CA1267420A - Bicyclic naphthalenic derivatives, process for their preparation and use in human and veterinary medicine - Google Patents

Bicyclic naphthalenic derivatives, process for their preparation and use in human and veterinary medicine

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CA1267420A
CA1267420A CA000520279A CA520279A CA1267420A CA 1267420 A CA1267420 A CA 1267420A CA 000520279 A CA000520279 A CA 000520279A CA 520279 A CA520279 A CA 520279A CA 1267420 A CA1267420 A CA 1267420A
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naphthyl
tetrahydro
tetramethyl
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Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Braham Shroot
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Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Abstract

A bicyclic naphthalenic compound has the formula <IMAGE> (I) wherein A represents methylene or dimethylene, substituted or not by lower alkyl, R1, R2, R3 and R4 represent hydrogen or lower alkyl, or R1 and R3 taken together form a methylene or dimethylene bridge when A represents dimethylene, R' represents hydrogen, OH, alkoxy having 1-4 carbon atoms, acyloxy having 1-4 carbon atoms or amino, R'' represents hydrogen or alkoxy having 1-4 carbon atoms, or r' and R'' taken together form an oxo, methano or hydroxyimino group, R represents -CH2OH or -COR5, R5 represents hydrogen, -OR6 or <IMAGE> R6 represents hydrogen, alkyl having 1-20 carbon atoms, monohydroxyalkyl, polyhydroxyalkyl, aryl or aralkyl optionally substituted, the residue of a sugar or <IMAGE> p is 1, 2 or 3, and r' and r'', each independently, represent hydrogen, lower alkyl, monohydroxyalkyl optionally interrupted by a heteroatom, polyhydroxyalkyl, aryl or benzyl optionally substituted, the residue of an amino acid, an aminoester or an aminated sugar, or r' and r'' together form with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle substituted or not, and the salts of said compounds of formula (I) or the optional isomers thereof.

Description

lZ67~20 La présente invention a pour ob~et de nouveaux dérivés bicycllques naphtaléniques. ].eur procédé de préparation et leur utilisation en médec~ne humame.
Les composés selon l'invention présentent une actiYité dans le tra~tement topique et systémlque des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (dlfférenciation-prolifération) et t'affectlons dermatologlques (ou autres) à composante infla~matoire et/ou immunoallsrgique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu con~onctif, ainsi qulune activité anti-tumorale.
En outre ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atople qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumato~de.
Ces com~oses possèdent également une bonne activlté sur les germes impliqués dans l'acné.
Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des cornéopathies.
Les dérivés bicycliques naphtaléniques selon l'invention peuvent ~etre représentés par la formule générale suivante:
Rl R2 R' R"

~ ~ (I) dans laquelle:
A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitués ou non par un radical alkyle inférieur, Rl , R2 ~ R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou Rl et R3 , pris ensemble, forment un pont méthylène ou diméthylène, quand A représente un radical diméthylène, R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" , pris ensemble, forment un radlcal oxo (-O), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH), R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical OR6 ou le radical _~ ~r r"
R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à
20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle lZ67 ~ 20 The present invention has for ob ~ and new derivatives naphthalene bicycllques. their preparation process and their use in medicine.
The compounds according to the invention exhibit an activity in the topical and systemic treatment of dermatological conditions linked to a keratinization disorder (dlfférenciation-proliferation) and affect you dermatologlques (or others) with an inflammatory and / or immunoallergic component and in the treatment of degenerative diseases of the connective tissue, as well as anti-tumor activity.
In addition, these compounds can be used in the treatment of atople whether skin or respiratory and psoriasis rheumatism.
These com ~ oses also have good activity on germs involved in acne.
Finally, they find an application in the ophthalmological field especially in the treatment of corneopathies.
The naphthalene bicyclic derivatives according to the invention can ~ be represented by the following general formula:
Rl R2 R 'R "

~ ~ (I) in which:
A represents a methylene or dimethylene radical, substituted or not by a lower alkyl radical, Rl, R2 ~ R3 and R4, identical or different, represent an atom hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or R1 and R3, taken together, form a methylene or dimethylene bridge, when A represents a dimethylene radical, R 'represents a hydrogen atom, an OH radical, an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy radical having from 1 to 4 carbon atoms carbon or an amino radical, R "represents a hydrogen atom or an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, or R 'and R ", taken together, form a radlcal oxo (-O), methano (= CH2) or hydroxyimino (= N-OH), R represents the radical -CH2OH or the radical -COR5, R5 representing a hydrogen atom, the radical OR6 or the radical _ ~ ~ r r "
R6 representing a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 20 carbon atoms, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryl or aralkyle

- 2 - ~ X 6 7 4 ~ 0 évsntuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le rad~cal -(CH2) -N ~
P ~r"
p étant 1, 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué ou non, et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant ~usqu'à 20 atomes de carbone on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, octyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant 2 à
6 atomes de carbone notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2' éthoxy-2 éthyle.
Par radical po1yhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol.
Comme radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone on peut citer le radical méthoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, -OH, -N02 , un radical alkyle lnférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique.
Comme radlcal aralkyle on entend le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle.
~` Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Parmi les restes de sucres aminés on peut citer ceux dérivant de ; glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de méglumine.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés, un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2' éthyl)-~ pipérazino.

. ~ .
.

_ 3 ~ 74~0 . .
~ uand les ~omposés de :Eormule (I) se présentent sous forme de sels, il peut s'aglr soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citra~e lorsqu'$1s comportent au moins une fonction amine.
Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'lnvention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules II, III et IV suivantes: .
C~13 CH3 R' R"

~ ~ ~ R

dans laquelle: I
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, R" représente un atome d'hydrogène, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O), R représente le radical CH20H ou le radical -COOR6, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radlcal alkyle ayant de l à 6 atomes de carbone, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

R R2 R' R"

R
dans laquelle:
Rl, R2, R3 et R4 représentent le radical -CH3, R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de l à 4 atomes de carbone, R" reprPsente un atome d'hydrogène, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O) ou un radical méthano (=CH2), et R représente le radical -CH20H ou le radical -COR5, R5 représentant un atome d'hydro~ène, le radical-OR6 ou le radical - N ~ r \ r"

.
.
~ ' ' ' ' ' ` - .

_ 4 ~ 7~0 -R6 repré~entant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayan~ de 1 à 6 atomes de carbone, et r' ou r" repré~entant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ~yant de 1 ~ 6 atomes de carbone, hydroxy-4 phényle, hydroxy-2 éthoxy éthyle ou carboxy-1 méthylthio-3 propyle.
R' R"

~ (IV) dans laquelle:
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (-O), R représente -COR5 , R5 représentant le radical -OR6 ou le radical -N ~r, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et r' et r" représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule (I)!Selon l'invention, on peut notamment citer:
1) ~(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 2) Acide C(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylique-2, - 2 - ~ X 6 7 4 ~ 0 possibly substituted (s) or a residue of a sugar or rad ~ cal - (CH2) -N ~
For ~ "
p being 1, 2 or 3 and r 'and r ", identical or different, representing a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a radical monohydroxyalkyle possibly interrupted by a heteroatom, a radical polyhydroxyalkyl, an optionally substituted aryl or benzyl radical, amino acid, amino ester or amino sugar residue or taken together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle substituted or not, and the salts of said compounds of formula (I) as well as their optical isomers.
By lower alkyl radical is meant a radical having 1 to 6 carbon atoms.
Among the lower alkyl radicals and those having ~ up to 20 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, 2-ethylhexyl, octyl, isooctyl, dodecyl, hexadecyl and octadecyl.
By monohydroxyalkyl radical is meant a radical having 2 to 6 carbon atoms including a 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-propyl radical or 2-hydroxy-2-ethoxy-ethyl.
By polyhydroxyalkyl radical, is meant a radical containing from 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups such as 2,3-dihydroxy-propyl, 1,3-dihydroxy-propyl-2 radicals or the rest of the pentaerythritol.
As an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, mention may be made of the methoxy, isopropoxy, butoxy or tert-butoxy radical.
By aryl radical is meant a phenyl radical optionally substituted by at least one halogen atom, -OH, -N02, a lower alkyl radical, trifluoromethyl radical or acid function carboxylic.
As aralkyl radlcal is meant the benzyl radical as well as the phenethyl radical.
~ `By rest of a sugar, we must mean a drifting rest for example glucose, mannose, erythrosis or galactose.
Among the remains of amino sugars, there may be mentioned those derived from ; glucosamine, galactosamine, mannosamine or meglumine.
When the radicals r 'and r "taken together form, with the atom nitrogen to which it is attached, a heterocycle, this is preferably a piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino or (2-hydroxy) radical ethyl) - ~ piperazino.

. ~.
.

_ 3 ~ 74 ~ 0 . .
~ when the ~ omposed of: Eormule (I) are in the form of salts, it can be either salts of an alkali or alkaline earth metal or still zinc, or an organic amine when they contain at least one free acid function, either of salts of a mineral or organic acid in particular hydrochloride, hydrobromide or citra ~ e when $ 1s contain at least an amine function.
Among the compounds of formula (I) which are particularly preferred according to the invention, mention may be made of those corresponding to the formulas II, III and IV below:.
C ~ 13 CH3 R 'R "

~ ~ ~ R

in which: I
R 'represents a hydrogen atom or an OH radical, R "represents a hydrogen atom, where R 'and R "taken together form an oxo radical (= O), R represents the CH20H radical or the -COOR6 radical, R6 representing a hydrogen atom or an alkyl radlcal having from 1 to 6 carbon atoms, and R7 represents a hydrogen atom or a methyl radical.

R R2 R 'R "

R
in which:
R1, R2, R3 and R4 represent the radical -CH3, R 'represents a hydrogen atom, an OH radical, an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy radical having from 1 to 4 atoms of carbon, R "represents a hydrogen atom, or R 'and R "taken together form an oxo radical (= O) or a radical methano (= CH2), and R represents the radical -CH20H or the radical -COR5, R5 representing a hydro ~ ene atom, the radical -OR6 or the radical - N ~ r \ r "

.
.
~ '''''' -.

_ 4 ~ 7 ~ 0 -R6 represents ~ entant a hydrogen atom or an alkyl radical ayan ~ 1 with 6 carbon atoms, and r 'or r "representing ~ entent a hydrogen atom, an alkyl radical ~ having 1 ~ 6 carbon atoms, 4-hydroxy phenyl, 2-hydroxy ethoxy ethyl or 1-carboxy-3-methylthio propyl.
R 'R "

~ (IV) in which:
R 'and R "taken together form an oxo radical (-O), R represents -COR5, R5 representing the radical -OR6 or the radical -N ~ r, R6 representing a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, and r 'and r "representing a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms.
Among the compounds of formula (I)!
include:
1) ~ (tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene 2-methyl carboxylate, 2) Acid C (tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

3) ~(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 3) ~ (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene 2-methyl carboxylate,

4) Acide Cpentaméthyl-1,1,2,3J3 indanyl-5) carbony ~ -6 naphtalène carboxylique-2, 4) Cpentamethyl-1,1,2,3J3 indanyl-5) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

5) Acide ~(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyl3 -6 naphtalène carboxylique-2, 5) Acid ~ (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethyl3 -6 naphthalene carboxylic-2,

6) Acide L(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~ -6 naphtalène carboxylique-2, 6) L-acid (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

7) N-éthyl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~ -6 naphtalène carboxamide-2, 7) N-ethyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carboxamide-2,

8) (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl -2)-1 méthane, 8) (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -1 (6-carboxy-naphthyl -2) -1 methane,

9) N-éthyl ~tétraméthyl-1,1,3,3 lndanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxamide-2, 9) N-ethyl ~ tetramethyl-1,1,3,3 lndanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2,

10) N-éthyl ~ pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxamide-2, . . .

- 5 ~ ~674~ 10) N-ethyl ~ pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2, . . .

- 5 ~ ~ 674 ~

- 11) N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxamide-2, - 11) N-ethyl [(pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2,

12) Acld [(eétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2, 12) Acld [(eetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) acetoxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

13) ~(eqtraméthyl-5J5~8~8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-~-6 naphtalene carboxylate de méthyle 2, 13) ~ (eqtramethyl-5J5 ~ 8 ~ 8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl-~ -6 methyl naphthalene carboxylate 2,

14) Acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2~ -6 naphtalène rarboxylique-2, 14) Acid ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl-2 ~ -6 naphthalene rarboxylic-2,

15) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~ -6 naphtalène carbinol-2, 15) [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carbinol-2,

16) ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) :butoxyméthyl~ -6 naphtalène carbinol-2, 16) ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) : butoxymethyl ~ -6 naphthalene carbinol-2,

17) Acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2, 17) Acid ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

18) ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl~ -6 naphtaldéhyde-2, 18) ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl ~ -6 naphthaldehyde-2,

19) ~ (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) :hydroxyiminométhy ~ -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2, 19) ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) : hydroxyiminométhy ~ -6 ethyl naphthalene carboxylate-2,

20) Acide C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy~ -6 naphtalène carboxylique-2, 20) Acid C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminométhy ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

21) N-éthyl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy~ -6 naphtalène carboxamide-2, 21) N-ethyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminométhy ~ -6 naphthalene carboxamide-2,

22) C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhy~ - 6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2, 22) C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) aminomethy ~ - 6 ethyl naphthalene carboxylate-2,

23) Acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhy ~-6 naphtalène carboxylique-2, 23) Acid ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) aminomethy ~ -6 naphthalene carboxylic-2,

24) Acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ 6 naphtalène carboxylique-2 et son ester méthylique 24) Acid ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 naphthalene carboxylic-2 and its methyl ester

25) N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) ~ carbony ~ -6 naphtalène carboxamlde-2, .: 26) ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~-6 naphtalène carboxaldéhyde-2, 27) ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carbinol-2, 28) N (-hydroxy-2' éthoxy-2 éthyl) ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~-6 naphtalène carboxamide-2, 29) N-p-hydroxyphényl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2, 30) N-(éthoxycarbonyl-l méthylthio-3 propyl) E tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro~5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalene carboxamlde-2, .

~67~V

31) N-(carboxy-l méthylthio-3 propyl) lltétra-méthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl~-6 naphtalène carboxamide-2, 32) Acide ~(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl~-6 naphtalène carboxylique-2 et son ester méthylique, 33) Acide ~(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyL~-6 naphtalène carboxylique-2 et son ester méthylique, 34) N-éthyl ~(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~-6 naphtalène carboxamide-2.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I).
Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé pour la fabrication de composés bicycliques naphtaléniques, répondant à la formule générale (I):

R~ R2 ~' R"
~ (I) ;
dans laquelle:
- A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitués ou non par un radical alkyle inférieur, ` 30 - R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou Rl et R3, pris ensemble, forment un pont méthylène ou diméthylène, quand A représente un radical diméthylène, :

~2674~0 - 6a -- R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, - R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=O), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH), et - R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical OR6 où R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxy-alkyle, aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s) ou un reste d'un sucre, le radical de formule:
r' -N /
r"

où r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono-hydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéro-atome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'amino-: 25 acide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble ~ forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un : hétérocycle substitué ou non, ou encore le radical de formule:

-(CH2)p-N
r"

où P est 1, 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle i74~0 - 6b -in~érieur, un radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interro~pu par un h~téroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle non-substitué(s) ou substi-tué(s), un reste d'aminoacide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué ou non, et les sels pha~aceutiquement acceptabl~s desdits composés formule (I) ainsi que leurs isom~res optiques, caractérisé
par le fait qu'on fait réagir un milieu solvant organique dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, un halogénure d'acide de formule (l):

~al O C ~ CO2R6 (1) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R6 représente un radical al~yle ayant de l à 20 atomes de carbone, sur un composé naphtalénique de formule (2):

\ ~ 2 A~ (2) dans laquelle A, Rl, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes pour obtenir un composé de formule (3):

~74ZO

- 6c -Rl R2 ~ 2R6 dans laquelle A~ R1, R2, R3~ R4 et R6 ont les significations précédentes, que l'on isole ou bien l'on saponifie pour obtenir un composé de formule (4):

E~ ~ COOH

dans laquelle A, Rl, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes que l'on isole, ou bien:
~ soit l'on fait réagir avec une amine de formule:

H-N /
\ r"

dans laquelle r' et r" ont les significations précédentes pour obtenir un composé de formule (5) , ' ' ' .

.

v - 6d ->~ ~ CO-dans laquelle A, Rl, R2, R3, R4, r' et r" ont les signifi-cations précédentes que l'on isole, - soit l'on transforme par des méthodes connues, en un composé hydroxy-acide, méthano-acide, hydroxymino-acide, méthylène-acide ou diol correspondant que ou bien l'on isole ou bien dans le cas du composé diol obtenu, l'on transforme par oxydation, en un compose alcool-aldéhyde ou céto-aldéhyde correspondant, puis, si désiré, on transforme, par de~ méthodes connues, un composé hydroxy-acide, diol ou alcool-aldéhyde précédemment obtenus en un dérivé acyloxy ou alkyloxy correspondant.
Les composés de formule I peuvent être obtenus selon différentes méthodes en fonction de leur structure, et ils sont de préférence obtenus selon le schéma réactionnel ~ ?5 suivant: , ~: ;

' - , .

: .

~74;~0 ~>,<<~ '~ ~ ~C021'16 R3R4 (I ) (2) R6 '7~ ~ R3 1~4 ~3 I) KOH. C H OH A ~
3 ~ 2 'I _p ,~ COO~I

HN~ A = /r' 0~1 (4) 4 6~ ; co2 . : R ~ R 2 0~1 LiA1114 ~_ A~`cll R3 R,~
(7) H OH

. ~ ~(8m CH=O
(7) o A/~5~
~ ( g) H-O

, " ~ :

: ' , 7~0 - 8 -Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 t2) est obtenu par réaction de monosaponification d'un naphtalène dicarboxylate d'alkyl-2,6 et formation du chlorure d'acide par actlon de chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
Parmi les produits de départ de formule (I) la tétrallne et l'indane æont des produits commerciaux. Le tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtalène (ou tétraméthyl-5,5,8,8 tétraline) est préparé suivant la méthode décrlte par H.Q BRUSON ET J.W. KROGER, J. Am. Chem. Soc., 62 36-44 (1940). Le méthano-5~8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtalène est obtenu selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 32, 893-901 (1967). Le pentaméthyl-1,1,2,3,3 indane et le tétraméthyl-1,1,3,3 indane sont obtenus selon les méthodes décrites dans le brevet francais 1.392.804.
La réaction de condensation du chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (2) sur le composé aromatique bicyclique (1) est effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre ~ et 25C sous agitation.
A partir du céto-ester (3) on accède par saponification au céto-acide correspondant (4) qui peut ensuite etre transformé en amide de formule (5) par action d'une amine de formule NH ~ (r' et r" ayant les _ ~ r"
memes significations que données ci-dessus) en présence de N,N'-carbonyl diimidazole (CDI).
Lorsque R6 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer le céto-acide (4) à partir de l'ester méthylique (3) (R6=-CH3) et ensuite d'estérifier le céto-acide ainsi obtenu en céto-ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
A partir du céto-acide (4) la réduction par le borohydrure de sodium dans un solvant organique tel que le T.H.F permet d'obtenir l'alcool secondaire (6) et la réduction par l'hydrure de lithium aluminium du céto-acide (4) permet d'accéder au diol (7).
Par oxydation du diol (7) par un équivalent de chlorochromate de pyridinium (PCC) on accède à l'alcool aldéhyde (8) ; avec au moins 2 équivalents de PCC on obtient le cétoaldéhyde (9).
Les composés-de formule (I) dans lesq~els R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique.
Les réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature du groupement R. Il peut etre souhaitable d'en 7a~

g assurer la protection éventuelle, toutefois la r~duction du carbonyle ne soulève aucune difficult~ lorsque R=CO2H.
Les dérives acyloxy des composés de f~rmule ~I) (R'=acyloxy Cl-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une f~rme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule ~I) dans lequel:
R'=OH et ~"=H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'=alkoxy Cl-C4 et R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'=OH et R"=H) selon les méthodes connues.
Pour la préparation des dérives acyloxy et alkoxy, il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
Les composes de formule (I) dans laquelle R' et R"=méthano (CH2=) sont obtenus par réaction de Wittig selon le schéma réactionnel suivant:

R ~ tC6~5)3P--Ca ,~ ~ ~
R ~x~J ~\ R

Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R"=hydroxyimino (=N-OH) sont obtenus par action du ~: chlorhydrate d'hydroxylamine sur les composés carbonylés correspondants, dans un solvant organique, tel que l'éthanol : en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de : sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine.
Ces dérivés hydroxyimino conduisent par réduction au zinc, ~;~ en milieu acétique, aux amines de formule (I) dans laquelle L2~

- 9a -R'=NH2 et R"=H.
La présente invention a également pour objet, à
titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu.M. Bouclier et al, Dermatologica 169 n 4 (1984). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-proliféra-tion) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: ~
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, /
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~674~0 - - la maladie de Darler, - les kératodermits palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, ~ toutes proliférations dermatologlques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actlfs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumato~de, des atopies cutanées ou resplratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathles.
Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné.
La présente invention a donc également pour ob~et des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, ou un de ses isomères optiques.
La présente invention a donc aussi pour ob;et une nouvelle composition médlcamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères optiques.
Les composés selon l'in~ention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2~g/kg à 2mg/kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à
l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les ~ompositions medicamenteuses peuvent se présenter sous forme de comprimes, de gélules, de drag2es de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'emulsions.
Par voie parentérale, les compositions médica~enteuses peuvent se présenter sousforme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie top~que peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont particulièrement des collyres.
Les composés de formule (I) selon l'invention, trouvent egalement ~7~

une appli,-ation dans le traitement des peaux à tendance acnéique, la repousse des cheveux, l'anti-chute, le traitement des effets néfas-tes du soleil ou le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition contenant, dans un support acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% (plus particulièrement 0,0005 à 2% et notamment 0,01 à 1%) en poids d'au moins un composé de ~ormule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou memes pharmacody-namiquement ou cosmétiquement actifs et notamment des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels . 20 que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses ~:~ esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthyl-~ ène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse :~ 25 des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 -~ pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 : méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-l,l) et le Phénytoin ~ (diphényl-5,5 imidazolidine dione-2,4); des agents anti-. inflammatoires stéroidiens et non stéroïdiens des ~ 30 carotenoides et, notammen~ le ~ -carotène des agents an-ti-: psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triyno~que-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent * (marque de commerce) ~ ..

- lla -également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l'O~-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de pré-paration des composés actifs de formule (I) selonl'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
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4~0 EXEMPL~ I
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Préparation du ~(te~raméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyll -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule II dans laguelle: R' et R"-oxo, R7=H ~t Re-CO2CH3.
A une suspension de 2,26g (13 mmoles) de tétraméthyl-1,1,3,3 indane et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on a~oute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminlum anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée.
La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite deux fo~s à
l'aide de 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 100cm3 de méthanol, essoré puls recristallisé dans 250cm3 de méthanol. Après filtration et séchage sous vide on obtient 3,4g de paillettes jaune pale de ~(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 135C.
Le spectre H R.M.N 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H26O3 Calculé : C: 80,80 H: 6,78 O: 12,42 Trouvé: 80,75 6,82 12,59 EXEMPLE II
Préparation de l'acide r(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyll -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule II dans laquelle: R' et R"=oxo, Rl-H et R=-CO2H.
Une suspension de 1,4g (3,6 mmoles) de L(tétraméthyl-1,1,3,3 ; indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à
l'exemple I, est agitée 2h30 dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 80cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à
250cm3, refroidie entre 0 et +5C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sur potasse à 80-100C. Après recristallisation dans le m~thanol avec traitement au charbon animal, on obtient 1,06g de cristaux blancs d'acide ~tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 231-2aC.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la strusture attendue.
Analyse élémentaire: C25H24O3 Calculé: C: 80,62 H: 6,50 O: 12,89 Trouvé: 80~71 6,44 12,84 - 13 - ~74~

XEMPLE III
Préparation du r(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule (II) dans laquelle: R' et R"=oxo, R7--CH3 et R=-C02CH3.
- A une suspenslon de 2,47g ~13 mmoles) de pentaméthyl-1,1,2,3,3indane et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute, par portions en lh, 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminlum anhydre.
Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans lOOcm9 d'eau glacée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite deux fois par 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 60cm3 de méthanol, essoré, séché puis purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange hexane/toluène/éther 50/20/30. Après évaporation et séchage sous vide à 80C, on obtient 3g de poudre blanche de ~pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbony ~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 139-141C.
Le spectre H R.M.N 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H2~O3 Calculé: C: 80,97 H: 7,05 0: 11,98 Trouvé: 81,09 7,14 12,07 EXEMPLE IV
Préparation de l'acide r(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbony ~ 6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule II dans laquelle: R' et R"=oxo, R7=-CH3 et R=-CO2H.
Une suspension de 2g (5 mmoles) de ~(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à
l'exemple III, est agitée 2h30 dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide et la phase aqueuse est alors diluée à
500cm3. Après refroidissement entre 0 et 5C on acidifie par addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N et le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sur potasse à 80-100C. Après recriseallisation dans un mélange hexane/acétone, on obtient 1,5g de cristaux blancs floconneux d'acide ~ (pentaméthyl-1,1,2,3,3 lndanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 237-8C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.

Analyse élémentaire: C26H26O3 Calculé: C: 80,80 H: 6,78 O: 12,42 Trouvé: 80,86 6,7712,30 EXEMPLE V
Préparation de l'acide r (pentaméehyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule II dans laquelle: R'~OH, R"~H, R7~-CH3 et ~=-CO2H.
A une solution de 0,7g (1,8 mmoles) d'acide ~(pentaméthyl-1,1,2,3,3 lndanyl-5) carbony ~ -6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple IV, dans 25cm9 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, par portions en 15mn, 205mg (5,4 mmoles) de borohydrure de sodium et agite une nuit à température ambiante. La réduction une fois complète, le milieu réactionnel est refroldi entre O et 5C, puis acidifié lentement par addition d1acide chlorhydrique 0,1N. Après extraction à l'éther éthylique, la phase éthérée est lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Après recrlstallisation du produit brut obtenu dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0355g de cristaux blancs d'acide ~(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthy~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 215-7C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H28O3 Calculé: C: 80,38 H: 7,26 O: 12,36 Trouvé: 80,61 7,32 12,04 EXEMPLE VI
Préparation du r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule III dans laquelle R1=R2=R3=R4=-CH3 R' et R"=oxo et A une suspension de 1,5g (11,2 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre dans 1Ocm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,88g (10 mmoles) de tétrahydro-1,2,3,4 tétra~éthyl-1,1,4,4 naphtalène et de 2,49g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cm3 de dichlorométhane anhydre. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante, puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100cm3 de dichlorométhane. Les phases de chlorure de méthylène sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium pUiB concentrées. On obtient 3,9g d'un liquide jaune qui cristallise à température ordinaire. Ce solide est lavé au méthanol puis recristallisé dans 70cm3 d'isopropanol.
On obtient 2,1g de ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 - naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
L'lsopropanol est évaporé, le solide obtenu est lavé par le minlmum de méthanol puis ensulte recristallisé dans ce solvant. On isole ainsi une 6econde fraction de 0,7g de produit a~tendu identique à celui obeenu ; précédemment sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion es~ de 134C.
Le spectre R.M.N.1H 60 MHz est confor~e à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H28O3 Calculé: C:80,97 H: 7,05 O: 11,98 Trouvé: 80,85 7,00 12,02 EXEMPLE VII
Préparation de l'aclde ~ tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro~5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylique-2 Composé de formule III dans laquelle: R1-R2=R3=R4=-CH3 R' et R"=oxo et R=-C02H.
Une suspension de 2,5g de ~ tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à
l'exemple VI est agitée pendant trois heures dans un mélange de 30cm3 de méthanol et 30cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60C puis abandonnée une nuit à température ordinaire. Après avoir ajouté
40cm3 d'eau, le méthanol est éllmlné par évaporation sous vlde. La phase aqueuse ainsi obtenue est refroidie entre 0 et 5C, puis acidifiée à pH~ 1 par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est alors essoré, lavé à l'eau, séché à 80C sur potasse.
Après deux recristallisations, l'une dans 40cm3 d'isopropanol, l'autre dans 100cm3 de méthanol, 1,7g d1acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 eétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxyllque-2 est ; isolé sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 224C.
Le spectre de R.M.N. H 250 MH~ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H26O3 ~ Calculé: C: 80,80 H: 6,78 O: 12,42 ;~ Trouvé: 80,57 6,9312,50 EXEMPLE VIII
Préparation du N-éthyl r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyI-2) carbonyl~-6 naphtalène carboxamide-2.
Composé de formule III dans laquelle: Rl=R2=R3=R4=-CH3 R' et R"=oxo et =-CO~HC2H5.
A une suspension de lg (2,5 mmoles) d'acide C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxyl$que-6, obtenu , -'; : - :

- 16 ~ 4~V

à l'exemple VII, dans 10cm3 de dichlorométhane anhydre, on sjoute 0,49g (3 mmoles~ de N,N'-carbonyl diimidazole sous agitation à température ambiante.
Le gaz carbonique se dé8age. Après une heure d'agitation 0,17cm9 (2,6 ~moles) d'éthylamine anhydre sont aJoutés. U'ne heure après, l'acide de départ est totalement transformé en amide correspondant.
Le milieu réactionnel est alors dilué par 20cm3 de dichlorométhane9 lavé avec 20cm3 de soude normale9 puis à l'eau jusqu'à pR neutre des eaux de lavage, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec.
On obeient lg de solide beige que l'on recristallise dans un mélange éther isopropylique-acétonitrile. On isole ainsi, après avoir essoré
et séché les cristaux, 0,65g de N éthyl [(~étraméthyl-595,a,8 tétrahydro 5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2, sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 155C.
Les spectres R.M.N H et infra-rouge correspondant à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C28H31N02 Calculé: C: 81,32 H:7,56 N: 3,39 0: 7,74 Trouvé: 81,33 7,53 3,30 7,72 EXEMPLE IX
Préparation de l'acide r(tétraméthyl-5,5,8~8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III dans laquelle: R1=R2=R3=R4=-CH3 R'=OH, R"=H et R=-C02H .
; A une solution de 0,7g (1,8 mmoles) d'acide C(tétraméthyl-5,5,898 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ 6 naphtalène carboxylique-2, obtenu selon l'exemple VII9 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on a~oute par portions, à environ 10mn, 170mg (4,5 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 20h à température ambiante. La réduction une fois complète, le milieu reactionnel est refroidi entre 0 et 5C, puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N. Après extraction à l'éther éthylique, la phase éthérée est la~ée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Le solide obtenu est recristallisé dans un melange toluène/hexane. Après séchage, on obtient 0,6g de cristaux blancs d'acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 216-8C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H2803 Calculé: C: 80,38 H: 7,26 O: 12,36 Trouvé: 80,53 7,28 12,31 - 17 ~ 74~

EXEMPLE X
Préparatlon du N-éthyl C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~ -6 naphtalene carboxamide-2.
Composé de formule III dans laquelle: R1-R2=R3=R4--CH3 R'=OH, R"=H et R=-CONHC 2H5, A une solution de O,85g (2 mmoles) de N-éthyl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl~ -6 naphtalène carboxamide-2 obtenu selon l'exemple VIII dans 25cm9 de tétrahydrofuranne anhydre, on a~oute 300mg (8 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 72h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors refroidi entre 0 et 5C, acidifié
par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N puis extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange éther isopropyllque/acétone. Après séchage, on obtient 0,7g d'aiguilles blanches de N-éthyl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion: 175C.
Le spectre H R.M.N 80 MHæ est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C28H33NO2 Calculé: C: 80,92 H: 8,00 N: 3,37 O: 7,70 Trouvé: 81,00 8,11 3,53 7,88 EXEMPLE XI
Préparation du (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2~ -1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane.
Composé de formule III dans laquelle: R1=R2=R3=R4=-CH3 R'=R"=H et R=-CO2H.
A une suspension de 2g (0,03 mole) de zinc en poudre dans 20cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute lg (2,6 mmoles) d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7D8 naphtyl-2) carbonyl~ -6 naphtalène ~arboxylique-2 obtenu selon l'exemple VII et chauffe lh au reflux. On a~oute 2cm3 d'acide chlorhydrique 12N et le reflux est maintenu 45mn. Après refroidissement à
température amblante et addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par 100cm3 d'eau et extrait au dichlorométhane.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est recristallisé
dans un mélange hexane/acétone. On obtient 0,7g de cristaux blancs de (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) -1 (carboxy-6 naphtyl-2) -1 méthanP de point de fusion: 212C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H28O2 Calculé: C: 83,83 H: 7,58 O: 8,59 Trouvé: 83,63 7963 8,73 EMPLE XII
Préparatlon de l'acide r(tétraméthyl-5,5,8,8 ~étrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acetoxyméthyl~ -6 naphtalène carboxy~ e-2 .

Composé de formule III dans laquelle: Rl-R2-R3~R4~-CH3 R'=-OCOC~3 , R =H et R--C02H .
Une solution de 0,5g (1,29 ~moles) d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple IX dans 50cm9 de dichlorométhane anhydre et 3,5cm3 (31 mmoles) d'anhydride acétique est agitée une semalne à température ambiante.
On verse alors dans 50cm3 d'eau et la phase de dichlorométhane est décantée, lavée abondamment à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatogrsphie sur silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage, le solide blanc obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant une trace d'acétone. On obtient 0,33g de cristaux blancs d'acide r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthy ~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusiDn: 178C.
Le Rpectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C28H30O4 Calculé: C: 78,11 H: 7,02 O: 14,87 Trouvé: 78,08 7,07 14,66 EXEMPLE XIII
Préparation du r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule III dans laquelle: R1=R2=R3=R4=-CH3 R' et R"=méthano et R=-CC2CH3 .
A une solution de 20cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à
température ambiante, on a~oute 1,3g (3,1 mmoles) d'un mélange équimoléculaire de bromure de triphénylméthylphosphonium et d'amidure de sodium puis en 10mn, 1,2g (3 mmoles) de ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu selon l'exemple VI.
La réaction est complète après 6h d'agltation à température ambiante. Après addition de 100cm3 de toluène puis de 50g de silice 60, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 par élution au dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans le méthanol. Après séchage, on obtient 0,9g d'aiguilles blanches de ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 135C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz es~ conforme-à la structure attendue.

- 19- ~ 7~

Analyse élémentaire : C28H30O2 CA1CU1e: C: 84,38 H: 7,59 O: 8,03 Trouvé: 84,28 7>54 8,12 EXEMPLE XIV
Préparation de l'aclde ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-21 -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III dans laquelle: Rl=R2=R3-R4=-CH3 R' et R"~méthano et R--C02Q .
Une suspension de 0,75g de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl- ~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à
l'exemple XIII, est agltée lh dans un mélange de 15cm9 d'alcool éthylique et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporatlon sous vide. On récupère le carboxylate insoluble et on le reprend par un mélange de 100cm3 de tétrahydrofuranne et de 50cm3 d'eau. Après refroidissement entre 0 et 5C, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique N puis extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est recristallisé
dans un mélange heptane/acétone. Après séchage, on obtient 0,6g d'aiguilles blanches d'acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl- ~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 220C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C27H28O2 Calculé: C: 84,34 H: 7,34 O: 8,32 Trouvé: 84,20 7,30 8,40 EXEMPLES XV et XVI
Préparation du r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl -6 naphtalène carbinol-2 Composé de formule III dans laquelle: Rl=R2=R3=R4=-CH3 R'=OH, R"=~ et R=-CH2o~ .
et du r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthy ~ -6 naphtalène carbinol-2.
Composé de formule III dans laquelle: R1=R2=R3=R4=-CH3 R'=-OC4Hg R"=H et R=-CH20H .
A une solution de 1,55g (4 mmoles) d'acide Ctétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ -6 naphtalène carboxylique-2, obtenu selon l'exemple VII, dans 5cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à
-30C et maintenue sous argon, on ajoute 40cm3 de solution molaire de borane dans le tétrahydrofuranne et agite 2h en laissant revenir à température ambiante. La solution est abandonnée une nui~ à température ambiante puis - 20 ~ 7~

refroidie à environ 0C, acidlfiée par addition lente de 60cm3 d'acide chlorhydrique N et extraite à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, æéchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression rédulte. L'huile brute obtenue contient deux produits qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice 60 dans le ~élange éluant acide acétiqueldioxanne/toluène 2/8/90. Chacun des produits est à nouveau purifié
séparément par chromatographie sur silice dans le même mélange éluant. On obtient ainsi 0,6g de ~ tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carbinol-2 sous forme d'une poudre blanche de point de fusion: 157C et 0,8g d'huile épaisse incolore correspondant au ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthy ~ -6 naphtalène carbinol-2.
Les spectres lH R.M.N 250 MHz des deux composés sont conformes aux structures décrites.
Analyses élémentaires respectives:
1) C26H302 Calculé: C: 83,38H: 8,07 O: 8,55 Trouvé: 83,43 8,08 8,59 2) C28H3~O2 Calculé: C: 83,54H: 8,51 O: 7,95 Trouvé: 83,54 8,72 8,18 EXEMPLE XVII
.
Pré~aration de l'acide r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule lII dans laquelle: Rl=R2=R3=R4=-CH3 R'=-OC4Hg , R"=M et R=-C02H .
lère méthode:
A une solution de 0,6g (1,5 mmoles) d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydrométhyl~ -6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple IX, dans 20cm3 de tétrahydrofuranne, agitée à température ambiante, on ajoute 10cm3 d'acide chlorhydrique 12N puis 2g de chlorure de calcium anhydre.
Après lh d'agitation, on ajoute 75cm3 d'éther éthylique et décante la phase aqueuse. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. On obtient ainsi 0,62g d'acide C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) chlorométhy ~ -6 naphtalène carboxylique-2 brut (solide blanc). On a~sute alors 20cm3 d'alcool butylique primaire, agite 30mn à 60C puis concentre sous pression rédu1te. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et - 21 ~

séchage 80U6 vlde à 80C, on obtient 0,54g d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,798 naphtyl-2) butoxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion: 71-73C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est confor~e à la structure attendue.
Analy9e élémentaire: C30H36O3 Calculé: C: 81,04 H: 8,16 O: 10,80 Trouvé: 80,64 8,21 11,20 2ème méthode :
A une solution de 0,4g (1 mmole) de C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl~ -6 naphtalène carbinol-2, obtenu selon l'exemple XVI, dans 10cm3 d'acétone, agitée à température amblante, on a~oute une solution de 0,3g d'anhydrlde chromique dans 1,5cm3 d'eau et 0,25cm3 d'acide sulfurique à 98%.
Après 5h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par 25cm3 d'eau et extrait 3 fois par 100cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium ee évaporée à
sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage, on obtient 0,26g d'acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 sous la forme d'un solide blanc de point de fusion: 72-73C.
Le spectre H R.M.N 80 MHz est conforme à la structure attendue.
EXEMPLE XVIII
~ Préparation du r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro 5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy~ -6 naphtaldéhyde-2.
Composé de formule III dans laquel]e: R1=R2=R3=R4=-CH3 R'=OH, R"=H et R=-CH=O.
A une solution de 1,4g (3,7 mmoles) de ~tétra~éthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~ -6 naphtalène carbinol-2 obtenu selon l'exemple XV dans 25cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute par portions en 10mn~ 0,8g (3,7 mmoles) de chlorochromate de pyridinium et agite lh à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant un peu d'acétone.
Après filtration et séchage, on obtient 0,7g d'aiguilles blan~hes de ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl 2) hydroxyméthy ~ -6 naphtaldéhyde-2 de point de fusion: 148C.
Le spectre H R.M.N 250 MHz est conforme à la structure attendue.
-- 22 - ~ 2~

Analyse élémentaire: C26H2802 Calculé: C: 83,83 H: 7,580: 8,59 Trouvé: 84,17 7,37 8,43 EXEMPLE XIX

Préparation du ~(tétraméthy1-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7?8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy ~-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 Composé de formule III dans laquelle R1=R2~R3-R4=-CH3 R' et R~ = hydroxyimino et R --CO2C2H5 Une suspension de 1,94g (5mmoles) d'acide ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 dans 100cm3 d'éthanol absolu contenant 0,2cm3 d'acide sulfurique à 98% est chauffée au reflux jusqu'à transformation complète en ester éthylique (16h).
On ajoute alors 695mg (lOmmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 1,9cm3 (13,5mmoles) de triéthylamine et chauffe à nouveau 15h au reflux, La solution est alors refroidie à température ambiante puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange tétrahydrofuranne/éther éthyli~ue 50/50, lavé à l'acide chlorhydrique 0,lN puis à l'eau. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le solide blanc ainsi isolé est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60 dans le dichlorométhane suivie d'une recristallisation dans le minimum d'éthanol bouillant. On obtient ainsi, après séchage, 1,9g d'aiguilles blanches de ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy ~ 6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 de point de fusion :
179-180C.
Le spectre H RMN 80 MHz est conforme à la struture attendue.
Analyse élémentaire : C28H31NO3 Calculé : C : 78,29 H : 7,27 N : 3,260 : 11,17 Trouvé : 73,31 7,23 3,39 11,41 EXEMPLE XX
Préparation de l'acide ~tétraméthyl-5~5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométh,~l~ -6 naphtalène carboxylique-2 ~
Composé de formule III dans laquelle Rl=R2=R3=R4=-CH3 R' et R" =
hydroxyimino et R = -COOH
Une solution de 0,76g (1,8mmoles) de ~ tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7~8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy~ -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2, obtenu selon l'exemple XIX, dans 10cm3 d'alcool absolu et lOcm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée 2h à 50-60~C. Après additlon de 100cm3 d'eau, l'alcool est évaporé sous pression réduite. La solution aqueuse obtenue est refroidie entre O et 5C puis acidifiée par 5cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché sous - 23 ~

vide sur potasse à 70-8GC puis recristalllsé ~ans un mélange hexane/~cétone. Après séchage, on obtient 0,65g de cristaux blancs d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7J8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy~ -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion : 247C.
Les spectres RMN H 250 MHz et I.R. sont conformes à la structure attendue.
EXE~PLE XXI
Préparation du N-éthyl r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyimino~éthy~ -6 naphtalène carboxamide-2 :
Composé de formule III dans laquelle R1=R2=R3=R4=-CH3 R' et R" ~ hydroxyimino et R = -CONHC2H5.
A une suspension de 1,24g (3mmoles) de N-éthyl ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ -6 naphtalène carboxamide-2 et de 695mg (lOmmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40cm3 d'alcool absolu, on a~oute 1,06g (lOmmoles) de carbonate de sodium et chauffe 24h au reflux. La solution est alors évaporée à sec et le résidu repris par 100cm3 de dichlorométhane. Après lavage à l'eau la phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide ~aune pâle obtenu est puriflé par chromatographie sur gel de silice 60 éluée avec un mélange toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/3/2 suivie d'une recristallisation dans le toluène. On obtient ainsi 0,9g de crlstaux blancs de N-éthyl ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy~
6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion : 189DC.
Les spectres RMN H 250 MHz et I.R. sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C28H32N202 Calculé : C : 78,47 H : 7,53 N : 6,54 0 : 7,47 Trouvé : 77,99 7,566,53 7,85 EXEMPLE XXII
Préparation du r(tétraméthyl=5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) amlnométhy ~ -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 :
Composé de formule III dans laquelle Rl=R2=R3=R4=-CH3 R' =-NH2, R" = H et R=-C02C2H5 A une suspension de 1,5g (0,023 mole) de zinc en poudre dans 20cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0,9g (2,1 mmoles) de ¢tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhy ~ -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 obtenu à l'exemple XIX et chauffe 30mn à 80C. Après refroidis-; sement à température ambiante, on ajoute 100cm3 de dichlorométhane et filtre. Le filtrat est lavé trois fols par 50cm3 de solution aqueuse d'ammoniaque à 5% puis à l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé à

- 24 - 1~6~0 sec. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans l'hexane. Après séchage, on ob~ient 0,69g d'aigullles blanches de C(tétraméehyl 5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2~ aminométhyl~ -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 de point de fusion : 126C.
Le spectre RMNlH 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire : C28H33N02 Calculé : C : 80,92 H : 8,00 N : 3,37 0 : 7,70 Trouvé : 80,74 8,03 3,42 7,97 EXEMPLE XXIII
Préparation de l'acide r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhy ~ -6 naphtalène carboxylique-2 Composé de formule III dans laquelle Rl=R2=R3=R4=-CH3 R' - N~2, R" - H et R =-C02H
Une solution de 0,63g (1,51 mmoles) de ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-S,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl~ -6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2 obtenu à l'exemple XXII dans 10cm3 d'alcool absolu et 10cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée 2h à 60-70C. Après additlon de 100cm9 d'eau, l'alcool est évaporé sous pression réduite. La solution aqueuse obtenue est refroidie entre 0 et 5C puis acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché sous vide à 80C sur potasse puis lavé à l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 0,54g d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhy ~ -6 naphtalènP carboxylique-2 sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion : 286-288C.
Les spectres RMN H 250 MHz et I.R. sont conformes à la structure attendue.
EXEMPLE XXIV
Préparation du ~méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 na~htyl-2) carbony~ -6 naphta~ène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule IV tans laquelle R' et R"=oxo et R=-C02CH3.
Une suspension de 1,08g (7,5 mmoles) de methano-1,4 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et de 2g (8 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 30cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions en 45mn, 1,3g (9,75 mmoles) de chlorure dtaluminium anhydre..Le mélange est agité pendant 5 heures à
température ambiante puis versé dans 80cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à
l'aide de 60cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dichloro-1,2 éthane sont rassemblées lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le so~ide obtenu est séché sous vide à 60C puis :
. -.

: ' ' " . -.

- 25 ~

recristallisé d'abord dans l'acétate d'éthyle puis dans l'isopropanol. On obtlent ainsl lg de ~(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ 6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 119C.
Le spectre RMN H 60MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2003 Calculé: C: 80,87 H: 5,66 0:13,47 Trouvé: 80,~2 5,69 13,25 EXEMPLE XXV
Préparation de l'acide r(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~-6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule IV dans laquelle: R' et R"=oxo et R=-C02H.
Une suspenslon de 0,38g (2,46 mmoles) de Cméthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à
l'exemple XXIV est agitée pendant deux heures dans un melange de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir a~outé 60cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est refroldie entre O et 5C puis acidifiée par addition de 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation dans 110cm3 de méthanol, on obtient 0,62g de cristaux blancs d'acide ~(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 243C.
Les spectres de R.M.N. H 250MH7 et C sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H1803 Calculé: C: 80,6~ H: 5,30 0: 14,02 Trouvé: 80,83 5,4313,71 EXEMPLE XXVI
Pre~aration du r(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
Composé de formule III dans laquelle: R1=R2=R3=R4=H , R' et R"=oxo et A une suspension de 1,59g (12 mmoles) de tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et de 3g (12,05 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène ~arboxylique-2 dans 60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, 2,4g (18 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 6 heures à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée~ La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100cm3 de dichloro-1,2 i7420 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées à sec. L'ester brut obtenu est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice avec un mélan8e hexane/éther 8/2, puis recristallisé dans l'isopropanol. On o~tient ainsi 2g de cristaux blancs de L(tétrahydro-5,o,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 1719C.
Le spectre de R.M.N. H 60MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H2003 Calculé: C: 80,21 H: 5,85 0: 13,94 Trouvé: 80,16 5,91 13,85 EXEMPLE XXVII
Préparation de l'acide r(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ 6 naphtalène carboxylique-2.
Composé de formule III avec Rl=R2=R3=R4=H, R' et R"=oxo et R=-COOH.
Une suspension de 1,50g (4,35 mmoles) de Ctétrahydro-5,6,7,8 naphtyl -2)carbony~ 6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple XXVI est agitée pendant trois heures dans un mélange de 25cm3 d'alcool et de 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir a~outé 50cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenueest diluée à 500cm3 pour solubiliser entièrement le carboxylate puis acidifiée par addition de 25cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précip~té
obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80C sur potasse.
Après recristallisation d7abord dans l'isopropanol puis dans un mélange méthanoltacétone 8/2 on obtient 1,1g de cristaux blancs d'acide ~(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 267C.
Les spectres de R.M.N. H 250MHz et C sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C22H183 Calculé: C: 79,98 H: 5,49 0: 14,53 Trouvé: 80,18 5,5214,24 EXEMPLE XXVIII
Préparation du N-éthyl r(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony -6 naphtalène carboxamide-2.
Composé de formule III avec R1=R2=R3=R4=H, R' et R"=oxo et R=-CONH C2H5.
~ ne suspension de 165g (~,5 mmole) d'acide ~tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylique-2, obtenu à l'exemple XXVII
et de 97,5mg (0,6 mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 5cm3 de dichlorométhane sec est agltée 2 heures à température ambiante. On a~oute ~74~(~

alors 0,04cm9 (0,6 ~mole) d'éthylamlne anhydre à la 501ution obtenue. Après 30 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 1Ocm3 d'eau, lavé successivement par 10cm3 de soude normale, 2 fois 10cm3 d'eau, 10cm3 d'acide chlorhydrique N, et 10cm~ d'eau. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporéP à sec. L'amide brut est séché sous vlde à 60C puis recristallisé dans de l'éther isopropylique contenant un peu de méthanol. On obtient 130mg d'aiguilles ~aune pâle de N-éthyl ~ tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamlde-2 dont le point de fusion est de 137C.
Les spectres R.M.N. H 250MHz et C sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H23NO2 Calculé: C: 80,64 H: 6,49 N: 3,92 O: 8,95 Trouvé: 80,49 6,55 3,86 8,75 EXEMPLE XXIX
, Préparation du ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxaldéhyde-2.
Composé de formule III avec R1=R2=R3=R4=-CH3 , R' et R"=oxo et R=-CH=O.
Ce composé est préparé en deux étapes à partir de l'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~-6 naphtalène carboxylique-2 préparé à l'exemple VII. Dans une première étape les fonctions carbonyle et acide carboxylique sont réduites en alcool. Dans une deuxième étape le L(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~-6 naphtalène carbinol 2 est oxydé en aldéhyde attendu.
a) Préparation du r~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2 ~ droxyméthy~ -6 naDhtalène carbinol-2.
A une suspension de 225mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre agitée à 0C, on a~oute en une fois 1,16g (3 mmoles) d'acide préparé suivant l'exemple II. Après une heure, le milieu est agité à température ordinaire, la réaction étant suivie en C.C.M.
Lorsque la totalité du produit de départ est transformée on ajoute lentement 100cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN puis le mélange est extrait 4 fois par 25cm3 d'éther éthylique. Les phases éthérées sont décantées, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est éliminé par évaporation sous vide.
Le diol brut obtenu est purifié par passage sur colonne de gel de silice et élué au mélange acide acétique-dioxanne-toluène (2-8-90).
Après évaporation de l'éluant on isole 0,9g de C(tétraméthyl-5,5,8,8, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl 2)hydroxyméthy ~-6 naphtalène carbinol-2 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 157C.
Le spectre R.M.N. H 60MHz est conforme à la structure attendue.

.
.. .
, - 28 ~ 4~

b) Oxydation du diol précédent ~ , A une solution du diol préparé ci-dessus de 0~8g (2,1 ~moles) dans 20cm3 de dlchlorométhane anhydre, agitée à la temperature ordinaire, on a~oute 0,55g (2,5 mmoles) de chlorochromate de pyridinium. Après 45mn on a~oute 30g de gel de silice et l'ensemble est filtré sur célite. Le flltre est lavé au dichlorométhane et la solutlon est concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué au mélange acide acétique-dioxanne-toluène (2/8/90). Après concentration des phases d'élution, puis recristallisatlon dans l'hexane on obtient 0,52g de ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxaldéhyde-2 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 131C.
Le spectre R.M.N. H 250~Hz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H26O2 Calculé: C: 84,29 H: 7,07 O: 8,64 Trouvé: 84,21 6,96 8,46 EXEMPLE XXX
Préparation du ~ tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ -6 naphtalène carbinol-2.
Composé de formule III avec R1=R2=R3=R4--CH3 , R' et R"=oxo et R=-CH20H.
A une solution de 0,3g de potasse à 85% dans 10cm3 de méthanol, agitée à 60C, on ajoute 0,6g (1,6 mmoles) de ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 formyl-2 naphtalène et 0,16cm3 (1,9 mmoles) de formaldéhyde en solution aqueuse à 37%. Après 2h d'agitation à 60-70C, le méthanol est distillé sous pression normale. On ajoute alors 10cm3 d'eau au résidu chaud et refroidit à température ambiante. Le précipité formé est extrait par quatre fois 25cm3 d'éther éthylique. Les phases éthérées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et évaporces à sec sous pression reduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/
dioxanneftoluène 2/8/90 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 240mg de cristaux blancs de [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carbinol-2 dont le point de fusion est de 117C.
Le spectre R.M.N. H 250 MHz correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C26H28O2 Calculé: C: 83,83 H: 7,58 O: 8,59 Trouvé: 83,77 7,55 8,75 - 29 ~ 7~
, ~XEMPLE XXXI

Préparation du N-hydroxy-2' éthoxy-2 éthyl_ ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène_carboxamide-2.
Composé de formule III avec R1=R2=R3=R~=-CH3 , R' et R"~oxo et ( 2)2 ( 2)2 OH-A une suspension de 0,9g (2,33 mmoles) d'acide ~(tétram~thyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylique-2 dans 9cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 490mg (3,03 mmoles) de N,N'-car-boxyldiimldazole. Après lh d'agitation à température ambiante, on a~oute 0,27cm3 (2,57 mmoles~ de N-hydroxyéthoxy-2 éthylamine à la solution obtenueO
Le milieu réactionnel est agité 3h à température ambiante puis dilué par 25cm3 de dichlorométhane et lavé à l'eau et à l'acide chlorhydrique dilué.
La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puls évaporée à
sec. L'amide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne 70/30. Après évaporation et séchage, on obtient 0,65g de cristaux blancs de N-hydroxy-2' éthoxy-2 éthyl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2 devenant vitreux à 80 C.
Le spectre R.M.N. H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C30H35NO4 ~alculé: C: 76,08 H: 7,45 N: 2,96 O: 13,51 Trouvé: 76,04 7,52 3,00 13,62 EXEMPLE XXXII
Préparation du N-p-hydroxyphényl r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtaiène carboxamide 2.
Composé de formule III avec Rl=R2=R3=R4=-CH3 , R' et R"=oxo et R=-CONH C6H4 p OH.
A une suspension de 0,9g (2,33 mmoles) d'acide E tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxylique-2 obtenu selon l'exemple VII dans 9cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 490mg (3,03 mmoles) de N,N'-carbonyldiimldazole. Après lh d'agitation à
température ambiante, on ajoute lcm3 de N,N-diméthylformamide pur 0,31g (2,8 mmoles) de p-aminophénol à la solution obtenue. Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. L'acide de départ n'ayant pas totalement réagi, on ajoute 0,1g de N,N'-carbonyldiimidazole puis O,lg de p-aminophénol et agite 2h à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué par 50cm3 de dichlorométhane lavé à l'acide chlorhydrique dilué
puis à l'eau jusqu'à neutralite. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. L'amide brut est _ 30 _ ~2~2~
, . . .

purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un melange toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/3/2. Par recristallisatlon dans un mélange éther isopropylique/acétone, on obtient 0,33g de cristaux blancs de N-p-hydroxyphényl ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ -6 naphtalène carboxamlde-2 dont le point de fuslon est de 268-9C.
Le spectre R.M.N. H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C32H31NO3 Calculé: C: 80,47 H: 6,54 N: 2,93 Trouvé: 80,S5 6,27 2,89 Au cours de la chromatographie sur silice, on isole également un deuxième produit qui par recristallisation dans un mélange acétone/méthanol fournlt 0,3g de cristaux blancs de N,O-bis E tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl)-2 dicarbonyl-2,6 naphty~ amino-4 phénol dont le point de fusion est de 239-240C.
Le spectre R.M.N. H 250MHz est conforme à la structure décrite.
Analyse élémentaire: C58H55NO5 Calculé: C: 82,33 H: 6,55 N: 1,66 O: 9,45 Trouvé: 82,13 6,73 1,65 9,25 Ce produit décondensé est saponifié par de la potasse 6N en milieu hydroalcoolique pendant 5h à 50C. Après dilution à l'eau, évaporation de l'alcool sous pression réduite, et acidification par de l'acide chlorhydrique concentré, on obtient un mélange équimoléculaire de ~-p-hydroxyphényl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2 et d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétra-hydro-5,6,7,8 naphty1-2~ carbon ~ 6 naphtalène carboxylique-2. Par chromatographie sur silice 60 dans un mélange toluène/dichlorométhane/
acétate d'éthyle 5/3/2, on isole ainsi une deuxieme fraction de 0,11g de N-p-hydroxyphényl ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) car-bony~ -6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est identique à la précédente.
EXEMPLE XXXIII
Préparation du N-(éthoxycarbonyl-l méthylthio-3 propyl) L(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ 6 naphtalène_carboxamide-2.
Composé de formule III avec Rl=R2=R3=R4=-CH , R' et R"=oxo et ~=-cONH-CH-(cH2)2-s-cH3-On agite lh30 à 40-50C, une solution de 1,2g (3,1 mmoles) d'acide ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbon ~ -6 naphtalène carboxylique-2 obtenu a l'exemple VII et de 605mg (3,72 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 15cm3 de N,N-diméthyl formamide anhydre. On 1~7a~
refroidit à 20C et fl~oute 730mg (3,41 mmoles) de chlorhydrate de l~es~er éthylique de la L-méthionine puis 0,48cm9 (3,41 m~oles) de triéthylamine.
Après lh d'agitatlon à 20C puis 2h à 40-50~C, le milieu réactionnel est versé sur 100cm3 d'eau acidulée. On agite 15mn puis filtre le précipité
qu'on lave alors abondamment à l'acide chlorhydrique dilué puls à l'eau.
Après séchage sous vide à 70C, on purifie par chromatographie sur silice 60 dans un mélange toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/3/2. Après évaporatlon, on obtient 0,8g de N-(carbéthoxy-1 méthylthio-3 propyl3 C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-Z) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2 sous la forme d'une huils épalsse qul se transforme en produit vitreux après séchage prolongé sous vide à 70-80C.
Le spectre R.M.N. H 60MHz correspond à la structure attenduP.
EXEMPLE XXXIV
Préparatlon du N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) r(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2 . . _ P 1 2 3 R4 CH3 , R et R oxo et R=-CONH-CH- (CH2) 2-S-CH3 -Une suspension de 0,58g (1 mmole) de N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3 propyl) C(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple XXXIII est agltée 30mn dans un mélange de 5cm3 d'alcool et de 5cm3 de potasse aqueuse 6N
chauffé à 50C. Après addition de 50cm3d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous pression réduite à 40-45C. La phase aqueuse est alors acidifiée par 3cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé abondamment à l'eau et séché sur potasse à 70C puis rPpris à
l'éther isopropylique tiède. Après refroidissement, filtration et séchage sous vide à 70~C, on obtlent 0,4g de cristaux blancs de N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) ~(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ 6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 171-2C.
Le spectre R.M.N. H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C31H35NO4S 0,5 H2O
Calculé: C: 70,69 H: 6,89 N: 2,66 O: 13,67 S: 6,08 Trouvé: 70,95 6,87 2,59 13,55 5,98 ' - 32 ~ 2~

EXEMPLES DE COMPOSITION
, A. VOIE ~RALE
Exemple 1 - Comprimé de O,Zg - Acide (tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl -6 naphtalène carboxylique-2........... 0,005g - Amidon.......................................... 0,110g - Phosphaee bicalcique............................ 0,020g - S~lice.......................................... 0,020g - Lactose......................................... 0,030g - Talc,........................................... 0,010g - Stéarate de magnésium........................... 0,005g Dans cet exemple le composé actlf peut être remplacé par la même quantité d'acide ~(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbony ~ -6 naphtalène carboxylique-2 ou d'acide ~(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony ~ 6 naphtalène carboxylique-2 ou encore par 0,001g d'acide E tétraméthyl-515,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carb~ny~ -6 naphtalène carboxylique-2.
Exemple 2 - Suspen~ion buvable en ampoules 5ml - Acide L(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthy ~ -6 naphtalène carboxylique-2..... 0,005g - Glycérine....................................... 0,500g - Sorbitol à 70~.................................. 0,500g - Saccharinate de sodium.......................... 0,010g - Parahydroxybenzoate de méthyle.................. 0,040g - Arôme........................................... qs - Eau purifiée qsp................................ 5,000ml Dans cet exemple le composé actif peut être remplace par la même quantité d'acide ~(tétraméthyl-5,5,8,B tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) ~hydroxyméthyl~ -6 naphtalène carboxylique-2 ou par 0,001gde N-éthyl ~tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony~ -6 naphtalène carboxamide-2.
B. VOIE TOPIQUE

. .
. . ~ , - 33 - ~X~742 Exemple 3 - Crème anti-~eborrhéi~ue Stéarate de polyoxyéthylène (4Q moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "Myr~ 52"par la Société ATLAS..................... 4,00g Mélange d~e~ters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination de "Tween 2~' par la Société ATLAS................... 1,8g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEO~" par la Société GATTEFOSSE............................. 4,2g Propylèneglycol................................... 10,0g Butylhydroxyanisole............................... O,Olg Butylhydroxytoluene............................... 0,02g Alcool céto-stésrylique........................... 6,2g Conservateurs..................................... qs Perhydrosqualène.................................. 18g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812"
par la Société DYNAMIT NOBEL...................... 4,0g S-carboxyméthyl cystéine.......................... 3,0g Triéthanolamine 99%............................... 2,5g r~
- N-éthyl L(tétraméthyl-5,5,8,8 té~rahydro-~5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthy ~ -6 naphtalène carboxamide-2.................................... 0,10g - Eau qsp........................................... 100g Exemple 4 Crème anti-séborrhélque - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous la dénomination de "Myr~ 52" par la Société ATLAS................... 4,0g - Mélange d'esters laurique de sorbltol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous la dénomination dP
"Tween 20" par la Société ATLAS.................. 1,8g * (nalque de commerce) : ' .

~67~
- ~élange de mono ee distéarat~ de glycérol vendu 80US la dénominAtion de "GELEOL" par la Soclété GATTEFOSSE.............................. 4,2g Propylèneglycol................................. lO,Og - Butylhydroxyanisole............................. O,Olg - Butylhydroxytoluène.. ~............ ~............. OJ02g - Alcool céto-stéaryllyue.......................... 6,2g - Conservateur6.................~......................... ~ qsp - Perhydrosqualène......................... ............... 18,0g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu SOU8 la dénomination de "Miglyol 812"
par la Société DYNAMIT NOBEL.............. ............... 4,0g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium.................. ~...... 3,0g - Acide ~tétraméthy1-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naph~yl-2) hydroxyméthy~ -6 naphtalène carbo-xylique-2........................................ .. O,lg - Eau q 6p......................................... .. lOOg Exemple 5 - Lotion pour les cheveux - Propylèneglycol.................................. .. 20,0g - Ethanol.......................................... . 34,87g - Polyéthylèneglycol de masse moléculalre 400.. 40,0g - Eau..............,...................................... 4,0g - Butylhydroxyanisole.~.............................. O,Olg - Butylhydroxytoluène................................ 0,02g - N-éthy1 [p entaméthyl-1,1,2,3,3 lndany1-2) carbonyl~ -6 naphtalène carboxamide-2.............. 0,108 - Minoxidil ......................................... l,Og ....
Exemple 6 - Gel anti-acné
- N-éthyl ~tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl~ -6 naphtalène carboxamide-2.............. 0,05 - Alcool isopropylique............................... 40,0g - Polymere de l'acide acrylique vendu sous la ; dénomination "CARBOPOL 940" par la Soclété GOODRICH CHEMICAL CO.................................................. l,Og - Triéthanolamine 99~........................................................... 0,6g ~; - Butylhydroxyanisole..... ,.............. ............. O,Olg - Butylhydroxyto~uène..................... ....,.......... 0,02g - Tioxolone............................... ............. 0,5g - PropylèneKlycol......................... ............... 8,0B
- Eau purifiée qsp....................... ............... lOOg * ~marque de commerce) `

' ' , ,, . .

35 ~ 4~

Danfi cet exemple, le compo6é ~ctif peut être remplac~ par la ~ême quantité de l'~cide E t~eraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl~2) hydroxy~éthyl3 -6 naphtelene carboxyllq~e-2 ou par O,lg de N-éthyl [tétram~thyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxy~thyi~ -6 naphtalène carboxamlde-2 ou encore par O,lg d'acide (tétram~thyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-1 (cArboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane. 25) N-ethyl [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) ~ carbony ~ -6 naphthalene carboxamlde-2, .: 26) ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxaldehyde-2, 27) ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carbinol-2, 28) N (2-hydroxy-2-ethoxy-ethyl) ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2, 29) Np-hydroxyphenyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2, 30) N- (ethoxycarbonyl-1-methylthio-propyl) E tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro ~ 5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamlde-2, .

~ 67 ~ V

31) N- (carboxy-l methylthio-3 propyl) lltétra-methyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2, 32) Acid ~ (methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 and its methyl ester, 33) Acid ~ (tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyL ~ -6 naphthalene carboxylic-2 and its ester methyl, 34) N-ethyl ~ (tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2.
The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I).
More particularly, the subject of the invention is a process for the manufacture of bicyclic compounds naphthalenic, corresponding to the general formula (I):

R ~ R2 ~ 'R "
~ (I) ;
in which:
- A represents a methylene or dimethylene radical, substituted or not substituted by a lower alkyl radical, `30 - R1, R2, R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical lower having from 1 to 6 carbon atoms, or Rl and R3, taken together, form a methylene or dimethylene bridge, when A represents a dimethylene radical, :

~ 2,674 ~ 0 - 6a -- R 'represents a hydrogen atom, an OH radical, a alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, a radical acyloxy having 1 to 4 carbon atoms or a radical amino, - R "represents a hydrogen atom or a radical alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or - R 'and R ", taken together, form an oxo radical (= O), methano (= CH2) or hydroxyimino (= N-OH), and - R represents the radical -CH2OH or the radical -COR5, R5 representing a hydrogen atom, the radical OR6 where R6 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms, monohydroxyalkyle, polyhydroxy-unsubstituted or substituted alkyl, aryl or aralkyl or a residue of a sugar, the radical of formula:
r ' -NOT /
r "

where r 'and r ", identical or different, represent an atom of hydrogen, a lower alkyl radical, a mono- radical hydroxyalkyl not interrupted or interrupted by a hetero-atom, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical or unsubstituted or substituted benzyl, an amino residue : 25 acid, amino ester or amino sugar or taken together ~ form, with the nitrogen atom to which they are attached, a : heterocycle substituted or not, or the radical of formula:

- (CH2) pN
r "

where P is 1, 2 or 3 and r 'and r ", identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical i74 ~ 0 - 6b -in ~ érieur, an uninterrupted monohydroxyalkyl radical or interro ~ pu by a h ~ teroatom, a polyhydroxyalkyl radical, an unsubstituted or substituted aryl or benzyl radical killed, an amino acid, amino ester or sugar residue amine or taken together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle substituted or not, and pha ~ aceutically acceptable salts of said compounds formula (I) and their optical isom ~ res, characterized by the fact that an organic solvent medium is reacted under the conditions of the Friedel-Crafts reaction, a acid halide of formula (I):

~ al OC ~ CO2R6 (1) in which Hal represents a halogen atom and R6 represents an al ~ yl radical having from 1 to 20 atoms of carbon, on a naphthalene compound of formula (2):

A ~ (2) in which A, Rl, R2, R3 and R4 have the meanings above to obtain a compound of formula (3):

~ 74ZO

- 6c -Rl R2 ~ 2R6 in which A ~ R1, R2, R3 ~ R4 and R6 have the meanings that we isolate or saponify for obtain a compound of formula (4):

E ~ ~ COOH

in which A, Rl, R2, R3 and R4 have the meanings that we isolate, or else:
~ either react with an amine of formula:

HN /
\ r "

in which r 'and r "have the previous meanings to obtain a compound of formula (5) , '''.

.

v - 6d -> ~ ~ CO-in which A, Rl, R2, R3, R4, r 'and r "have the meanings previous cations that we isolate, - either we transform by known methods, into a hydroxy-acid, methano-acid, hydroxy-mino-acid compound, methylene acid or corresponding diol that either is isolated or in the case of the diol compound obtained, one transforms by oxidation, to an alcohol-aldehyde or keto-compound corresponding aldehyde, then, if desired, we transform, by of ~ known methods, a hydroxy-acid compound, diol or alcohol-aldehyde previously obtained in an acyloxy derivative or corresponding alkyloxy.
The compounds of formula I can be obtained according to different methods depending on their structure, and they are preferably obtained according to the reaction scheme ~? 5 next:, ~:;

'' -,.

:.

~ 74; ~ 0 ~>, <<~'~ ~ ~ C021'16 R3R4 (I) (2) R6 '7 ~ ~ R3 1 ~ 4 ~ 3 I) KOH. CH OH A ~
3 ~ 2 'I _p, ~ COO ~ I

HN ~ A = / r ' 0 ~ 1 (4) 4 6 ~; co2 . : R ~ R 2 0 ~ 1 LiA1114 ~ _ A ~ `cll R3 R, ~
(7) H OH

. ~ ~ (8m CH = O
(7) o A / ~ 5 ~
~ (g) HO

, "~:

: ', 7 ~ 0 - 8 -6-alkoxycarbonyl acid chloride 2-naphthalene carboxylic acid t2) is obtained by monosaponification reaction of a naphthalene dicarboxylate of 2,6-alkyl and formation of acid chloride by actlon of chloride thionyle according to the conventional method of preparation of acid chlorides.
Among the starting products of formula (I) tetrallne and indane have commercial products. Tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 Naphthalene (or tetramethyl-5,5,8,8 tetralin) is prepared according to the method declte by HQ BRUSON AND JW KROGER, J. Am. Chem. Soc., 62 36-44 (1940). The methano-5 ~ 8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthalene is obtained according to the method described in J. Org. Chem. 32, 893-901 (1967). 1,1,2,3,3 indane pentamethyl and 1,1,3,3 tetramethyl indane are obtained according to the methods described in the French patent 1,392.804.
The condensation reaction of 6-alkoxycarbonyl acid chloride naphthalene carboxylic-2 (2) on the bicyclic aromatic compound (1) is carried out under the usual conditions of the Friedel-Crafts reaction, that is to say in the presence of aluminum chloride or stannous chloride anhydrous in 1,2-dichloroethane at a temperature between ~ and 25C with stirring.
From the keto-ester (3) we access the saponification corresponding keto acid (4) which can then be transformed into amide of formula (5) by the action of an amine of formula NH ~ (r 'and r "having the _ ~ r "
same meanings as given above) in the presence of N, N'-carbonyl diimidazole (CDI).
When R6 represents a monohydroxy or polyhydroxyalkyl radical, it is better to prepare the keto acid (4) from the methyl ester (3) (R6 = -CH3) and then to esterify the keto-acid thus obtained in keto-ester mono or polyhydric alcohol chosen according to known methods.
From keto acid (4) reduction with sodium borohydride in an organic solvent such as THF makes it possible to obtain alcohol secondary (6) and reduction by lithium aluminum hydride of keto acid (4) provides access to the diol (7).
By oxidation of the diol (7) with an equivalent of chlorochromate pyridinium (PCC) access to alcohol aldehyde (8); with at least 2 PCC equivalents, ketoaldehyde (9) is obtained.
The compounds of formula (I) in lesq ~ els R '= R "= H are obtained by reduction to ketone derivatives in acetic acid in the presence of zinc hydrochloric acid.
The carbonyl reduction reactions must of course be compatible with the nature of group R. It may be desirable to 7a ~

g ensure possible protection, however the reduction of the carbonyl does not raise any difficulty when R = CO2H.
The acyloxy derivatives of the compounds of formula ~ I) (R '= acyloxy Cl-C4 and R "= H) are obtained by reacting an activated acid form, such as an anhydride or acid chloride on a compound of formula ~ I) in which:
R '= OH and ~ "= H.
The alkoxy derivatives of the compounds of formula (I) (R '= Cl-C4 alkoxy and R "= H) are likewise obtained from compounds of formula (I) (R '= OH and R "= H) according to the methods known.
For the preparation of acyloxy and alkoxy derivatives, it is preferable that the radical R is an ester function, acid or amide.
The compounds of formula (I) in which R 'and R "= methano (CH2 =) are obtained by Wittig reaction according to the following reaction scheme:

R ~ tC6 ~ 5) 3P - Ca, ~ ~ ~
R ~ x ~ J ~ \ R

The compounds of formula (I) in which R 'and R "= hydroxyimino (= N-OH) are obtained by the action of ~: hydroxylamine hydrochloride on carbonyl compounds corresponding, in an organic solvent, such as ethanol : in the presence of a mineral base such as bicarbonate : sodium or an organic base such as triethylamine.
These hydroxyimino derivatives lead by reduction to zinc, ~; ~ in acetic medium, with amines of formula (I) in which L2 ~

- 9a -R '= NH2 and R "= H.
The present invention also relates, to drug title the compounds of formula (I) such as defined above.
These compounds are active in the inhibition test ornithine decarboxylase after induction, by "tape stripping ", in the naked rat. M. Bouclier et al, Dermatologica 169 no 4 (1984). This test is accepted as a measure of antiproliferative action.
These compounds are particularly suitable to treat skin conditions related to a keratinization disorder (differentiation-proliferation-tion) as well as dermatological or other ailments, with an inflammatory and / or immunoallergic component including: ~
- vulgar, comedonian or polymorphic acnes, senile, solar acne and medicated acne or professional, - widespread and / or severe forms of psoriasis, and other keratinization disorders, including ichthyoses and ichthyosiform states, /
/

~ 674 ~ 0 - - Darler's disease, - palmoplantar keratodermits, - leukoplakias and leukoplasiform states, lichen planus, ~ any benign or malignant dermatological proliferation, severe or extensive.
They are also active in the treatment of tumors, rheumatism psoriasis ~ de, skin or resplratory atopy and certain ophthalmological problems relating to corneopaths.
These compounds also have good activity on germs involved in acne.
The present invention therefore also for ob ~ and compositions medicinal products containing at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its salts, or one of its optical isomers.
The present invention therefore also has for ob; and a new drug composition, intended in particular for the treatment of ailments above, characterized in that it comprises, in a support pharmaceutical acceptable, at least one compound of formula (I) and / or one of its salts and / or one of its optical isomers.
The compounds according to the in ~ ention are generally administered to a daily dose of about 2 ~ g / kg to 2mg / kg of body weight.
As support for the compositions, any support can be used conventional, the active compound being either in the dissolved state or at the state dispersed in the vehicle.
Administration can be by enteral, parenteral, topical or ocular. By enteral route, drug ompositions may be in the form of tablets, capsules, drag2es syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions.
By parenteral route, the medica ~ entous compositions can be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
Topically, the pharmaceutical compositions based on compounds according to the invention are in the form of ointments, tinctures, creams, ointments, powders, patches, soaked tampons, solutions, lotions, gels, sprays or suspensions.
These compositions by top way that can be presented either under anhydrous form, either in aqueous form depending on the clinical indication.
By eye, these are particularly eye drops.
The compounds of formula (I) according to the invention, also find ~ 7 ~

an application in the treatment of prone skin acne, hair regrowth, anti-hair loss, treatment of the harmful effects of the sun or the treatment physiologically dry skin.
The present invention therefore also relates to a composition containing, in an acceptable carrier, at least a compound of formula (I) or one of its salts and / or one of its isomers, this composition occurring in particular under form of lotion, gel, cream, soap or shampoo.
Topical or ocular compositions preferably contain from 0.0005 to about 5% (more particularly 0.0005 to 2% and in particular 0.01 to 1%) in weight of at least one compound of ~ ormule (I) as defined above, relative to the total weight of the composition.
The drug compositions according to the invention may contain inert additives or even pharmacody-namically or cosmetically active and in particular agents moisturizers, such as thiamorpholinone and its derivatives or urea; antiseborrheic or anti-acne agents, such as . 20 that S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts and their derivatives, tioxolone or peroxide benzoyl; antibiotics like erythromycin and its ~: ~ esters, neomycin, tetracyclines and polymethyl-~ ene-4,5 isothiazolones-3; agents promoting regrowth : ~ 25 hairs, such as "Minoxidil" (diamino-2,4 piperidino-6 - ~ pyrimidine oxide-3) and its derivatives, Diazoxide (chloro-7 : 3-methyl-benzothiadiazine-1,2,4 dioxide-l, l) and Phenytoin ~ (5,5-diphenyl imidazolidine dione-2,4); anti agents . steroidal and nonsteroidal inflammatory ~ 30 carotenoids and, in particular ~ the ~ -carotene of agents an-ti-: psoriatics such as anthralin and its derivatives and eicosatetraynoic acids-5,8,11,14 and triyno ~ that-5,8,11 as well as their esters and amides.
The compositions according to the invention can * (trademark) ~ ..

- lla -also contain flavor enhancers, preservatives, stabilizers, humidity regulating agents, pH regulating agents, osmotic pressure modifying agents, agents emulsifiers, UV-A and UV-B filters, antioxidants such as O ~ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
We will now give, by way of illustration and without any limiting nature, several examples of pre-paration of the active compounds of formula (I) according to the invention as well as examples of compositions the container.
/
/ I
/
/

.. ...
, .

4 ~ 0 EXAMPLE ~ I
.
Preparation of ~ (te ~ ramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyll -6 naphthalene 2-methyl carboxylate.
Compound of formula II in laguelle: R 'and R "-oxo, R7 = H ~ t Re-CO2CH3.
To a suspension of 2.26 g (13 mmol) of 1,1,3,3 tetramethyl indane and 3.23 g (13 mmol) of 6-methoxycarbonyl acid chloride naphthalene carboxylic-2 in 80cm3 of anhydrous 1,2-dichloroethane, we have ~
3.33 g (25 mmol) portions of anhydrous aluminlum chloride. The mixture is stirred for 5 h at room temperature then poured into 100 cm 3 of ice water.
The organic phase is decanted and the aqueous phase extracted two fo ~ s to using 100cm3 of dichloroethane. The dichloroethane phases are combined, washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate then concentrated under reduced pressure. The solid obtained is taken up by 100cm3 of methanol, wrung puls recrystallized from 250cm3 of methanol. After filtration and drying under vacuum, 3.4 g of pale yellow flakes are obtained.
~ (tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxylate methyl-2 melting point: 135C.
The H NMR 60 MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C26H26O3 Calculated: C: 80.80 H: 6.78 O: 12.42 Found: 80.75 6.82 12.59 EXAMPLE II
Preparation of r (tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyll -6 acid Naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula II in which: R 'and R "= oxo, Rl-H and R = -CO2H.
A suspension of 1.4 g (3.6 mmol) of L (tetramethyl-1,1,3,3 ; indanyl-5) carbonyl ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2, obtained at Example I is stirred for 2 h 30 min in a mixture of 25 cm 3 of alcohol and 25 cm 3 of 6N aqueous potassium hydroxide heated to reflux. After adding 80cm3 of water, the alcohol is removed by vacuum evaporation. The aqueous phase obtained is diluted to 250cm3, cooled between 0 and + 5C then acidified with 20cm3 of acid hydrochloric 12N. The precipitate obtained is drained, washed with water and dried over potash at 80-100C. After recrystallization from m ~ thanol with treatment with animal charcoal, 1.06 g of white acid crystals are obtained ~ tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 of melting point: 231-2aC.
The 80 MHz NMR H spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C25H24O3 Calculated: C: 80.62 H: 6.50 O: 12.89 Found: 80 ~ 71 6.44 12.84 - 13 - ~ 74 ~

XAMPLE III
Preparation of r (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl 2-methylnaphthalene carboxylate.
Compound of formula (II) in which: R 'and R "= oxo, R7 - CH3 and R = -C02CH3.
- To a suspenslon of 2.47 g ~ 13 mmol) of 1,1,2,3,3indane pentamethyl and of 3.23 g (13 mmol) of 6-methoxycarbonyl acid chloride Naphthalene carboxylic-2 in 80 cm3 of anhydrous 1,2-dichloroethane, we add, in portions in lh, 3.33 g (25 mmol) of anhydrous aluminlum chloride.
The mixture is stirred for 5 h at room temperature and then poured into lOOcm9 of ice water. The organic phase is decanted and the aqueous phase extracted twice per 100cm3 of dichloroethane. The dichloroethane phases are combined, washed with sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate then concentrated under reduced pressure. The solid obtained is taken up by 60cm3 of methanol, drained, dried and then purified by chromatography on silica gel 60 in a hexane / toluene / ether mixture 50/20/30. After evaporation and drying under vacuum at 80C, we obtain 3g of white powder of ~ pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbony ~ -6 naphthalene 2-methyl carboxylate fusion: 139-141C.
The H NMR 60 MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C27H2 ~ O3 Calculated: C: 80.97 H: 7.05 0: 11.98 Found: 81.09 7.14 12.07 EXAMPLE IV
Preparation of r (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbony ~ 6 Naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula II in which: R 'and R "= oxo, R7 = -CH3 and R = -CO2H.
A suspension of 2 g (5 mmol) of ~ (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2, obtained at Example III is stirred for 2 h 30 min in a mixture of 30 cm 3 of alcohol and 30 cm 3 of 6N aqueous potassium hydroxide heated to reflux. After adding 150cm3 of water, the alcohol is eliminated by evaporation under vacuum and the aqueous phase is then diluted to 500cm3. After cooling between 0 and 5C, it is acidified by the addition of 20cm3 12N hydrochloric acid and the precipitate obtained is drained, washed with water and dried on potash at 80-100C. After recrystallization in a mixture hexane / acetone, 1.5 g of flaky white acid crystals are obtained ~ (pentamethyl-1,1,2,3,3 lndanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 of melting point: 237-8C.
The H NMR 250 MHz spectrum conforms to the expected structure.

Elementary analysis: C26H26O3 Calculated: C: 80.80 H: 6.78 O: 12.42 Found: 80.86 6.7712.30 EXAMPLE V
Preparation of r-acid (pentaméhyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula II in which: R '~ OH, R "~ H, R7 ~ -CH3 and ~ = -CO2H.
To a solution of 0.7 g (1.8 mmol) of acid ~ (pentamethyl-1,1,2,3,3 lndanyl-5) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2, obtained in Example IV, in 25cm9 of anhydrous tetrahydrofuran, we add, in portions in 15 minutes, 205mg (5.4 mmol) of sodium borohydride and stirred overnight at temperature ambient. Once the reduction is complete, the reaction medium is refrolded between 0 and 5C, then acidified slowly by addition of hydrochloric acid 0.1N. After extraction with ethyl ether, the ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After re-installation of the crude product obtained in a hexane / acetone mixture, 0355 g of white acid crystals ~ (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethy ~ -6 Naphthalene carboxylic-2 with melting point: 215-7C.
The H NMR 250 MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C26H28O3 Calculated: C: 80.38 H: 7.26 O: 12.36 Found: 80.61 7.32 12.04 EXAMPLE VI
Preparation of r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2.
Compound of formula III in which R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R 'and R "= oxo and To a suspension of 1.5 g (11.2 mmol) of aluminum chloride anhydrous in 1Ocm3 of anhydrous dichloromethane, dropwise added solution of 1.88 g (10 mmol) of tetrahydro-1,2,3,4 tetra ~ ethyl-1,1,4,4 naphthalene and 2.49 g (10 mmol) of 6-methoxy carbonyl acid chloride Naphthalene carboxylic-2 in 60cm3 of anhydrous dichloromethane. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, then poured into 100cm3 tart ice water. The organic phase is decanted. The aqueous phase is extracted again using 100 cm 3 of dichloromethane. The phases of methylene chloride are collected, washed with sodium bicarbonate, dried over concentrated pUiB sodium sulfate. We obtain 3.9g of a liquid yellow which crystallizes at ordinary temperature. This solid is washed with methanol and then recrystallized from 70cm3 of isopropanol.
2.1 g of ~ are obtained (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 - naphthyl-2) carbony ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2.
The isopropanol is evaporated, the solid obtained is washed with minlmum methanol and then recrystallized from this solvent. We thus isolate a 6th fraction of 0.7g of stretched product identical to that of obeenu ; previously in the form of white crystals, the melting point of which is ~
134C.
The 1 H NMR 60 MHz spectrum is consistent with the expected structure.
Elemental analysis: C27H28O3 Calculated: C: 80.97 H: 7.05 O: 11.98 Found: 80.85 7.00 12.02 EXAMPLE VII
Preparation of aclde ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro ~ 5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 Compound of formula III in which: R1-R2 = R3 = R4 = -CH3 R 'and R "= oxo and R = -C02H.
A suspension of 2.5 g of ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2 obtained at Example VI is stirred for three hours in a mixture of 30 cm 3 of methanol and 30cm3 of 6N aqueous potash at a temperature between 50 and 60C then left overnight at room temperature. After adding 40cm3 of water, methanol is removed by evaporation under vlde. The sentence aqueous solution thus obtained is cooled to between 0 and 5C, then acidified to pH ~ 1 by addition of 6N hydrochloric acid. The precipitate obtained is then drained, washed with water, dried at 80C on potash.
After two recrystallizations, one in 40cm3 of isopropanol, the other in 100 cm3 of methanol, 1.7 g of acid (tetramethyl-5,5,8,8 eétrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxyllque-2 est ; isolated in the form of white crystals with a melting point of 224C.
The NMR spectrum H 250 MH ~ conforms to the structure expected.
Elementary analysis: C26H26O3 ~ Calculated: C: 80.80 H: 6.78 O: 12.42 ; ~ Found: 80.57 6.9312.50 EXAMPLE VIII
Preparation of N-ethyl r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyI-2) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2.
Compound of formula III in which: Rl = R2 = R3 = R4 = -CH3 R 'and R "= oxo and = -CO ~ HC2H5.
To a suspension of lg (2.5 mmol) of acid C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxyl $ que-6, obtained , -'; : -:

- 16 ~ 4 ~ V

in example VII, 0.49 g is added to 10 cm 3 of anhydrous dichloromethane (3 mmoles ~ of N, N'-carbonyl diimidazole with stirring at temperature ambient.
Carbon dioxide is released. After one hour of stirring 0.17cm9 (2.6 ~ moles) of anhydrous ethylamine are added. An hour later, the acid of departure is completely transformed into the corresponding amide.
The reaction medium is then diluted with 20cm3 of dichloromethane9 washed with 20cm3 of normal sodium hydroxide9 then with water until neutral water washing, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
We get lg of beige solid which we recrystallize in a isopropyl ether-acetonitrile mixture. We isolate thus, after having wrung and dried the crystals, 0.65 g of N ethyl [(~ etramethyl-595, a, 8 tetrahydro 5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2, in the form of white crystals with a melting point of 155C.
H NMR and infrared spectra corresponding to the structure expected.
Elementary analysis: C28H31N02 Calculated: C: 81.32 H: 7.56 N: 3.39 0: 7.74 Found: 81.33 7.53 3.30 7.72 EXAMPLE IX
Preparation of the acid r (tetramethyl-5,5,8 ~ 8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula III in which: R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= OH, R "= H and R = -C02H.
; To a solution of 0.7 g (1.8 mmol) of acid C (tetramethyl-5,5,898 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 naphthalene carboxylic-2, obtained according to Example VII9 in 25cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, we have ~
portions, approximately 10 minutes, 170 mg (4.5 mmol) of sodium borohydride and shakes 20h at room temperature. The reduction once complete, the middle reaction is cooled to between 0 and 5C, then acidified by slow addition 0.1N hydrochloric acid. After extraction with ethyl ether, the phase ethereal is ~ ée with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The solid obtained is recrystallized from a toluene / hexane mixture. After drying, 0.6g of white crystals of acid are obtained (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 de melting point: 216-8C.
The H NMR 250 MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C26H2803 Calculated: C: 80.38 H: 7.26 O: 12.36 Found: 80.53 7.28 12.31 - 17 ~ 74 ~

EXAMPLE X
Preparation of N-ethyl C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carboxamide-2.
Compound of formula III in which: R1-R2 = R3 = R4 - CH3 R '= OH, R "= H and R = -CONHC 2H5, To a solution of 0.85 g (2 mmol) of N-ethyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2 obtained according to Example VIII in 25cm9 of anhydrous tetrahydrofuran, we have ~ oute 300mg (8 mmol) of sodium borohydride and stir 72h at temperature ambient. The reaction medium is then cooled to between 0 and 5C, acidified by slow addition of 0.1N hydrochloric acid then extracted with ether ethyl. The ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The white solid obtained is recrystallized from a mixture isopropyl ether / acetone. After drying, 0.7g of needles are obtained white N-ethyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2 melting point: 175C.
The 80 NMR H NMR spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C28H33NO2 Calculated: C: 80.92 H: 8.00 N: 3.37 O: 7.70 Found: 81.00 8.11 3.53 7.88 EXAMPLE XI
Preparation of (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2 ~ -1 (6-carboxy-2-naphthyl) -1 methane.
Compound of formula III in which: R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= R "= H and R = -CO2H.
To a suspension of 2g (0.03 mole) of zinc powder in 20cm3 glacial acetic acid, lg (2.6 mmol) of tetramethyl acid is added 5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7D8 naphthyl-2) carbonyl ~ -6 naphthalene ~ arboxylic-2 obtained according to Example VII and heats for 1 hour at reflux. We have ~ 2cm3 of acid hydrochloric 12N and the reflux is maintained 45mn. After cooling to ambient temperature and addition of 20 cm 3 of 12N hydrochloric acid, the reaction medium is diluted with 100cm3 of water and extracted with dichloromethane.
The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained is recrystallized in a hexane / acetone mixture. 0.7g of white crystals are obtained.
(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -1 (carboxy-6 naphthyl-2) -1 melting point methanP: 212C.
The 80 MHz NMR H spectrum conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C26H28O2 Calculated: C: 83.83 H: 7.58 O: 8.59 Found: 83.63 7963 8.73 EMPLE XII
Preparation of r acid (tetramethyl-5,5,8,8 ~ etrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) acetoxymethyl ~ -6 naphthalene carboxy ~ e-2 .

Compound of formula III in which: Rl-R2-R3 ~ R4 ~ -CH3 R '= - OCOC ~ 3, R = H and R - C02H.
A solution of 0.5 g (1.29 ~ moles) of tetramethyl-5,5,8,8 acid tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl] -6 naphthalene carboxylic-2 obtained in Example IX in 50cm9 of anhydrous dichloromethane and 3.5cm3 (31 mmoles) of acetic anhydride is stirred for one week at room temperature.
Then poured into 50cm3 of water and the dichloromethane phase is decanted, washed thoroughly with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oil obtained is purified by chromatography on silica 60 in the eluent mixture acetic acid / dioxane / toluene 2/8/90. After evaporation and drying, the white solid obtained is recrystallized from hexane containing a trace of acetone. 0.33 g of white crystals are obtained acid r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) acetoxymethy ~ -6 Naphthalene carboxylic-2 with a melting point of 178C.
The H NMR Spectrum 80 MHz conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C28H30O4 Calculated: C: 78.11 H: 7.02 O: 14.87 Found: 78.08 7.07 14.66 EXAMPLE XIII
Preparation of r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 2-ethenyl ~ -6 methyl-2 naphthalene carboxylate.
Compound of formula III in which: R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R 'and R "= methano and R = -CC2CH3.
To a solution of 20 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran stirred at room temperature, we have ~ 1.3 g (3.1 mmol) of an equimolecular mixture triphenylmethylphosphonium bromide and sodium amide then in 10 minutes, 1.2g (3 mmol) of ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2, obtained according to Example VI.
The reaction is complete after 6 hours of agitation at room temperature. After addition of 100cm3 of toluene then 50g of silica 60, the mixture reaction is filtered through Celite and the filtrate is concentrated under pressure scaled down. The solid obtained is purified by chromatography on silica gel 60 by elution with dichloromethane followed by recrystallization from methanol. After drying, 0.9 g of white needles are obtained.
~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl-2 ~ -6 2-methylnaphthalene carboxylate, melting point: 135C.
The H NMR 250 MHz spectrum is ~ conforms to the expected structure.

- 19- ~ 7 ~

Elementary analysis: C28H30O2 CA1CU1e: C: 84.38 H: 7.59 O: 8.03 Found: 84.28 7> 54 8.12 EXAMPLE XIV
Preparation of aclde ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl-21 -6 naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula III in which: Rl = R2 = R3-R4 = -CH3 R 'and R "~ methano and R - C02Q.
A suspension of 0.75 g of [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl- ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2, obtained at Example XIII is added for 1 hour in a mixture of 15 cm 9 of ethyl alcohol and 15cm3 of 6N aqueous potassium hydroxide heated to reflux. After adding 100cc of water, the alcohol is removed by vacuum evaporation. We recover the insoluble carboxylate and it is taken up in a mixture of 100 cm 3 of tetrahydrofuran and 50cm3 of water. After cooling between 0 and 5C, acidified by addition of N hydrochloric acid and then extracted with ether. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The white solid obtained is recrystallized in a heptane / acetone mixture. After drying, 0.6g of needles are obtained acid white ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl- ~ -6 naphthalene carboxylic-2 melting point: 220C.
The H NMR 250 MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C27H28O2 Calculated: C: 84.34 H: 7.34 O: 8.32 Found: 84.20 7.30 8.40 EXAMPLES XV and XVI
Preparation of r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl -6 naphthalene carbinol-2 Compound of formula III in which: Rl = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= OH, R "= ~ and R = -CH2o ~.
and r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethy ~ -6 naphthalene carbinol-2.
Compound of formula III in which: R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= - OC4Hg R "= H and R = -CH20H.
To a solution of 1.55 g (4 mmol) of Ctetramethyl-5,5,8,8 acid tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2, obtained according to Example VII, in 5 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to -30C and maintained under argon, 40cm3 of borane molar solution are added in tetrahydrofuran and stir for 2 h while allowing to return to temperature ambient. The solution is left a night ~ at room temperature then - 20 ~ 7 ~

cooled to about 0C, acidified by slow addition of 60cm3 of acid hydrochloric N and extracted with ethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated under pressure reduces. The crude oil obtained contains two products which are separated by chromatography on silica gel 60 in the ~ acid eluent mixture acetioxeldioxane / toluene 2/8/90. Each product is again purified separately by chromatography on silica in the same eluent mixture. We thus obtains 0.6g of ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carbinol-2 in the form of a white powder of melting point: 157C and 0.8g of thick colorless oil corresponding to ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethy ~ -6 naphthalene carbinol-2.
The 1 H NMR 250 MHz spectra of the two compounds are in accordance with structures described.
Respective elementary analyzes:
1) C26H302 Calculated: C: 83.38H: 8.07 O: 8.55 Found: 83.43 8.08 8.59 2) C28H3 ~ O2 Calculated: C: 83.54H: 8.51 O: 7.95 Found: 83.54 8.72 8.18 EXAMPLE XVII
.
Pre ~ aration of acid r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula III in which: Rl = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= - OC4Hg, R "= M and R = -C02H.
1st method:
To a solution of 0.6 g (1.5 mmol) of tetramethyl-5,5,8,8 acid tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydromethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2, obtained in Example IX, in 20 cm 3 of tetrahydrofuran, stirred at temperature ambient, 10 cm 3 of 12N hydrochloric acid and then 2 g of anhydrous calcium.
After 1 hour of stirring, 75 cm 3 of ethyl ether and decanter are added the aqueous phase. The organic phase is washed with water, dried over sulphate sodium and evaporated to dryness. 0.62 g of C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) chloromethy ~ -6 naphthalene carboxylic-2 crude (white solid). We then sute 20cm3 of butyl alcohol primary, stirred 30 minutes at 60C then concentrated under reduced pressure. Oil obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in the eluent mixture acetic acid / dioxane / toluene 2/8/90. After evaporation and - 21 ~

drying 80U6 vlde at 80C, we obtain 0.54g of acid ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,798 naphthyl-2) butoxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 in the form of a white powder with a melting point of 71-73C.
The H NMR 80 MHz spectrum is consistent with the expected structure.
Elementary analysis: C30H36O3 Calculated: C: 81.04 H: 8.16 O: 10.80 Found: 80.64 8.21 11.20 2nd method:
To a solution of 0.4 g (1 mmol) of C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethyl ~ -6 naphthalene carbinol-2, obtained according to Example XVI, in 10 cm 3 of acetone, stirred at an amblage temperature, has a solution of 0.3 g of chromic anhydride in 1.5 cm 3 of water and 0.25 cm3 98% sulfuric acid.
After 5 hours of stirring at room temperature, the reaction medium is diluted with 25cm3 of water and extracted 3 times with 100cm3 of ethyl ether. The ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dry. The crude solid obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in the eluent mixture acetic acid / dioxane / toluene 2/8/90. After evaporation and drying, 0.26 g of acid is obtained (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 as a white solid with a melting point of 72-73C.
The 80 MHz NMR H spectrum conforms to the expected structure.
EXAMPLE XVIII
~ Preparation of r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro 5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthaldehyde-2.
Compound of formula III in which] e: R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= OH, R "= H and R = -CH = O.
To a solution of 1.4 g (3.7 mmol) of ~ tetra ~ ethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carbinol-2 obtained according to Example XV in 25 cm 3 of anhydrous dichloromethane, the following is added:
portions in 10 min ~ 0.8 g (3.7 mmol) of pyridinium chlorochromate and agitates lh at room temperature. The reaction medium is then filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The gross product obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in dichloromethane followed by recrystallization from hexane containing a little acetone.
After filtration and drying, 0.7 g of white needles are obtained.
~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl 2) hydroxyméthy ~ -6 naphthaldehyde-2 melting point: 148C.
The H NMR 250 MHz spectrum conforms to the expected structure.
-- 22 - ~ 2 ~

Elementary analysis: C26H2802 Calculated: C: 83.83 H: 7.580: 8.59 Found: 84.17 7.37 8.43 EXAMPLE XIX

Preparation of ~ (tetramethy1-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7? 8 naphthyl-2) hydroxyiminomethy ~ -6 ethyl naphthalene carboxylate-2 Compound of formula III in which R1 = R2 ~ R3-R4 = -CH3 R 'and R ~ = hydroxyimino and R --CO2C2H5 A suspension of 1.94 g (5 mmoles) of acid ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 in 100cm3 of absolute ethanol containing 0.2cm3 of 98% sulfuric acid is heated at reflux until complete transformation into ethyl ester (16h).
695 mg (10 mmoles) of hydroxylamine hydrochloride are then added.
then 1.9 cm3 (13.5 mmol) of triethylamine and heat again for 15 hours at reflux, The solution is then cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a tetrahydrofuran / ether mixture ethyli ~ eu 50/50, washed with hydrochloric acid 0, lN then with water. The solution obtained is dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The white solid thus isolated is rapidly purified by chromatography on silica gel 60 in dichloromethane followed by recrystallization in the minimum boiling ethanol. After drying, 1.9 g of needles are thus obtained white of ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminométhy ~ 6 naphthalene ethyl carboxylate-2 melting point:
179-180C.
The 80 MHz NMR H spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C28H31NO3 Calculated: C: 78.29 H: 7.27 N: 3.260: 11.17 Found: 73.31 7.23 3.39 11.41 EXAMPLE XX
Preparation of the acid ~ tetramethyl-5 ~ 5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminométh, ~ l ~ -6 naphthalene carboxylic-2 ~
Compound of formula III in which R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R 'and R "=
hydroxyimino and R = -COOH
A solution of 0.76 g (1.8 mmol) of ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7 ~ 8 naphthyl-2) hydroxyiminométhy ~ -6 naphthalene carboxylate 2-ethyl, obtained according to Example XIX, in 10cm3 of absolute alcohol and lOcm3 of 2N aqueous potash is heated for 2 hours at 50-60 ° C. After additlon of 100cm3 of water, the alcohol is evaporated under reduced pressure. The aqueous solution obtained is cooled between 0 and 5C then acidified with 5cm3 of acid hydrochloric 12N. The precipitate obtained is drained, washed with water, dried under - 23 ~

vacuum on potash at 70-8GC then recrystallized ~ years a mixture hexane / ~ ketone. After drying, 0.65 g of white acid crystals are obtained ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7J8 naphthyl-2) hydroxyiminométhy ~ -6 naphthalene carboxylic-2 melting point: 247C.
H NMR 250 MHz and IR spectra conform to the structure expected.
EXE ~ PLE XXI
Preparation of N-ethyl r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyimino ~ ethy ~ -6 naphthalene carboxamide-2:
Compound of formula III in which R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R 'and R "~ hydroxyimino and R = -CONHC2H5.
To a suspension of 1.24 g (3 mmoles) of N-ethyl ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 and 695 mg (10 mmoles) of hydroxylamine hydrochloride in 40 cm 3 of absolute alcohol, we have ~ all 1.06g (lOmmoles) of sodium carbonate and heated for 24 hours under reflux. The solution is then evaporated to dryness and the residue taken up in 100cm3 of dichloromethane. After washing with water, the dichloromethane phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The solid ~ pale pale obtained is purified by chromatography on silica gel 60 eluted with a toluene / dichloromethane / ethyl acetate mixture 5/3/2 followed by a recrystallization from toluene. We thus obtain 0.9g of white crystals N-ethyl ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminomethy ~
6 naphthalene carboxamide-2 melting point: 189DC.
H NMR 250 MHz and IR spectra conform to the structure expected.
Elementary analysis: C28H32N202 Calculated: C: 78.47 H: 7.53 N: 6.54 0: 7.47 Found: 77.99 7.566.53 7.85 EXAMPLE XXII
Preparation of r (tetramethyl = 5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) amlnométhy ~ -6 ethyl naphthalene carboxylate-2:
Compound of formula III in which R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '= -NH2, R "= H and R = -C02C2H5 To a suspension of 1.5 g (0.023 mole) of zinc powder in 20 cm3 glacial acetic acid, 0.9 g (2.1 mmol) of ¢ tetramethyl-5,5,8,8 is added tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminométhy ~ -6 naphthalene carboxylate of ethyl-2 obtained in Example XIX and heats 30 min to 80 C. After cooling down ; Roughly at room temperature, 100 cm 3 of dichloromethane are added and filtered. The filtrate is washed three times with 50cm3 of aqueous solution of 5% ammonia then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to - 24 - 1 ~ 6 ~ 0 dry. The white solid obtained is recrystallized from hexane. After drying, we obtain 0.69g of white C-shaped eagles (tetraméehyl 5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2 ~ aminomethyl ~ -6 naphthalene carboxylate ethyl 2-melting point: 126C.
The 80 MHz 1 H NMR spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C28H33N02 Calculated: C: 80.92 H: 8.00 N: 3.37 0: 7.70 Found: 80.74 8.03 3.42 7.97 EXAMPLE XXIII
Preparation of acid r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) aminomethy ~ -6 naphthalene carboxylic-2 Compound of formula III in which R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3 R '- N ~ 2, R "- H and R = -C02H
A solution of 0.63 g (1.51 mmol) of ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-S, 6,7,8 naphthyl-2) aminomethyl ~ -6 naphthalene carboxylate 2-ethyl obtained in Example XXII in 10cm3 of absolute alcohol and 10cm3 of 2N aqueous potash is heated for 2 hours at 60-70C. After additlon of 100cm9 of water, the alcohol is evaporated under reduced pressure. The aqueous solution obtained is cooled between 0 and 5C then acidified by addition of acid hydrochloric 12N. The precipitate obtained is drained, washed with water, dried under vacuum at 80C on potash and then washed with ethyl ether. After drying, obtains 0.54 g of acid ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) aminomethy ~ -6 naphthalenP carboxylic-2 in the form of a white powder melting point: 286-288C.
H NMR 250 MHz and IR spectra conform to the structure expected.
EXAMPLE XXIV
Preparation of ~ methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 na ~ htyl-2) carbony ~ -6 naphtha ~ enene methyl carboxylate-2.
Compound of formula IV in which R 'and R "= oxo and R = -C02CH3.
A suspension of 1.08 g (7.5 mmol) of 1,4-methano tetrahydro-1,2,3,4 naphthalene and 2g (8 mmol) of acid chloride methoxycarbonyl-6 naphthalene carboxylic-2 in 30cm3 of 1,2-dichloro anhydrous ethane, 1.3 g (9.75 mmol) are added in portions over 45 minutes.
anhydrous aluminum chloride. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature then poured into 80cm3 of acidulated iced water. The sentence organic is decanted. The aqueous phase is extracted once again at using 60 cm3 of 1,2-dichloroethane. 1,2-dichloroethane phases are collected washed with sodium bicarbonate, dried over sulphate sodium then concentrated. The so ~ ide obtained is dried under vacuum at 60C then :
. -.

: ''". -.

- 25 ~

recrystallized first from ethyl acetate and then from isopropanol. We obtlent ainsl lg de ~ (methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 2-methylnaphthalene carboxylate in the form of white crystals, the melting point is 119C.
The NMR H 60MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C24H2003 Calculated: C: 80.87 H: 5.66 0: 13.47 Found: 80, ~ 2 5.69 13.25 EXAMPLE XXV
Preparation of acid r (5,8-methano-5,6,7,8-naphthyl-2-tetrahydro) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula IV in which: R 'and R "= oxo and R = -C02H.
A suspenslon of 0.38 g (2.46 mmol) of Cmethano-5.8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 methyl naphthalene carboxylate-2 obtained at Example XXIV is stirred for two hours in a 15 cm 3 mixture alcohol and 15cm3 of 6N aqueous potassium hydroxide heated to reflux. After having a ~ outed 60cm3 of water, the alcohol is removed by evaporation under vacuum. The sentence aqueous thus obtained is refrolded between 0 and 5C then acidified with addition of 15 cm 3 of 12N hydrochloric acid. The precipitate obtained is drained, washed with water, dried at 80C on potash.
After recrystallization from 110 cm 3 of methanol, 0.62 g is obtained white crystals of acid ~ (methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 with a melting point of 243C.
The NMR spectra H 250MH7 and C are in accordance with the expected structure.
Elementary analysis: C23H1803 Calculated: C: 80.6 ~ H: 5.30 0: 14.02 Found: 80.83 5.4313.71 EXAMPLE XXVI
Pre ~ aration of r (tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene 2-methyl carboxylate.
Compound of formula III in which: R1 = R2 = R3 = R4 = H, R 'and R "= oxo and To a suspension of 1.59 g (12 mmol) of 1,2,3,4-tetrahydro naphthalene and 3 g (12.05 mmol) of 6-methoxycarbonyl acid chloride naphthalene ~ arboxylic-2 in 60cm3 of anhydrous 1,2-dichloroethane, add in portions 2.4 g (18 mmol) of anhydrous aluminum chloride. The mixture is stirred for 6 hours at room temperature then poured into 100cm3 of acidified iced water ~ The organic phase is decanted. The sentence aqueous is extracted once again using 100 cm3 of 1,2-dichloro i7420 ethane. The dichloroethane phases are combined, washed with bicarbonate of sodium, dried over sodium sulfate and then concentrated to dryness. The ester crude product obtained is rapidly purified by chromatography on silica gel with an 8/2 hexane / ether mixture, then recrystallized from isopropanol. We o ~ thus holds 2g of white crystals of L (tetrahydro-5, o, 7.8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene methyl carboxylate-2 with a melting point from 1719C.
The H NMR spectrum 60MHz conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C23H2003 Calculated: C: 80.21 H: 5.85 0: 13.94 Found: 80.16 5.91 13.85 EXAMPLE XXVII
Preparation of r (tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 acid Naphthalene carboxylic-2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R4 = H, R 'and R "= oxo and R = -COOH.
A suspension of 1.50 g (4.35 mmol) of Ctetrahydro-5,6,7,8 naphthyl -2) carbony ~ 6 methyl naphthalene carboxylate-2 obtained in the example XXVI is stirred for three hours in a mixture of 25cm3 of alcohol and 25cm3 of 6N aqueous potassium hydroxide heated to reflux. After having ~ 50cm3 out of water, the alcohol is removed by evaporation under vacuum. The aqueous phase thus obtained is diluted to 500 cc to completely dissolve the carboxylate then acidified by adding 25cm3 of 12N hydrochloric acid. The rush obtained is wrung, washed with water, dried at 80C on potash.
After recrystallization first from isopropanol and then from a 8/2 methanoltacetone mixture, 1.1 g of white acid crystals are obtained ~ (tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 of which the melting point is 267C.
The H NMR 250MHz and C spectra comply with the expected structure.
Elementary analysis: C22H183 Calculated: C: 79.98 H: 5.49 0: 14.53 Found: 80.18 5.5214.24 EXAMPLE XXVIII
Preparation of N-ethyl r (tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony -6 naphthalene carboxamide-2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R4 = H, R 'and R "= oxo and R = -CONH C2H5.
~ no suspension of 165g (~, 5 mmol) of acid ~ tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2, obtained in Example XXVII
and 97.5 mg (0.6 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole in 5 cm 3 of dry dichloromethane is stirred for 2 hours at room temperature. We have ~ all ~ 74 ~ (~

then 0.04cm9 (0.6 ~ mole) of anhydrous ethylamine at the 501ution obtained. After 30 minutes of stirring, the reaction medium is diluted with 10 cm 3 of water, washed successively with 10cm3 of normal soda, 2 times 10cm3 of water, 10cm3 hydrochloric acid N, and 10cm ~ of water. The dichloromethane phase is dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The raw amide is dried under vlde at 60C and then recrystallized from isopropyl ether containing a little methanol. We obtain 130 mg of needles ~ pale pale N-ethyl ~ tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamlde-2 whose point of fusion is 137C.
H NMR 250MHz and C spectra conform to the structure expected.
Elementary analysis: C24H23NO2 Calculated: C: 80.64 H: 6.49 N: 3.92 O: 8.95 Found: 80.49 6.55 3.86 8.75 EXAMPLE XXIX
, Preparation of ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxaldehyde-2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3, R 'and R "= oxo and R = -CH = O.
This compound is prepared in two steps from the acid ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 prepared in Example VII. In a first step the carbonyl and carboxylic acid functions are reduced to alcohol. In second stage L (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carbinol 2 is oxidized to the expected aldehyde.
a) Preparation of r ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2 ~ droxymethy ~ -6 naDhtalene carbinol-2.
To a suspension of 225 mg (6 mmol) of lithium aluminum hydride in 10cm3 of anhydrous tetrahydrofuran stirred at 0C, we have ~ all at once 1.16 g (3 mmol) of acid prepared according to Example II. After an hour, the medium is stirred at ordinary temperature, the reaction being followed by TLC
When all of the starting material is processed, slowly added 100cm3 of 0.1N hydrochloric acid then the mixture is extracted 4 times with 25cm3 of ethyl ether. The ethereal phases are decanted, dried over sodium sulfate and the solvent is removed by evaporation in vacuo.
The crude diol obtained is purified by passage over a column of gel of silica and eluted with acetic acid-dioxane-toluene mixture (2-8-90).
After evaporation of the eluent, 0.9 g of C (tetramethyl-5,5,8,8, tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl 2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carbinol-2 in the form of white crystals with a melting point of 157C.
The NMR H 60MHz spectrum conforms to the expected structure.

.
...
, - 28 ~ 4 ~

b) Oxidation of the previous diol ~, To a solution of the diol prepared above of 0 ~ 8g (2.1 ~ moles) in 20cm3 of anhydrous dlchlorométhane, stirred at ordinary temperature, a ~ all 0.55g (2.5 mmol) of pyridinium chlorochromate. After 45mn we a ~ 30g silica gel and the whole is filtered through Celite. The filter is washed with dichloromethane and the solutlon is concentrated under pressure scaled down. The product obtained is purified by chromatography on silica gel and eluted with acetic acid-dioxane-toluene mixture (2/8/90). After concentration of the elution phases, then recrystallization in hexane on obtains 0.52 g of ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxaldehyde-2 in the form of white crystals of which the melting point is 131C.
The H NMR spectrum 250 ~ Hz conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C26H26O2 Calculated: C: 84.29 H: 7.07 O: 8.64 Found: 84.21 6.96 8.46 EXAMPLE XXX
Preparation of ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carbinol-2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R4 - CH3, R 'and R "= oxo and R = -CH20H.
To a solution of 0.3 g of 85% potassium hydroxide in 10 cm 3 of methanol, stirred at 60C, 0.6g (1.6 mmol) of ~ tetramethyl-5,5,8,8 is added tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 formyl-2 naphthalene and 0.16 cm3 (1.9 mmol) of formaldehyde in 37% aqueous solution. After 2 hours of agitation at 60-70C, the methanol is distilled under normal pressure. We then add 10cm3 of water with hot residue and cools to room temperature. The The precipitate formed is extracted with four times 25 cm 3 of ethyl ether. The ethereal phases are washed with water and then dried over sodium sulfate and dry evaporates under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on silica gel 60 in the mixture eluting acetic acid /
dioxanneftoluene 2/8/90 followed by recrystallization from a mixture hexane / acetone. After drying, 240 mg of white crystals are obtained.
[(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carbinol-2 with a melting point of 117C.
The 250 MHz H NMR spectrum corresponds to the expected structure.
Elemental analysis: C26H28O2 Calculated: C: 83.83 H: 7.58 O: 8.59 Found: 83.77 7.55 8.75 - 29 ~ 7 ~
, ~ XAMPLE XXXI

Preparation of N-hydroxy-2 '2-ethoxy ethyl_ ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene_carboxamide-2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R ~ = -CH3, R 'and R "~ oxo and (2) 2 (2) 2 OH-To a suspension of 0.9 g (2.33 mmol) of acid ~ (tetram ~ thyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 in 9 cm3 of anhydrous dichloromethane, 490 mg (3.03 mmol) of N, N'-car- are added boxyldiimldazole. After lh of stirring at room temperature, we have ~ out 0.27 cm3 (2.57 mmol ~ of 2-hydroxyethoxy-ethylamine in the solution obtainedO
The reaction medium is stirred for 3 h at room temperature then diluted with 25cm3 of dichloromethane and washed with water and dilute hydrochloric acid.
The dichloromethane phase is dried over pulsed sodium sulphate evaporated at dry. The crude amide is purified by chromatography on silica gel 60 in the mixture eluting dichloromethane / tetrahydrofuran 70/30. After evaporation and drying, 0.65 g of white crystals of 2-hydroxy-2 'ethoxy-2 are obtained ethyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 becoming glassy at 80 C.
The H NMR 250MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C30H35NO4 ~ alculated: C: 76.08 H: 7.45 N: 2.96 O: 13.51 Found: 76.04 7.52 3.00 13.62 EXAMPLE XXXII
Preparation of Np-hydroxyphenyl r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthaiene carboxamide 2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3, R 'and R "= oxo and R = -CONH C6H4 p OH.
To a suspension of 0.9 g (2.33 mmol) of E tetramethyl acid 5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 obtained according to Example VII in 9cm3 of anhydrous dichloromethane, the following is added 490 mg (3.03 mmol) of N, N'-carbonyldiimldazole. After 1 hour of agitation at room temperature, lcm3 of pure N, N-dimethylformamide 0.31 g (2.8 mmoles) of p-aminophenol to the solution obtained. The reaction medium is stirred overnight at room temperature. The starting acid not having fully reacted, 0.1 g of N, N'-carbonyldiimidazole is added, followed by 0.1 g of p-aminophenol and stirred 2 h at room temperature. The reaction medium is then diluted with 50cm3 of dichloromethane washed with dilute hydrochloric acid then with water until neutral. The dichloromethane phase is dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. Raw amide is _ 30 _ ~ 2 ~ 2 ~
,. . .

purified by chromatography on silica gel 60 in a mixture toluene / dichloromethane / ethyl acetate 5/3/2. By recrystallization in an isopropyl ether / acetone mixture, 0.33 g of white crystals are obtained Np-hydroxyphenyl ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamlde-2 with a fuslon point of 268-9C.
The H NMR 250MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C32H31NO3 Calculated: C: 80.47 H: 6.54 N: 2.93 Found: 80, S5 6.27 2.89 During chromatography on silica, a second product which by recrystallization from an acetone / methanol mixture supply 0.3g of white crystals of N, O-bis E tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl) -2 dicarbonyl-2,6 naphthy ~ 4-amino phenol whose point of fusion is 239-240C.
The H NMR 250 MHz spectrum conforms to the structure described.
Elementary analysis: C58H55NO5 Calculated: C: 82.33 H: 6.55 N: 1.66 O: 9.45 Found: 82.13 6.73 1.65 9.25 This uncondensed product is saponified by 6N potash in the middle hydroalcoholic for 5h at 50C. After dilution with water, evaporation of alcohol under reduced pressure, and acidification with acid concentrated hydrochloric, an equimolecular mixture of ~ -p-hydroxyphenyl [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 and acid tetramethyl-5,5,8,8 tetra-hydro-5,6,7,8 naphty1-2 ~ carbon ~ 6 naphthalene carboxylic-2. By chromatography on silica 60 in a toluene / dichloromethane / mixture 5/3/2 ethyl acetate, a second fraction of 0.11 g of Np-hydroxyphenyl ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) car-bony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 whose melting point is identical to the former.
EXAMPLE XXXIII
Preparation of N- (ethoxycarbonyl-1 methylthio-3 propyl) L (tetramethyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 naphthalene_carboxamide-2.
Compound of formula III with R1 = R2 = R3 = R4 = -CH, R 'and R "= oxo and ~ = -cONH-CH- (cH2) 2-s-cH3-Stirred for 1 h 30 min at 40-50C, a solution of 1.2 g (3.1 mmol) of acid ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbon ~ -6 naphthalene carboxylic-2 obtained in Example VII and 605 mg (3.72 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole in 15cm3 of anhydrous N, N-dimethyl formamide. We 1 ~ 7a ~
cools to 20C and flows 730mg (3.41mmol) of es ~ er hydrochloride ethyl L-methionine then 0.48 cm9 (3.41 m ~ oles) of triethylamine.
After 1 hour of agitation at 20C then 2 hours at 40-50 ~ C, the reaction medium is poured over 100cm3 of acidulated water. Stir 15 min then filter the precipitate which is then washed thoroughly with hydrochloric acid diluted puls with water.
After drying under vacuum at 70C, it is purified by chromatography on silica 60 in a toluene / dichloromethane / ethyl acetate mixture 5/3/2. After evaporatlon, 0.8 g of N- (1-carbethoxy-3-methylthio-propyl3) is obtained C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-Z) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 in the form of a thick oil which turns into a product glassy after prolonged drying under vacuum at 70-80C.
The NMR spectrum H 60 MHz corresponds to the expected structure P.
EXAMPLE XXXIV
Preparation of N- (1-carboxy-3-methylthio propyl) r (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 . . _ P 1 2 3 R4 CH3, R and R oxo and R = -CONH-CH- (CH2) 2-S-CH3 -A suspension of 0.58 g (1 mmol) of N- (ethoxycarbonyl-1 methyl-3-propyl) C (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2 obtained in Example XXXIII is agltated 30mn in a mixture of 5cm3 of alcohol and 5cm3 of 6N aqueous potash heated to 50C. After adding 50cm3 of water, the alcohol is eliminated by evaporation under reduced pressure at 40-45C. The aqueous phase is then acidified with 3cm3 of 12N hydrochloric acid. The precipitate obtained is wrung, washed with copious amounts of water and dried on potash at 70C and then resumed at warm isopropyl ether. After cooling, filtration and drying under vacuum at 70 ~ C, 0.4 g of white crystals of N- (carboxy-1) are obtained 3-methylthio-propyl) ~ (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 naphthalene carboxamide-2 with a melting point of 171-2C.
The H NMR 250MHz spectrum conforms to the expected structure.
Elemental analysis: C31H35NO4S 0.5 H2O
Calculated: C: 70.69 H: 6.89 N: 2.66 O: 13.67 S: 6.08 Found: 70.95 6.87 2.59 13.55 5.98 '' - 32 ~ 2 ~

COMPOSITION EXAMPLES
, A. ROUTE
Example 1 - O, Zg tablet - Acid (tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl -6 naphthalene carboxylic-2 ........... 0.005g - Starch .......................................... 0.110g - Bicalcium phosphate ............................ 0.020g - S ~ lice .......................................... 0,020g - Lactose ......................................... 0,030g - Talc, ........................................... 0.010g - Magnesium stearate ........................... 0.005g In this example the actlf compound can be replaced by the same amount of acid ~ (1,1,2,3,3 indanyl-5) carbony ~ -6 naphthalene carboxylic-2 or acid ~ (methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ 6 naphthalene carboxylic-2 or by 0.001g of acid E tetramethyl-515.8.8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carb ~ ny ~ -6 naphthalene carboxylic-2.
Example 2 - Suspen ~ drinkable ion in 5ml ampoules - L acid (pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carboxylic-2 ..... 0.005g - Glycerin ....................................... 0.500g - Sorbitol at 70 ~ .................................. 0,500g - Sodium saccharinate .......................... 0.010g - Methyl parahydroxybenzoate .................. 0.040g - Aroma ........................................... qs - Purified water qs ................................ 5,000ml In this example the active compound can be replaced by the same amount of acid ~ (tetramethyl-5,5,8, B tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) ~ hydroxymethyl ~ -6 naphthalene carboxylic-2 or by 0.001 g of N-ethyl ~ tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony ~ -6 naphthalene carboxamide-2.
B. TOPICAL ROUTE

. .
. . ~, - 33 - ~ X ~ 742 EXAMPLE 3 Anti-Eborrhea Cream Polyoxyethylene stearate (4Q moles of oxide ethylene) sold under the name of "Myr ~ 52" by the company ATLAS ..................... 4.00g Mixture of lauric sorbitol and sorbitan, polyoxyethylenated with 20 moles of oxide ethylene sold under the name of "Tween 2 ~ 'by ATLAS ................... 1.8g Mixture of glycerol mono and distearate sold under the name of "GELEO ~" by GATTEFOSSE ............................. 4.2g Propylene glycol ................................... 10.0g Butylhydroxyanisole ............................... O, Olg Butylhydroxytoluene ............................... 0.02g Keto-stearyl alcohol ........................... 6.2g Preservatives ..................................... qs Perhydrosqualene .................................. 18g Caprylic-capric triglyceride blend sold under the name of "Miglyol 812"
by the company DYNAMIT NOBEL ...................... 4.0g S-carboxymethyl cysteine .......................... 3.0g Triethanolamine 99% ............................... 2.5g r ~
- N-ethyl L (tetramethyl-5,5,8,8 tee ~ rahydro-~ 5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carboxamide-2 .................................... 0.10g - Water qs ........................................... 100g EXAMPLE 4 Anti-Seborrhelic Cream - Polyoxyethylene stearate (40 moles of oxide ethylene) sold under the name of "Myr ~ 52" by the company ATLAS ................... 4.0g - Mixture of lauric esters of sorbltol and sorbitan, polyoxyethylenated with 20 moles of oxide ethylene, sold under the name dP
"Tween 20" by ATLAS .................. 1.8g * (trade name) : '.

~ 67 ~
- ~ mixture of mono ee distearate ~ of glycerol sold 80US the denomination of "GELEOL" by the Company GATTEFOSSE .............................. 4,2g Propylene glycol ................................. lO, Og - Butylhydroxyanisole ............................. O, Olg - Butylhydroxytoluene .. ~ ............ ~ ............. OJ02g - Keto-stearyl alcohol .............................. 6.2g - Conservative6 ................. ~ ......................... ~ qs - Perhydrosqualene ......................... ............... 18.0g - Mixture of caprylic-capric triglycerides sold SOU8 the name of "Miglyol 812"
by the company DYNAMIT NOBEL .............. ............... 4.0g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate 2-benzylthioethylammonium .................. ~ ...... 3.0g - Acid ~ tetramethy1-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naph ~ yl-2) hydroxymethy ~ -6 naphthalene carbo-xylic-2 ........................................ .. O, lg - Water q 6p ......................................... .. lOOg EXAMPLE 5 Hair Lotion - Propylene glycol .................................. .. 20.0g - Ethanol ........................................... 34.87g - Polyethylene glycol with molecular mass 400 .. 40.0g - Water .............., ................................. ..... 4.0g - Butylhydroxyanisole. ~ .............................. O, Olg - Butylhydroxytoluene ................................ 0.02g - N-ethy1 [p entamethyl-1,1,2,3,3 lndany1-2) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2 .............. 0.108 - Minoxidil ......................................... l, Og ....
EXAMPLE 6 Anti-Acne Gel - N-ethyl ~ tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl ~ -6 naphthalene carboxamide-2 .............. 0.05 - Isopropyl alcohol ............................... 40,0g - Polymer of acrylic acid sold under the ; name "CARBOPOL 940" by the Company GOODRICH CHEMICAL CO .............................................. .... l, Og - Triethanolamine 99 ~ .............................................. ............. 0.6g ~; - Butylhydroxyanisole ....., .............. ............. O, Olg - Butylhydroxyto ~ uene ..................... ...., .......... 0.02g - Tioxolone ............................... ............. 0.5g - Propylene Klycol ......................... ............... 8.0B
- Purified water qs ....................... ............... lOOg * ~ trademark) ``

'', ,, . .

35 ~ 4 ~

Danfi this example, the compo6é ~ ctif can be replaced ~ by the ~ th Amount of the acid E t ~ eramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl ~ 2) hydroxy ~ ethyl3 -6 naphtelene carboxyllq ~ e-2 or by O, lg de N-ethyl [tetram ~ thyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxy ~ thyi ~ -6 naphthalene carboxamlde-2 or by O, lg of acid (tetram ~ thyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -1 (cArboxy-6 naphthyl-2) -1 methane.

Claims (21)

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont défnies comme il suit: The embodiments of the invention, concerning the-what an exclusive property right or lien is claimed, are defined as follows: 1. Composés bicycliques naphtaléniques, caracté-risés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
- A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitués ou non par un radical alkyle inférieur, - R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R3, pris ensemble, forment un pont méthylène ou diméthylène, quand A représente un radical diméthylène, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, - R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=O), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH), et - R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical OR6 où R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxy-alkyle, phényle (non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical -OH, un radical -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique), benzyle ou phénéthyle, ou un reste d'un sucre, le radical de formule:

où r' et r", identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono-hydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéro-atome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical phényle (non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical -OH, un radical -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxyli-que) ou benzyle, un reste d'aminoacide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué ou non, ou encore le radical de formule:

où p est 1, 2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical phényle (non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical -OH, un radical -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique) ou benzyle, un reste d'aminoacide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué ou non, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques. 1. Naphthalenic bicyclic compounds, laughed at by the fact that they meet the general formula (I):
(I) in which:
- A represents a methylene or dimethylene radical, substituted or not substituted by a lower alkyl radical, - R1, R2, R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical lower having 1 to 6 carbon atoms, or R1 and R3, taken together, form a methylene or dimethylene bridge, when A represents a dimethylene radical, - R 'represents a hydrogen atom, an OH radical, a alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, a radical acyloxy having 1 to 4 carbon atoms or a radical amino, - R "represents a hydrogen atom or a radical alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or - R 'and R ", taken together, form an oxo radical (= O), methano (= CH2) or hydroxyimino (= N-OH), and - R represents the radical -CH2OH or the radical -COR5, R5 representing a hydrogen atom, the radical OR6 where R6 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms, monohydroxyalkyle, polyhydroxy-alkyl, phenyl (unsubstituted or substituted by an atom halogen, a radical -OH, a radical -NO2, a radical lower alkyl, a trifluoromethyl radical or a carboxylic acid function), benzyl or phenethyl, or a rest of a sugar, the radical of formula:

where r 'and r ", identical or different, represent an atom of hydrogen, a lower alkyl radical, a mono- radical hydroxyalkyl not interrupted or interrupted by a hetero-atom, a polyhydroxyalkyl radical, a phenyl radical (unsubstituted or substituted by a halogen atom, a radical -OH, a radical -NO2, a lower alkyl radical, a trifluoromethyl radical or a carboxylic acid function que) or benzyle, an amino acid, amino ester or amino sugar or taken together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle substituted or not, or the radical of formula:

where p is 1, 2 or 3 and r 'and r ", identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical lower, an uninterrupted monohydroxyalkyl radical or interrupted by a heteroatom, a polyhydroxyalkyl radical, a phenyl radical (unsubstituted or substituted by an atom halogen, a radical -OH, a radical -NO2, a radical lower alkyl, a trifluoromethyl radical or a carboxylic acid) or benzyl function, a residue amino acid, amino ester or amino or taken sugar together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a substituted or unsubstituted heterocycle, and the salts pharmaceutically acceptable of said compounds of formula (I) as well as their optical isomers. 2. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, méthyle, propyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 2. Compounds according to claim 1, character-sés by the fact that the lower alkyl radicals are chosen from the group consisting of methyl radicals, methyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl. 3. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que les radicaux alkyles ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, isooctyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 3. Compounds according to claim 1, character-sés by the fact that alkyl radicals having up to 20 carbon atoms are selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl radicals, tert-butyl, 2-ethyl hexyl, isooctyl, octyl, dodecyl, hexadecyl and octadecyl. 4. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que le radical monohydxoxyalkyle est le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2' éthoxy-2 éthyle. 4. Compounds according to claim 1, character-sés by the fact that the monohydxoxyalkyle radical is the hydroxy-2 ethyl, hydroxy-2 propyl or hydroxy-2 'radical 2-ethoxyethyl. 5. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol. 5. Compounds according to claim 1, character-sés by the fact that the polyhydroxyalkyl radical is the radical 2,3-dihydroxy propyl, dihydroxy-1,3 propyl-2 or the rest of pentaerythritol. 6. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que le radical alkoxy est le radical méthoxy, isopropoxy, butoxy ou tert-butoxy. 6. Compounds according to claim 1, character-the fact that the alkoxy radical is the radical methoxy, isopropoxy, butoxy or tert-butoxy. 7. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. 7. Compounds according to claim 1, character-affected by the fact that the rest of a sugar is derived from glucose, mannose, erythrosis or galactose. 8. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que le reste de sucres aminés dérive de glucosamine,de galactosamine, de mannosamine ou de méglumine 8. Compounds according to claim 1, character-the fact that the rest of the amino sugars are derived from glucosamine, galactosamine, mannosamine or meglumine 9. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment, avec un atome d'azote auquel ils sont rattachés, un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2' éthyl)-4 pipérazino. 9. Compounds according to claim 1, character-sés by the fact that the radicals r 'and r "taken together form, with a nitrogen atom to which they are attached, a piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino radical or (2 'hydroxy) -4 piperazino. 10. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (II):

(II) dans laquelle:
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, R" représente un atome d'hydrogène, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O), R représente le radical -CH2OH ou le radical -COOR6, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 10. Compounds according to claim 1, character-sed by the fact that they correspond to the general formula (II):

(II) in which:
R 'represents a hydrogen atom or an OH radical, R "represents a hydrogen atom, where R 'and R "taken together form an oxo radical (= O), R represents the radical -CH2OH or the radical -COOR6, R6 representing a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, and R7 represents a hydrogen atom or a radical methyl. 11. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (III):

(III) dans laquelle:
R1, R2, R3 et R4 représentent le radical -CH3, R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O) ou un radical méthano (=CH2), et R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR6 où R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou le radical où r' ou r" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy-4 phényle, hydroxy-2'-éthoxy-2 éthyle ou carboxy-1 méthylthio-3 propyle. 11. Compounds according to claim 1, character-the fact that they meet the general formula (III):

(III) in which:
R1, R2, R3 and R4 represent the radical -CH3, R 'represents a hydrogen atom, an OH radical, a alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms or a acyloxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, R "represents a hydrogen atom, where R 'and R "taken together form an oxo radical (= O) or a methano radical (= CH2), and R represents the radical -CH2OH or the radical -COR5, R5 representing a hydrogen atom, the radical -OR6 where R6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or the radical where r 'or r "represent a hydrogen atom, a radical alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, 4-hydroxyphenyl, hydroxy-2'-ethoxy-2 ethyl or carboxy-1 methylthio-3 propyl. 12. Composés selon la revendication 1, caractéri-sés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (IV):

(IV) dans laquelle:
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O) R représente -COR5, R5 représentant le radical -OR6 où
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou le radical où r' et r" représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 12. Compounds according to claim 1, character-sed by the fact that they correspond to the general formula (IV):

(IV) in which:
R 'and R "taken together form an oxo radical (= O) R represents -COR5, R5 representing the radical -OR6 where R6 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or the radical where r 'and r "represent a hydrogen atom or a radical alkyl having 1 to 6 carbon atoms. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis dans le groupe constitué
par:

- [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, .
- Acide [(tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - C(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - Acide [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - (tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7.8 naphtyl-2)-1 (carboxy-6 naphtyl -2)-1 méthane, - N-éthyl (tétraméthyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - N-éthyl [(pentaméthyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxamide-2, Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) acétoxyméthy] -6 naphtalène carboxylique-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2]
-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-2 éthényl-2] -6 naphtalène carboxylique-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthy] -6 naphtalène carbinol-2, - Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) butoxyméthy] -6 naphtalène carboxylique-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyméthyl] -6 naphtaldéhyde-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl]-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2, - Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl -6 naphtalène carboxylique-2, - N-éthyl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) hydroxyiminométhyl -6 naphtalène carboxylique-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl]-6 naphtalène carboxylate d'éthyle-2, - Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) aminométhyl] -6 naphtalène carboxyllque-2, - Acide [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2 et son ester méthylique - N-éthyl [tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl]-6 naphtalène carboxamide-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxaldéhyde-2, - [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl -6 naphtalène carbinol-2, - N (-hydroxy-2' éthoxy-2 éthyl) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - N-p-hydroxyphényl [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - N-(éthoxycarbonyl-1 méthylthio-3 propyl) [(tetraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - N-(carboxy-1 méthylthio-3 propyl) [(tétraméthyl-5,5,8,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2, - Acide [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxylique-2 et son ester méthylique, - Acide [(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbony] -6 naphtalène carboxylique-2 et son ester méthylique et - N-éthyl [(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2) carbonyl] -6 naphtalène carboxamide-2 . 13. Compound according to claim 1, characterized by the fact that they are chosen from the constituted group by:

- [(tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphthalene 2-methyl carboxylate,.
- Acid [(tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphthalene carboxylic-2, - C (1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphthalene 2-methyl carboxylate, - Acid [(pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphthalene carboxylic-2, - Acid [(pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethyl] -6 naphthalene carboxylic-2, - Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl] -6 naphthalene carboxylic-2, - N-ethyl [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7.8 naphthyl-2) -1 (carboxy-6 naphthyl -2) -1 methane, - N-ethyl (tetramethyl-1,1,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - N-ethyl [(pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - N-ethyl [(pentamethyl-1,1,2,3,3 indanyl-5) hydroxymethyl] -6 naphthalene carboxamide-2, Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) acetoxymethy] -6 naphthalene carboxylic-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl-2]
-6 methyl naphthalene carboxylate-2, - Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) -2 ethenyl-2] -6 naphthalene carboxylic-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl] -6 naphthalene carbinol-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethy] -6 naphthalene carbinol-2, - Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) butoxymethy] -6 naphthalene carboxylic-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxymethyl] -6 naphthaldehyde-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminomethyl] -6 ethyl naphthalene carboxylate-2, - Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminomethyl -6 naphthalene carboxylic-2, - N-ethyl [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) hydroxyiminomethyl -6 naphthalene carboxylic-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) aminomethyl] -6 ethyl naphthalene carboxylate-2, - Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) aminomethyl] -6 naphthalene carboxyllque-2, - Acid [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxylic-2 and its methyl ester - N-ethyl (tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxaldehyde-2, - [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl -6 naphthalene carbinol-2, - N (-hydroxy-2 '2-ethoxy-ethyl) [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - Np-hydroxyphenyl [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - N- (1-ethoxycarbonyl-3-methylthio-propyl) [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - N- (1-carboxy-3-methylthio propyl) [(tetramethyl-5,5,8,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2, - Acid [(methano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxylic-2 and its methyl ester, - Acid [(tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbony] -6 naphthalene carboxylic-2 and its methyl ester and - N-ethyl [(tetrahydro-5,6,7,8 naphthyl-2) carbonyl] -6 naphthalene carboxamide-2. 14. Procédé pour la préparation de composés bicycliques naphtaléniques répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:

- A représente un radical méthylène ou diméthylène, substitués ou non par un radical alkyle inférieur, - R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R3, pris ensemble, forment un pont méthylène ou diméthylène, quand A représente un radical diméthylène, - R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, - R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=O), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH), et - R représente le radical -CH2OH ou le radical -COR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, le radical OR6 où R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxy-alkyle, phényle (non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical -OH, un radical -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique), benzyle ou phénéthyle, ou un reste d'un sucre, le radical de formule:

où r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono-hydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéro-atome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical phényle (non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical -OH, un radical -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxyli-que) ou benzyle, un reste d'aminoacide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle substitué ou non, ou encore le radical de formule:

où p est 1,2 ou 3 et r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle non-interrompu ou interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical phényle (non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical -OH, un radical -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique) ou benzyle, un reste d'aminoacide, d'aminoester ou de sucre aminé ou pris ensemble forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle subs-titué ou non, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères optiques, caractérisé par le fait qu'on fait réagir en milieu solvant organique dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, un halogénure d'acide de formule (1):

(1) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un composé naphtalénique de formule (2):

(2) dans laquelle A, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes pour obtenir un composé de formule (3):

(3) dans laquelle A, R1, R2, R3, R4 et R6 ont les significations précédentes, que l'on isole ou bien l'on saponifie pour obtenir un composé de formule (4):

(4) dans laquelle A, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes que l'on isole, ou bien:
- soit l'on fait réagir avec une amine de formule:

dans laquelle r' et r" ont les significations précédentes pour obtenir un composé de formule (5):

(5) dans laquelle A, R1, R2, R3, R4, r' et r" ont les significations précédentes que l'on isole, - soit l'on transforme en un composé hydroxy-acide, méthano-acide, hydroxyimino-acide, méthylène acide ou diol correspondant que ou bien l'on isole ou bien dans le cas du composé diol obtenu, l'on transforme par oxydation, en un composé alcool-aldéhyde ou céto-aldéhyde correspondant, ou bien on transforme un composé
hydroxy-acide, diol ou alcool-aldéhyde précédemment obtenus en un dérivé acyloxy ou alkyloxy correspondant. 14. Process for the preparation of compounds naphthalene bicyclics corresponding to the general formula (I):
(I) in which:

- A represents a methylene or dimethylene radical, substituted or not substituted by a lower alkyl radical, - R1, R2, R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical lower having 1 to 6 carbon atoms, or R1 and R3, taken together, form a methylene or dimethylene bridge, when A represents a dimethylene radical, - R 'represents a hydrogen atom, an OH radical, a alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, a radical acyloxy having 1 to 4 carbon atoms or a radical amino, - R "represents a hydrogen atom or a radical alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or - R 'and R ", taken together, form an oxo radical (= O), methano (= CH2) or hydroxyimino (= N-OH), and - R represents the radical -CH2OH or the radical -COR5, R5 representing a hydrogen atom, the radical OR6 where R6 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms, monohydroxyalkyle, polyhydroxy-alkyl, phenyl (unsubstituted or substituted by an atom halogen, a radical -OH, a radical -NO2, a radical lower alkyl, a trifluoromethyl radical or a carboxylic acid function), benzyl or phenethyl, or a rest of a sugar, the radical of formula:

where r 'and r ", identical or different, represent an atom of hydrogen, a lower alkyl radical, a mono- radical hydroxyalkyl not interrupted or interrupted by a hetero-atom, a polyhydroxyalkyl radical, a phenyl radical (unsubstituted or substituted by a halogen atom, a radical -OH, a radical -NO2, a lower alkyl radical, a trifluoromethyl radical or a carboxylic acid function que) or benzyle, an amino acid, amino ester or amino sugar or taken together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle substituted or not, or the radical of formula:

where p is 1,2 or 3 and r 'and r ", identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical lower, an uninterrupted monohydroxyalkyl radical or interrupted by a heteroatom, a polyhydroxyalkyl radical, a phenyl radical (unsubstituted or substituted by an atom halogen, a radical -OH, a radical -NO2, a radical lower alkyl, a trifluoromethyl radical or a carboxylic acid) or benzyl function, a residue amino acid, amino ester or amino or taken sugar together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle whether or not substituted, and the salts pharmaceutically acceptable of said compounds of formula (I) as well as their optical isomers, characterized by the makes it react in an organic solvent medium in the conditions of the Friedel-Crafts reaction, a halide of formula (1):

(1) in which Hal represents a halogen atom and R6 represents an alkyl radical having from 1 to 20 atoms of carbon, on a naphthalene compound of formula (2):

(2) in which A, R1, R2, R3 and R4 have the meanings above to obtain a compound of formula (3):

(3) in which A, R1, R2, R3, R4 and R6 have the previous meanings, whether isolated or saponifies to obtain a compound of formula (4):

(4) in which A, R1, R2, R3 and R4 have the meanings that we isolate, or else:
- either react with an amine of formula:

in which r 'and r "have the previous meanings to obtain a compound of formula (5):

(5) in which A, R1, R2, R3, R4, r 'and r "have the previous meanings that we isolate, - either we transform it into a hydroxy-acid, methano-acid, hydroxyimino-acid compound, acid methylene or corresponding diol that either is isolated or in the case of the diol compound obtained, one transforms by oxidation, to an alcohol-aldehyde or keto-compound corresponding aldehyde, or else we transform a compound hydroxy-acid, diol or alcohol-aldehyde previously obtained into a corresponding acyloxy or alkyloxy derivative. 15. Procédé selon la revendication 14, caracté-risé par le fait que la réaction de condensation est effec-tuée en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25°C sous agitation. 15. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that the condensation reaction is carried out killed in the presence of anhydrous aluminum chloride in 1,2-dichloroethane at a temperature between 0 and 25 ° C with stirring. 16. Procédé selon la revendication 14, caracté-risé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyl diimidazole. 16. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that the preparation of the amide is carried out in the presence of N, N'-carbonyl diimidazole. 17. Procédé selon la revendication 14, caracté-risé par le fait que la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence du borohydrure de sodium dans le T.H.F. 17. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that the reduction of the keto acid to hydroxy-corresponding acid is carried out in the presence of borohydride sodium in THF 18. Procédé selon la revendication 14, caracté-risé par le fait que l'alcool aldéhyde et le céto-aldéhyde sont obtenus par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium. 18. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that aldehyde alcohol and keto aldehyde are obtained by oxidation of the diol using pyridinium chlorochromate, said corresponding diol resulting from a reduction reaction of the keto acid to presence of lithium aluminum hydride. 19. Procédé selon la revendication 14,caracté-risé par le fait que les composés de formule I dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques correspondants dans l'acide acétique en présence d'acide sulfurique. 19. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that the compounds of formula I in which R '= R "= H are obtained by reduction to zinc of the derivatives corresponding ketones in acetic acid in the presence sulfuric acid. 20. Procédé selon la revendication 14,caracté-risé par le fait que les composés de formule I dans laquelle R' et R"=méthano (=CH2) sont obtenus par réaction des composés cétoniques correspondants avec un mélange de bromure de triphényl méthyl phosphonium et d'amidure de sodium. 20. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that the compounds of formula I in which R 'and R "= methano (= CH2) are obtained by reaction of corresponding ketone compounds with a mixture of triphenyl methyl phosphonium bromide and amide sodium. 21. Procédé selon la revendication 14,caracté-risé par le fait que les composés de formule I dans laquelle R' et R"=hydroxyimino (=N-OH) sont obtenus par réaction des composés cétoniques avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans un solvant organique et en présence d'une base. 21. The method of claim 14, character-laughed at by the fact that the compounds of formula I in which R 'and R "= hydroxyimino (= N-OH) are obtained by reaction of ketone compounds with hydroxylamine hydrochloride in an organic solvent and in the presence of a base.
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