CA1095039A

CA1095039A - Process for obtaining novel arylic ethers and products therefrom

Info

Publication number: CA1095039A
Application number: CA332,753A
Authority: CA
Inventors: Georges Remond; Michel Vincent; Michel Laubie
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1974-11-15
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1981-02-03

Abstract

L'invention a pour objet des aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I: dans laquelle: R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone; R4 est un radical phényle ou phényl substitue par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur; Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitué para) un radical phényle de formule générale: dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical alcynyloxy inférieur, un radical alcoyl thio inférieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inférieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inférieur amino), di(alcoyl inférieur) amino, acyl inférieur amino, sulfamido, alcoyl inférieur amino sulfonyl, di(alcoyl inférieur amino) sulfonyl, alcoylsulfonyl inférieur, amino carbonyl, cyano, trifluorométhyl et alcoylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale: dans laquelle: - Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - Z est un radical imino - NH -, A et 8 forment ensemble un radical éthylène ou éthylidène, E est un radical méthylène et p est un nombre entier variant de 0 à 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylène ou éthylidène, E est un radical méthylène et p est un nombre entier variant de 1 à 3. X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par-CH2 - CH2-, ?H - CH2, -CH2 - ?H -, ?H - ?H-, -CH2 - CH2 - CH2et CH2 - CH2 - ?H dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 qui sont obtenues par différents procédés et notamment celui qui consiste à condenser une 4-aminopipéridine de formule générale III: III dans laquelle la définition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie précédemment avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule générale II: Ar - O - (X)n - Y dans laquelle Ar, X et n sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut. le cas échéant. salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques. Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels, obtenus selon les procédés de l'invention. trouvent un emploi en thérapeutique, notamment comme médicament de l'hypertension.The subject of the invention is aryloxy alkyl piperidines of general formula I: in which: R2 is hydrogen or a lower alkyl radical; R3 is an acyl radical derived from an organic alkyl carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms; R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylene dioxy radicals; Ar is a cyclic radical of aromatic homocyclic or heterocyclic nature chosen from the group consisting of para) a phenyl radical of general formula: in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a lower alkynyloxy radical , a lower alkyl thio radical, a carboxyl, a lower alkoxy carbonyl radical, a nitro, amino, (lower alkyl amino), di (lower alkyl) amino, lower acyl amino, sulfamido, lower alkyl amino sulfonyl, di (lower alkyl amino) sulfonyl, lower alkylsulfonyl, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl and alkylenedioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula: in which: - Z and A together form an ethylidene radical, B and E together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - Z is an imino radical - NH -, A and 8 together form an ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 0 to 2, - Z is a sulfur atom, A and B together form an ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 1 to 3. X is a bivalent radical chosen from the group consisting of -CH2 - CH2-,? H - CH2, -CH2 -? H -,? H -? H-, -CH2 - CH2 - CH2 and CH2 - CH2 -? H in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2 which are obtained by different methods and in particular that which consists in condensing a 4-aminopiperidine of general formula III: III in which the definition of the substituents R2, R3 and R4 remains that previously supplied with an aryloxy alkyl ester of general formula II: Ar - O - (X) n - Y in which Ar, X and n are defined as above and Y is a halogen atom or the acyl radical of a alkyl acid - or aryl sulfonic to obtain a compound of general formula I that can. if applicable. salify by addition of a mineral or organic acid or split into its optical isomers or its isomeric diastero using physical or chemical methods. The compounds of general formula I as well as their salts, obtained according to the methods of the invention. find use in therapy, especially as a hypertension medicine.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux ethers aryliques. Elle a plus particulierement pour objet des ~thers mixtes d'aryle et d'alcoylamine. Elle a sp~cifiquement pour objet la preparation des aryloxy alcoyl piperidines de formule générale I:

Ar-o-(x)n - N ~ / R3 dans laquelle:
R2 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle infêrieur;
. 10 R3 est un radical acyle derivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 a 10 atomes de carbone;
~ R4 est un radical phenyle ou phenyl substitue par un, deux ou trois radicaux halogene, alcoyle inferieur, alcoxy inferieur ou alcoylène dioxy inferieur;
Ar est un radical cyclique a caractere aromatique homocyclique ou heterocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:
.'~, ~
,~. ~(D)m ,~
. dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyle inférieur, :~ un radical alcényl inferieur, un radical alcenyloxy, un. radical alcynyloxy inferieur, un radical alcoyl thio inferieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inferieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inferieur amino), di(alcoyl inferieur) amino, acyl inferieur amino, sulfamido, alcoyl inferieur amino ,, 10~5039 sulfonyl, di(alcoyl inf~rieur amino) sulfonyl, alcoylsulfonyl inférieur, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl et alcoylène-dioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule generale:

)p`B
z ~A
dans laquelle:
Z et A forment ensemble un radical ethylidène, B et E
forment ensemble un radical ethylidène et p est egal a 1, - Z est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un radical ethylène ou ethylidène, E est un radical methylène et p est un nombre entier variant de 0 à 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylène ou ethylidène, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 1 a 3, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par -CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CH-, ICH - ICH-, -CH2 - CH2 - CH2-R R R R
et -CH2 ~ CH2 ~ ICH-R
dans lequel R represente un radical alcoyle inferieuret n represente un nombre entier egal a 1 ou 2 : qui sont obtenues par differents procedes et notamment celui qui consiste a condenser une 4-aminopiperidine de formule genérale III:

HN~ ~)<HN~R3 III

dans laquelle la d~finition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie precedemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
.

~109S039 Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont definis comme precedemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un compos~ de formule génerale I que l'on peut, le cas ech~ant, salif;er par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomeres a l'aide de methodes phy-siques ou chimiques.
Selon un mode d'execution prefere, le proc~de de l'invention est mis en oeuvre dans un solvant inerte en pre-sence ou en l'absence d'un agent basique. Le solvant est de preference un so1vant polaire comme le dimethyl formamide, le dimethyl ac~tamide, le dimethyl sulfbxyde, l'hexamethyl phos-phoramide ou l'acetonitrile. On peut egalement utiliser un solvant halogene comme le chlorure de methylene ou le dichloro-ethane; un solvant hydrocarbone aromatique comme le benzene ou l le toluène ou un cycloalcane comme le cyclohexane.
,~ Les esters de formule generale II sont de preference ceux qui derivent d'un acide aisement -clivable comme par exemple l'acide m~thane sul~onique, l'acide ethane sulfonique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide p. toluene sulfonique.
On peut utiliser aussi bien un halogenure comme un chlorure ou un bromure. Dans le cas o~ on utilise un bromure il peut être preferable d'effectuer la condensation en presence d'un iodure de metal alcalin et d'une dialcoylc~tone comme par exemple l'acetone ou la methyl isobutylc~tone.
L'agent basique peut être une trialcoylamine comme la triethylamine, ou une dialcoyl arylamine comme la dimethyl-- aniline, ou une base pyridique comme la pyridine, la collidine, la lutidine ou la 4-dimethylamino pyridine.
L'agent basique peut egalement etre un exces de l'amino piperidine de formule g~nerale III ou le solvant de la lO~SO;~9 reaction lorsque celui-ci est basique comme par exemple la dim~thyl formamide ou un phosphoramide.
L'invention s'etend aussi a un proc~d~ d'obtention des cornpos~s de formule g~nerale I caractérisé en ce que l'on soumet un compose oxygene de formule gen~rale IY:

Ar - O - (X')~ - N ~ ~ 3 IV

dans 1aquelle Ar, n~ R2, R3 et R4 sont définis comme pr~cé-demment et X' est un radical oxygene choisi dans le groupe constitue par les compos~s de formule (CHOH - CH), -CH - CHOH, CH - CO-, R R R
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - CH-, CHOH - CH2 et -CH2 - CHOH

dans laquelle R represente un radical alcoyle inferieur à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un compose de formule générale I que l'on peut le cas échéant salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dédoubler en ses isomeres optiques ou en ses diastereo isomeres.

D'une manière preferee l'agent reducteur est l'hydro-gene en présence d'un catalyseur a base d'un metal de la ; famille du platine. Il peut etre egalement un metal comme le fer, le zinc, ou l'etain en presence d'un acide. On peut utiliser également dans le cas d'un composé carbonylé, l'hydra-zine comme agent reducteur en presence d'hydroxyde de potassium.
I L'invention comprend aussi un procede de preparation des composes de formule gen~rale I caracterise en ce que l'on condense un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
Ar - ~ (X)n ~ Y II
dans laquelle les substituants Ar, X~ Y et n gardent les significations pr~citees 10~5039 avec une 4-a~inopyridine de formule générale YI:

N ~ -N YI
\-~=/ ~ R4 R

dans laquelle R2, R3 et R4 sont définis comme~precedemment pour former un sel de pyridinium de formule generale YII:

~- Ar - ~ (X)n ~ ~ ~ R

que l'on r~duit en aminopiperidine de formule génerale I par hydrog~nation cata1ytique ou au moyen d'un hydrure mixte de metal alcalin.
i Dans ce procede la reduction est effectuee de prefe-I 10 rence ~ l'aide d'un borohydrure de métal alcalin ou d'alumino-hydrure de métal alcalin.
L'invention comprend aussi un proc~de d'obtention des ~l composes de formule generale I caracterise en ce que l'on : 1 .
i condense un aryloxyalcanol de formule genérale VIII:
` Ar - O - (X)n - OH YIII
dans laquelle les substituants Ar, X et n gardent les signifi-cations anterieures avec une 4-aminopiperidine de formule generale II:

HN ~ N~ R3 II
~ R4 dans laquelle R~, R3 et R4 sont definis comme precedemment en presence d'un ca~alyseur d'hydrogenation pour obtenir le compose de formule gén~rale I désire.
D'une maniere preferee le catalyseur dihydrogenation est le Nickel de Raney et notamment le Nickel de Raney WR.

~0~S(;~39 Llinvention cornprend en outre un procede d'obtention des compos~s de formule gén~rale I caractérisé en ce que l'on soumet une aryloxyalcoyl piperid;ne de formule générale V:

Ar - ~ (X)n ~ N ~ NH - R4 V
\

~ l'action d'un agent d'acylation ayant de 1 ~ 10 atomes de - carbone - pour obtenir le compose de formule genérale I
d~siree.
L'agent d'acylat;on est de preférence un halogénure d'acide carboxylique comme le chlorure d'acide ou l'acide alcoylcarboxylique en presence d'un agent deshydratant comme un dicycloalcoyl ou un dialcoyl - carbodiimide.
~: Les composes de formule g~nérale V sont obtenus par un procede qui consiste a condenser un ester d'aryloxyalcoyle de formule Qenéra1e II:
Ar - O - (X)n - Y II
avec une piperidone bloquée de formule genérale XII:
~ O - R' HN ~ XII
~ \O - R"
dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inferieurs ou R' et R" forment ensemble un radical alcoylene ayant 2 ou 3 atomes de carbone pour former un aryloxy alcoyl pipéridine de formule génerale XIII:
~ OR' Ar - O - (X) - N ~ OR" XIII

dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee que l'on soumet a une hydrolyse ou a un echange de fonction 109~039 pour obtcnir la 4-pip~ridine correspondante répondant ~ la formule genérale XIV:
. ' Ar - ~ (X)n - N ~ = XIY

condense celle-ci avec une amine aromatique de formule R4 - NH2 pour obtenir l'imine de formule generale XY:

Ar - ~ (X)n ~ N ~ _ N - R4 XV

,reduit celle-ci par action d'un hydrure mixte de métal alcalin n ,pour former le compose de formule V desire.
L'invention s'etend encore a l'obtention des composes de formule génerale I par un procéde caract~rise en ce que l'on fait reagir une 4-aminopiperidine de formule générale II:

HN ~ - N~ R3 II

avec un dér;vé alcoylique bifonctionnel de formule générale IX:
-. Y ~ (X~n ~ OH IX
dans laquelle X, Y et n sont définis comme précédemment pour former une 4-aminopipéridino alcanol de formule generale 3~ N ~ N - (X)n - OH X

dans laquelle les substituants X, R2, R3 et n gardent les significations anterieures soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogenation pour former un halogénure de formule genérale XI:

1~9503!~

R / N { ~ ~N - ~X)~ - Hal Xl dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et fait reagir celui-ci avec un phenol de formule g~nerale XII:
Ar - OH
pour former le compose de formule generale I desire.
; Dans ce proc~de l'agent d'halogenation est de pr~-ference un d~rive halogené d'oxyacide comme par exemple le tribromure de phosphore. l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de sulfuryle, le chlorure de thionyle; un halogenure d'arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un halogenure metallique comme le chlorure de vanadium.
Les composes de formule generale qui comportent au moins un atome de carbone asymetrique peuvent être dedoublés par salification a l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide l-cétogulonique, l'acide ascorbique, l'acide l-menthoxy acétique, l'acide abietique, l'acide NN-dimethyl d-tartramique, l'acide d-campho-sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide glucose-1,6-diphosphorique.
La presente invention s'etend aussi a l'obtention des sels d'addition des composés de formule generale I avec un acîde mineral ou organique; les acides mineraux ou organiques sont de pref~rence des acides utilisables therapeutiquement tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitriquer l'acide phosphorique; l'acide formique, l'acide ac~tique, l'acide mal~que~ l'acide fumarique, l'acide methane sulfonique. l'acide isethionique~ l'acide pyrolidone ~-carboxy-lique~ l'acide isonicotinique, ou l'acide glucose-l-phospho-rique.

~09~0~39 Pour autant que l'inYention est concern~e, le terme "alcoyle inferieur" designe une chaine carbon~e droite ou ramifi~e ayant de 1 a 6 atomes de carbone, ~ventue11ernent substituee par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, ou un di-alcoylamino comme par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, sec s I butyle, néo pentyle terbutyle, n-hexyle, ~-hydroxy ethyle et diethyl aminoethyle~
Le terme haloyène designe de préference un fluor ou un chlore. Il peut egalement designer l'iode ou le brome.
, 10 Le terme "alcenyle inferieur~' designe un radical I ethylenique comportant une ou plusieurs double liaisons ayant 1 de 2 a 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee comme 1 1 par exemple ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle, triallyl methyle, et pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur'' designe une chaine hydrocarbonee comportant une triple liaison et ayant de 2 à 6 1 atomes de carbone comme par exemple ethynyle, propyn-2 yl, ! propyn-l yl ou methyl-l butyn-2 yl.
Le reste acyle est de pre~erence celui derive d'un acide organique inferieur comme par exemple l'acide ac~tique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide di n-propyl-acetiquç, l'acide isovalerique, l'acide caproïque, l'acide diethylamino acetique, l'acide pimelique, l'acide succinique, l'acide ~-ethoxy ethoxy acetique.
La molécule peut comporter un ou plusieurs centres d'asymetrie lorsque le substituant X porte une ou deux chaines alcoyle. Les composes peuvent être dedoubles en leurs isomeres optiques et les composes peuvent se presenter sous forme racemique ou optiquement active.
En outre~ lorsque le substituant R2 est un radical alcoyle inf~rieur~ il existe un nouveau centre d'asymetrie et ~`` 1095039 "

~` de tels composes peuvent être dedoubles.

Enfin le carbone en 4 de la piper;dine est asymetri-que et les diastereo isomeres peuvent être separes au moyen de , methodes physiques ou chimiques.

~i L'invention s'etend encore aux N-aryloxyalcoyl pipe-,f~ ridines de formule generale I chaque fois qu'elles sont obtenus ; par l'un des procedes enonces ci-dessus.
~r ' , Parmi les composés de formule g~n~rale I on peut citer plus particulièrement les composes de formule gen~rale (I'):

<N/R3 (1') ; dans laquelle:
R est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
n est un nombre entier variant de 2 à 4;
I R3 est un radical acyl derivé d'un acide alcoyl-carboxylique ayant de 1 ~ 10 atomes de carbone;
R4 est un radical ph~nyle;
Ar est un radical cyclique choisi dans le groupe constitu~ par a) un radical phenyle de formule generale:
~;' ~
~(D)m ,. .
dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyl inferieur, un alcenyloxy inferieur, un alcynyloxy ;nferieur, un alcoylthio inferieur, un car~oxyl, un alcoxy carbonyl inferieur, un radi-cal nitro, amino, alcoyl amino inferieur, di(alcoyl inferieur) amino, acylamino inf~rieur, sulfamido, (alcoyl inferieur amino) sulfony7, di(alcoyl inferieur) amino sulfonyl, alcoyl sulfonyl 109~039 inferieur, a~inocarbonyl, cyano, ou trifluorométhyl et m est un nombre entier variant de 0 ~ 5 b~ un radical homo - ou héterobicyc1ique de formule generale:
E ~B

z~ A
dans 1aquelle:
Z et A forment ensemble un radical ethylidène, B et E forment ensemble un radical ethylidène et p est egal a 1, Z est un radical imino, A et B forment ensemble un radical éthylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 ~ 2 ou ~ Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un ¦ radical ethylène ou ethylidène, E est un radical methylene et I p est un nombre entier variant de 0 à 3, ¦ et notamment les composes ci-après designes:
¦ -N- ~ 2,6-dichlorophénoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-. propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phényl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine -N- ~ (2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-ph~nyl N'-propionylamino) piperidine : -N-(~-naphtoxy ethyl) 4-(N'-ph~enyl N'-propionylamino) pipéridine -N- ~-(2~6-di~éthylphenoxy) propy ~4-(N'-ph~nyl N'-propionylamino) pip~ridine -N- ~ 8-thiachromanyloxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) pip~ridine - 11 ~

10!~5039 -N-,~r2,6-dim~thylpnénoxy) éthyl~4-~N'-phenyl N'-di n-Dropylac~tylamino) pipéridine - cis dl N-fr2,6-diméthylphénoxy) ethy~73-méthyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
,. .
, ~ Les composes de forrnule générale I ainsi que leurs .7 sels possèdent des propriétés pharmacologiques ;ntéressantes.
Ils manifestent en particulier des proprietés anti-hyperten-sives. Ces proprietes les differencient de celles des 4-amino-pipéridines antérieurement décrites, notamment dans les BSM
2429 M, 2430 M et 2431 M, qui sont présentées comme possédant des proprietes neuroleptiques et analgésiques puissantes. Les composes de formule générale I sont dépourvus pratiquement d'effet analgesique. Ils peuvent donc trouver un emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme medicament de l'hypertension sans risque d'effets secondaires f~cheux.
En vue de l'administration thérapeu$ique, les compo-sés de formule générale I sont présentés sous forme de compo-sitions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques comprennent au moins 20 un compose de formule genérale I ou un de leurs sels en associ-ation avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les composes de départ repondant ~ la formule gené-rale III ou a la formule générale VIII sont décrits dans la littérature et notamment dans le brevet américain 3,131,218 et dans la publication J. I~led. Chem. 6 (1963) 63 - les 4-amino-pipéridines de formule générale II ou de formule génerale V
sont obtenues par les procedés décrits dans la litterature et notamment par le procede decrit dans le brevet allemand 1,470,357.
Les forr!~es pharmaceutiques qui constituent un des ~09~039 objets de la pr~sente invention sont obtenues par les procédés habituels de la pharmac'otechnie. Les excipients employes - peuvent être l'eau ou les solutions'salines stériles pour les formes injectables. le talc, le carbonate~de calcium, le lactose, 1e phosphate de magnésium, le stéarate de magnésium, la cas~ine formol~e pour les comprimes ou les gélules; le beurre de cacao ou les st~arates de polyethylène glycol pour les suppositoires; le sirop de sucre, le sirop de gomme ou la glycerine pour les forrnes liquides buvables.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon:

EXE~PLE i N- ~ 2,6-diméthylph~noxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-dipropyl _c~lam ~ _piperidine Stade A
Dans un ballon ~ trois tubulures on introduit succes-sivement 79 9 de bromure de 2,6-dimethylphénoxy ethyle, 49 9 S
de 4,4-ethyl~nedioxy piperidine, 110 9 de carbonate de sodium ~' et 1950 ml de methylisobutylc~tone. On porte le melange au reflux pendant 24 heures puis separe le precipite par filtra-tion. l'essore, le rince avec quelques ml de méthyl isobutyl-~ ~ cetone. On réunit les solutions organiques et les évapore ; sous vide.
On recueille ainsi 111 9 8 de N-(2,6-dimethylphénoxy ~thyl) 4,4-~thylènedioxy pipéridine que l'on purifie par dis-tillation fractionnee. On obtient 91 9 8 d'une fraction dis-tillant a 180 sous 0.1 mm soit 91Z de rendement.
- Stade B
On met les 91 9 8 de ~-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4,~-ethylènedioxy piperidine obtenus au stade A en suspension dans 630 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On porte au reflux pendant 2 heures. Apr~s retour a la température ordinaire. on 10~;039 ~pUiS2 le mélange r~actionnel a deux reprises ~ ther. Les solutions aqueuses sont décant~es, alcalinisees franchement par addition de potasse pu;s épuisées a l'~ther. Ies solutions éthér~es sont séchees, filtrées et évaporées a sec. On obtient ainsi 79 9 de N-(2,6-dim~thylphénoxy ~thyl) 4-oxo piperidine brut qui par distillation fractionn~e fournit 69 9 8 d'une ; fraction pure Eb 140 sous 0.05 mm. Le rendement est donc de . 90~.
` Stade C
Dans un ballon a trois tubulures on d;ssout 10 9 6 de N-(2,6-diméthylphénoxy ~thyl) 4-oxo pipérid;ne dans 70 ml de tolu~ne et quelques mg d'acide p. tolu~ne sulfonique sous atmosphere de gaz inerte. On ajoute a cette solution 5 9 6 d'aniline et on porte au reflux du solvant pendant 4 heures tout en maintenant le barbotage de gaz inerte.
On laisse ensuite revenir a température ordinaire et evapore ~ sec le solvant. Le résidu pesant 16 9 1 est consti-tué essentiellement par la N-(2,6-dim~thylphénoxy ethyl) 4-ph~nyl;mino piperidine. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
Stade D
On dissout 16 9 1 de N-(2,6-diméthylphénoxy ethyl) 4-phénylirn;no pipéridine dans 140 ml de methanol et on ajoute a la solution 4 9 4 de borohydrure de sodium. On chau~e pro-gressivement au reflux puis après 4 heures de reflux laisse revenir a température ordinaire. On maintient sous agitation encore 4 heures puis évapore le m~thanol. Le residu cristallin est repris par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate est filtr~, rince ~ l'eau acide, ~ l'éther, puis seche ~ poids constant. On obtient ainsi 9 9 1 de chlorhydrate de N-(2,6-dim~thylphenoxy éthyl) 4-phénylamino pipéridine soit .

10~5039 un rendement de 51X. Le chlorhydrate est converti ensuite en base par alcalinisation de la solution aqueuse. Le produit ; huileux cristallise par emp~tage dans l'hexane. On fiitre les cristaux, les rince puis les s~che sous vide.
La ~-(2,6-dim~thylph~noxy ethyl) 4-ph~nylamino pip~-ridine fond ~ 64.
Stade_E
Dans un ballon on introduit 8 9 1 de N-(2,6-dim~thyl-phenoxy ethyl) 4-ph~nylamino piperidine et 20 9 25 d'anhydride dipropylac~tique. On porte le m~lange a 150 pendant 8 heures puis transvase le liquide r~sultant dans un appareil à dis-tiller. On ~limine l'exc~s d'anhydride dipropylac~tique par ~¦ . distillation puis reprend le residu par 60 ml de benzène. On agite la solution benzenique, avec 50 ml de soude 2 N. On décante la phase aqueuse. La phase benzénique est lav~e a l'eau, séchée, filtr~e, et evaporée a sec. -~1 On obtient ainsi un résidu sec pesant 14 9 6 que l'on reprend ~ l'ether; l'insoluble est filtré et la solution éthéree est évaporée à sec. Le résidu pesant 6 9 7 est dissout 20 dans 50 ml d'isopropanol. On ajoute une solution de 1 9 40 d'acide oxalique dans l'isopropanol. On mélange sans agitation ; maQn~tique et on maintient l'agitation pendant une heure. Le mélange cristallin est alors filtré, essore et séch~. On obtient ainsi 6 9 6 d'oxalate de N-(2,6-diméthylphénoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXEMPLE - II
- En operant ainsi qu'~ l'exemple I, mais en substi-tuant au stade C la paratoluidine a l'aniline, on obtient la N-(2,6-dimethylph~noxy ~thyl) 4-(p. methyl ph~nyl) imino pipe-ridine.
Apr~s r~duction par le borohydrure de sodium, on 10950~39 soumet la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(p. methyl phenyl-amino) piperidine resultant à une acylation par l'anhydride propionique. On obtient ainsi la N-(2,6-dimetnylph~noxy ~thyl) 4-(N'-p. methyl phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie par passage a l'oxalate puis conversion en base. Apres recristallisation du pentane le produit pur fond a 91.
De la même façon en utilisant la para anisidine, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-p.-methoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine fondant à 65 - 66 (ether de petrole).
De la même façon en utilisant la 3,4-methylene dioxy aniline on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F = 216 - 218 (isopropanol).
De la même façon, en utilisant la 3,4,5-trimethoxy aniline, on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F =
202.
EXEMPLE III
Etude pharmacologique des composes de l'invention:
a) determination de la toxicite aiguë
La toxicite aiguë des composes de formule generale I
a ete determinee sur des souris de souche Swiss pesant 20 9 environ par voie intraperitoneale. Les animaux ont ete garde en observation pendant 8 jours et les morts denombres au bout de ce delai dans chaque lot. La dose lethale moyenne (DL50) est ensuite determinee graphiquement. Elle s'echelonne selon les composes entre 25 mg/kg et 200 mg/kg.

)39 b) recherche d'un effet neurologique Chez la souris la première dose produisant des effets sur le systeme nerveux central se situe à 25 mg/kg par vo;e intraperitoneale. A cette dose la motricite est un peu diminuee. A la dose de 50 mg/kg IP les souris montrent une demarche chancelante et quelques convulsions.
Par contre, chez le rat on constate que les reflexes et la force musculaire sont diminues. Chez le chien, les symptômes sont peu significatifs.
c) recherche d'un effet analgesique L'effet analgesique a ete recherche par la methode de Haffner à la plaque chauffante chez la souris.
L'augmentation du temps de reaction est legerement augmente, mais n'est pas proportionnel aux doses.
d) effet hypotenseur '':
Les produits de l'invention ont ete administres à
des lots de chiens normaux prealablement anesthesies au Nembutal à doses croissantes par voie intraveineuse. Les doses experimentees s'echelonnent entre 1 mg/kg et 5 mg/kg.
On constate selon les produits une baisse de la pression arterielle moyenne de 20 a 40% et une baisse du rythme cardiaque de 30 a 40%. La duree de ces effets est de 20 a 45 mn.
La presente demande est une demande divisionnaire de la demande ~.S. 239,828, deposee le 17 novembre 1975. The subject of the present invention is new aryl ethers. More particularly, it relates to ~ mixed thers of aryl and alkylamine. She specifically for object the preparation of aryloxy alkyl piperidines of general formula I:

Ar-o- (x) n - N ~ / R3 in which:
R2 is hydrogen or an alkyl radical inferior;
. 10 R3 is an acyl radical derived from an organic acid alkyl carboxylic having from 1 to 10 atoms of carbon;
~ R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, alkyl radicals lower, lower alkoxy or dioxy alkylene inferior;
Ar is a cyclic radical of aromatic character homocyclic or heterocyclic chosen in the group constitutes by a) a phenyl radical of general formula:
. '~, ~
, ~. ~ (D) m , ~
. in which D is a halogen, a lower alkyl radical, : ~ a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a. lower alkynyloxy radical, lower alkyl thio radical, a carboxyl, a lower alkoxy carbonyl radical, a radical nitro, amino, (lower alkyl amino), di (lower alkyl) amino, lower amino acyl, sulfamido, lower amino alkyl ,, 10 ~ 5039 sulfonyl, di (lower amino alkyl) sulfonyl, alkylsulfonyl lower, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl and alkylene-dioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula:

) p`B
z ~ A
in which:
Z and A together form an ethylidene radical, B and E
together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - Z is an imino radical - NH -, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is a whole number varying from 0 to 2, - Z is a sulfur atom, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 1 to 3, X is a bivalent radical chosen from the group constituted by -CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CH-, ICH - ICH-, -CH2 - CH2 - CH2-RRRR
and -CH2 ~ CH2 ~ ICH-R
in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2 : which are obtained by different processes and in particular that which consists in condensing a 4-aminopiperidine of formula general III:

HN ~ ~) <HN ~ R3 III

wherein the definition of the substituents R2, R3 and R4 remains that supplied previously, with an aryloxy ester alkyl of general formula II:
.

~ 109S039 Ar - O - (X) n - Y II
in which Ar, X and n are defined as above and Y is a halogen atom or the acyl radical of an acid alkyl - or aryl sulfonic to obtain a compound ~ of formula general I that we can, if necessary, salif; er by addition of a mineral or organic acid or split into its isomers optics or its isomeric diastero using phy-sic or chemical.
According to a preferred embodiment, the process of the invention is implemented in an inert solvent by pre-sence or in the absence of a basic agent. The solvent is preferably a polar solvent such as dimethyl formamide, dimethyl ac ~ tamide, dimethyl sulfbioxide, hexamethyl phos-phoramide or acetonitrile. We can also use a halogenated solvent such as methylene chloride or dichloro-ethane; an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or l toluene or a cycloalkane such as cyclohexane.
, ~ Esters of general formula II are preferably those derived from an easily cleavable acid such as example m ~ thane sul ~ onic acid, ethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid or p. sulfonic toluene.
It is also possible to use a halide such as a chloride or a bromide. In the case where a bromide is used, it can be preferable to carry out condensation in the presence of iodide of alkali metal and a dialcoylc ~ tone like for example acetone or methyl isobutylc ~ tone.
The basic agent can be a trialcoylamine such as triethylamine, or a dialkoyl arylamine such as dimethyl-- aniline, or a pyridine base such as pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylamino pyridine.
The basic agent can also be an excess of the amino piperidine of general formula III or the solvent for lO ~ N / A; ~ 9 reaction when this is basic like for example the dim ~ thyl formamide or a phosphoramide.
The invention also extends to a process of obtaining cornpos ~ s of formula g ~ nerale I characterized in that one submits an oxygen compound of general formula IY:

Ar - O - (X ') ~ - N ~ ~ 3 IV

in which Ar, n ~ R2, R3 and R4 are defined as prec ~
how and X 'is an oxygen radical chosen from the group constitutes by the compounds of formula (CHOH - CH), -CH - CHOH, CH - CO-, RRR
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - CH-, CHOH - CH2 and -CH2 - CHOH

in which R represents a lower alkyl radical to the action of a reducing agent to obtain a compound of general formula I which can be salified if necessary by addition of a mineral or organic acid, or split in its optical isomers or its isomeric diastero.

Preferably, the reducing agent is hydro-gene in the presence of a catalyst based on a metal of the ; platinum family. It can also be a metal like iron, zinc, or tin in the presence of an acid. We can also use in the case of a carbonyl compound, hydra-zine as a reducing agent in the presence of potassium hydroxide.
I The invention also includes a method of preparation compounds of general formula I characterized in that one condenses an aryloxy alkyl ester of general formula II:
Ar - ~ (X) n ~ Y II
in which the substituents Ar, X ~ Y and n keep the aforementioned meanings 10 ~ 5039 with a 4-a ~ inopyridine of general formula YI:

N ~ -N YI
\ - ~ = / ~ R4 R

in which R2, R3 and R4 are defined as ~ previously to form a pyridinium salt of general formula YII:

~ - Ar - ~ (X) n ~ ~ ~ R

which is reduced to aminopiperidine of general formula I by hydrog ~ nation catalytic or by means of a mixed hydride of alkali metal.
i In this process the reduction is preferably carried out I 10 rence ~ using an alkali metal or aluminum borohydride alkali metal hydride.
The invention also includes a process for obtaining ~ l compounds of general formula I characterized in that one : 1.
i condenses an aryloxyalkanol of general formula VIII:
`Ar - O - (X) n - OH YIII
in which the substituents Ar, X and n keep the signifiers previous cations with a 4-aminopiperidine of formula General II:

HN ~ N ~ R3 II
~ R4 in which R ~, R3 and R4 are defined as above in the presence of a ca ~ hydrogenation analyzer to obtain the composed of general formula I desire.
In a preferred way the dihydrogenation catalyst is Raney Nickel and in particular Raney Nickel WR.

~ 0 ~ S (; ~ 39 The invention further includes a process for obtaining compos ~ s of formula gen ~ rale I characterized in that one submits an aryloxyalkyl piperid; ne of general formula V:

Ar - ~ (X) n ~ N ~ NH - R4 V
\

~ the action of an acylating agent having 1 ~ 10 atoms of - carbon - to obtain the compound of general formula I
desired.
The acylate agent; it is preferably a halide carboxylic acid such as acid chloride or acid alkylcarboxylic in the presence of a dehydrating agent such as a dicycloalcoyl or a dialkoyl-carbodiimide.
~: The compounds of general formula V are obtained by a process which consists in condensing an aryloxyalkyl ester of formula Qenéra1e II:
Ar - O - (X) n - Y II
with a blocked piperidone of general formula XII:
~ O - R ' HN ~ XII
~ \ O - R "
in which R 'and R "are lower alkyl radicals or R 'and R "together form an alkylene radical having 2 or 3 carbon atoms to form an aryloxy alkyl piperidine of general formula XIII:
~ OR ' Ar - O - (X) - N ~ OR "XIII

in which the definition of substituents remains unchanged that we are subject to hydrolysis or a function exchange 109 ~ 039 to obtain the corresponding 4-pip ~ curtain corresponding to ~
general formula XIV:
. '' Ar - ~ (X) n - N ~ = XIY

condenses it with an aromatic amine of formula R4 - NH2 to obtain the imine of general formula XY:

Ar - ~ (X) n ~ N ~ _ N - R4 XV

, reduces this by the action of a mixed alkali metal hydride n, to form the compound of formula V desired.
The invention further extends to obtaining compounds of general formula I by a process characterized in that one causes a 4-aminopiperidine of general formula II to react:

HN ~ - N ~ R3 II

with a bifunctional alkyl derivative of general formula IX:
-. Y ~ (X ~ n ~ OH IX
in which X, Y and n are defined as above to form a 4-aminopiperidino alkanol of general formula 3 ~ N ~ N - (X) n - OH X

in which the substituents X, R2, R3 and n keep the previous meanings subjects it to the action of a halogenating agent to form a halide of general formula XI:

1 ~ 9503! ~

R / N {~ ~ N - ~ X) ~ - Hal Xl in which Hal represents a halogen atom and makes react it with a phenol of general formula XII:
Ar - OH
to form the compound of general formula I desired.
; In this process the halogenating agent is pr ~ -ference a halogenated d ~ shore of oxyacid as for example the phosphorus tribromide. phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride; a halide of arylsulfonyl such as tosyl chloride or a halide metallic like vanadium chloride.
Compounds of general formula which include less one asymmetric carbon atom can be split by salification using an optically active acid such as for example d-tartaric acid, l-ketogulonic acid, ascorbic acid, l-menthoxy acetic acid, acid abietic, NN-dimethyl d-tartramic acid, d-campho- acid sulfonic, glucose-1-phosphoric acid or glucose-1,6-diphosphoric.
The present invention also extends to obtaining addition salts of the compounds of general formula I with a mineral or organic acid; mineral or organic acids are preferably acids usable therapeutically such as hydrohalic acids, sulfuric acid, acid nitricate phosphoric acid; formic acid, acid ac ~ tick, bad acid ~ than ~ fumaric acid, methane acid sulfonic. isethionic acid ~ pyrolidone acid ~ -carboxy-lique ~ isonicotinic acid, or glucose-l-phospho- acid risk.

~ 09 ~ 0 ~ 39 As far as the intention is concerned, the term "lower alkyl" means a right carbon chain or branched having 1 to 6 carbon atoms, ~ ventue11ernent substituted by hydroxy, acyloxy, alkoxy, or di-alkylamino such as methyl, ethyl, isopropyl, dry s I butyl, neo-pentyl terbutyl, n-hexyl, ~ -hydroxy ethyle and diethyl aminoethyle ~
The term haloyene preferably designates a fluorine or chlorine. It can also designate iodine or bromine.
, 10 The term "lower alkenyl ~ 'denotes a radical I ethylene comprising one or more double bonds having 1 from 2 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain as 1 1 for example ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyl, triallyl methyl, and pentadienyl.
The term "lower alkynyl" denotes a chain hydrocarbon comprising a triple bond and having from 2 to 6 1 carbon atoms such as ethynyle, propyn-2 yl, ! propyn-l yl or methyl-l butyn-2 yl.
The acyl residue is preferably that derived from a lower organic acid such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, di n-propyl- acid acetiquç, isovaleric acid, caproic acid, acid diethylamino acetic, pimelic acid, succinic acid, ~ -ethoxy ethoxy acetic acid.
The molecule may have one or more centers asymmetry when the substituent X carries one or two chains alkyl. Compounds can be doubled in their isomers optics and the compounds can be in the form racemic or optically active.
Furthermore ~ when the substituent R2 is a radical lower alkyl ~ there is a new asymmetry center and ~ `` 1095039 "

~ `such compounds can be duplicated.

Finally the carbon in 4 of the piper; dine is asymmetri-that and the isomeric diastero can be separated by means of , physical or chemical methods.

~ i The invention further extends to N-aryloxyalcoyl pipe-, f ~ ridines of general formula I each time they are obtained ; by one of the methods set out above.
~ r ', Among the compounds of general formula ~ n ~ rale we can cite more particularly the compounds of general formula (I '):

<N / R3 (1 ') ; in which:
R is hydrogen or a lower alkyl radical;
n is an integer varying from 2 to 4;
I R3 is an acyl radical derived from an alkyl acid carboxylic having 1 ~ 10 carbon atoms;
R4 is a phenyl radical;
Ar is a cyclic radical chosen from the group constituted by a) a phenyl radical of general formula:
~; ' ~
~ (D) m ,. .
in which D is a halogen, a lower alkyl radical, lower alkenyloxy, alkynyloxy; lower, alkylthio lower, a car ~ oxyl, a lower alkoxy carbonyl, a radi-cal nitro, amino, lower amino alkyl, di (lower alkyl) amino, lower acylamino, sulfamido, (lower amino alkyl) sulfony7, di (lower alkyl) amino sulfonyl, alkyl sulfonyl 109 ~ 039 lower, a ~ inocarbonyl, cyano, or trifluoromethyl and m is an integer varying from 0 ~ 5 b ~ a homo - or heterobicycles radical of formula general:
E ~ B

z ~ A
in which:
Z and A together form an ethylidene radical, B and E together form an ethylidene radical and p is equal to 1, Z is an imino radical, A and B together form a ethylidene radical, E is a methylene radical and p is a whole number varying from 0 ~ 2 or ~ Z is a sulfur atom, A and B together form a ¦ ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and I p is an integer varying from 0 to 3, ¦ and in particular the following compounds:
¦ -N- ~ 2,6-dichlorophenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-. propionylamino) piperidine -N- ~ 2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~ 2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino ~ piperidine -N- ~ (2,6-dimethylphenoxy) propy ~ 4- (N'-ph ~ nyl N'-propionylamino) piperidine : -N- (~ -naphthoxy ethyl) 4- (N'-ph ~ enyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~ - (2 ~ 6-di ~ ethylphenoxy) propy ~ 4- (N'-ph ~ nyl N'-propionylamino) pip ~ ridine -N- ~ 8-thiachromanyloxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-propionylamino) pip ~ ridine - 11 ~

10! ~ 5039 -N-, ~ r2,6-dim ~ thylpnénoxy) ethyl ~ 4- ~ N'-phenyl N'-di n-Dropylac ~ tylamino) piperidine - cis dl N-fr2,6-dimethylphenoxy) ethy ~ 73-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
,. .
, ~ The compounds of general formula I and their .7 salts have pharmacological properties; interesting.
They show in particular anti-hypertensive properties.
sives. These properties differentiate them from those of 4-amino-piperidines previously described, in particular in the BSM
2429 M, 2430 M and 2431 M, which are presented as having powerful neuroleptic and analgesic properties. The compounds of general formula I have virtually no analgesic effect. So they can find a job in human or veterinary therapy as a medicine hypertension without risk of unwanted side effects.
For therapeutic administration, the components s of general formula I are presented in the form of a compound pharmaceutical positions.
The pharmaceutical compositions include at least 20 a compound of general formula I or a salt thereof in combination ation with a pharmaceutically non-toxic inert excipient acceptable.
The starting compounds responding to the general formula rale III or the general formula VIII are described in the literature and in particular in the American patent 3,131,218 and in the publication J. I ~ led. Chem. 6 (1963) 63 - 4-amino-piperidines of general formula II or of general formula V
are obtained by the processes described in the literature and in particular by the process described in the German patent 1,470,357.
Pharmaceutical companies which constitute one of the ~ 09 ~ 039 objects of the present invention are obtained by the methods usual pharmac'otechnie. The excipients used - can be water or sterile saline solutions for injectable forms. talc, calcium carbonate, lactose, 1st magnesium phosphate, magnesium stearate, the case ~ ine formalin ~ e for tablets or capsules; the cocoa butter or polyethylene glycol st ~ arates for suppositories; sugar syrup, gum syrup or glycerin for drinkable liquid forms.
The following examples illustrate the invention but do not limit it in any way:

EXE ~ PLE i N- ~ 2,6-dimethylph ~ noxy) ethy ~ 4- (N'-phenyl N'-dipropyl _c ~ lam ~ _piperidine Stage A
In a balloon ~ three tubes are introduced succes-sively 79 9 of 2,6-dimethylphenoxy ethyl bromide, 49 9 S
of 4,4-ethyl ~ nedioxy piperidine, 110 9 of sodium carbonate ~ 'and 1950 ml of methylisobutylc ~ tone. We bring the mixture to reflux for 24 hours then separates the precipitate by filtration tion. wring it out, rinse it with a few ml of methyl isobutyl-~ ~ cetone. The organic solutions are combined and evaporated ; under vacuum.
111 9 8 of N- (2,6-dimethylphenoxy) are thus collected.
~ thyl) 4,4- ~ thylenedioxy piperidine which is purified by dis-fractionated tillation. 91 9 8 of a fraction is obtained.
tillant at 180 under 0.1 mm or 91Z of yield.
- Stage B
We put the 91 9 8 of ~ - (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4, ~ -ethylenedioxy piperidine obtained in stage A in suspension in 630 ml of 4N hydrochloric acid. The mixture is brought to reflux during 2 hours. After return to ordinary temperature. we 10 ~; 039 ~ pUiS2 the reaction mixture ~ twice ~ ther. The aqueous solutions are decanted, frankly alkalized by addition of potash pu; s depleted in ~ ther. Ies solutions ether ~ es are dried, filtered and evaporated to dryness. We obtain thus 79 9 of N- (2,6-dim ~ thylphenoxy ~ thyl) 4-oxo piperidine crude which by fractional distillation provides 69 9 8 of a ; pure Eb 140 fraction under 0.05 mm. The yield is therefore . 90 ~.
`` Stage C
In a balloon with three tubes we dissolve 10 9 6 N- (2,6-dimethylphenoxy ~ thyl) 4-oxo piperid; ne in 70 ml of tolu ~ ne and a few mg of p acid. tolu ~ ne sulfonic under inert gas atmosphere. We add to this solution 5 9 6 aniline and the solvent is refluxed for 4 hours while maintaining the bubbling of inert gas.
Then let return to ordinary temperature and evaporates the solvent dry. The residue weighing 16 9 1 is constituted killed mainly by N- (2,6-dim ~ thylphenoxy ethyl) 4-ph ~ nyl; mino piperidine. The product is used as is for the next step.
Stage D
16 9 1 of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) are dissolved 4-phenylirn; no piperidine in 140 ml of methanol and added to the 4 9 4 solution of sodium borohydride. We heat up gressively at reflux then after 4 hours of reflux leaves return to room temperature. Keep stirring another 4 hours then evaporates the m ~ thanol. The crystalline residue is taken up in a 4 N solution of hydrochloric acid. The hydrochloride is filtered ~, rinsed ~ acid water, ~ ether, then dry ~ constant weight. 9 9 1 of hydrochloride are thus obtained of N- (2,6-dim ~ thylphenoxy ethyl) 4-phenylamino piperidine either .

10 ~ 5039 a yield of 51X. The hydrochloride is then converted to base by alkalinization of the aqueous solution. The product ; oily crystallizes by emp ~ tage in hexane. We filter the crystals, rinses them and then dries them under vacuum.
La ~ - (2,6-dim ~ thylph ~ noxy ethyl) 4-ph ~ nylamino pip ~ -curtain background ~ 64.
Stade_E
8 9 1 of N- (2,6-dim ~ thyl-phenoxy ethyl) 4-ph ~ nylamino piperidine and 20 9 25 anhydride dipropylacetic. The mixture is brought to 150 for 8 hours then transfer the resulting liquid into a device tiller. We remove the exc ~ s of dipropylac anhydride by ticks ~ ¦. distillation then take up the residue with 60 ml of benzene. We stir the benzenic solution with 50 ml of 2N sodium hydroxide.
decant the aqueous phase. The benzene phase is washed ~ ea water, dried, filtered ~ e, and evaporated to dryness. -~ 1 This gives a dry residue weighing 14 9 6 which is resumes ether; the insoluble material is filtered and the solution ethereal is evaporated to dryness. The residue weighing 6 9 7 is dissolved 20 in 50 ml of isopropanol. Add a solution of 1 9 40 of oxalic acid in isopropanol. Mix without stirring ; maQn ~ tick and stirring is continued for one hour. The crystalline mixture is then filtered, wrung and dried ~. We thus obtains 6 9 6 of N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) oxalate 4- (N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXAMPLE - II
- By operating as in ~ example I, but by substituting killing at stage C paratoluidine aniline, we obtain the N- (2,6-dimethylph ~ noxy ~ thyl) 4- (p. Methyl ph ~ nyl) imino pipe-ridicule.
After sodium borohydride reduction, we 10950 ~ 39 submits N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (p. methyl phenyl-amino) piperidine resulting in acylation with anhydride propionic. This gives N- (2,6-dimetnylph ~ noxy ~ thyl) 4- (N'-p. methyl phenyl N'-propionylamino) piperidine which is purified by passage through oxalate and then conversion into based. After recrystallization of pentane the pure product melts a 91.
Similarly using para anisidine, we obtains N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (N'-p.-methoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine melting at 65 - 66 (ether of oil).
Similarly using 3,4-methylene dioxy aniline we finally obtain N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine which is purified in the form of an acid oxalate F = 216 - 218 (isopropanol).
Similarly, using 3,4,5-trimethoxy aniline, we finally obtain N- (2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4- (N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine which is purified in the form of acid oxalate F =
202.
EXAMPLE III
Pharmacological study of the compounds of the invention:
a) determination of acute toxicity Acute toxicity of compounds of general formula I
was determined on Swiss strain mice weighing 20 9 approximately intraperitoneally. Animals were kept under observation for 8 days and the dead count at the end of this delay in each batch. The average lethal dose (LD50) is then determined graphically. It ranges according to compounds between 25 mg / kg and 200 mg / kg.

) 39 b) search for a neurological effect In mice the first dose producing effects on the central nervous system is 25 mg / kg per vo; e intraperitoneale. At this dose, motor skills are a bit decreased. At the dose of 50 mg / kg IP the mice show a faltering and some convulsions.
On the other hand, in the rat we see that the reflexes and muscle strength are decreased. In dogs, symptoms are not significant.
c) search for an analgesic effect The analgesic effect was sought by the method of Haffner to the hot plate in mice.
The increase in reaction time is slightly increases, but is not proportional to doses.
d) hypotensive effect '':
The products of the invention were administered to lots of normal dogs previously anesthetized at Nembutal in increasing doses intravenously. The experienced doses range from 1 mg / kg to 5 mg / kg.
Depending on the product, there is a drop in pressure arterial average of 20 to 40% and a decrease in the rhythm cardiac from 30 to 40%. The duration of these effects is 20 to 45 mins.
This application is a divisional application of demand ~ .S. 239.828, filed November 17, 1975.

Claims

The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed, are defined as follows:

1. A process for obtaining the compounds of formula general I:
I

in which:
R2 is hydrogen or an alkyl radical inferior;
R3 is an acyl radical derived from an organic acid alkyl carboxylic having from 1 to 8 atoms of carbon;
R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, alkyl radicals lower, lower alkoxy or alkylene dioxy inferior;
Ar is an aromatic cyclic radical homocyclic or heterocyclic chosen in the group made up of a) a phenyl radical of general formula:

in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a nitro, amino, lower acyl amino, cyano, trifluoro-radical methyl and methylene-dioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula:

in which:
- Z and A together form an ethylidene radical, B and E
together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - Z is an imino radical - NH -, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is a whole number varying from 0 to 2, - Z is a sulfur atom, A and B together form a radical ethylene or ethylidene, E is a methylene radical and p is an integer varying from 1 to 3, X is a bivalent radical chosen from the group consisting of -CH2 - CH2-,? H - CH2, -CH2 -? H-,? H -? H -, - CH2 - CH2 - CH2 -and -CH2 - CH2 -? H-in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2, characterized in that an aryloxyalkyl piperidine is subjected of general formula V:
V

to the action of an acylating agent having from 1 to 8 atoms of carbon - to obtain the compound of general formula I
longed for.

2. Process for the preparation of N - [(2,6 -dimethylphenoxy) ethyl 7 - 4 - N '- phenyl' N '- dipropyl-acetylamino) piperidine in which the N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - phenylamino piperidine with dipropylacetic anhydride to obtain the compound longed for.

3. Process for the preparation of N -(2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - (N '- p. Methyl phenyl N' -propionylamino) piperidine in which one condenses the N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - (p. Methyl phenylamino) piperidine with propionic anhydride to obtain the product longed for.

4. Process for the preparation of N -(2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - (N '- p. - methoxy phenyl N '- propionylamino) piperidine in which the N - (2,6 - dimethoxyphenyl ethyl) 4 - (N'-p - methoxy phenyl-amino) piperidine with propionic anhydride to obtain the desired product.

5. Process for the preparation of N -(2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - N '- 3,4 - methylenedioxy phenyl N '- propionylamino) piperidine in which condenses N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - (N - 3,4 -methylenedioxy phenylamino) piperidine with anhydride propionic to obtain the desired product.

6. Process for the preparation of N -(2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - (N '- 3,4,5 - trimethoxy phenyl N '- propionylamino) piperidine in which condenses N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 - (N -3,4,5 - trimethoxyphenylamino) piperidine with anhydride propionic to obtain the desired product.

7. The aryloxy alkyl piperidines of formula general I:

I

in which:
R2 is hydrogen or an alkyl radical inferior;
R3 is an acyl radical derived from an organic acid alkyl carboxylic having from 1 to 8 atoms of carbon;
R4 is a phenyl or phenyl radical substituted by one, two or three halogen, alkyl radicals lower, lower alkoxy or alkylene dioxy inferior;
Ar is an aromatic cyclic radical homocyclic or heterocyclic chosen in the group made up of a) a phenyl radical of general formula:

in which D is a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkenyl radical, an alkenyloxy radical, a nitro, amino, lower acyl amino, cyano, trifluoro-radical methyl and methylene-dioxy and m is an integer varying from 0 to 5 b) a bicyclic radical of general formula:

in which:
- Z and A together form an ethylidene radical, B and E
together form an ethylidene radical and p is equal to 1, - Z is an imino radical - NH -, A and B form together an ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is a whole number varying from 0 to 2, - Z is a sulfur atom, A and B together form a ethylene or ethylidene radical, E is a methylene radical and p is an integer varying from 1 to 3, X is a bivalent radical chosen from the group consisting of -CH2 - CH2-,? H - CH2, -? H-,? H -? H-, -CH2 - CH2 - CH2-and -CH2 - CH2 -? H-in which R represents a lower alkyl radical and n represents an integer equal to 1 or 2 as well as the addition salts of the compounds of general formula I with a mineral or organic acid each time they are obtained by the process of claim 1 or one of its obvious chemical equivalents.

8. N - [(2,6 - dimethylphenoxy) ethyl] - 4 -(N '- phenyl N' - dipropylacetamido) piperidine, each time that they are obtained by the process of claim 2 or one of its obvious chemical equivalents.

9. N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 -(N '- p. Methylphenyl N' - propionylamino) piperidine, each once obtained by the process of claim 3 or one of its obvious chemical equivalents.

10. N- (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 -(N '- p.- methoxyphenyl N' - propionylamino) piperidine, each time they are obtained by the process of claim 4 or one of its obvious chemical equivalents.

11. N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 -N '- 3,4 - methylenedioxyphenyl N' - propionylamino) piperidine, each time they are obtained by the process of claim 5 or one of its chemical equivalents obvious.

12. N - (2,6 - dimethylphenoxy ethyl) 4 -(N '- 3,4,5 - trimethoxy phenyl N' - propionylamino) piperidine, each time they are obtained by the process of claim 6 or one of its chemical equivalents obvious.