BRPI1107291A2 - Composição farmacêutico para preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas ás doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de animais - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA DORES NEUROPÁTICAS, DORES ASSOCIADAS ÀS DOENÇAS DEGENERATIVAS CRÔNICAS E EM PÓS- OPERATÓRIOS DOLOROSOS DE ANIMAIS. A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de composição Farmacêutica caracterizada por compreender triancinolona, bupivacaína e etanol na forma de suspensão, com uso caracterizado por ser na preparação de um medicamente para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequeno e grandes animais. A suspensão neurolítica proposta, através de infiltração perineural, promove neurólise de ação potente e duradoura, sem reações adversas locais, o que resulta em efeito terapêutico de abolição da cor, indicada em dores neuropáticas, síndromes degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de grandes e pequenos animais.
Description
Relatório descritivo para a patente de invenção: "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR DORES NEUROPÁTICAS, DORES ASSOCIADAS ÀS DOENÇAS DEGENERATIVAS CRÔNICAS E EM PÓS-OPERATÓRIOS DOLOROSOS DE ANIMAIS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de Composição Farmacêutica, compreendendo Triancinolona, Bupivacaína e Etanol em veículo aquoso, na forma de suspensão, com indicação de uso injetável perineural, em pequenos e grandes animais. A referida composição tem como efeito terapêutico a redução ou abolição da sensação de dor em síndromes degenerativas crônicas, dores neuropáticas e em pós-operatórios dolorosos de animais, através da ação de neurólise química do etanol.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO E TÉCNICA ANTERIOR
A terapia antiálgica é utilizada para interromper intencionalmente as vias de transmissão nervosa, para aliviar a dor de diferentes tipos, origens e intensidades, entre elas a dor crônica ou neuropática, que por si própria torna-se uma enfermidade grave, às vezes responsiva apenas aos psicotrópicos e tranqüilizantes.
Dessa forma, fazem-se necessários procedimentos paliativos no controle da dor crônica, entre eles a infiltração ou injeção perineural de soluções neurolíticas, que vão interromper as vias de nocicepção na transmissão do estímulo nervoso, abolindo paliativamente a dor. Princípios ativos como alcoóis, fenóis e cloreto de amônio, entre outros, já são amplamente utilizados na analgesia em pacientes humanos portadores de câncer em fases terminais e em eqüinos com Iombalgia e síndromes degenerativas crônicas podais (relacionadas ao casco e articulações interfalângicas) (PI0317667-3 A2, PI0509720-7 A2, PI0411290-3 A2).
A injeção perineural de solução neurolítica visa à obtenção de Neurólise, ou seja, a destruição de um tecido nervoso para promover analgesia, neste caso, realizada quimicamente. A lesão em um nervo periférico pode causar desde um déficit físico leve e transitório, até perda total da função sensitiva e/ou motora, sendo classificada em três categorias, em ordem crescente de acordo com a gravidade: neuropraxia, axoniotemese e neurotemese. Na neuropraxia, ocorre perda da condução dos impulsos nervosos, porém sem degeneração estrutural do nervo, o que permite o retorno da função; na axoniotemese, a lesão é mais grave que a anterior e mesmo que não haja perda da continuidade anatômica do nervo, existe degeneração walleriana, porém ainda há possibilidade de regeneração; finalmente a neurotemese é a lesão mais grave, com descontinuidade e destruição dos elementos neurais. Em casos de síndromes degenerativas crônicas visa-se axoniotemese ou neurotemese, devido ao tempo prolongado de analgesia.
Porém, existem contra-indicações na aplicação dos fármacos neurolíticos, dependentes de concentração e reação individual, podendo causar neurites e intensificar mais ainda a dor, até que a neurólise seja estabelecida. Em humanos, as substâncias mais utilizadas para bloqueios periféricos são
o álcool e o fenol. O agente ideal deveria ser capaz de interromper seletivamente somente as fibras nervosas, entretanto, os agentes comumente utilizados, freqüentemente causam uma destruição indiscriminada do tecido nervoso, podendo causar muita dor no momento da injeção, com inflamação de vários dias pós-infiltração.
O etanol é o neurolítico de efeito mais intenso e duradouro, porém os índices de neurites são maiores em relação ao uso dos fenóis, o que desencoraja os anestesiologistas e médicos veterinários a usá-lo.
Uma das mais conhecidas soluções neurolíticas é a "Pitcher Plant" no veículo de Álcool Benzílico 0,75 %, conhecido comercialmente como Sarapin®. É um neurolítico alcalóide de uso humano, indicado na síndrome dolorosa do nervo ciático, neuralgia intercostal, neurites, neuralgia lombar e do nervo trigêmeo, entre outras. Em animais, seu uso mais comum tem sido para ablação química do nervo digital palmar em eqüinos com enfermidades crônicas do pé, porém, existem divergências quanto ao tempo de ação da droga.
Em eqüinos, o Sarapin® e o Cloreto de Amônio a 2% são as composições farmacêuticas mais utilizadas para infiltrar nervos periféricos dos membros e nervos vertebrais, com duração do efeito de dois a três meses. O etanol e fenol são utilizados em diversas faixas de concentração, porém quando a ação neurolítica é satisfatória, a reação inflamatória local é intensa e dolorosa. Nicoletti et al. (Braz. J. vet. Res. anim. Sci., São Paulo, v. 44, n. 6, p. 401-407, 2007), em estudo comparativo da infiltração de Sarapin® (Grupo A) e solução etanólica a 99,5% (Grupo B), no Nervo Palmar de eqüinos, notaram que com 150 dias a sensibilidade havia voltado no grupo A e com 180 dias era ausente no Grupo B. Porém todos os animais do Grupo B tiveram reação inflamatória local no local de aplicação, que estendeu-se por três a quatro semanas. Desta forma os autores comprovaram a ação duradoura do etanol, porém com a indesejável e restritiva reação inflamatória local.
Visto os problemas relacionados ao etanol como agente neurolítico e buscando as ótimas propriedades neurolíticas do princípio ativo, faz-se necessário uma composição farmacêutica neurolítica etanólica eficaz, que permita a sinergia dos efeitos individuais. A presente patente visa a formulação de uma composição farmacêutica caracterizada por compreender triancinolona, bupivacaína e etanol na forma de suspensão, com componentes caracterizados por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos e grandes animais, configurando uma invenção de caráter inovador no mercado de Saúde Animal, buscando atender a espécie eqüina e outros mamíferos de pequeno a grande porte, que sofrem com a dor crônica ou neuropática.
DESCRIÇÃO DA FIGURA
O gráfico apresenta o resultado da aplicação da composição proposta nessa patente, comparado ao resultado do uso do etanol e do Sarapin®. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica singular e eficaz de Triancinolona, Bupivacaína e Etanol, em veículo aquoso, para uso injetável perineural em espécies de pequenos a grandes animais ( uso veterinário). O objetivo é causar neurólise em nervos periféricos, buscando a abolição da transmissão nervosa e conseqüente analgesia, nos casos de síndromes que causam dor crônica na Medicina Veterinária. O tratamento paliativo da dor crônica ou neuropática em pacientes com câncer terminal, síndromes degenerativas (como as síndromes podais de eqüinos e de displasia coxo-femural em cães) e dores idiopáticas diversas é de suma importância na Medicina Veterinária, principalmente tendo em vista o trato cordial de pequenos animais e exigências esportivas dos eqüinos, o que propicia incremento no bem estar animal. Além disso, indica-se a invenção em pós- operatórios ou clínicos de condução dolorosa, onde o controle da dor auxiliará positivamente no prognóstico e bem estar do paciente.
A invenção fornece uma formulação farmacêutica em suspensão, onde os componentes oferecem o efeito neurolítico mais adequado do que cada um dos componentes isoladamente. Assim, a composição compreende Etanol, Bupivacaína e a Triancinolona, em veículo aquoso, sendo que estes últimos componentes atenuarão a ação deletéria do etanol, porém aproveitando o seu potencial e duradouro efeito neurolítico. A modalidade preferida da presente invenção, indicando as variações de concentrações de ingredientes ativos é a seguinte:
Cloridrato de Bupivacaína------------------------------------------------------1 a 5 mg/mL
Hexacetonido de Triancinolona-----------------------------------------------2 a 6 mg/ ml_
Etanol----------------------------------------------------------------------99,5 a 497,5 mg/mL
Veículo Aquoso--------------------------------------------------------------------------q.s.p.
A composição da presente invenção compreende Bupivacaína na faixa
entre 0,1 a 0,5 % p/ v; Triancinolona na faixa entre 0,2 a 0,6 % p/v e Etanol na faixa de 9,95 a 49,75 % p/v. Deve-se tomar o cuidado de trabalhar em temperaturas amenas, pois pode haver degradação em temperaturas acima de 40°C.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O uso de agentes farmacêuticos causadores de neurólise é relativamente comum em pacientes humanos com câncer terminal e em amputações de membros, onde a utilização destas substâncias alivia a dor crônica e evita o "efeito fantasma", paliativamente incrementando a qualidade de vida do paciente. Em medicina veterinária, o uso de soluções neurolíticas, em portadores de
neoplasias terminais, ainda é pouco explorado, porém indica-se o uso no caso de amputações de membros, principalmente quando estas são distais.
Em contrapartida, as soluções neurolíticas são amplamente utilizadas na medicina eqüina, em síndromes degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos. Na Medicina Veterinária, a espécie eqüina apresenta dor crônica resultante de processos degenerativos na extremidade dos membros, especialmente nos pés, constituindo um dos problemas enfrentados pelo clínico. Mais de um terço das claudicações crônicas no cavalo são causadas por lesões localizadas na metade palmar do pé, e melhoram temporariamente ou são eliminadas com bloqueio do nervo Digital Palmar. Dentre as enfermidades podais que muitas vezes não respondem satisfatoriamente ao tratamento conservativo ou cirúrgico e resultam em claudicação crônica, destaca-se a podosesamoidite ou enfermidade do navicular, fratura do navicular, ossificação das cartilagens colaterais da falange distai, fratura angular ou do processo palmar da falange distai e osteíte podai. Assim, um dos procedimentos paliativos de eleição, na tentativa de manter em atividade cavalos acometidos de dor crônica, é a utilização de agentes químicos farmacêuticos neurolíticos. Em pequenos animais, muito pouco é relatado em relação ao uso de neurolíticos, porém há resultados positivos em casos de displasia coxo-femural, através da denervação de fibras sensitivas, responsáveis pela inervação da cápsula articular coxo-femural. Estes resultados também já são obtidos através da neurólise química dessas fibras sensitivas, o que também indicam o uso da suspensão pretendida.
Diferentes substâncias químicas têm sido utilizadas para interromper intencionalmente as vias nociceptivas, como álcool, fenol, glicerol, sais de amônio, clorocresol, nitrato de prata e solução salina hipertônica. Quando se produz uma lesão na fibra nervosa, um dos principais achados histopatológicos é a degeneração walleriana, importante para se obter o efeito clínico desejado de longa duração. A persistência da lâmina basal ao redor da célula de Schwann,permite a regeneração adequada das fibras nervosas, evitando a formação de neuromas. Em humanos, as substâncias mais utilizadas para bloqueios periféricos são o álcool e o fenol. O agente ideal deveria ser capaz de interromper seletivamente somente as fibras nervosas, entretanto, os agentes comumente utilizados, freqüentemente causam uma destruição indiscriminada do tecido nervoso, o que pode inviabilizar o uso pelos profissionais.
O etanol é um dos mais conhecidos neurolíticos, atua extraindo os fosfolipídeos e colesterol do tecido nervoso, além de provocar a precipitação das lipoproteínas e mucoproteínas, e quando injetados diretamente em concentração e volume determinados, provoca bloqueio da condução nervosa, podendo causar anestesia ou hipoestesia, além de paralisia, se afetar os nervos motores. Ainda, é conhecido que o álcool tem seu efeito neurolítico decorrente da precipitação de lipoproteínas e mucoproteínas em nervos periféricos, produzindo degeneração e prejuízos tanto nas células de Schwann quanto nos axônios e histologicamente pode ser observado degeneração da mielina, além de pontos de inflamação focai no nervo bloqueado.
A grande desvantagem do uso do etanol é sua propriedade irritante, que
provoca dor no local da injeção e apresenta ampla difusão através dos tecidos. Assim os fenóis são preferidos em bloqueios periféricos, em humanos, por causar uma menor incidência de neurites em relação aos alcoóis. No entanto, o efeito dos fenóis tem menor duração e menor intensidade em comparação aos álcoois. Na medicina veterinária de eqüinos utiliza-se com freqüência o Sarapin® e
o Cloreto de Amônio a 2% para infiltrar nervos periféricos dos membros e nervos vertebrais. Como a duração do efeito não passa de dois a três meses, faz-se a infiltração muitas vezes, o que causa fibroses e neuromas dolorosos. O Sarapin® é um neurolítico alcalóide (álcool benzílico a 0,75%), de uso humano, indicado principalmente nas síndromes dolorosas relacionadas ao nervo ciático, neuralgia intercostal, neurites, neuralgia lombar e do trigêmio, entre outras, que tem seu uso. Em Medicina Veterinária, um dos seus usos mais comuns, tem sido para ablação química do nervo digital palmar em eqüinos com enfermidade do navicular, quando injetado diretamente no nervo. A melhora clínica pode durar de 2 a 3 meses. O etanol e o fenol são utilizados em diversas faixas de concentração, porém quando a ação neurolítica é satisfatória, a reação inflamatória local é intensa e dolorosa.
Nicoletti et al. (Braz. J. vet. Res. anim. Sci., São Paulo, v. 44, n. 6, p. 401- 407, 2007),em estudo comparativo da infiltração de Sarapin® (Grupo A) e Solução Etanólica a 99,5% (Grupo B), no Nervo Palmar de eqüinos, notaram que com 150 dias a sensibilidade havia voltado no grupo A e com 180 dias era ausente no Grupo B. Porém todos os animais do Grupo B tiveram reação inflamatória local no local de aplicação, que estendeu-se por três a quatro semanas. Desta forma os autores comprovaram a ação duradoura do etanol, porém com a indesejável e restritiva reação inflamatória.
Os autores dessa patente realizaram infiltração perineural de etanol a 49,75% em 8 animais com enfermidades crônicas distintas, que resultam em dor neuropática intensa. Todos os animais apresentaram hipoestesia ou analgesia durante 120 dias, porém cinco (62,5 %) dos animais infiltrados apresentaram reação inflamatória e dolorosa intensa (Revista Veterinária e Zootecnia em Minas- Suplemento Especial V Simpósio Internacional do Cavalo Atleta, Belo Horizonte, Abr /Mai /Jun, ano XXI,v.109, p.54-55, 2011). Desta forma, a utilização do etanol é restrita, pois mesmo sendo um
potente e duradouro neurolítico, as reações locais de neurite e inflamação dolorosa desabonam seu uso, principalmente em médias e altas concentrações. Buscando utilizar as propriedades neurolíticas do etanol e observando a não existência de composição neurolítica patenteada no Brasil, após anos de pesquisa, desenvolveu-se a invenção aqui descrita, onde o etanol é componente de uma composição em veículo aquoso, na forma de suspensão, que conta ainda com Bupivacaína e Triancinolona.
A invenção tem como principal vantagem não apresentar a ação irritante da maioria das composições do mercado, além de ter efeito terapêutico mais duradouro em relação às aquelas que apresentam reações inflamatórias mais amenas, como é o caso do Sarapin®. A invenção torna a composição mais eficaz no tratamento das dores neuropáticas, dores resultantes de síndromes degenerativas crônicas e para pós-operatórios dolorosos de pequenos e grandes animais.
O Anestésico local bupivacaína é uma amida derivada de xilidina,
encontrada comercialmente na forma de cloridrato, altamente lipossolúvel, que é de três a quatro vezes mais potente que a lidocaína, assim apresentando analgesia de 2 a 6 horas. Esta propriedade fez com que a bupivacaína compusesse a suspensão neurolítica, principalmente por abolir a dor local que o etanol causa após a infiltração. O uso do anestésico local objetiva manter os pacientes com média de quatro horas de analgesia após a infiltração.
A triancinolona é um corticosteróide sintético (anti-inflamatório esteroidal) bastante utilizado em Oftalmologia e Dermatologia, introduzido nas duas últimas décadas na Ortopedia, com indicações para bursites, tenossinovites e artrites. A via de administração pode ser intramuscular ou através de infiltrações intra- articulares, intra-tendíneas ou intra-bursites. O hexacetonido de Triancinolona é amplamente utilizado em medicina veterinária nas infiltrações intra-articulares, com doses variando entre 6 a 18 mg por articulação (dimensão articular dependente), sendo que causa menor incidência de lesões morfológicas na cartilagem articular, comparado com os resultados obtidos da infiltração de acetato de metilprednisolona.
O hexacetonido de triancinolona constitui o terceiro ingrediente da Suspensão Neurolítica Perineural para Uso Veterinário, pois é um corticosteróide com cinco vezes mais potência anti-inflamatória que a hidrocortisona, assim inibindo mediadores inflamatórios locais, edema, deposição de fibrina , migração fagocítica, proliferação capilar, deposição de colágeno e tecido cicatricial. A ação do fármaco será de suma importância para evitar edemas locais e reações inflamatórias em curto prazo, comuns nas infiltrações perineurais concentradas de etanol.
Desta forma, a bupivacaína fornecerá analgesia em curto prazo e a triancinolona agirá em médio prazo, já que a latência do fármaco é de 3 a 6 horas, com efeito terapêutico de 18 a 36 horas. A idéia da composição é anular a ação deletéria do etanol na região infiltrada, viabilizando o uso deste agente neurolítico potente e duradouro, caracterizando a invenção como inédita e eficaz. A modalidade preferida da presente invenção, indicando as variações de concentrações de ingredientes ativos á a seguinte:
Cloridrato de Bupivacaína------------------------------------------------------1 a 5 mg/ml
Hexacetonido de Triancinolona-----------------------------------------------2 a 6 mg/ ml
Etanol----------------------------------------------------------------------99,5 a 497,5 mg/ml
Veículo Aquoso--------------------------------------------------------------------------q.s.p.
A composição da presente invenção contém Bupivacaína na faixa entre 0,1 a 0,5 % p/ v; Triancinolona na faixa entre 0,2 a 0,6 % p/v e de Etanol na faixa de 9,95 a 49,75 % p/v.
A Composição Farmacêutica caracterizada por compreender triancinolona, bupivacaína e etanol na forma de suspensão, com componentes caracterizados por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos e grandes animais é indicada para tratamento paliativo da dor crônica ou neuropática em pequenos e grandes animais com câncer terminal, síndromes degenerativas (como as síndromes podais de eqüinos e de displasia coxo-femural em cães), dores idiopáticas diversas e em pós-operatórios ou clínicos de condução dolorosa, onde o controle da dor auxiliará positivamente no prognóstico e bem estar do paciente. EXEMPLO
Em pesquisa realizada pelos autores intitulada: Estudo Comparativo dos Graus de claudicação em Eqüinos infiltrados com Etanol a 99,5 %, Sarapin® e Composição Farmacêutica neurolítica nos Nervos Palmares de Eqüinos, observados dos momentos M1 -pré-infiltração a M10 - 180 dias, com pressão aplicada no Ponto Central da Sola, buscou-se analisar e comparar os resultados clínicos de analgesia entre a invenção, o etanol a 99,5% e o Sarapin®, induzindo a reação dolorosa na sola através de ferradura experimental indutora de claudicação (modificada de Merkens e Schamhardt,Ec/u/ne Veterinary Journal,Suppl 6,p.99- 106,1983), avaliando os graus de claudicação entre 1 e 4 segundo o livro: Adam's Lameness in Horses,da Ed. Wiley-Blackwell (2002). Os resultados estão na tabela 1, podendo-se concluir a partir da pesquisa: 1- A invenção, chamada de SNE, igualou-se aos resultados analgésicos do etanol, com tempo de início de analgesia entre 72 (3 dias) e 96 horas (4dias) e duração analgésica persistente após 180 dias da infiltração (Figura 1 e Tabela 1). Tabela 1- Grau de claudicação com aplicação de diferentes soluções neurolíticas
Tempo após aplicação
Solução aplicada Pré 72h 96 h 7d 30d 60d 90d 120d 150d 180d Sarapin 3 3 3 2 0 0 0 0 0 0 Etanol 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 SNE 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0
2- A invenção superou a ação do Etanol em relação a reação inflamatória local, que foi presente em 100% dos animais, esteticamente apresentando aumento de volume da canela durante os 180 dias do experimento (Nicoletti et al., 2007). Na administração da invenção só foi observada, de maneira leve, reação local em um animal do Grupo da invenção, recuperando-se espontaneamente em 72 horas.
3- A invenção é superior em relação ao início de ação e duração da analgesia na comparação ao Sarapin (Figura 1 e Tabela 1).
4- A eficácia clínica e a segurança da invenção foram comprovadas, inclusive superando os agentes disponíveis no mercado, principalmente em relação ao
tempo de analgesia e ausência de reação inflamatória local.
Claims (30)
1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender de 4,0 % a90 % de etanol e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
2. Composição farmacêutica caracterizada por compreender de 9,95 % a39,80 % de etanol e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
3. Composição de acordo com a Reivindicação 1 caracterizada por compreender 0,1 a 2 % de Hexacetonido de Triancinolona e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
4. Composição de acordo com a Reivindicação 2 caracterizada por compreender 0,1 a 2 % de Hexacetonido de Triancinolona e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
5. Composição de acordo com a Reivindicação 1 caracterizada por compreender 0,2 a 0,6 % de Hexacetonido de Triancinolona e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
6. Composição de acordo com a Reivindicação 2 caracterizada por compreender 0,2 a 0,6 % de Hexacetonido de Triancinolona e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
7. Composição de acordo com a Reivindicação 1 caracterizada por compreender 0,1 a 1% de Cloridrato de Bupivacaína e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
8. Composição de acordo com a Reivindicação 2 caracterizada por compreender 0,1 a 1 % de Cloridrato de Bupivacaína e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
9. Composição de acordo com a Reivindicação 1 caracterizada por compreender 0,1 a 0,5% de Cloridrato de Bupivacaína e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
10. Composição de acordo com a Reivindicação 2 caracterizada por compreender 0,1 a 0,5 % de Cloridrato de Bupivacaína e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
11. Uso da Composição descrita na Reivindicação 1 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
12. Uso da Composição descrita na Reivindicação 2 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
13. Uso da Composição descrita na Reivindicação 3 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
14. Uso da Composição descrita na Reivindicação 4 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
15. Uso da Composição descrita na Reivindicação 5 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
16. Uso da Composição descrita na Reivindicação 6 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
17. Uso da Composição descrita na Reivindicação 7 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
18. Uso da Composição descrita na Reivindicação 8 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
19. Uso da Composição descrita na Reivindicação 9 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
20. Uso da Composição descrita na Reivindicação 10 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de pequenos animais.
21. Uso da Composição descrita na Reivindicação 1 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de grandes animais.
22. Uso da Composição descrita na Reivindicação 2 caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar dores neuropáticas, dores associadas às doenças degenerativas crônicas e em pós-operatórios dolorosos de grandes animais.
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