methylene.
The methylene chloride is concentrated to a final volume of 80 liters.
The alkaloids are selectively extracted with 175 liters of 2% hydrochloric acid 5 (w / v). The acidic aqueous phase is washed with 75 liters of hexane, basified with 3.6 liters of concentrated ammonia then extracted with 80 liters of methylene chloride.
After the chloromethylenic solution has dried over 200 g of sodium sulphate, dry tration and concentration, o ~ holds 192 g of a yellowish amorphous powder consisting of total alkaloids. The yield is 6.86 g of total alkaloids lo per Wlogram of dry plant.
2) In a 250 cm3 flask fitted with a stirrer, a solution is introduced.
tion of 26 g of total alkaloids in 80 cm3 of tetrahydrofu ~ Me then added - drop by drop 15 cm3 of methyl iodide. After 5 hours of agitation at one temperature close to 20C, the solvent is removed under reduced pressure. We obtain thus 32.5 g of a yellowish powder.
3) La poudre obtenue précédemment est mise en solution dans 250 cm3 d'éthanol absolu pl~is la solution est ajoutée, en 1 heure, goutte à goutte, à 20C, à
350 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 2 % (p/v). Il se forme un précipité jaune qui se solubilise. Après 3 heures d'agitation, I'é~anol est éliminé
par concentration puis on extrait avec 6 fois 100 cm3 de chlorure de mé~ylène.
Après séchage des extraits organiques sur sulfate de magnésium, filtration et concen-tration à sec on obtient 23 g d'une poudre jaune. 3) The powder obtained previously is dissolved in 250 cm3 absolute ethanol pl ~ is the solution is added, in 1 hour, drop by drop, at 20C, to 350 cm3 of an aqueous solution of potassium carbonate at 2% (w / v). It is formed a yellow precipitate which dissolves. After 3 hours of stirring, the e ~ anol is removed by concentration and then extracted with 6 times 100 cm3 of chloride of me ~ ylene.
After drying the organic extracts over magnesium sulfate, filtration and concentration dry tration 23 g of a yellow powder are obtained.
4) La poudre ainsi obtenue est miæ en solution dans 50 cm3 de pyridine an}lydre et 30 cm3 d'anhydride acétique à 20C. Après 3 jours de reaction, on ajoute 40 cm3 d'éthanol abso3u à 0C puis on concentre à sec.
Le résidu est repris par 150 cm3 d'acétate d'é~yte. La solution est lavée avec 3 fois 100 cm3 d'acide chlorllydrique 0,25N puis avec 100 cm3 d'eau distillée. Apres séchage sur sutfate de magnésium, filtration et concentration à sec, on obtient 24 g de poudre.
On chromatographie 22 g de la poudre ainsi obtenue adsorbée sur 100 g de silice (60-200 ~mt sur une colonne de silice (40-60 ~m; diamè~re 10 cm; hauteur 17 cm) en éluant avec un mélange heptane-acétate d'é~hyle (6 4 en volumest. Apres separation de 2 g de taxinine, on obtient 11,5 g de 2a,9a,10~triacét~yl-5a-cinnamoyltaxicine I avec un rendement de 52 % dont les caractéristiques sont identiques à celles décritesparJ.N. Baxter et al.,J. Chem. Soc., 29642971 (1962).
wO 93/02064 2 1 1 3 1 8 6 P~/Fl~91/00585 EXEMPLE 2 - Preparation de la 5a-cinnamoyltaxicine I
La 5a-cinnamoyltaxicine I peut être préparée selon l'une des méthodes sui-vantes:
1) A 57 mg (0,09 mole) de 2a,9a,10~triacétyl-5a-cinnamoyltalcicine I dis-sous dans 5 cm3 de méthanol et 1 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à OC, 26 mg de méthylate de sodium dans le méthanol (0>05N). Après 6 heures 30 minutes deréaction, on neutralise par addition d'acide chlorhydrique 0,1N. Après concentration, extraction avec de l'acétate d'éthyle et lavage avec de l'eau distillée, la phase orga-nique est séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, le produit obtenu est l0 chromatographié sur plaque de gel de silice dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-S en volumes). On obtient ainsi 18,2 mg de 5-cinnamoyltaxicine I
dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites par J.N. Baxter et al., J.
Chem. Soc., 2964-2971 (1962). Le rendement est de 41 %.
2) A 8 g de 2a,9a,10~t~iacétyl-Sa-cinnamoyltaxicine I dans 17,5 cm3 de chlorure de méthylène et 25 cm3 de méthanol, on ajoute 229 mg de méthylate de sodium à 0C. Après 50 heures de réaction, on neutralise avec de l'acide chlorhy-drique 0,1N. Après concentraffon sous pression réduite, extraction à l'acétate d'éthyle, lavage a l'eau distillée, séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la phase orga-nique est concen~ée à sec. Après chromatographie sur silice en éluant avec un 20 mélange heptane-acétate d'éthyle (6 4 en volumes), on obtient 4 g de 5a-cinnamoyl-taxicine I. Le rendement est de 62 ~o.
3) A 2,5 g de 2a,9a,10~triacétyl-5a~innamoyltaxicine I en solution darls 5 cm3 de méthanol et 2 cm3 de clllorure de méthylène, on aj~ute 165 mg de cyanure de potassium. Après 4 jours d'agitation à 20C, on ajoute 170 mg de cyanure de potas-- 25 sium.
Après 6 jours d'agitation, le mélange réactionnel est concentré puis e~trait par un mélange acétate d~éthyle-eau. Après décantation, la phase organique est lavée av~c de l'eau distillée puis sechée sur sulfate de magnesium. Après filtration et concen~ation, le residu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange30 heptane-acetate d'éthyle (64 en volumes). On obtient ainsi 934 mg de 5a-cinnamoyl-taxicine I. Le rendement est de 47 %.
E~k~ - ~rotection selective des fonctions hydroxy On opere selon l'une de méthodes sl~ivantes:
1) A 4 g de 5cc-cinnamoyltaxicine I dans 12 cm2 dlacétone distillée, on 3~ ajoute 12 gouttes d'acide sulfurique concentré à 0C. Après 48 heures de réaction à
WO 93/02064 PCI/FR91/OOSB~
~ 3 j~G ~o 0C, on ajoute 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
Après extraction par le chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à
l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concemration à sec, le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange heptane-acétate 4) The powder thus obtained is miæ in solution in 50 cm3 of pyridine an} lydre and 30 cm3 of acetic anhydride at 20C. After 3 days of reaction, add 40 cm3 of ethanol abso3u at 0C then concentrated to dryness.
The residue is taken up in 150 cm3 of acetate from yte. The solution is washed with 3 times 100 cm3 of 0.25N hydrochloric acid then with 100 cm3 of distilled water. After drying on magnesium sutfate, filtration and concentration to dryness, 24 g of powder.
22 g of the powder thus obtained adsorbed on 100 g of silica (60-200 ~ mt on a silica column (40-60 ~ m; diameter ~ re 10 cm; height 17 cm) eluting with a heptane-acetate mixture of ~ hyle (6 4 in volume. After separation of 2 g of taxinine, 11.5 g of 2a, 9a, 10 are obtained ~ triacet ~ yl-5a-cinnamoyltaxicin I with a yield of 52%, the characteristics of which are identical to those described by J.N. Baxter et al., J. Chem. Soc., 29642971 (1962).
wO 93/02064 2 1 1 3 1 8 6 P ~ / Fl ~ 91/00585 EXAMPLE 2 Preparation of 5a-cinnamoyltaxicin I
5a-cinnamoyltaxicin I can be prepared by any of the following methods touts:
1) At 57 mg (0.09 mole) of 2a, 9a, 10 ~ triacetyl-5a-cinnamoyltalcicin I dis-under in 5 cm3 of methanol and 1 cm3 of methylene chloride, added to OC, 26 mg of sodium methylate in methanol (0> 05N). After 6 hours 30 minutes of reaction, it is neutralized by adding 0.1N hydrochloric acid. After concentration, extraction with ethyl acetate and washing with distilled water, the organic phase picnic is dried over magnesium sulfate. After concentration, the product obtained is 10 chromatographed on a silica gel plate in a methylene chloride mixture methanol (95-S by volume). 18.2 mg of 5-cinnamoyltaxicin I is thus obtained whose characteristics are identical to those described by JN Baxter et al., J.
Chem. Soc., 2964-2971 (1962). The yield is 41%.
2) At 8 g of 2a, 9a, 10 ~ t ~ iacetyl-Sa-cinnamoyltaxicin I in 17.5 cm3 of methylene chloride and 25 cm3 of methanol, 229 mg of methylate sodium at 0C. After 50 hours of reaction, it is neutralized with chlorhy-0.1N dric. After concentraffon under reduced pressure, extraction with ethyl acetate, washing with distilled water, drying over magnesium sulfate and filtration, the organic phase picnic is concentrated dry. After chromatography on silica, eluting with a 20 heptane-ethyl acetate mixture (6 4 by volume), 4 g of 5a-cinnamoyl- are obtained taxicin I. The yield is 62 ~ o.
3) At 2.5 g of 2a, 9a, 10 ~ triacetyl-5a ~ innamoyltaxicin I in solution darls 5 cm3 of methanol and 2 cm3 of methylene cllloride, we add ~ ute 165 mg of cyanide potassium. After 4 days of stirring at 20C, 170 mg of potassium cyanide are added.
- 25 sium.
After 6 days of stirring, the reaction mixture is concentrated then e ~ trait with a mixture of ethyl acetate-water. After decantation, the organic phase is washed av ~ c of distilled water then dried over magnesium sulfate. After filtration and concen ~ ation, the residue is chromatographed on silica using a 30 heptane-ethyl acetate mixture (64 by volume). This gives 934 mg of 5a-cinnamoyl-taxicin I. The yield is 47%.
E ~ k ~ - ~ selective rotection of hydroxy functions One operates according to one of sl ~ ivantes methods:
1) At 4 g of 5cc-cinnamoyltaxicin I in 12 cm2 of distilled acetone, we 3 ~ add 12 drops of concentrated sulfuric acid at 0C. After 48 hours of reaction to WO 93/02064 PCI / FR91 / OOSB ~
~ 3 d ~ G ~ o 0C, 25 cm3 of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added.
After extraction with methylene chloride, the organic phases are washed with water then dried over magnesium sulfate. After filtration and dry concemration, the residue is chromatographed on silica, eluting with a heptane-acetate mixture
5 d'éthyle (9-1 en volumes). On obtient ainsi 3,2 g du produit de formule (VlI~) dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion: 148-150C (éthanol) - pouvoir rotatoire: [a]D = +204 (c = 0,84; éthanol) ;
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre de masse (ionisation chimique), le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.
2) A 42 mg de 5a-cinnamoyltaxicine I dans 1 cm3 de 2,2-diméthoxypr~
pane, on ajoute une quantité catalytique d'acide p.toluènesulfonique. Après 8 jours de réaction, on dilue le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration, le résidu est traité sur plaque de gel de silice dans le chlonlre de méthylene. On obtient ainsi 29 mg du produit de formule (VIII).
E~lPLE 4 - Hydrolyse basique du produit de formule (VIII) On dissout 751 mg du produit de formule (VIII) dans 12 cm3 de tétrahydro-furanne et 4 cm3 de soude 20N. On chauffe au refllLx pendant 4 jours. Après refroi-dissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau distillée puis ex~rait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium puis séchee sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 568 mg du produit de formule (IX) dont les caracté-ristiques sont les suivantes: -- point de fusion: 254256C (éthanol) - pouvoir rotatoire: la]D = +241 (c = 1,42; chloroforme) - spectre ultra-violet: ~ max = 272 nm = 3300 (é~anol) La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse ~ionisation chimique~ et les spectres de resonance magnétique nucléaire du proton et du 13C.
wO 93/02064 2 1 1 ~1 8 6 Pcr/FR9l/005x~
EXF,MPLE :) - Dihydroxylation du produit de forrnule (IX) On dissout 608 mg du produit de formule ~IX) dans 8 cm3 de tétrahydrofu-ranne et 4 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 2,39 g de N-oxyde de N-méthylmorpholine et 1,15 cm3 d'une solution à 2 5rO (p/v) de tétroxyde d'osmium dans 1~ t.butanol. La solution devient rougeâtre. Après 19 heures de réaction, on ajoute 400 mg de Florisil, 5 cm3 d'eau et 50 mg d'hydrosulfite de sodium. Après 10 minutes d'agitation, on filtre sur verre fritté puis neutralise le filtrat par addition d'acide chlorhydrique 0,1N
Après concentration sous pression réduite, le mélange est acidifié à pH=4, saturé de chlorure de sodium puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase orga-lo nique et concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange heptane-acétate d'éthyle t64 en volumes). On obtient, avec un rendement de 81 ~o, 530 mg de produit de formule (X~ dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion: 102-104C (éther-heptane) l~ - pouvoir rotatoire: [a]D = +8,5 (c = 1,62; chloroforme) La ~ructure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (ionisation chimique) et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.
EX~PLE 6 - Protection de la fon~tion alcool primaire du produit de formule (X) On dissout 644 mg d'imidazole et 586 mg de chlorure de diméthylterbutylsi-lyle dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 15 minutes, on ajoute 336 mg du pr~
duit de formule (X). Après 16 heures de réaction, le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée. Le précipité formé est sépare, lavé avec de l'eau distillée puis repris par de l'acétate d'éthyle. La phas~, organique est sechee sur sulfate de magnésium.
2~ Apres filtration et concentration à sec, on obtient 422 mg de produit de formule (XI~
dans laquelle deux des syrnboles R7 représentent un radical méthyle et le troisième un radical terbutyle, dont les caracteristiques sont les suivantes:
- point de fusion: 178-180~C (éthanol) - pouvoir rotatoire: [a]D = ~188 (c = 0,47; chloroforme) La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (impact élec~tronique) e~ le spec~e de resonance magnétique nucleaire du p~oton.
Le rendement est voisin de 100 %.
Wo 93/02064 Pcr/FR9l/0058~
3~86 12 EXEMPLE 7 - Mésylation du produit de formule (XI) A une solution de 422 mg du produit de forrnule (XI) obtenu à l'exemple 6 dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 0C, 0,25 cm3~e chlorure de méthanesulfonyle puis on laisse revenir la température au voisinage de 20C. Après 5 17 heures de réaction, on ajoute 70 cm3 de ~hlorure de méthylène. L~ phase orga-nique, séparée par décantation, est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 0,01N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, a-~ec un rendement de 88 %, 421 mg du produit de formule (XII), dans laquelle R7 est défini lo comme dans l'exemple 6, dont les caractéristiques sont les suivantes:
- poudre amorphe - pouvoir rotatoire: [a]D = +186~ (c = 1,48: chloroforme) La structure du prodwt obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (impact électronique) et le spectre de resonance magnétique 1~ nucléaire du proton.
3~- Déprotection du produit de formule (X~) A une solution de 421 mg du produit de fonnule (XII) dans 5 cm3 de tétra-hydrofuranne, on ajoute 237 mg de fluomre de tétrabutylamrnonium trihydraté à une temperature de 20C. Après 1 heure de réaction, on dilue avec de l'acétate d'éthyle, 20 puis lave avec une sol~tio~ saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sécllée sur sulfate de magnésium. Après filtration et evapoMtion du so1vant, le residu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange heptane-acétate d'éthyle (5-5 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 88 ~o, 308 mg de produit de formule (XIII) dont les caractéristi~es sont les suivantes:
2s - poudre amorphe - pou~oir rotatoire: la]D = +243 (c = 1,08; chloroforme~
La struch~re du produit obtenu est confinnée par le spectre infra-rouge, le speche de masse (ionisation chimique) et le spec~e de résonance magnétique nucleaire du proton.
30 ~ - Préparation du produit de formule (XIV) à partir du produit de for-mule (XIII) A une solution de 29 mg du produit de formule (XIII) dans 1 cm3 de buta-none, on ajoute 158 mg d'acétate de té~abutylammoqlium. Après 19 heures de reac-tion, on ajoute de l'acétate d'éthyle. La solution o~ganique est lavée avec une solution WO 93/02064 13 2 1 1 3 1 8 ~ Pcr/FR91/00585 d'acide chlorhydrique 0,1N puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 80 %~ 19,3 mg de produit de formule (~V) dont les caractéristiques sont les suivantes:
5 - poudre amorphe - pouvoir rotatoire: []D ~ +213 (c = 0,76; chloroforme) `~
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (ionisation chimique, impact électronique) et les spectres de réso-nance magnétique nucléaire du proton et du 13C.
~o EXE~PLE 10 - Préparation du produit de formule (XIV) à partir du produit de - formule (XII) On dissout 10,6 mg du produit de formule (XII) dans 1 cm3 de tétrahydrofu-ranne puis on ajoute, au reflux, 20 mg de fluorure de tétrabutylammonium. Après lS
heures de réaction, on ajoute de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est traité sur plaque preparative de gel de silice dans le mélange hexane-acétate d'éthyle (6-4 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de æ
%, 1,6 mg de produit de formule (XIV) dont les caractéristiques sont identiques à
celles du produit obtenu à l'exemple 9.
E~EMPLE 11 - Réduction sélective du produit de formule (X~V) A 36,5 mg de produit de fo~nule (XIV) en solution dans 1 cm3 de toluène, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 0,4 cm3 d'une solution lM d'hydrure de diisobu-tylaluminium dans le toluène à 0C. Après 1 heure, on ajoute goutte à gou~e du méthanol puis agite pendant 15 minutes. Apres filtration et évaporation du solvant, le résidu est traité par chromatographie sur plaque préparative de gel de silice dans le mélange heptane-ac~tate d'~yle (~4 en volumes). On obtient ainsi, avec un rende- ~
ment de 39 %, 14,3 mg de produit de formule (V) dont les caractéristiques sont les - -suivantes:
- poudre amotphe - pouvoir rotatoire: 1CC]D = +88 (C = 0,1; chlorofor ne~ ~
- spectre infra-rouge: bandes carac~jques à 3444, 1381, 1375, 1237 et 1050 cm~l - s~ec~e de masse (ionisation chimique) (T = lsnoc, m/z): 447 (MH+-H2O), 407 (hqH+-acétone), 389 (447-acétone), 371 (389-H20), 331 (389-acétone), 313 (331- -H2O) WO 93/02064 pcr/FR9l/oo585 2 ~ ~- 3 ~
- spectre de resonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz; chloroforme deutéré):
dd (J =8 et4 Hz) lH 4,80 C5-H
d ~J = 9 Hz) lH 4,63 Clo-H
d (J = 8Hz) lH 4,60 C~o-H
d ép. ~J = lO Hz) lH 4'47 C13-H
d ~J = 8 Hz) lH 4,35 C20-H
d ~I=9Hz) lH 4,12 Cg-H
d ~J - 5 Hz) lH 4,10 C2-H
dd ~J = 16 et 10 Hz) lH 2,50 C14-H
dd ~J = 16 et 3 Hz) lH 2>17 C14-H 5;
d a - 5 Hz) lH 2,12 C3-H :
m 2H 2,00 C6-H et C7-H ~:
d ~J = 1 Hz) 3H 1,93 C18-H(3) lS s 6H 1,50 2CH3 s 3H 1,47 C1g-H
s 6H 1,42 2CH3 s 3H 1,35 C16-H(3) m lH 1,30 C7-H
s 3H 1,13 Cl7-H(3) E~LE~- Acétylation du produit de folmule (XIV~
Dans les conditions classiques d'acétylation (anhydride acétique pyridine; 4-dimé~ylaminopyridine), le produ;t de formule (XIV) est acé~ylé en position 4 avec un rendement de 58 %.
Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes:
- poudre amorphe - pouvoir rotatoire: [a]D = +229 (c = 0,38; chloroforme) La structure du pr~uit obtenu est confirmée par le ~pectre infra-rouge, le spec~e de masse (io~sation chimique) et le ~pe~re de résonanee ma~étique nucléaire du proton.
~k~ - Estérification du p20duit de fonnule (V) A wle solution de 7,1 mg de p~oduit de fonnule (V) dans 0,5 cm3 de chl~
~ure de méthylène, on ajoute 9 mg d'acide cinnamique, 12,6 mg de dicyclohexylcar-WO 93/02064 21 1 31 ~ l~ PCl'/FR91/0058~ , bodiimide et 2 mg de 4-diméthylaminopyridine. Après 2 heures de réaction, le mélange r,éactionnel est filtré. Le filtrat est lavé par une solution d'acide chlorhy-drique 0,01N puis par de la soude 0,5N. La phase organique est séch~e sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est ~aité sur plaque 5 préparative de gel de silice dans le mélange heptane-acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient ainsi 5,2 mg du dérivé 13a-cinnamoylé du produit de formule(V) avec un rendement de 57 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes:
- poudre amorphe - pouvoir rotatoire: la]D +342'' (c = 0,45; chloroforme) L,a s~ucture du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (ionisation chimique) et le spectre de résonance magnétique nucleaire du proton. 5 ethyl (9-1 by volume). 3.2 g of the product of formula (VlI ~) are thus obtained, of which the characteristics are as follows:
- melting point: 148-150C (ethanol) - rotary power: [a] D = +204 (c = 0.84; ethanol);
The structure of the product obtained is confirmed by the mass spectrum (chemical ionization), the infrared spectrum and the magnetic resonance spectrum proton nuclear.
2) A 42 mg of 5a-cinnamoyltaxicin I in 1 cm3 of 2,2-dimethoxypr ~
pane, a catalytic amount of p.toluenesulfonic acid is added. After 8 days of reaction, the reaction mixture is diluted with an aqueous solution of bicarbonate 5% sodium. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is washed with distilled water and then dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration, the residue is treated on a silica gel plate in the chlonlre of methylene. 29 mg of the product of formula (VIII) are thus obtained.
E ~ lPLE 4 - Basic hydrolysis of the product of formula (VIII) 751 mg of the product of formula (VIII) are dissolved in 12 cm3 of tetrahydro-furan and 4 cm3 of 20N soda. It is heated to refllLx for 4 days. After cooling smoothing, the reaction mixture is diluted with distilled water then ex ~ rait with methylene chloride. The organic phase is washed several times with a solution aqueous sodium chloride and then dried over sodium sulfate. After filtration and dry concentration, 568 mg of the product of formula (IX) are obtained, the characteristics of which are as follows: -- melting point: 254256C (ethanol) - rotary power: la] D = +241 (c = 1.42; chloroform) - ultraviolet spectrum: ~ max = 272 nm = 3300 (é ~ anol) The structure of the product obtained is confirmed by the infrared spectrum, the mass spectrum ~ chemical ionization ~ and magnetic resonance spectra proton and 13C nuclear.
wO 93/02064 2 1 1 ~ 1 8 6 Pcr / FR9l / 005x ~
EXF, MPLE :) - Dihydroxylation of the product of formula (IX) 608 mg of the product of formula (IX) are dissolved in 8 cm 3 of tetrahydrofu-ranne and 4 cm3 of water. 2.39 g of N-methylmorpholine N-oxide are then added and 1.15 cm3 of a 2 5rO (w / v) solution of osmium tetroxide in 1 ~ t.butanol. The solution becomes reddish. After 19 hours of reaction, 400 mg of Florisil is added, 5 cm3 of water and 50 mg of sodium hydrosulfite. After 10 minutes of agitation, filter on sintered glass then neutralizes the filtrate by adding 0.1N hydrochloric acid After concentration under reduced pressure, the mixture is acidified to pH = 4, saturated with sodium chloride and then extracted with ethyl acetate. After the organic phase has dried Loic and dry concentration, the residue is chromatographed on silica, eluting with a heptane-ethyl acetate mixture t64 by volume). We get, with a yield of 81 ~ 0.530 mg of product of formula (X ~ whose characteristics are following:
- melting point: 102-104C (ether-heptane) l ~ - rotary power: [a] D = +8.5 (c = 1.62; chloroform) The structure of the product obtained is confirmed by the infrared spectrum, the mass spectrum (chemical ionization) and the magnetic resonance spectrum proton nuclear.
EX ~ PLE 6 - Protection of the primary alcohol function of the product of formula (X) 644 mg of imidazole and 586 mg of dimethylterbutyl chloride are dissolved.
lyle in 5 cm3 of dimethylformamide. After 15 minutes, 336 mg of pr ~ is added duit of formula (X). After 16 hours of reaction, the reaction mixture is poured onto crushed ice. The precipitate formed is separated, washed with distilled water and then taken up.
with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate.
2 ~ After filtration and dry concentration, 422 mg of product of formula (XI ~ are obtained) in which two of the R7 syrnboles represent a methyl radical and the third a terbutyl radical, the characteristics of which are as follows:
- melting point: 178-180 ~ C (ethanol) - rotary power: [a] D = ~ 188 (c = 0.47; chloroform) The structure of the product obtained is confirmed by the infrared spectrum, the mass spectrum (electronic impact) e ~ the spec ~ e of magnetic resonance nuclear nucleus.
The yield is close to 100%.
Wo 93/02064 Pcr / FR9l / 0058 ~
3 ~ 86 12 EXAMPLE 7 - Mesylation of the product of formula (XI) To a solution of 422 mg of the product of formula (XI) obtained in Example 6 in 10 cm3 of pyridine, 0.25 cm3 ~ e chloride is added dropwise at 0C
methanesulfonyl then the temperature is allowed to return to around 20C. After 5 17 hours of reaction, 70 cm3 of ~ methylene chloride are added. The organizational phase picnic, separated by decantation, is washed with a hydrochloric acid solution 0.01N then with a saturated solution of sodium bicarbonate and finally dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, a- ~ ec is obtained 88% yield, 421 mg of the product of formula (XII), in which R7 is defined lo as in Example 6, the characteristics of which are as follows:
- amorphous powder - rotary power: [a] D = + 186 ~ (c = 1.48: chloroform) The structure of the product obtained is confirmed by the infrared spectrum, the mass spectrum (electronic impact) and the magnetic resonance spectrum 1 ~ proton nuclear.
3 ~ - Deprotection of the product of formula (X ~) To a solution of 421 mg of the product of formula (XII) in 5 cm3 of tetra-hydrofuran, 237 mg of tetrabutylammonium trihydrate fluoride are added to a temperature of 20C. After 1 hour of reaction, diluted with ethyl acetate, 20 then wash with sol ~ tio ~ saturated with sodium bicarbonate. The organic phase is Secllée on magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on silica, eluting with a heptane-ethyl acetate mixture (5-5 by volume). There is thus obtained, with a yield of 88 ~ 0, 308 mg of product of formula (XIII) whose characteristics are as follows:
2s - amorphous powder - for rotary rotary: la] D = +243 (c = 1.08; chloroform ~
The struch ~ re of the product obtained is confined by the infrared spectrum, the mass speche (chemical ionization) and the spec ~ e of magnetic resonance proton nuclear.
30 ~ - Preparation of the product of formula (XIV) from the product of form-mule (XIII) To a solution of 29 mg of the product of formula (XIII) in 1 cm3 of buta-none, 158 mg of tetabutylammoqlium acetate are added. After 19 hours of reaction, ethyl acetate is added. The o ~ ganic solution is washed with a solution WO 93/02064 13 2 1 1 3 1 8 ~ Pcr / FR91 / 00585 0.1N hydrochloric acid then with a saturated solution of sodium chloride and finally dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness, obtains, with a yield of 80% ~ 19.3 mg of product of formula (~ V) whose features are:
5 - amorphous powder - rotary power: [] D ~ +213 (c = 0.76; chloroform) `~
The structure of the product obtained is confirmed by the infrared spectrum, the mass spectrum (chemical ionization, electronic impact) and the resonance spectra nuclear magnetic proton and 13C nance.
~ o EXE ~ PLE 10 - Preparation of the product of formula (XIV) from the product of - formula (XII) 10.6 mg of the product of formula (XII) are dissolved in 1 cm 3 of tetrahydrofu-ranne then 20 mg of tetrabutylammonium fluoride are added at reflux. After lS
reaction hours, ethyl acetate is added. The organic phase is washed with distilled water and then dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation solvent, the residue is treated on a preparative plate of silica gel in the mixture hexane-ethyl acetate (6-4 by volume). We thus obtain, with a yield of æ
%, 1.6 mg of product of formula (XIV) whose characteristics are identical to those of the product obtained in Example 9.
E ~ EMPLE 11 - Selective reduction of the product of formula (X ~ V) A 36.5 mg of fo ~ nule product (XIV) dissolved in 1 cm3 of toluene, 0.4 cm3 of a 1M solution of diisoburide hydride is added under an argon atmosphere tylaluminium in toluene at 0C. After 1 hour, drop by drop is added methanol and then stirred for 15 minutes. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is treated by chromatography on a preparative plate of silica gel in the heptane-acetic acid mixture (~ 4 by volume). We thus obtain, with a return ~
39%, 14.3 mg of product of formula (V) the characteristics of which are - -following:
- amotphus powder - rotary power: 1CC] D = +88 (C = 0.1; chlorofor ne ~ ~
- infrared spectrum: charac bands ~ jques at 3444, 1381, 1375, 1237 and 1050 cm ~ l - mass s ~ ec ~ e (chemical ionization) (T = lsnoc, m / z): 447 (MH + -H2O), 407 (hqH + -acetone), 389 (447-acetone), 371 (389-H2O), 331 (389-acetone), 313 (331- -H2O) WO 93/02064 pcr / FR9l / oo585 2 ~ ~ - 3 ~
- proton nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz; chloroform deuterated):
dd (J = 8 and 4 Hz) lH 4.80 C5-H
d ~ J = 9 Hz) lH 4.63 Clo-H
d (J = 8Hz) lH 4.60 C ~ oH
d th. ~ J = 10 Hz) lH 4'47 C13-H
d ~ J = 8 Hz) lH 4.35 C20-H
d ~ I = 9Hz) lH 4.12 Cg-H
d ~ J - 5 Hz) lH 4.10 C2-H
dd ~ J = 16 and 10 Hz) lH 2.50 C14-H
dd ~ J = 16 and 3 Hz) 1H 2> 17 C14-H 5;
da - 5 Hz) lH 2.12 C3-H:
m 2H 2.00 C6-H and C7-H ~:
d ~ J = 1 Hz) 3H 1.93 C18-H (3) lS s 6H 1.50 2CH3 s 3H 1.47 C1g-H
s 6H 1.42 2CH3 s 3H 1.35 C16-H (3) m W 1.30 C7-H
s 3H 1.13 Cl7-H (3) E ~ LE ~ - Acetylation of the formula product (XIV ~
Under standard acetylation conditions (acetic anhydride pyridine; 4-dimé ~ ylaminopyridine), the product of formula (XIV) is acé ~ ylé in position 4 with a yield of 58%.
The product obtained has the following characteristics:
- amorphous powder - rotary power: [a] D = +229 (c = 0.38; chloroform) The structure of the pr ~ uit obtained is confirmed by the infrared pectre, the spec ~ e of mass (chemical io ~ sation) and the ~ pe ~ re of resonate my ~ ethics proton nuclear.
~ k ~ - Esterification of p20duct of formula (V) A wthe solution of 7.1 mg of p ~ oduct of formula (V) in 0.5 cm3 of chl ~
~ ure of methylene, 9 mg of cinnamic acid, 12.6 mg of dicyclohexylcar are added WO 93/02064 21 1 31 ~ l ~ PCl '/ FR91 / 0058 ~, bodiimide and 2 mg of 4-dimethylaminopyridine. After 2 hours of reaction, the reaction mixture is filtered. The filtrate is washed with a solution of chlorhy-0.01N dric then with 0.5N sodium hydroxide. The organic phase is dried over sulfate of magnesium. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is ~ aited on a plate 5 preparation of silica gel in the heptane-ethyl acetate mixture (7-3 in volumes). 5.2 mg of the 13a-cinnamoylated derivative of the product of formula (V) are thus obtained with a yield of 57%. The product obtained has the following characteristics:
- amorphous powder - rotary power: la] D +342 '' (c = 0.45; chloroform) The as ~ ucture of the product obtained is confirmed by the infrared spectrum, the mass spectrum (chemical ionization) and the magnetic resonance spectrum proton nuclear.
Claims (9)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle et R1, R2, R3 et R4 représentent un groupement protecteur de la fonction alcool. 1 - A new derivative of 7-deacetoxy baccatin IV with the general formula:
in which R represents a hydrogen atom or the acetyl radical and R1, R2, R3 and R4 represent a protective group for the alcohol function.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. 2 - A new derivative of 7-deacetoxy baccatin IV with the general formula:
in which R represents a hydrogen atom or an acetyl radical.
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1. 3 - A process for preparing a product according to claim 1 character-ized in that a product of formula is selectively reduced:
wherein R, R1, R2, R3 and R4 are defined as in claim 1.
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 2. 4 - A process for preparing a product according to claim 2 character-ized in that a product of formula is selectively reduced:
wherein R is defined as in claim 2.
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 carac-térisé en ce que:
- on transforme, selon des méthodes connues, la taxine B en 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - on protège les fonctions, 1.beta. , 2.alpha.- et 10.beta.-hydroxy de la 5.alpha.-cinnamoyltaxi-cine I, - on effectue une dihydroxylation en 4,20 sur le produit ainsi obtenu, - on protège la fonction alcool primaire sous forme d'un dérivé silylé, - on traite le produit obtenu par le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le 5.alpha.-mésylate, - puis on forme un cycle oxétane sur le produit obtenu par action de l'acétate ou du fluorure de tétrabutylammonium, et - on isole le produit obtenu. 5 - A process for preparing the product of general formula:
wherein R, R1, R2, R3 and R4 are defined as in claim 1 characterized terized in that:
- the taxine B is transformed, according to known methods, into 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - we protect the functions, 1.beta. , 2.alpha.- and 10.beta.-hydroxy of 5.alpha.-cinnamoyltaxi-cinema I, - a 4,20-dihydroxylation is carried out on the product thus obtained, - the primary alcohol function is protected in the form of a silylated derivative, - the product obtained is treated with methanesulfonyl chloride to obtain 5.alpha.-mesylate, - then an oxetane ring is formed on the product obtained by the action of acetate or tetrabutylammonium fluoride, and - the product obtained is isolated.
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1. 6 - The product of general formula:
wherein R, R1, R2, R3 and R4 are defined as in claim 1.
dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 caractérise en ce que:
- on transforme, selon des méthodes connues, la taxine B en 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - on protège sous forme d'acétonides les fonctions 1.beta. , 9.alpha.- et 10.beta.-hydroxy de la 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - on effectue une dihydroxylation en 4,20 sur le produit obtenu, - on protège la fonction alcool primaire sous forme d'un dérivé silylé, - on traite le produit obtenu par le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le 5.alpha.-mésylate, - puis on forme un cycle oxétane sur le produit obtenu par action de l'acétate ou du fluorure de tétrabutylammonium, et - on isole le produit obtenu. 7 - A process for preparing the product of formula:
in which R is defined as in claim 1 characterized in that:
- the taxine B is transformed, according to known methods, into 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - the 1.beta functions are protected in the form of acetonides. , 9.alpha.- and 10.beta.-hydroxy of the 5.alpha.-cinnamoyltaxicin I, - a 4,20-dihydroxylation is carried out on the product obtained, - the primary alcohol function is protected in the form of a silylated derivative, - the product obtained is treated with methanesulfonyl chloride to obtain 5.alpha.-mesylate, - then an oxetane ring is formed on the product obtained by the action of acetate or tetrabutylammonium fluoride, and - the product obtained is isolated.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle. 8 - The product of formula:
in which R represents a hydrogen atom or the acetyl radical.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861537B2 (en) | 1993-07-20 | 2005-03-01 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxane intermediates |
-
1991
- 1991-07-16 CA CA002113186A patent/CA2113186A1/en not_active Abandoned
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|---|---|---|---|---|
| US6861537B2 (en) | 1993-07-20 | 2005-03-01 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxane intermediates |
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