CA1097340A

CA1097340A - No translation available

Info

Publication number: CA1097340A
Application number: CA305,063A
Authority: CA
Inventors: Christian Berger; Dominique Deprez; Daniel Farge; Claude Moutonnier; Gerard Wolff
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Priority date: 1977-06-09
Filing date: 1978-06-08
Publication date: 1981-03-10
Also published as: GB1600728A; HU178715B; ZA783271B; BE867957A; DE2825427A1; ES470670A1; AU3695778A; NL7806004A; FR2393806B1; GR64145B; ATA420178A; PL207238A1; DK254478A; SE7806689L; AT357678B; NO782001L; LU79788A1; PT68151A; FI781850A; IT1098320B

Abstract

Nouveaux dérivés de la céphalosporine, répondant à la formule générale: (I) dans laquelle R représente le radical carboxy ou un radical de formule générale: (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyle oontenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, le radical étant facilement éliminable par voie enzymmatique, sous ses formes diastéréoisomères et leurs mélanges, ses sels d'addition avec les acides et éventuellement ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases organiques azotées. Les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections bactériennes.New cephalosporin derivatives, corresponding to the general formula: (I) in which R represents the carboxy radical or a radical of general formula: (II) in which R1 represents a hydrogen atom and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, the radical being easily eliminable enzymatically, in its diastereoisomeric forms and their mixtures, its addition salts with acids and optionally its metal salts and its addition salts with organic bases nitrogenous. The products according to the invention are particularly useful in the treatment of bacterial infections.

Description

La pr~sente invention concerne de nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale:

< ~ -CHI - CONH ~
NH2 = ~-- ~ ~ CH3 R . ;
leurs sels d'addition avec les acides et éventuellement leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases orga~
niques azotées. L'invention vise également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Dans la formule générale (I), R représente un radical carboxy libre ou sous forme de sel métallique ou sel d'addition avec une base organique, ou un radical de formule générale:
- CO - O - CH - OCO - R2 (II) , , Rl dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R2 repré-sente un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, le radical . Rl étant un radical facilement éliminable par voie enzymatique tel-que le radical pivaloyloxyméthyle.
Il est entendu que les produits de formule géné-rale (I) dérivent des formes D,L et DL de l'aminoacide de formule:

< ~ -CH - COOH (III) --^~

.et que les formes diastéréoisomeres ainsi résultantes des produits de formule générale (I) etleurs mélanges entrent dans le cadre de -- 1 -- . .

la présente invention.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par action de l'acide de formule (III) sous forme racémique ou optiquement active dont la fonction amine est préalablement protégée, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une céphalosporine de formule générale:

= N ~ - CH3 (IV) R

dans laquelle R est défini comme précédemment.
Lorsque l'on utilise l'acide de formule (III), la protection du groupe amino s'effectue par toute méthode connue ~-en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. Il est nécessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que le groupement tertiobutoxycarbonyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le groupement tertiobutoxycarbonyle, qui peut être introduit par action du dicarbonate de ditertiobutyle, de l'azidoformiate de tertiobutyle, du chloroformiate de tertio-butyle ou du carbonate mixte de tertiobutyle et p.nitrophényle.
Il est également possible de protéger le radical amino sous forme d'une énamine de formule générale:
< s3 CH - COOH

3 ~ H (V) ~0 . .~

dans laquelle le symbole R3 represente un radical alcoyle ~0~7340 contenant l à 4 atomes de carbone et le symbole R4 représente un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atome de carbone, ou phényle.
L'énamine de formule générale (V) peut être préparée selon la méthode décrite par E. DANE et coll., Chem Ber., 98, 789 (1965).
Lorsque R représente un radical carboxy, on effectue généralement la condensation du produit de formule (III) dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préala- -blement protégée sur l'acide amino-7 désacétoxy-3 céphalosporani-que dont la fonction acide a été préalablement protégée par un groupement facilement éliminable tel que le radical benzhy-dryle, tertiobutyle ou tricloro-2,2,2 éthyle.
Généralement, on effectue la condensation dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexyl-carbodiimide) ou le N,N'-carbonyldiimidazole à une température comprise entre 0 et 40C puis élimine les groupements protec-teurs des fonctions amine et acide.
Selon la nature des groupements protecteurs, cette élimination peut être effectuée en une seule étape ou en deux étapes.
Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical tertiobutyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur de la fonction acide, l'élimination s'ef-fectue: - en une seule phase par traitement en milieu acide lorsque la fonction acide est protégée par un groupement tertio-butyle ou benzhydryle. De préférence, on utilise l'acide tri-fluoroacétique en opérant à une température comprise entre 0 et 20C (et, dans le cas du radical benzhydryle, en présence '~' d'anisole) ou l'acide paratoluènesulfonique. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme de tri-fluoroacétate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions (par exemple une résine polystyrènea-mine, telle que l'Amberlite* IR-45) ou par action d'une base organique.
- par traitement par le zinc dans l'acide acétique, puis rempla-cement du radical tertiobutyloxycarbonyle par traitement en milieu acide, lorsque la fonction acide est protégée par le radical trichloro-2,2,2 éthyle. Le traitement en milieu acide s'effectue par l'acide trifluoroacétique; dans ces conditions, le produit de formule générale ~I) est obtenu sous forme de trifluoroacétate et l'amine libre peut être libérée de son sel dans les conditions décrites précédemment.
Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur de la fonction acide, l'élimination s'effectue:
- par traitement par le zinc dans l'acide acétique puis traite-ment en milieu acide, de préférence par action de l'acide tri-fluoroacétique, lorsque le groupement protecteur de la fonction acide est un radical tertiobutyle ou benzhydryle, - par traitement par le zinc dans l'acide acétique lorsque le groupement protecteur de la fonction acide est un radical trichloro-2,2,2 éthyle.
Lorsque la fonction amine est protégee sous forme d'énamine, selon la nature du groupement protecteur de la fonc-tion acide, l'élimination s'effectue.

- par hydrolyse en milieu acide dilué, par exemple en présence * Marque de commerce " lQ97340 :

d'acide chlorhydrique, puis traitement par l'acide trifluoroa-cétique, lorsque le groupement protecteur de la fonction acide est un radical tertiobutyle ou benzhydryle, - par hydrolyse en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, puis traitement par l'acide trifluoroacétique, lorsque le groupement protecteur de la fonction acide est un radical trichloro-2,2,2 éthyle.
Lorsque R représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment, on effectue généralement la condensation de l'acide de formule (III) sur le dérivé de formule générale (IV) dans un solvant organique tel que le diméthylfor-mamide ou le chloroforme en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-carbonyldiimidazole à une température comprise entre 0 et 40C, puis on élimine le groupement protecteur de la .
fonction amine dans les conditions décrites ci-dessus.
Lorsque l'on utilise un dérivé de l'acide de formule (III), il est avantageux de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale~

S
3 CH - COOR5 (VI) dans laquelle R5 représente un radical succinimido, benzotriazo-lyl-l, dinitro-2,4 phényle et dont la fonction amine a été
préalablement protégée; il est également avantageux de mettre en oeuvre le chlorure d'acide en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule (III) sur la cephalosporine de formule générale (IV). Il est aussi possible d'utiliser l'anhy-dride de Leuchs.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride mixte, l'anhy-~X

dride de Leuchs ou le chlorure d'acide (qui peuvent être préparésin si~ . Qn effectue la condensation dans un solvant organique tel_ : Z

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Z, I
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que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en pré~ence d~un accepteur d~acide tel qu'une ba~e or-ganique azotée comme la pyridine ou la .triéthylamine, ou dans un .
milieu hydroorganique en présence d~un agent alcalin de conden-sation tel que le bicarbonate de ~odium et l'on opare à une tem-parature compri~e entre -40 et +40 C pui~ remplace éventuellement le groupement protecteur de la fonction amine par un atome dthydrogène Dan~ ~e cas où R repré~ente un radical carboxy, il n~e~t pa~ néce~saire de protéger la fonction acide.
~or~que l'on met en oeuvre un ester réa~tif de formule générale (VI) on op~re généralement en présence de triéthylamine dan~ un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température compri~e entre 0 et 40C pui~ remplace le groupement protecteur de la fonction ~mine par un atome d'hydrogène. Dans - le cas o~ R représente un radical carboxy, il n'eæt pas néces~aire de protéger la fonction acide. ...
~acide de formule ~III) peut être obtenu:
a) soit par déformylation de l'acide ~-formylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique Généralement, la réaction ~'effectue en milieu acide aqueux a une température comprise entre 0 et 100C. De préférence, on utili~e un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique en colu-tion dans l~eau à une température voisine de 100 C.
~acide ~-formylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique peut être obtenu par ~aponification de l'ester corre~pondant de formule générale:
(~II) < ~ - ~H - COOR6 <S ~ = IC - COOR6 dans laquelle R~ repré~ente un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 ` '"` 1C~7340 atomes de carbone, en opérant dans des conditions qui permettent de saponiier l'ester en l'acide correspondant Sans toucher au reste de la molécule.
Généralement, on traite l'ester à saponifier par un hydroxyde alcalin en milieu hydro-alcoolique à une température comprise entre 0 et 50 C. De préférence on utilise l'ester méthylique ou éthylique et effectue la saponification en milieu hydrométhanolique ou hydro-éthanolique à une température voisine de 5C.
L'ester de formule générale (VII) peut être obtenu par action d'un isocyanoacétate de formule générale:
CN - CH - COOR6 (VIII) dans laquelle R6 est défini comme précédemment sur la dithia-l, 3 cyclohexanone-5.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le tertiobutylate de potas-sium et en opérant à une température comprise entre -70 et 0C. .
L'isocyanoacétate de formule générale (VIII) peut être préparé selon la méthode décrite par U. SCHOLLKOPF et coll., Chem. Ber., 108, 1580 (1975).
La dithia-1,3 cyclohexanone-5 peut être préparée selon la méthode décrite par E.G. HOWARD et R.V. LINDSEY, J. Amer.
Chem. Soc., 82, 158 (1960).
Les formes optiquement actives de l'acide de formule (III) peuvent être obtenues à partir du racémique par application de méthodes physico-chimiques ou par voie enzymatique.
b) soit par saponification de l'ester de formule générale:

/ ~ /
\S ~ NH COOtBu (IX) 1~97340 dan~ laquelle R représente un radical alcoyle con~enant 1 à 4 atome~ de carbone, sui~ie de l'élimination du gr~upement protec-teur de la fonction amine.
On effectue aYantageu~ement la saponi~ication en milieu hydroalcoolique par txaitement par un hydroxyde alcalin ~ une température comprise entre O et 50 C.
De préférence .on utili~e la ~oude, et l'on traite l'ester méthylique ou éthylique en.milieu hydro-méthanolique ou hydro-éthanolique à une température voisine de 20 C.
~or~que l'on désire obtenir un produit de formule (III) dan~ lequel la fonction amine e~t 7ibre, l'élimination du grou-~pement protecteur s'effectue généralement en présence d'acide .. ;
trifluoracétique à une température- comprise entre O et 30C.
~or~que l'on dé~ire obtenir les formes D ou ~ de 11acide ~
de formule (III) il peut ~tre avantageux d'effectuer la séparation de~ formes optiquement active~ avant l'élimination du groupement protecteur de la fonction amine.
Par exemple, on peut traiter la forme racémique par la quinine dans un solvant tel que la méthyléthglcétone.
~es 3el~ de~ forme~ D et ~ sont purifié~ par ~ristalli-sation; les acides libres D et ~ sont isolés ~ partir de ce3 sels, pui~ le groupement protecteur de.la fonction amine e3t éli-m$né pour obtenir les formes D et ~ de l'aminoacide de formule (III).
~'ester de formule générale (IX) peut 8tre ~btenu par ac-tion du tert~butylate de potassium ~ur un produit de ~ormule gé-nérale:
~S . , (X) 30 S ~ -COO t.~u ~1~97340 dan~ laquelle R7 est défini comme précédemment.
On opère généralement dan~ un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -78 et 0C.
~ e produit de formule générale (X) peut e~tre obtenu par action d~un isothiocyanato a~étate d~alcoyle (par exemple d~éthy-le) sur la dithia-1,3 cyclohexanone-5, en présence de tert'buty-late de pota~ium, suivie de 17action du dicarbonate de ditert, butyle.
On opère généralement dans un solvant tel que le tétrahy-drofuranne à une température comprise entre -78 et O C.
~ e produit de formule générale (IV) dans laquelle R repré-sente le radical carboxy est l~acide amino-7 désacétoxy-3 cépha-losporanique (ou 7-ADCA); il peut Btre obtenu soit ~ partir d'une pénicilline 3elon le procédé qui .fait llobjet du.brevet belge 747 382, soit par dé~acétoxylation de l~acide amino-7 céphalospo-ranique (ou 7-ACA) selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 779 034.
~ e produit.de formule générale (IV) dans laquelle R repré-sente un radical de formule générale (II) dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment, peut être préparé à partir de l~acide amino-7 désacétoxy-3 céphalosporanique par toute méthode ¢onnue en 80i pour préparer un ester à partir dlun acide sans toucher au reste de la molécule, Généralement, on fait réagir un ~el alcalin ou un sel d~amine tertiaire de l'acide ~mi n o-7 dé~acétoxy-3 céphalosporani-que sur un halogénure de ~ormule générale:

. Z - lH - OCO - R2 (XI) "` 1097340 dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment et Z
repr~sente un atome d~halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et ~0 C.
~es produits de formule générale ~XI) peu~ent etre pré-- paré~ selon la méthode dé~rite dans le brevet canadien numero .007.~34. `
Selon liinvention, les produits de formule générale (I) dan~ laquelle R représente un radical de formule générale (II) ~ ~`
dans laquelle Rl et R2 sont définis comme précédemment peuvent aussi ~tre obtenus par estérification d~un produit de formule gé-nérale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy et dont la fonction amine a été préalablement protégée par toute méthode connue e~ aoi pour préparer un ester à partir d'un acide san~
toucher au reste de la molécule.
G~néralementJ on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement pro-tégée, sur un halogénure de formule générale (XI) dans laquelle Rl, R2 et Z sont définis comme précédemment. De préférence, on opare dan3 un solvant inerte tel ~ue le diméthylformamide, ~ une température comprise entre 0 et 30 C~ puis on élimine le groupe protecteur de la fonction amine par toute méthode connue en soi.
~ es formes diastéreoisom~e~ des produits de formule gené-rale (I~ peu~ent aussi ~t~e obtenues ~ partir de Ieur mélange par application de méthodes connues. Il est po~sible d~effectuer cette s~paration aux dî~férents stades de la s~nthèse. Par exemple, la séparation peut être réalisée par chromatographie, sur un support oonvenable, d~un produit de formule générale (I) dont les fonctions amine et acide ~ont protégees. I,es diasteréoisomères de~ produits de formule générale (I) sont alors isolés apr~s élimination des groupements protecteurs dans les conditions habituelles.

.-`;` . -. --10--,.~.',',~, .

~[)97340 ~ es nouveaux produits selon l~invention peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
~ es nouveaux produits selon l~invention peuvent ~tre traIlsformés en ~els d'addition a~ec les acides. Selon le pro-cédé de la présente invention, le~ produits sont généralement ob-tenus sous forme de trifluoroacétate ou d~ paratoluènesulfonate.
Le~ produits de formule générale (I) obtenu~ SOU5 forme de ces sels peuvent etre libérés et transf~rmés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
~ es produits de formule générale (I) dans laquelle R
représente le radical carboxy peu~ent aussi être transformés en sels métalliques ou en sel~ d'addition avec les bases organiques azotées ~elon les méthodes connues en soi. Ces sel~ peu~ent être obtenus par action d~une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine sur un produit de formule géné-rale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ~ par réaction d'échange avec un sel d~un acide organique.
~e sel formé pr~cipite, après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantationr ~ es nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présen-te invention présentent des propriétés anti~actériennes particu-lièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarqua-ble in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, les produits selon l'invention se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 2 et 15 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques ~ensibles a la pénicilline G (Staphylo-coccus aureus Smith), ~ une concentration comprise entre 10 e~
150 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistances ~ la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,125 et 1,5 ~g/cm3 sur Streptococcus pyogenes ` ~97340 Dig 7, ~ une concentration comprise entre 2 et 30~hg/cm3 ~ur Escherichia ~oli souche Monod, à une concentrationcoomprise entre 4 et 30 ~g/cm3 sur Klebsiella pneumoniae, ~ une concentration comprise entre 1 et 8 ~g/cm3 sur Salmonella typhi, à une con- ;
centration comprise entre 1 et 8 ~g/cm3 sur Shigella flexneri et à une concentration comprise entre 5 et 20 kvg/cm3 sur Proteus mixabilis.
In vivo, les produit~ se sont montrés actifs sur les in-fections expérimentales de la souris à Staph~lococcus aureus Smith (sensible ~ la pén~cilline G) à une dose comprise entre 0,05 et 0,6 mg/kg par voie oral~;ou sous-cutanée et ~ ~scherichia coli à une dose compri~e entre 1 et 6 mg/kg par voie orale ou sous-cutanée.
Par voie sous-cutanée, chez la souris, les produits se montrent atoxiques a la dose de 2,5 g/kg.
Dtun intér8t tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy, et notamment le produit pour lequel l'aminoacide lié au noyau cépha-losporine est ~OU9 forme D.
~a présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique qui contiennent com-me produit actif au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceu~
tiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utili~ées par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour admistration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des gra-nulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluant~ ou adjuvants inertes, tels que ~accharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ~97340 Comme composition~ uides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, de~ solutions, de~ suspension~, des sirops e~ des élixirs conte-nant des diluants inerte~ tels que l'eau ou l'huile de paraf~ine.
~es composition~ peuvent également comprendre des substances au-tres que les diluants, par exemple des produits mouillant~, édul-corants ou aromatisants.
~ eq compo~itions pour administration parentérale peuvent ~tre de~q solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspen-sion~ ou des émulsion~. Comme ~olvant ou véhicule on peut emplo-yer le propylaneglycol, le polyéthylèneglycol, le~ huile~ végéta-les, en particulier l'huile d'olive et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.Ces compositions peu-vent également contenir des adjuYants, en particulier des agent~
mouillants, émulsiflants ou dispersants. ~a stérili~ation p~ut se faire de plu~ieurs façon~, par exemple à l'aide d'un fil~re bacté-riologique, en incorporant à la composition de~ agent~ ~térilisants, par irradiation ou par chauffage ~lles peuvent ~tre également préparées sous forme de compositions solide~ stériles qui peuvent etre dissoutes au moment de l'emploi dans de lteau stérile ou tout autre milieu ~térile injectable.
~ es compositions pour administr~tion rectale sont de3 ~uppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipient~ tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire En thérapeutique humaine, les composition~ selon l'inven-tion sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.
Dlune façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poias, du degré de l'infection et des autre~ facteurs propres au su~et à
tràiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 12 g par ~our de produit actif par voie orale, intramu~culaire ou ~.~97340 ;;

intraveineuse pour un adulte.
~ es exemples suivants, donnés ~ titre non limitatif, mon-trent comment l'invention peut se mettre en pratique.
EXEMP~E 1 A une solution de 13 g d'acide D~L-~-tert-butoxycarbony-lamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique dan~ 160 cm3 de tétrahydro-furanne on ajoute, 90US agitation, 6,25 cm3 de triéthylamine.
On refroidit le mélange à -10C et ajoute goutte ~ goutte 5,8 cm3 de ¢hloroformiate d'isobutyle. ~e mélange réactionnel est agité
pendant 10 minutes à -10C pUi9 on a~oute une solution de 9,54 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène-2 dans un mélange de tétrahydrofuranne (140 cm3), d'eau (140 cm3) et de triéthylamine (6,25 cm3). On agite le mélange réactionnel à 0C pendant 30 minute~ puis à 20C pendant 90 minu-tes. ~es solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C. On a~oute 300 cm3 d'eau et 50 cm3 de ~olution aqueuse saturée de bicarbcnate de sodium puis on extrait avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle. ~a phase aqueuse est ~éparée et aci-difiée ju9qu~ pH = 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 4N en présen¢e de 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On sépare la phase orga-nique et extrait de nouveau avec 200 cm3 d'acétate d'ethyle. ~esdeu~ dernières phases organiques réunies ~ont lavée~ avec 150 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium et filtrées en présence de noir décolorant.
On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à
30 C pour obtenir 18,7 g de ~ ,~-~-tert-butoxycarbonylamino (dithi-inne-1,3 yl-5) acétamid~ -7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~ octène-2 sous la forme d'une méringue blanche.
-On di~sout 2,7 g de ~ ,~ tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido7-7 carboxy-2 méthyi-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo~ .2. ~ octène-2 dans 3 cm3 d'anisole et 15 cm3 1~97340 d1acide trifluoroacétique. ~a ~olution obtenue est agitée 15 minutes à 20 C~ On concentre ^~à sec sou~ pression réduite (0,5mm - de mercur~) à 30 C. ~e résidu est rep,r~ avec 15 ~m3 d'acétate d~éthyle puis on ajoute 100 cm3 d'oxyde d~i~opropyle. Il appara~t un précipité blanc qui est séparé p~r ~iltration. On obtient ainsi 2,4 g de trifluoroacétate de D,~ amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ ~4.2 0/ octène-2 brut sous forme de solide blanc.
Une solution de 11,9 g de trifluoroacétate de /D,~ amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido/-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ oct~ne-2 dans 500 cm3 d~eau di~tillée est extraite avec trois foi~ 100 cm3 d~acétate d'éthyle. ~a phase aqueuse est traitée par 50 cm3 de résine hl~m;de Amberlite IR-45 (OH ~) jusqu'à ce que le pH soit stabilisé ver~
5,25 (environ une heure). ~a résine est séparée par filtration.
~a phase aqueuse est lyophilisée. On obtient ainsi 5,7 g de /D,L- ~-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamidoT-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.07 octène-2 dont les caractéri3-tiques sont les suivants:
~ 7D = + 131,2 ~ 2 (c = 0,98 ; eau) -Analyse élémentaire: % Calc. C 43,39 H 4,42 N 10,84 0 16,52 S 24,83 % Tr, C 42,6 H 3,8 N 10,7 S 24,6 -Spectre IR: bandes caractéristiques 3300-220~ cm (NH amide et NH

1755 cm : carbonyl du~ -lactame 1575 cm : -COOH
~'acide D,~- ~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique peut être préparé de la maniare ~uivante-- A une suspension de 19,1 g d'acide D,~-d -amino (di-thii~-ne-1,3 yl-5) acétique dans un mélange de 130 cm3 de dioxanne et 1~97340 de 130 cm3 d'eau, on ajoute successivement 10,6 g de carbonate de sodium pui~ une ~olution de 24 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 130 cm3 de dioxanne. Cette suspen~ion est agitée pendant 18 heures ~ 20 C. ~es ~olvants sont évapoxés SOUB pression résuite (20 mm de mercure) à 40C. On ajoute 200 cm3 d-teau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
On lave troig fois avec 300 cm3 d'acetate d'éthyle. ~a phase aqueuse est acidifiée jus~u'~ pH = 1,5 aYec de l'acide e~lorhy-drique 4N. On extrait avec deu~ fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques réunis sont lavé~ par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de ~odium et ~échés sur sulfate de sodium.
~a solution e~t traitée par du noir décolorant pui~ filtrée, et concentrée à ~ec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C.
On obtient 26 g d'acide D,~ tert-butoxycarbonylamino (dithi-inne-1,3 yl-5) acétique sous la forme d'une méringue blanche ~ 'acide D,~- ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique peut ~tre préparé de la mani~re suivante:
Une ~uspen~ion ae 63 g d'acide D,~- ~-formylamino (dithi-inne-1,3 yl-5) acétique aans 320 cm3 d'acide chlorhydrique 4H est chauffée à 90 C ~u~qu'~ di~olution complète. On refroidit à 20 C
et traite par du noir décolorant. ~a ~olution est filtrée puis amenée à pH = 4,5 par addition de soude 4N. ~e précipité apparu e~t séparé par filtration. On obtient ainsi 41 g d'acide D,~d-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique sous forme de solide blanc fondant vers 270 C avec décomposition.
~ 'acide D,~X-formylamino (dithiinne~1,3 yl-5) acétique peut etre préparé de la manière suivante:
Une su~pension de 72 g de mélange en équilibre de ~_formylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle et de D,~lo_formylamino (dithii~ne-1,3 yl-5) acétate d'éthyle dan~ 720 cm3 d'éthanol et 200 cm3 d'eau est refroidie à

5C. On ajoute 3Q cm3 de soude 4N. I.e mélange réactionnel est `-agité pendant g0 minutes à 5C. On concentre jusqu'à un voLume de 100 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure). La solution obtenue est refroidie en bain de glace et acidifiée jusqu'a pH = The present invention relates to new derivatives cephalosporin of general formula:

<~ -CHI - CONH ~
NH2 = ~ - ~ ~ CH3 R. ;
their addition salts with acids and possibly their metal salts and their addition salts with orga bases ~
nitrogen picnics. The invention also relates to a method of preparation of these new derivatives.
In the general formula (I), R represents a radical carboxy free or in the form of a metal salt or addition salt with an organic base, or a radical of general formula:
- CO - O - CH - OCO - R2 (II) ,, Rl in which R1 represents a hydrogen atom and R2 represents feels an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, the radical . Rl being a radical easily eliminated by enzymatic way such as the pivaloyloxymethyl radical.
It is understood that the products of general formula rale (I) are derived from forms D, L and DL of the amino acid of formula:

<~ -CH - COOH (III) - ^ ~

.and that the diastereoisomeric forms thus resulting from the products of general formula (I) and their mixtures fall within the scope of - 1 -. .

the present invention.
According to the invention, the new products of formula general (I) are obtained by action of the acid of formula (III) in racemic or optically active form whose amine function is previously protected, or a reactive derivative of this acid, on a cephalosporin of general formula:

= N ~ - CH3 (IV) R

in which R is defined as above.
When using the acid of formula (III), the amino group protection is carried out by any known method ~ -per se for blocking an amine function without touching the rest of the molecule. It is necessary to use a grouping easily removable such as the tert-butoxycarbonyl group or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. It is particularly advantageous to use the tert-butoxycarbonyl group, which can be introduced by the action of ditertiobutyle dicarbonate, tertiary butyl azidoformate, tertiary chloroformate butyl or mixed tertiary butyl and p.nitrophenyl carbonate.
It is also possible to protect the radical amino in the form of an enamine of general formula:
<s3 CH - COOH

3 ~ H (V) ~ 0. . ~

in which the symbol R3 represents an alkyl radical ~ 0 ~ 7340 containing 1 to 4 carbon atoms and the symbol R4 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, or phenyl.
The enamine of general formula (V) can be prepared according to the method described by E. DANE et al., Chem Ber., 98, 789 (1965).
When R represents a carboxy radical, generally the condensation of the product of formula (III) whose acid function is free and whose amine function has been previously -well protected on the amino acid 7-deacetoxy-3 cephalosporani-that whose acid function has been previously protected by an easily removable group such as the benzhy- radical dryle, tert-butyl or 2,2,2-tricloroethyl.
Generally, the condensation is carried out in a organic solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or chloroform, in the presence of an agent of condensation such as a carbodiimide (for example dicyclohexyl-carbodiimide) or N, N'-carbonyldiimidazole at a temperature between 0 and 40C then eliminates the protected groups amine and acid functions.
Depending on the nature of the protective groups, this elimination can be done in one step or in two steps.
When the protective grouping of the function amine is a tert-butyloxycarbonyl radical, depending on the nature of the protective group of the acid function, elimination is eff-performs: - in a single phase by treatment in an acid medium when the acid function is protected by a tertiary group butyl or benzhydryl. Preferably, tri-fluoroacetic by operating at a temperature between 0 and 20C (and, in the case of the benzhydryl radical, in the presence '~' anisole) or paratoluenesulfonic acid. In these conditions the product of general formula (I) is obtained in the form of tri-fluoroacetate or paratoluenesulfonate, which can be released amine function by any method known per se to obtain a amine from one of its salts without affecting the rest of the molecule. We operate in particular by contacting a ion exchange resin (e.g. polystyrene resin) mine, such as Amberlite * IR-45) or by action of a base organic.
- by treatment with zinc in acetic acid, then replace cementing of the tert-butyloxycarbonyl radical by treatment in a medium acid, when the acid function is protected by the radical 2,2,2-trichloroethyl. Acid treatment takes place with trifluoroacetic acid; under these conditions, the product of general formula ~ I) is obtained in the form of trifluoroacetate and the free amine can be freed from its salt under the conditions previously described.
When the protective group of the amine function is a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical, depending on the nature of the protective group for the acid function, the elimination takes place:
- by treatment with zinc in acetic acid then treat-ment in an acid medium, preferably by the action of tri-fluoroacetic, when the protective group of the function acid is a tert-butyl or benzhydryl radical, - by treatment with zinc in acetic acid when the protective group for the acid function is a radical 2,2,2-trichloroethyl.
When the amine function is protected in the form enamine, depending on the nature of the protective group of the function acid, elimination takes place.

- by hydrolysis in a dilute acid medium, for example in the presence * Trademark "lQ97340:

hydrochloric acid, then treatment with trifluoroa- acid ketic, when the protective group of the acid function is a tert-butyl or benzhydryl radical, - by hydrolysis in an acid medium, for example in the presence of acid hydrochloric, then treatment with trifluoroacetic acid, when the protective group for the acid function is a 2,2,2-trichloroethyl radical.
When R represents a radical of general formula (II) as defined above, generally the condensation of the acid of formula (III) on the derivative of formula general (IV) in an organic solvent such as dimethylfor-mamide or chloroform in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide (e.g. dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'-carbonyldiimidazole at a temperature between 0 and 40C, then the protective group of the is eliminated.
amine function under the conditions described above.
When using an acid derivative of formula (III), it is advantageous to use the anhydride, a mixed anhydride or a reactive ester of general formula ~

S
3 CH - COOR5 (VI) in which R5 represents a succinimido, benzotriazo- radical lyl-l, 2,4-dinitro-phenyl and the amine function of which has been previously protected; it is also advantageous to set works the acid chloride by reacting the hydrochloride of acid chloride of formula (III) on cephalosporin general formula (IV). It is also possible to use anhy-dride of Leuchs.
When using mixed anhydride, the anhy-~ X

dride de Leuchs or acid chloride (which can be prepared if ~. Qn performs the condensation in an organic solvent Phone_ : Z

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than tetrahydrofuran, chloroform or chloride methylene, in the presence of an acid acceptor such as a ba ~ e or-nitrogenous ganic such as pyridine or .triethylamine, or in a.
hydroorganic medium in the presence of an alkaline condensing agent sation such as bicarbonate of ~ odium and opar at a time-parature compri ~ e between -40 and +40 C pui ~ may replace the protective group of the amine function by an atom hydrogen Dan ~ ~ e where R represents ~ ente a carboxy radical, it n ~ e ~ t pa ~ necessary to protect the acid function.
~ or ~ that one implements a reactive ester of formula general (VI) generally op ~ re in the presence of triethylamine dan ~ an organic solvent such as dimethylformamide to a temperature between 0 and 40C then replaces the group protector of the function ~ mine by a hydrogen atom. In - the case where ~ R represents a carboxy radical, it is not necessary to protect the acid function. ...
~ acid of formula ~ III) can be obtained:
a) either by deformylation of the acid ~ -formylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic Generally, the reaction ~ 'performs in an acid medium aqueous at a temperature between 0 and 100C. Preferably, we use a mineral acid such as hydrochloric acid in colu tion in water at a temperature close to 100 C.
~ acetic acid ~ -formylamino (dithiinne-1,3 yl-5) can be obtained by ~ aponification of the corresponding ester ~ laying of formula general:
(~ II) <~ - ~ H - COOR6 <S ~ = IC - COOR6 in which R ~ represents ~ ent an alkyl radical containing 1 ~ 4 `` "` 1C ~ 7340 carbon atoms, operating under conditions that allow saponiier the ester to the corresponding acid Without touching the rest of the molecule.
Generally, the ester to be saponified is treated with a alkali hydroxide in a hydroalcoholic medium at a temperature between 0 and 50 C. Preferably the ester is used methyl or ethyl and carries out the saponification in medium hydromethanolic or hydro-ethanolic at a similar temperature of 5C.
The ester of general formula (VII) can be obtained by action of an isocyanoacetate of general formula:
CN - CH - COOR6 (VIII) in which R6 is defined as above on the dithia-l, 3 cyclohexanone-5.
Generally, the reaction is carried out in a solvent anhydrous organic such as tetrahydrofuran in the presence of a alkaline condensing agent such as potassium tert-butoxide sium and operating at a temperature between -70 and 0C. .
The isocyanoacetate of general formula (VIII) can be prepared according to the method described by U. SCHOLLKOPF et al., Chem. Ber., 108, 1580 (1975).
Dithia-1,3 cyclohexanone-5 can be prepared according to the method described by EG HOWARD and RV LINDSEY, J. Amer.
Chem. Soc., 82, 158 (1960).
The optically active forms of the acid of formula (III) can be obtained from the racemic by application physicochemical or enzymatic methods.
b) or by saponification of the ester of general formula:

/ ~ /
\ S ~ NH COOtBu (IX) 1 ~ 97340 dan ~ which R represents an alkyl radical con ~ enant 1 to 4 carbon atom, followed by the elimination of the protected structure amine function.
We perform aYantageu ~ ement the saponi ~ ication in the middle hydroalcoholic by treatment with an alkaline hydroxide ~ a temperature between O and 50 C.
Preferably .on utili ~ e la ~ oude, and we treat the ester methyl or ethyl in hydro-methanolic or hydro-ethanolic at a temperature close to 20 C.
~ or ~ that we want to obtain a product of formula (III) dan ~ which the amine function e ~ t 7ibre, the elimination of grou-~ Protective coating is generally carried out in the presence of acid ..;
trifluoroacetic at a temperature- between 0 and 30C.
~ or ~ that we de ~ ire to obtain forms D or ~ of 11acid ~
of formula (III) it may be advantageous to carry out the separation of ~ optically active forms ~ before elimination of the grouping protector of amine function.
For example, the racemic form can be treated with quinine in a solvent such as methyl ethyl ketone.
~ es 3el ~ of ~ form ~ D and ~ are purified ~ by ~ ristalli-station; free acids D and ~ are isolated ~ from ce3 salts, pui ~ the protective group de.la amine function e3t eli-m $ born to obtain forms D and ~ of the amino acid of formula (III).
~ 'ester of general formula (IX) can be ~ obtained by ac-tion of tert ~ potassium butylate ~ ur a product of ~ ormule ge-neral:
~ S. , (X) 30 S ~ -COO t. ~ U

~ 1 ~ 97340 dan ~ which R7 is defined as above.
We generally operate dan ~ an organic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between -78 and 0C.
~ he product of general formula (X) can be obtained by action of an isothiocyanato with an alkylate state (for example of ethyl-le) on 1,3-dithia cyclohexanone-5, in the presence of tert'buty-late de pota ~ ium, followed by the action of ditert dicarbonate, butyl.
It is generally carried out in a solvent such as tetrahy-drofuran at a temperature between -78 and O C.
~ e product of general formula (IV) in which R represents feels the carboxy radical is ~ amino acid 7-deacetoxy-3 cepha-losporanic (or 7-ADCA); it can be obtained either from a penicillin 3 according to the process which is the subject of the Belgian patent 747 382, either by de ~ acetoxylation of the 7-amino acid cephalospo-ranic (or 7-ACA) according to the process which is the subject of the patent Belgian 779,034.
~ e product of general formula (IV) in which R represents feels a radical of general formula (II) in which Rl and R2 are defined as above, can be prepared from ~ 7-aminoacetoxy-3-cephalosporanic acid by any method ¢ available in 80i to prepare an ester from an acid without touch the rest of the molecule, Generally, we react a ~ el alkaline or a salt d ~ tertiary amine of acid ~ mi n o-7 de ~ acetoxy-3 cephalosporani-that on a halide of ~ general formula:

. Z - 1H - OCO - R2 (XI) "` 1097340 in which Rl and R2 are defined as above and Z
represents a halogen atom, in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 0 and ~ 0 C.
~ es products of general formula ~ XI) little ~ ent be pre-- adorned ~ according to the method described in the Canadian patent number .007. ~ 34. ``
According to the invention, the products of general formula (I) dan ~ which R represents a radical of general formula (II) ~ ~ `
in which Rl and R2 are defined as above can also ~ be obtained by esterification of a product of formula ge-mineral (I) in which R represents a carboxy radical and of which the amine function has been previously protected by any method known e ~ aoi to prepare an ester from a san acid ~
touch the rest of the molecule.
G ~ néralementJ one reacts an alkaline salt or a salt tertiary amine of a product of general formula (I) such as defined above whose amine function has been previously pro-tegée, on a halide of general formula (XI) in which Rl, R2 and Z are defined as above. Preferably, we opar dan3 an inert solvent such as ~ eu dimethylformamide, ~ a temperature between 0 and 30 C ~ then the group is eliminated protector of the amine function by any method known per se.
~ es forms diastéreoisom ~ e ~ products of formula-rale (I ~ little ~ ent also ~ t ~ e obtained from their mixture by application of known methods. It is possible to perform this s ~ paration to dî ~ ferent stages of s ~ nthèse. For example, the separation can be carried out by chromatography, on a support suitable, of a product of general formula (I) whose functions amine and acid ~ have protected. I, are diastereoisomers of ~ products of general formula (I) are then isolated after elimination of protective groups under the usual conditions.

.-`;`. -. --10--,. ~. ',', ~,.

~ [) 97340 ~ new products according to the invention can be possibly purified by physical methods such as crystallization or chromatography.
~ new products according to the invention can ~ be traIlsformés en ~ els of addition to ~ ec acids. According to the pro-transferred from the present invention, the ~ products are generally ob-held as trifluoroacetate or ~ paratoluenesulfonate.
The ~ products of general formula (I) obtained ~ SOU5 form of these salts can be released and transf ~ rm to salts of other acids according to the usual methods.
~ es products of general formula (I) in which R
represents the carboxy radical little ~ ent also be transformed into metallic or added salts ~ with organic bases nitrogenous ~ according to methods known per se. These salt ~ little ~ ent be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline earth) or an amine on a product of general formula rale (I) in a suitable solvent such as alcohol, ether or water ~ by exchange reaction with a salt of an organic acid.
~ e salt formed pr ~ precipitate, after possible concentration of its solution, it is separated by filtration or decantation ~ the new cephalosporin derivatives according to the present-te invention have anti ~ actériennes properties particu-particularly interesting. They show remarkable activity ble in vitro and in vivo on Gram-positive and Gram-negative.
In vitro, the products according to the invention have been shown active at a concentration between 2 and 15 ~ g / cm3 on Staphylococcus strains ~ penicillin G sensitive (Staphylo-coccus aureus Smith), ~ a concentration between 10 e ~
150 ~ g / cm3 on strains of resistance staphylococci penicillin G (Staphylococcus aureus MB 9), at a concentration between 0.125 and 1.5 ~ g / cm3 on Streptococcus pyogenes `~ 97340 Dig 7, ~ a concentration between 2 and 30 ~ hg / cm3 ~ ur Escherichia ~ oli Monod strain, at a concentration between 4 and 30 ~ g / cm3 on Klebsiella pneumoniae, ~ a concentration between 1 and 8 ~ g / cm3 on Salmonella typhi, at one time;
centration between 1 and 8 ~ g / cm3 on Shigella flexneri and at a concentration between 5 and 20 kvg / cm3 on Proteus mixabilis.
In vivo, the products have been shown to be active on the experimental Staph mouse sections ~ lococcus aureus Smith (sensitive ~ penile ~ cillin G) at a dose between 0.05 and 0.6 mg / kg orally ~; or subcutaneously and ~ ~ scherichia coli at a dose of between 1 and 6 mg / kg orally or sub-cutaneous.
Subcutaneously, in mice, the products are show non-toxic at a dose of 2.5 g / kg.
Of particular interest are the formula products general (I) in which R represents a carboxy radical, and in particular the product for which the amino acid linked to the cepha nucleus losporin is ~ OU9 form D.
~ a present invention also relates to compositions pharmaceuticals that can be used in therapy that contain active product at least one product of general formula (I) in association with one or more diluents or adjuvants pharmaceu ~
tically acceptable. These compositions can be used by oral, parenteral or rectal route.
As solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, powders or gra-void. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more diluent ~ or inert adjuvants, such as ~ accharose, lactose or starch. These compositions can also include substances other than diluents, for example example a lubricant such as magnesium stearate ~ 97340 As a composition ~ uides for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions can be used, ~ solutions, ~ suspension ~, syrups and ~ essences nant inert diluents ~ such as water or paraffin oil ~ ine.
~ es composition ~ may also include substances au-very thinners, for example wetting products ~, edul-corants or flavorings.
~ eq compo ~ itions for parenteral administration can ~ be of ~ q aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspen-sion ~ or emulsion ~. As ~ olvant or vehicle one can employ-yer propylaneglycol, polyethylene glycol, ~ oil ~ vegeta-them, especially olive oil and organic esters injectables, for example ethyl oleate.
wind also contain adjuYants, in particular agents ~
wetting, emulsifying or dispersing agents. ~ a steril ~ ation p ~ ut se make more ~ iors way ~, for example using a wire ~ re bacteria-riological, by incorporating into the composition of ~ agent ~ ~ sterilizers, by irradiation or by heating ~ they can ~ also be prepared as solid ~ sterile compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other medium ~ injectable terile.
~ es compositions for rectal administration are de3 ~ uppositoires which may contain, in addition to the active product, excipient ~ such as cocoa butter or suppo-wax In human therapy, the compositions ~ according to the invention-tion are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.
Generally, the doctor will determine the dosage which he considers the most appropriate according to age, poias, degree of infection and other ~ factors specific to su ~ and treat. Generally, the doses are between 1 and 12 g by ~ our active product by oral, intramu ~ cular or ~. ~ 97340 ;;

intravenous for an adult.
~ es following examples, given ~ non-limiting title, my-trent how the invention can be put into practice.

To a solution of 13 g of acid D ~ L- ~ -tert-butoxycarbony-lamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic dan ~ 160 cm3 of tetrahydro-furan is added, with 90US stirring, 6.25 cm 3 of triethylamine.
The mixture is cooled to -10C and added drop ~ drop 5.8 cm3 of isobutyl chloroformate. ~ The reaction mixture is stirred for 10 minutes at -10C pUi9 we have ~ oute a solution of 9.54 g amino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.07 octene-2 in a mixture of tetrahydrofuran (140 cm3), water (140 cm3) and triethylamine (6.25 cm3). We stir the mixture reaction at 0C for 30 minutes ~ then at 20C for 90 minutes your. ~ The solvents are evaporated under reduced pressure (20 mm from mercury) at 30 C. We have ~ 300 cm3 of water and 50 cm3 of ~ olution saturated aqueous sodium bicarbonate then extracted with 500 cm3 of ethyl acetate. ~ the aqueous phase is ~ sparse and aci-dified ju9qu ~ pH = 2.0 by addition of 4N hydrochloric acid with 500 cm3 of ethyl acetate. We separate the organ phase picnic and extract again with 200 cm3 of ethyl acetate. ~ esdeu ~ last organic phases combined ~ have washed ~ with 150 cm3 saturated aqueous sodium chloride solution then dried over sodium sulfate and filtered in the presence of bleaching black.
Concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) to 30 C to obtain 18.7 g of ~, ~ - ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithi-inne-1,3 yl-5) acetamid ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL ~ .2. ~ octene-2 in the form of a white meringue.
-We di ~ sout 2.7 g of ~, ~ tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido7-7 carboxy-2 méthyi-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ~. 2. ~ octene-2 in 3 cm3 of anisole and 15 cm3 1 ~ 97340 trifluoroacetic acid. ~ a ~ olution obtained is stirred 15 minutes at 20 C ~ Concentrate ^ ~ dry sou ~ reduced pressure (0.5mm - mercury ~) at 30 C. ~ the residue is rep, r ~ with 15 ~ m3 of acetate of ethyl then 100 cm3 of opropylated oxide are added. It appears a white precipitate which is separated p ~ r ~ iltration. We obtain thus 2.4 g of D, ~ amino trifluoroacetate (1,3-dithiinne yl-5) acetamido-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ ~ 4.2 0 / crude octene-2 in the form of a white solid.
A solution of 11.9 g of trifluoroacetate from / D, ~ amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido / -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ oct ~ ne-2 in 500 cm3 of distilled water is extracted with three faiths ~ 100 cm3 of ethyl acetate. ~ a phase aqueous is treated with 50 cm3 of hl ~ m resin;
Amberlite IR-45 (OH ~) until the pH is stabilized ver ~
5.25 (approximately one hour). ~ A resin is separated by filtration.
~ The aqueous phase is lyophilized. 5.7 g of / D, L- ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamidoT-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.07 octene-2 whose characteristics are ticks are:
~ 7D = + 131.2 ~ 2 (c = 0.98; water) -Elementary analysis:% Calc. C 43.39 H 4.42 N 10.84 0 16.52 S 24.83 % Tr, C 42.6 H 3.8 N 10.7 S 24.6 - IR spectrum: characteristic bands 3300-220 ~ cm (NH amide and NH

1755 cm: carbonyl of ~ -lactam 1575 cm: -COOH
~ 'acid D, ~ - ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic can be prepared in the following manner:
- To a suspension of 19.1 g of acid D, ~ -d -amino (di-thii ~ -ne-1,3 yl-5) acetic in a mixture of 130 cm3 of dioxane and 1 ~ 97340 of 130 cm3 of water, 10.6 g of carbonate are successively added sodium pui ~ a ~ solution of 24 g of di-tert-butyl dicarbonate in 130 cm3 of dioxane. This suspension is stirred for 6 p.m. ~ 20 C. ~ es ~ solvents are evaporated SOUB pressure reduced (20 mm of mercury) to 40C. 200 cm3 of water are added and 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
Wash three times with 300 cm3 of ethyl acetate. ~ a phase aqueous is acidified juice ~ u '~ pH = 1.5 aYec acid e ~ lorhy-drique 4N. Extracted with deu ~ times 250 cm3 of ethyl acetate.
The combined organic extracts are washed ~ with 150 cm3 of solution saturated with ~ odium chloride and ~ dried over sodium sulfate.
~ a solution e ~ t treated with bleaching black pui ~ filtered, and concentrated to ~ ec under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C.
26 g of acid D, ~ tert-butoxycarbonylamino (dithi-inne-1,3 yl-5) acetic in the form of a white meringue ~ 'acid D, ~ - ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic can ~ be prepared in the following way:
A ~ uspen ~ ion ae 63 g of acid D, ~ - ~ -formylamino (dithi-inne-1,3 yl-5) acetic acid with 320 cm3 of hydrochloric acid 4H is heated to 90 C ~ u ~ that ~ di ~ olution complete. Cool to 20 C
and treats with bleaching black. ~ a ~ olution is filtered then brought to pH = 4.5 by addition of 4N sodium hydroxide. ~ e precipitate appeared e ~ t separated by filtration. 41 g of acid are thus obtained D, ~ d-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic as a solid white melting around 270 C with decomposition.
~ 'acid D, ~ X-formylamino (dithiinne ~ 1,3 yl-5) acetic can be prepared as follows:
A supplement of 72 g of balanced mixture of ~ _formylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acetate ethyl and D, ~ lo_formylamino (dithii ~ ne-1,3 yl-5) acetate of ethyl dan ~ 720 cm3 of ethanol and 200 cm3 of water is cooled to 5C. 3Q cm3 of 4N sodium hydroxide are added. The reaction mixture is `-stirred for 0 minutes at 5C. Concentrate to a volume 100 cm3 under reduced pressure (20 mm of mercury). The solution obtained is cooled in an ice bath and acidified to pH =

2,0 par addition d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité apparu est séparé par filtration. On obtient ainsi 67 g d'acide D,L-~-formylamina (dithiinne-1,3 yl-5) acétique brut sous forme de solide blanc.
Le mélange de ~-formylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle et de D,L-~-formylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétate d'étyle peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 27,2 g tert-butylate de potassium ,-dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à 0C. On a]oute goutte à goutte une solution de 25 g d'isocyanoacetate d'éthyle dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant une heure à 0C puis on ajoute une solution de 29,6 g de dithia-1,3 cyclohexanone-5 dans 375 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange reac-tionel est encore agité pendant 90 minutes à 0C. On ajoute 50 cm3 d'acide acétique et sépare le précipité par filtration. Les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure) à
30C. Le résidu est repris dans 2500 cm3 de chlorure de méthylène.
On extrait avec un mélange de 500 cm3 d'eau et de 300 cm3 de so-lution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase orga-nique est encore lavée avec 500 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de sodium. La solution est traitée par du noir décolorant, fil-trée, puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mer-cure) à 30C. Le résidu est fortement agité avec 400 cm3 d'éther éthylique. Le précipité obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 18,5 g de ~-formylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. Le résidu est purifié

par chromatographie sur une colonne (diamètre 3,7 cm; hauteur 47 cm) contenant 250 g de silice. On élue avec deux litres de mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15 en volumes). On obtient ainsi 4,4 g d'un mélange de ~-formylamino ;
(dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle et de ~-formylamino (dithiinne-1,3 yl~5) acétate d'éthyle. ... ~r L'isocyanoacétate d'éth~le peut être préparé selon U.
SCHOLLKOPF, D. HOPPE et R. JENTSCH, Chem. Ber., 108, 1580 (1975).
La dithia-1,3 cyclohexanone-5 peut être préparée 10 selon E.G. HOWARD et R.V. LINDSEY, J. Amer. Chem. Soc., 82, 158 (1960).

A une solution agitée de 102 g d'acide D-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique dans 1330 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 49 cm3 de triéthylamine. On refroidit le mélange à -10C et on ajoute goutte à goutte 48,4 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -10C puis on ajoute une solution de 75 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 20 ~4.2. ~ octène-2 dans un mélange de 1190 cm3 de tétrahydrofuranne et de 49 cm3 de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel à 0C pendant 1 heure puis à 20C pendant 2 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
On ajoute 1000 cm3 d'eau et 200 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on extrait avec 1000 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N en présence de 1000 cm3 d'acétate d'éthyle.
On sépare la phase organique et extrait encore deux fois avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, 30 lavées avec 1000 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est traité avec 1500 cm 3 de -1~97340 cyclohexane. B'insoluble est essoré et seché. On obtient ainsi 158,5 g de /D- ~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido7-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicylo~ .2.07 octane-2 brut sous la ~orme d'une poudre blanche.
On diæsout 354,5 g de produit obtenu dans les conditions décrites ci-dessu~ dans 1770 cm3 de méthanol à 35 C. On ajoute 145 cm3 de dicyclohexylamine puis 1770 cm3 dlacétone. On laisse reposer le mélange pendant 90 minutes à O C puis on essore et sèche les cristaux sous pression réduite (]~m de mercure) à 20 C.
On obtient ainsi ~26~4 g du sel de dicyclhoxylami~e de ~D~-t~rt-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétami~o~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octane-2 sous forme de cristaux blancs.
Une suspension de 29,5 g du sel ainsi obtenu dans 300 cm3 d'eau est acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N en pré~ence de 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et extrait encore deux fois avec au total 150 cm3 d'acé-tate d'éthyle. Le~ phases organiques sont réunies, lavées avec 150 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée~
sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées ~ sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C, On obtient ainsi 21,5 g de /D-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamiAo~-7 oarboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l ~icyclo~402.0~ octène 2 sous la ~orme d'un ~olide blanc.
Spectre IR (KBr): bandes caractéristiques 3320 cm 1 (NH amide et carbamate) 1770 cm 1 (carbonyle du ~-lactame) 1700 cm 1 (carbonyle de l'acide et du carbamate) 1680 cm 1 (carbonyle de l'amide) 1390 et 1365 cm 1 (tert-butyle) Une solution de 20,3 g de ~D-~ - tert-butoxycarbonylamino 1~97340 (dithiinne-1,3 yl-5) acétamid~ -7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.07 octane-2 dans 200 cm3 d~acide trifluoroacé-tique est agitée pendant 20 minutes à 20 C environ. Cette solu-tion e~t ajoutée en 30 minutes, sous agitation, dans 1000 cm3 d~éther éthylique à O C. ~e précipité est essoré et séché 80US
pression réduite (1 mm de mercure) à 20 C. On obtient ainsi 15,7 g du trifluoroacétate de ~ -~-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétami-do/-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.0~ -octène-2, que l'on disæout dans 750 cm3 d~acétone. On ajoute alor~ ~,2 cm3 de triéthylamine pour obtenir un pH = 4,8. ~e préci-~ité est essoré et lavé avec 400 cm3 d'éther éthylique. On ob-tient ainsi 10,6 g de ~ -~-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido7-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ octane-2 sous forme d~un solide beige.
On dissout 14,45 g de /D-~-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acé-mido/-7 carboxy-2 métnyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/
octène-2 ainsi préparé dans 750 cm3 d~eau, puis on ajoute 750 cm3 d'acétonitrile. Au bout d'une heure, les cristaux ~ont éssorés et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) ~ 20 C. On ob-tient ainsi 9,8 g de ~ -a-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétam~do~-7 car~oxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0~ octène-2 ~ous la forme de cristaux blancs.
~ 137 1 2 (c - 1, bicarbonate de sodium O,l N) Analyse élémentaire: % calc. C 43,39 H 4,42 N 10,84 0 16,52 S 24,83 % ~r. 43,9 4,9 103 16,6 23,5 ~acide D-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique peut être obtenu de la m~nièr~ suivante:
On chauffe à reflux une solution de 212 g d'acide D,~-~-tert-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) ac~etique et de 236 g de quinine dana 4300 cm3 de méthyléth~lcétone On lais~e refroi-dir, laisse pendant 3 heures sous agitation et sépare par filtration 169 g de cristaux blancs que l'on écarte. ~e filtrat est agité pendant 16 heures ~ température ambiante. Une filtra-tion permet d'isoler 150 g de cristaux blancs.
Une ~uspension de 375 g de cristaux ainsi obtenus dans 3750 cm3 de méthyléthylcétone est chauffée ~ 80 C jusqu'à disso-lution complate. On lai~se refroidir la solution puis on sépare par ~iltration les cristaux obtenus. On obtient ainsi 187 g de sel de quinine de l'acide D-~_tert-butoxycarbonylamino (dithiin-ne-1,3 yl-5) acétique SOU8 forme de cristaux blancs.
Gn ajoute 98,5 g de sel de quinine de l'acide D-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique à un mélange agi-té de 2 litres d'eau et 2 litres d'ether éthylique en maintenant le pH à 11 par addition de soude 4N. Après dis~olution on décante la phase aqueuse et acidifi~ ~ pH = 1 par addition d'acide chlorhy-drique 4N en présence d'un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, extrait encore avec un litre d'éther éthylique.
~es extrait~ organiques sont réunis et séchés sur sulfate de magné-sium. On concentre a sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30 C. On obtient ainsi 41,7-g d'acide D_~-tert-butoxycarbonyla-mino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique sous la for~e d'une huile jaune.
5 g de l'acide ainsi obtenu ~ont dissous dans un mélange de 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et de 25 cm3 de cyclohexane à reflux. Aprè~
refroidissement les cristaux sont essorés. On obtient ainsi 4 g d'acide D-o~tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique ~ous forme de cristaux blancs fondant à 110 C (PF inst. Kofler).
r~ = 121 + 2 (c = 1, diméthylformamide) ~'acide D,~-o_tert-butoxyca~bonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique peut être obtenu de la mani~re suivante:
Une suspension de 0,96 g de ~-tert-butoxycarbonylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle dans 7 cm3 d'éthanol et 3,3 cm3 de soude N est agitée pendant 90 minutes à
20~. On concentre jusqu'à un volume de 5 cm3 sous pression 1C~97340 ,,;;

réduite (20 mm de mercure) à 30C. La solution obtenue est acidifiée jusqu'à pH = 2,0 par addition d'acide chlorhydrique N en présence de 25 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est décantée et séchée sur sulfate de sodium. La solution est filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mer-cure) à 30C. On obtient ainsi 0,85 g d'acide D,L-~-tert butoxy-carbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique dont les caractéris-tiques sont les suivantes:
Analyse élémentaire: % calc C 45,34 H 5,88 N 4,80 0 21,97 S 22,01 % tr. 44,8 5,7 4,7 21,5 L'~-tert-butoxycarbonylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 5,35 g de tert-butylate de potassium dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à -70C. On ajoute goutte à goutte une solution de 9 g de tert-butoxycarbonyl-2.0 by addition of 4N hydrochloric acid. The precipitate appeared is separated by filtration. 67 g of acid D, L- ~ are thus obtained.
crude formylamina (dithiinne-1,3 yl-5) acetic as a solid White.
The mixture of ~ -formylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidene-5) ethyl acetate and D, L- ~ -formylamino (dithiinne-1,3 yl-5) ethyl acetate can be prepared as follows:
A solution of 27.2 g potassium tert-butoxide, -in 200 cm3 of tetrahydrofuran is cooled to 0C. We have] all dropwise a solution of 25 g of ethyl isocyanoacetate in 150 cm3 of tetrahydrofuran. We still stir for one hour at 0C then a solution of 29.6 g of dithia-1,3 is added cyclohexanone-5 in 375 cm3 of tetrahydrofuran. The reac-tionel is still stirred for 90 minutes at 0C. We add 50 cm3 of acetic acid and separates the precipitate by filtration. The solvents are evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. The residue is taken up in 2500 cm3 of methylene chloride.
Extracted with a mixture of 500 cm3 of water and 300 cm3 of so-saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organ-picnic is further washed with 500 cm3 of water and dried over sulfate sodium. The solution is treated with bleaching black, trated, then concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm sea-cure) at 30C. The residue is strongly stirred with 400 cm3 of ether ethyl. The precipitate obtained is separated by filtration. We thus obtains 18.5 g of ~ -formylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidene-5) ethyl acetate. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) at 20 C. The residue is purified by column chromatography (diameter 3.7 cm; height 47 cm) containing 250 g of silica. Eluted with two liters methylene chloride-ethyl acetate mixture (85-15 in volumes). 4.4 g of a mixture of ~ -formylamino are thus obtained;
(4,5-dihydro-dithiinne-1,3 ylidene-5) ethyl acetate and ~ -formylamino (dithiinne-1,3 yl ~ 5) ethyl acetate. ... ~ r The eth isocyanoacetate can be prepared according to U.
SCHOLLKOPF, D. HOPPE and R. JENTSCH, Chem. Ber., 108, 1580 (1975).
Dithia-1,3 cyclohexanone-5 can be prepared 10 according to EG HOWARD and RV LINDSEY, J. Amer. Chem. Soc., 82, 158 (1960).

To a stirred solution of 102 g of acid D- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic in 1330 cm3 of tetrahydrofuran, 49 cm 3 of triethylamine are added. We cools the mixture to -10C and 48.4 drops are added cm3 of isobutyl chloroformate. The reaction mixture is stirred for 15 minutes at -10C then a solution of 75 g amino-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 20 ~ 4.2. ~ octene-2 in a mixture of 1190 cm3 of tetrahydrofuran and 49 cm3 of triethylamine. The reaction mixture is stirred at 0C for 1 hour then at 20C for 2 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 40C.
1000 cm3 of water and 200 cm3 of saturated aqueous solution are added sodium bicarbonate, then extracted with 1000 cm3 of acetate ethyl. The aqueous phase is acidified to pH = 2 by addition 4N hydrochloric acid in the presence of 1000 cm3 of ethyl acetate.
The organic phase is separated and extracted twice more with 500 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, 30 washed with 1000 cm3 of saturated aqueous chloride solution sodium, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated dry under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. The residue is treated with 1500 cm 3 of -1 ~ 97340 cyclohexane. B'insoluble is wrung and dried. We thus obtain 158.5 g of / D- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido7-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicylo ~ .2.07 octane-2 crude under the ~ elm of a white powder.
There is 354.5 g of product obtained under the conditions described above ~ in 1770 cm3 of methanol at 35 C. We add 145 cm3 of dicyclohexylamine then 1770 cm3 of acetone. We let rest the mixture for 90 minutes at OC and then wring and dries the crystals under reduced pressure (] ~ m of mercury) at 20 C.
This gives ~ 26 ~ 4 g of the dicyclhoxylami salt ~ e of ~ D ~ -t ~ rt-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetami ~ o ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo / 4.2.0 / octane-2 in the form of white crystals.
A suspension of 29.5 g of the salt thus obtained in 300 cm3 of water is acidified to pH = 2 by addition of hydrochloric acid 4N in the presence of 300 cm3 of ethyl acetate. We separate the phase organic and extracted twice more with a total of 150 cm3 of acetate ethyl tate. The ~ organic phases are combined, washed with 150 cm3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried ~
over sodium sulfate, filtered and concentrated ~ dry under pressure reduced (20 mm of mercury) to 30 C, This gives 21.5 g of / D- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamiAo ~ -7 oarboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l ~ icyclo ~ 402.0 ~ octene 2 sub the ~ elm of a ~ white olide.
IR spectrum (KBr): characteristic bands 3320 cm 1 (NH amide and carbamate) 1770 cm 1 (carbonyl of ~ -lactam) 1700 cm 1 (carbonyl of acid and carbamate) 1680 cm 1 (carbonyl of the amide) 1390 and 1365 cm 1 (tert-butyl) A solution of 20.3 g of ~ D- ~ - tert-butoxycarbonylamino 1 ~ 97340 (dithiinne-1,3 yl-5) acetamid ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.07 octane-2 in 200 cm3 of trifluoroacidic acid-tick is stirred for 20 minutes at about 20 C. This solu-tion e ~ t added in 30 minutes, with stirring, in 1000 cm3 of ethyl ether at O C. ~ the precipitate is drained and dried 80US
reduced pressure (1 mm of mercury) at 20 C. This gives 15.7 g of trifluoroacetate of ~ - ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetami-do / -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0 ~ -octene-2, which is dissolved in 750 cm3 of acetone. We add alor ~ ~, 2 cm3 of triethylamine to obtain a pH = 4.8. ~ e preci-~ ity is wrung and washed with 400 cm3 of ethyl ether. We ob-thus holds 10.6 g of ~ - ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido7-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ octane-2 sous shaped like a beige solid.
14.45 g of / D- ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) are dissolved mido / -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo / 4.2.0 /
octene-2 thus prepared in 750 cm3 of water, then 750 cm3 are added acetonitrile. After an hour, the crystals ~ have absorbed and dried under reduced pressure (1 mm of mercury) ~ 20 C. We obtain thus holds 9.8 g of ~ -a-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetam ~ do ~ -7 because ~ oxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0 ~ octene-2 ~ ou the shape of white crystals.
~ 137 1 2 (c - 1, sodium bicarbonate O, l N) Elementary analysis:% calc. C 43.39 H 4.42 N 10.84 0 16.52 S 24.83 % ~ r. 43.9 4.9 103 16.6 23.5 ~ acid D- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic can be obtained from the following m ~ nièr ~:
A solution of 212 g of acid D is heated to reflux, ~ - ~ -tert-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) ac ~ etique and 236 g quinine dana 4300 cm3 of methyleth ~ ketone We let ~ e cool dir, leave for 3 hours with stirring and separate with filtration 169 g of white crystals which are discarded. ~ e filtrate is stirred for 16 hours ~ room temperature. A filter tion allows to isolate 150 g of white crystals.
A ~ uspension of 375 g of crystals thus obtained in 3750 cm3 of methyl ethyl ketone is heated ~ 80 C until dissolved full version. We lai ~ cool the solution and then we separate by ~ iltration the crystals obtained. This gives 187 g of quinine salt of D- ~ _tert-butoxycarbonylamino acid (dithiin-ne-1,3 yl-5) acetic SOU8 forms white crystals.
Gn adds 98.5 g of quinine salt of acid D- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic to an active mixture 2 liters of water and 2 liters of ethyl ether while maintaining pH 11 by adding 4N sodium hydroxide. After dis ~ olution we decant the aqueous phase and acidified ~ ~ pH = 1 by addition of chlorhy acid-drique 4N in the presence of one liter of ethyl ether. We decant the organic phase, extracted again with one liter of ethyl ether.
~ organic extracts ~ are combined and dried over magnesium sulfate sium. Concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30 C. 41.7-g of D_ ~ -tert-butoxycarbonyla- acid are thus obtained.
mino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic under the for ~ e of a yellow oil.
5 g of the acid thus obtained ~ dissolved in a mixture of 10 cm3 isopropyl ether and 25 cm3 of cyclohexane at reflux. After ~
cooling the crystals are wrung out. This gives 4 g Do ~ tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic acid ~ or in the form of white crystals melting at 110 C (PF inst. Kofler).
r ~ = 121 + 2 (c = 1, dimethylformamide) ~ 'acid D, ~ -o_tert-butoxyca ~ bonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic can be obtained in the following manner:
A suspension of 0.96 g of ~ -tert-butoxycarbonylamino (4,5-dihydro-dithiinne-1,3 ylidene-5) ethyl acetate in 7 cm3 ethanol and 3.3 cm3 of sodium hydroxide N is stirred for 90 minutes at 20 ~. Concentrated to a volume of 5 cm3 under pressure 1C ~ 97340 ,, ;;

reduced (20 mm of mercury) to 30C. The solution obtained is acidified to pH = 2.0 by addition of hydrochloric acid N in the presence of 25 cm3 of ethyl ether. The organic phase is decanted and dried over sodium sulfate. The solution is filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm sea-cure) at 30C. 0.85 g of acid D, L- ~ -tert butoxy- are thus obtained carbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetic whose characteristics ticks are:
Elemental analysis:% calc C 45.34 H 5.88 N 4.80 0 21.97 S 22.01 % tr. 44.8 5.7 4.7 21.5 The ~ -tert-butoxycarbonylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3-ylidene-5) ethyl acetate can be prepared in the following manner next:
A solution of 5.35 g of potassium tert-butoxide in 40 cm3 of tetrahydrofuran is cooled to -70C. We drop by drop a solution of 9 g of tert-butoxycarbonyl-

3 éthoxycarbonyl-4 thioxo-2 oxa-l dithia-7,9 aza-3 spiro ~4.5~
décane dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant 3 heures puis on ajoute 2,9 g d'acide acétique et laisse le mé-lange réactionnel se réchauffer jusqu'à 20C. Le tétrahydrofuranneest évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C.
Le résidu est dissous dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec 25 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium.
On filtre la solution et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure~. On obtient un résidu solide que l'on traite avec 100 cm3 d'éther de pétrole. Le précipité est essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 5,3 g d'~-tert-butoxycarbonylamino (dihydro-4,5 dithiinne-1,3 ylidène-5) acétate d'éthyle sous la forme d'un solide beige fondant à 154C (PF inst.

Kofler).
Le tert-butoxycarbonyl-3 éthoxycarbonyl-4 thioxo-2 ,~

` 1097340 oxo-l dithia-7,9 aza-3 spiro ~4.5J décane peut être préparé
de la manière suivante:
Une solution de 4,6 g de tert-butylate de potassium dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidie à -70C. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,8g d'isothiocyanatoacétate d'éthyle et de 5,4 g de dithia-1,3 cyclohexanone-5 dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne. Au bout de 40 minutes, la solution est réchauffée à 0C environ et l'on ajoute une solution de 8,75 g de dicarbonate de di-tert-butyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite encore pendant 12 heures à 20C environ puis on concen-tre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3 cm3 d'acide acétique et sépare l'insoluble par filtra-tion. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est cristallisé dans 100 cm3 d'éther éthylique puis essoré et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 20C. On obtient ainsi 9,8 g de tert-butoxy-carbonyl-3 éthoxycarbonyl-4 thioxo-2 oxa-l dithia-7,9 aza-3 spiro ~4.5~ décane sous forme de cristaux blancs fondant à 125C
(PF inst. Kofler).
L'isothiocyanatoacétate d'éthyle peut être préparé
selon D. IIOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber., 109, 3047 (1976).
~XT~MPL~ 3 .. .. _ _ .
24 g de ~b-~- tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 obtenus dans les conditions décrites préccdemment sont dissous dans 750 cm3 d'acétonitrile. On ajoute 18,7 g d'acide p-toluènesulfonique et laisse reagir à 20C pendant 20 heures environ. On ajoute 40 cm3 d'eau et traite avec du noir décolorant. La solution est filtrée et 17,2 cm3 de trié-thylamine sont ajoutés lentement jusqu'à pH = 4,8. Les cristaux sont essorés et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à

~097340 20C. On obtient ainsi 17,7g de ~D-~-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octène-2 dont les caractéristiques sont indentiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 2.

On dissout 18,7 g de ~D,L-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, préparé selon l'exemple 1, dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne, puis on ajoute une solution de 7,45g de diphényldiazométhane dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite pendant 16 heures à 20C. On évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est repris dans 350 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée par 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. La solution est traitée au noir décolorant et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. Le résidu est purifié par chromato- -~
graphie sur une colonne (diamètre: 4,5 cm; hauteur: 54 cm) con-tenant 400 g de silice. On elue successivement avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane de concentration croissante en acé-tate d'éthyle (10-90 en volumes, 1000 cm3; 20-80 en volumes, 1000 cm3; 25-75 en volumes, 1000 cm3). En receuillant des frac-tions de 100 cm3, on concentre à sec les fractions 35 à 45 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient ainsi 10 g de ~,L-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2 sous forme d'une méringue blanche.
Le produit brut de l'estérification de 13,6 g de ~,L-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1-,3 yl-5) acétamido~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 par le diphényldiazométhane est chromatographié sur une colonne contenant 1200g de gel de silice (diamètre: 6,6 cm; hauteur:

73 cm). On élue successivement, en recueillant des fractions de 250 cm3, par 150~ cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 1500 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (~5-15 en volumes), 1500 cm3 de mélange cyclohexane-~;~
acétate d'éthyle (75-25 en volumes) 15Q0 cm3 de mélange cyclohexa-~
ne-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et 50~0 cm3 de mélange `
cyclohexane-acétate d'éthyle (65-35 en volumes). ;
Les fractions 35 à 37 ~élution par le mélange cyclo-hexaneacétate d'éthyle (65-35 en volumes)~ fornissent, après évaporation, 1,83 g de ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamidoJ-7 benxhydryloxycarbonyl-2méthyl-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo~4 2.0~ octène-2. Après recristallisation dans 165 cm3 de méthanol, on obtient 1,19 g de ce produit sous forme de cristaux blancs.
Les fractions 38 à 40 fornissent 3,09 g d'un mélange des formes D et L.
Les fractions 41 à 45 fournissent après évaporation, 3,09 g d'un produit qui est recristallisé dans 150 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 2,01 g de ~-a-tert-butoxycarbonylamino (dithiin-ne-1,3 yl-5) acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 sous forme de cristaux blancs.
On dissout 1,09 g de ~D-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 dans 1,3 cm3 d'ani- , sole et 50 cm3 d'acide trifluroacétique. La solution obtenue est agitée pendant 15 minutes à 20C, puis concentrée à sec sous pression réduite (0/5 mm de mercure) à 30C. Le résidu est dissous dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est versée dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 0,94 g d'une poudre blanche que l'on dissout dans 20 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN. La phase aqueuse est lavée deux fois par ~1 15 cm3 d'acétate d'éthyle puis traitée sous agitation par 15 cm3 de résine humide Amberlite IR-45 (OH ) jusqu'à ce que le pH se stabilise vers 5,0. La résine est séparée par filtration et le filtrat lyophilisé~ On obtient ainsi 0,33 g de ~D-~-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2 ~aJ20 = + 128 + 4 (c = 1,020 , eau) Analyse élémentaire:
% Calc. C 43,39 H 4,42 N 10,84 0 16,52 S 24,83 ~ Tr. 39,7 3,5 10,0 22,1 Spectre de RMN du proton:
ô (ppm) (CF3COOH) : 2,40 (s, CH3 en-3, 3H) ; 3,46 ~s, -CH2-S-céphème, 2H);3,55 (s, -CH2-S- dithiinne, 2H) ; 4,06 (s, -S-CH2-S-2H) ; 5,15 (s, -fH-CO-lH) ; 5,26 (d, J = 511z, H en -6) ;
N <
5,80 (d, J = 5Hz, H en -7) ; 7,06 )s, -CH=, lH).
Ce produit a une concentration minimale bactériosta-tique de 2~y/cm3 sur Staphylococcus aureus Smith, 15 ~g/cm3 sur Staphylococcus aureus MB 9, Escherichia coli et Klebsiella pneu-moniae~

En opérant de la même manière à partir de 1,99 g dè f L-~-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamido~
-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2ØJ octène-2, on obtient 0,57 g de ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-S) acétamido~-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0J octène-2.
~20 = ~ 120 + 2 (c = 1,012 , eau) Analyse élémentaire:
~ Calc. C 43,39 II 4,42 N 10,84 0 16,52 S 24,83 ~ Tr. 42,7 3,8 11,1 24,5 ~ .

~97340 Spectre de RMN du proton;
ô ~ppm) (CF3COOH) ; 2,43 (s~CH3-en -3, 3H) ; 3,43 (s, -CH2-S-céphème. 2H) ; 3,55 (s, -CH2-S- dithiinne, 2H) ; 4,06 ~s, -S-CH2-S-, 2H) ; 5~13 (s, -C~H-CO-, lH) ; 5,26 (d, J- 5Hz, H en -6) ;

5,7n-. ~ ., .

. .

, ~G ~

., , . ., .:-- : . ,. : , -:~

(d, J = 5Hz, H en -7) ; 7,03 (s, -CH=, lH).
EXEMP~E 5 A une solution de 10 g d'acide D-L-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acétique dans 100 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 11,3 g d'amino-7 méthy~_~ oxo-8 pivaloyloxyméthoxycar-bonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ oct~ne-2 et 7,1 g de dicyclo-he~ylcarbodiimide, ~e mélange réactionnel est agité pendant 2 heures pui~ filtré. ~e filtrat est dilué avec 300 cm3 dtacétate d'éthyle et 500 cm3 d'eau. ~a phase organique est décantée et la-vée avec 100 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 de solution aqueu~e satu-rée de bicarbonate de sodium pUi9 séchée ~ur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre ~ sec ~ous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. ~e résidu est chroma-tographié sur une colonne (diamètre 3,5 cm, hauteur 35 cm) conte-nant 150 g de silice. On élue successivement avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane de concentration crois~ante en acétate d'éthyle (10-90 en volume~, 500 cm3 ; 20-80 en volumes, 500 cm3 ;
30-70 en volumes, 500 cm3 ; 40-60 en volumes, 2000 cm3). On recueille de~ fractions de 200 cm3. On concentre à sec les frac-tion~ 14 à 21 ~ou~ pression réduite (20 mm de mercure) ~ 30 C. On obtient ainsi 8 g de ~ -Q-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,~
yl-5) acétamido/-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloJxyméthoxycarbonyl-Z
thia-5 aza-1 bicyclo~ .2.07 oct~ne-2 90U~ la forme d'une meringue orangée.
~ e produit ainsi préparé est dissov~ dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et agité 15 minutes à 20 C. On concentre ~ sec SOU9 pression réduite (o,5 mm de mercure) à 30 C. Le résidu est dissou3 dans 200 cm3 d'eau. On lave la solution avec 100 cm3 d'é-ther. ~.a phase aqueu~e est couverte avec 250 cm3 d'acétate d'éthy-le et agitée. On ajoute sous agitation 100 cm3 de ~olution aqueu-se saturée de bicarbonate de sodium. ~a pha~e organique es~

~)97340 décantée, ~échée ~ur sulfate de sodium et filtrée en pré~ence de noir décolorant. On concentre ~ 15 cm3 sou~ pre~siDn réduite (20 mm de mercure) ~ 30C. On ajoute 100 cm3 dléther éthylique pUi9 on ajoute, goutte ~ goute, 10 cm3 de solution 2,7 N d'acide chlo-rhydrique a~ydre dan~ l'éther. On agite pendant m minute~ pUi8 on es~ore le précipité. On obtient ainsi 4,8 g de chlor~ydrate de [D-o-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamid~ -7 méthyl-3 pivaloyloxy- -métho~ycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~ .2.~ DGtène-2 ~ous la forme dlune poudre-blaw he.
Analyse élémentaire:
% Calc. C 44,64 H 5,24 Cl 6,59 N 7,81 0 17,84 S 17,~8 % Tr. 45,3 5.4 6,7 ~,9 17,7 ~amino-7 méthyl-3 oxo-8 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.01 octène-2 peut 8tre préparé selon la méthode décrite dan~ le brevet allemand 1 951 012.
~e3 exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illus-trent des compositions ~elon l~invention.
EXEMP~E A
On prépare une solution injectable ayant la compo~ition suivante: ~ rD-d-amlno (dithiinne-1,3 yl-5) acétamidb1-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo_4.2.0J octène-2 .............. ..250 mg -chlorure de sodium ~........................ 0............. ..1,5 mg -soluté injectable ........................................ ..2 cm3 EXEMPIæ B
On prépare ~elon la méthode habituelle de~ comprimé~ ~ ant la composition suivante:
-~D,~-C~amino (dithiinne-1,3 yl-5) acétamid~ -7 méthyl-~ carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octène-2................ ..500 mg -amidon ..................................... ~............. ..200 mg - silice précipitée ................................... .... . 45 mg -stéarate de magnésium ...................... ~............. ....5 mg~ 3 ethoxycarbonyl-4 thioxo-2 oxa-l dithia-7.9 aza-3 spiro ~ 4.5 ~
decane in 40 cm3 of tetrahydrofuran. We still stir for 3 hours then 2.9 g of acetic acid are added and the mixture is left reaction cloth warm up to 20C. The tetrahydrofuran is evaporated under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C.
The residue is dissolved in 25 cm3 of ethyl acetate. The solution is washed with 25 cm3 of water, then dried over sodium sulfate.
The solution is filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury ~. A solid residue is obtained which is treated with 100 cm3 of petroleum ether. The precipitate is drained and dried under reduced pressure. 5.3 g of ~ -tert- are thus obtained butoxycarbonylamino (4,5-dihydro-1,3-dithiinne-5-ylidene) acetate ethyl in the form of a beige solid melting at 154C (PF inst.

Kofler).
Tert-butoxycarbonyl-3 ethoxycarbonyl-4 thioxo-2 , ~

`1097340 oxo-l dithia-7,9 aza-3 spiro ~ 4.5J decane can be prepared as follows:
A solution of 4.6 g of potassium tert-butoxide in 40 cm3 of tetrahydrofuran is cooled to -70C. We add drop by drop a solution of 5.8 g of isothiocyanatoacetate ethyl and 5.4 g of 1,3-dithia-cyclohexanone-5 in 80 cm3 tetrahydrofuran. After 40 minutes, the solution is reheated to around 0C and an 8.75 g solution is added di-tert-butyl dicarbonate in 10 cm3 of tetrahydrofuran.
Stirred further for 12 hours at approximately 20C and then concentrated be dry under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. The residue is dissolved in 150 cm3 of methylene chloride, add 3 cm3 of acetic acid and separate the insoluble matter by filtering tion. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. The residue is crystallized from 100 cm3 ethyl ether then drained and dried under reduced pressure (1 mm of mercury) at 20C. 9.8 g of tert-butoxy are thus obtained.
carbonyl-3 ethoxycarbonyl-4 thioxo-2 oxa-l dithia-7,9 aza-3 spiro ~ 4.5 ~ decane in the form of white crystals melting at 125C
(PF inst. Kofler).
Ethyl isothiocyanatoacetate can be prepared according to D. IIOPPE and R. FOLLMANN, Chem. Ber., 109, 3047 (1976).
~ XT ~ MPL ~ 3 .. .. _ _.
24 g ~ b- ~ - tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2 obtained under the conditions described previously are dissolved in 750 cm3 of acetonitrile. We add 18.7 g of p-toluenesulfonic acid and allowed to react at 20C for Around 8 p.m. 40 cm3 of water are added and treated with bleaching black. The solution is filtered and 17.2 cm3 of sorted thylamine are added slowly until pH = 4.8. Crystals are wrung and dried under reduced pressure (1 mm of mercury) at ~ 097340 20C. 17.7 g of ~ D- ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) are thus obtained.
acetamido ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0 octene-2 whose characteristics are identical to those of the product obtained in Example 2.

18.7 g of ~ D, L- ~ -tert-butoxycarbonylamino are dissolved (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2, prepared according to example 1, in 200 cm3 of tetrahydrofuran, then a solution of 7.45 g of diphenyldiazomethane in 50 cm3 of tetrahydrofuran.
The mixture is stirred for 16 hours at 20C. It is evaporated to dryness under pressure reduced (20 mm of mercury) to 30C. The residue is taken up in 350 cm3 of ethyl acetate. The organic layer is washed with 100 cm3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution then dried over sodium sulfate. The solution is treated with black bleaching and filtered. Concentrate to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. The residue is purified by chromato- - ~
written on a column (diameter: 4.5 cm; height: 54 cm) holding 400 g of silica. We successively elect with mixtures ethyl acetate-cyclohexane with increasing concentration of acetate ethyl tate (10-90 by volume, 1000 cm3; 20-80 by volume, 1000 cm3; 25-75 by volume, 1000 cm3). By collecting frac-tions of 100 cm3, the fractions 35 to 45 are concentrated to dryness reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. We thus obtain 10 g of ~, L- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido ~ -7 benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2 in the form of a white meringue.
The gross product of the esterification of 13.6 g of ~, L-~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1-, 3 yl-5) acetamido ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2 with diphenyldiazomethane is chromatographed on a column containing 1200g of silica gel (diameter: 6.6 cm; height:

73 cm). We successively elect, collecting fractions 250 cm3, per 150 ~ cm3 of cyclohexane-ethyl acetate mixture (90-10 by volume), 1500 cm3 of cyclohexane-acetate mixture ethyl (~ 5-15 by volume), 1500 cm3 of cyclohexane mixture - ~; ~
ethyl acetate (75-25 by volume) 15Q0 cm3 of cyclohexa- mixture ~
ne-ethyl acetate (70-30 by volume) and 50 ~ 0 cm3 of mixture cyclohexane-ethyl acetate (65-35 by volume). ;
Fractions 35 to 37 ~ elution by the cyclo mixture ethyl hexaneacetate (65-35 by volume) ~ fornissent, after evaporation, 1.83 g of ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido J-7 benxhydryloxycarbonyl-2methyl-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo ~ 4 2.0 ~ octene-2. After recrystallization in 165 cm3 of methanol, 1.19 g of this product is obtained under form of white crystals.
Fractions 38 to 40 provide 3.09 g of a mixture forms D and L.
Fractions 41 to 45 provide after evaporation, 3.09 g of a product which is recrystallized from 150 cm3 of ethanol.
2.01 g of ~ -a-tert-butoxycarbonylamino (dithiin-ne-1,3 yl-5) acetamido ~ -7 benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2 in the form of white crystals.
1.09 g of ~ D- ~ -tert-butoxycarbonylamino are dissolved (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido ~ -7 benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2 in 1.3 cm3 of ani-, sole and 50 cm3 of trifluroacetic acid. The solution obtained is stirred for 15 minutes at 20C, then concentrated to dryness under reduced pressure (0/5 mm of mercury) at 30C. The residue is dissolved in 5 cm3 of ethyl acetate. The solution obtained is poured into 40 cm3 of isopropyl ether. The precipitate obtained is separated by filtration. 0.94 g of a powder is thus obtained white which is dissolved in 20 cm3 of water and 10 cm3 of acid hydrochloric 0.1 lN. The aqueous phase is washed twice with ~ 1 15 cm3 of ethyl acetate then treated with stirring with 15 cm3 of wet resin Amberlite IR-45 (OH) until the pH stabilizes around 5.0. The resin is separated by filtration and the lyophilized filtrate ~ This gives 0.33 g of ~ D- ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0 ~ octene-2 ~ aJ20 = + 128 + 4 (c = 1.020, water) Elementary analysis:
% Calc. C 43.39 H 4.42 N 10.84 0 16.52 S 24.83 ~ Tr. 39.7 3.5 10.0 22.1 Proton NMR spectrum:
ô (ppm) (CF3COOH): 2.40 (s, CH3 en-3, 3H); 3.46 ~ s, -CH2-S-cephem, 2H); 3.55 (s, -CH2-S-dithiinne, 2H); 4.06 (s, -S-CH2-S-2H); 5.15 (s, -fH-CO-1H); 5.26 (d, J = 511z, H at -6);
N <
5.80 (d, J = 5 Hz, H at -7); 7.06) s, -CH =, 1H).
This product has a minimum concentration of bacteriosta-tick of 2 ~ y / cm3 on Staphylococcus aureus Smith, 15 ~ g / cm3 on Staphylococcus aureus MB 9, Escherichia coli and Klebsiella tire-moniae ~

By operating in the same way from 1.99 g dè f L- ~ -tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamido ~
-7 benzhydryloxycarbonyl-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2ØJ octene-2, we obtain 0.57 g of ~ -amino (dithiinne-1,3 yl-S) acetamido ~ -7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.0J octene-2.
~ 20 = ~ 120 + 2 (c = 1.012, water) Elementary analysis:
~ Calc. C 43.39 II 4.42 N 10.84 0 16.52 S 24.83 ~ Tr. 42.7 3.8 11.1 24.5 ~.

~ 97340 Proton NMR spectrum;
ô ~ ppm) (CF3COOH); 2.43 (s ~ CH3-in -3, 3H); 3.43 (s, -CH2-S-cephem. 2H); 3.55 (s, -CH2-S-dithiinne, 2H); 4.06 ~ s, -S-CH2-S-, 2H); 5 ~ 13 (s, -C ~ H-CO-, 1H); 5.26 (d, J- 5Hz, H at -6);

5.7n-. ~.,.

. .

, ~ G ~

.,,. .,.: -:. ,. :, -: ~

(d, J = 5 Hz, H at -7); 7.03 (s, -CH =, 1H).

To a solution of 10 g of DL-tert-butoxycarbonylamino acid (dithiinne-1,3 yl-5) acetic in 100 cm3 of dimethylformamide, 11.3 g of amino-7 methyl ~ _ ~ oxo-8 pivaloyloxymethoxycar- are added bonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ oct ~ ne-2 and 7.1 g of dicyclo-he ~ ylcarbodiimide, ~ e reaction mixture is stirred for 2 hours then filtered. ~ The filtrate is diluted with 300 cm3 of acetate ethyl and 500 cm3 of water. ~ the organic phase is decanted and the-vee with 100 cm3 of water then with 100 cm3 of aqueous solution ~ e dried bicarbonate pUi9 dried ~ ur sodium sulfate and filtered in the presence of bleaching black. We concentrate ~ dry ~ or reduced pressure (20 mm of mercury) at 30C. ~ e residue is chroma-tographed on a column (diameter 3.5 cm, height 35 cm) containing 150 g of silica. We successively elute with mixtures ethyl acetate-cyclohexane concentration believe ~ ante acetate ethyl (10-90 by volume ~, 500 cm3; 20-80 by volume, 500 cm3;
30-70 by volume, 500 cm3; 40-60 in volumes, 2000 cm3). We collects ~ 200 cc fractions. The fractions are concentrated to dryness tion ~ 14 to 21 ~ or ~ reduced pressure (20 mm of mercury) ~ 30 C.
thus obtains 8 g of ~ -Q-tert-butoxycarbonylamino (dithiinne-1, ~
yl-5) acetamido / -7 methyl-3 oxo-8 pivaloyloJxymethoxycarbonyl-Z
thia-5 aza-1 bicyclo ~ .2.07 oct ~ ne-2 90U ~ the shape of a meringue orange.
~ The product thus prepared is dissolved in 50 cm3 of acid trifluoroacetic and stirred for 15 minutes at 20 C. Concentrate ~ dry SOU9 reduced pressure (o, 5 mm of mercury) at 30 C. The residue is dissolved in 200 cm3 of water. The solution is washed with 100 cm3 of e-ther. ~ .a aqueous phase ~ e is covered with 250 cm3 of ethyl acetate-the and agitated. 100 cm3 of ~ aqueous solution are added with stirring becomes saturated with sodium bicarbonate. ~ a pha ~ e organic es ~

~) 97340 decanted, ~ discharge ~ ur sodium sulphate and filtered before ~ presence of bleaching black. We concentrate ~ 15 cm3 sou ~ pre ~ reduced siDn (20 mm of mercury) ~ 30C. 100 cm3 of ethyl ether pUi9 are added 10 cm3 of 2.7 N solution of chlo- acid are added drop by drop rhydric a ~ ydre dan ~ ether. Shake for m minute ~ pUi8 we are ~ ore the precipitate. This gives 4.8 g of chlor ~ ydrate [Do-amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamid ~ -7 methyl-3 pivaloyloxy- -metho ~ ycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2. ~ DGtène-2 ~ ou the shape of a powder-blaw he.
Elementary analysis:
% Calc. C 44.64 H 5.24 Cl 6.59 N 7.81 0 17.84 S 17, ~ 8 % Tr. 45.3 5.4 6.7 ~, 9 17.7 ~ amino-7 methyl-3 oxo-8 pivaloyloxymethoxycarbonyl-2 thia-5 aza-l bicyclo ~ 4.2.01 octene-2 can be prepared using the method described in the German patent 1,951,012.
~ e3 following examples, given without limitation, illus-very compositions according to the invention.
EXEMP ~ EA
A solution for injection having the composition is prepared.
following: ~ rD-d-amlno (dithiinne-1,3 yl-5) acetamidb1-7 carboxy-2 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo_4.2.0J octene-2 ............... 250 mg -sodium chloride ~ ........................ 0 .............. 1,5 mg -injectable solution ......................................... 2 cm3 EXAMPLE B
We prepare ~ according to the usual method of ~ tablet ~ ~ ant the following composition:
- ~ D, ~ -C ~ amino (dithiinne-1,3 yl-5) acetamid ~ -7 methyl- ~ carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL ~ .2.07 octene-2 ................. 500 mg - starch ..................................... ~ .......... ... 200 mg - precipitated silica ................................... ..... 45 mg -magnesium stearate ...................... ~ ............. .... 5 mg ~

Claims

The embodiments of the invention, about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of derivatives of cephalosporin, corresponding to the general formula:

(I) in which R represents the carboxy radical or a radical of general formula:
(II) in which R1 represents a hydrogen atom and R2 represents feels an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain, the radical being easy-ment eliminable by enzymatic way, in its diastere forms-isomers and their mixtures, its addition salts with acids and, optionally, its metal salts and its additive salts tion with organic nitrogen bases, characterized in that:
a) reacting the acid of formula:

(III) in racemic or optically active form, the function of which amine is previously protected, or a reactive derivative of this acid, on a cephalosporin of general formula:

(IV) in which R has the abovementioned meaning, then eliminates the protecting groups to obtain a product of formula (I) above known, or b) to obtain a product of general formula (I) in which R represents a radical of formula (II) as defined above, a product of formula (1) is esterified for which R
represents a carboxy radical and whose amine function is previously lably protected, then eliminates the protective grouping of the amine function, and c) if necessary, separates the proaster into its diastereoisomers duit of formula (I) obtained containing a mixture of diastereoiso-mothers and whose amine and acid functions are possibly protected, then eliminates the protective groups, and d) if necessary, transforms the product of formula (I) obtained or each diastereoisomer obtained in an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid or, when R represents a carboxy radical, into a pharmaceutically acceptable metal salt or in an addition with a pharmaceutical nitrogenous organic base-acceptable.

2 Method according to claim 1, characterized in that the acid of formula (III) is condensed, the acid function is free and whose amine function is previously protected on the amino acid 7-deacetoxy-3 cephalosporin whose acid function is protected beforehand, then eliminates grou-protective coatings of the amine and acid functions to obtain a product of formula (I) in which R represents a radical carboxy.

3. Method according to claim 1, characterized in that the acid of formula (III) is condensed, the amine function is previously protected on a cephalosporin of formula (IV) in which R represents a radical of formula (II) defined above, then eliminates the protective group from the amine function to obtain a product of formula (I) in which R represents a radical of formula (II) as defined previously.

4. Method according to claim 2, characterized in that reacting the product of formula (I) obtained in which R
represents a carboxy radical, in the form of an alkali salt or salt tertiary amine and whose amine function is previously pro-tegée, on a halide of formula:

in which R1 and R2 have the abovementioned meaning and Z represents smell a halogen atom, then eliminate the protective group of the amine function to obtain a product of formula (I) in which R represents a radical of formula (II) as defined previously.

Cephalosporin derivatives, corresponding to the formu-the general:
(I) in which R represents the carboxy radical or a radical of form general mule:

(II) in which R1 represents a hydrogen atom and R2 represents feels an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, the radical being easily eliminable enzymatically, in its forms diastereoisomers and their mixtures, its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, its metal salts pharmaceutically acceptable and its addition salts with pharmaceutically acceptable nitrogenous organic bases, each that once they are obtained by a process according to the claim tion 1 or its obvious chemical equivalents.

6. The derivatives of general formula (I) according to the claim 5, characterized in that R represents a radical cal carboxy, each time they are obtained by a process according to claim 2 or its chemical equivalents manifestos.

7. The derivatives of general formula (I) according to the claim 5, characterized in that R represents a radical of formula (II) in which R1 and R2 have the aforementioned meanings, each time they are obtained by a process according to claims 3 or 4 or their equivalents manifest chemical valents.