BRPI1106992A2 - USE OF BIOPOLYMER MEMBRANES IN CARDIOVASCULAR PROSTHESIS - Google Patents
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Abstract
USO DE MEMBRANAS BIOPOLIMÉRICAS EM PRÓTESES CARDIOVASCULARES. A presente invenção descreve o uso de membranas biopoliméricas para próteses vasculares. Em especial. as membranas biopoliméricas utilizadas da presente invenção compreendem poli (uretano-caprolactona).USE OF BIOPOLYMER MEMBRANES IN CARDIOVASCULAR PROSTHESIS. The present invention describes the use of biopolymer membranes for vascular prostheses. In particular. The biopolymer membranes used of the present invention comprise poly (urethane caprolactone).
Description
Relatório Descritivo de Patente de InvençãoPatent Invention Descriptive Report
Uso De Membranas Biopolíméricas Em Próteses CardiovascularesUse of Biopolymeric Membranes in Cardiovascular Prostheses
Campo da InvençãoField of the Invention
A presente invenção descreve o uso de membranas biopolíméricas para próteses vasculares. Em especial, as membranas biopolíméricas utilizadas da presente invenção compreendem poli(uretano-caprolactona). A presente invenção se situa principalmente nos campos da medicina, química e engenharia de tecidos.The present invention describes the use of biopolymeric membranes for vascular prostheses. In particular, the biopolymer membranes used of the present invention comprise poly (urethane caprolactone). The present invention is primarily in the fields of medicine, chemistry and tissue engineering.
Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention
O desenvolvimento de polímeros biodegradáveis e/ou bioestáveis e bioreabsorvíveis tem recebido grande atenção nos últimos anos, pois estes possuem ampla aplicação na área ambiental e biomédica, tais como, dispositivos implantáveis, dispositivos para cateterismo, entre outros, sendo também promissor no campo da engenharia de tecidos (Grad, et. al. 2003).The development of biodegradable and / or biostable and bioresorbable polymers has received great attention in recent years, as they have wide application in the environmental and biomedical field, such as implantable devices, catheterization devices, among others, and are also promising in the engineering field. of tissues (Grad, et. al. 2003).
Os biomateriais têm apresentado uma taxa de crescimento de 11% ao ano, o que demonstra o grande interesse e necessidade por este tipo de produto (Mirtchi, et. al. 1989).Biomaterials have shown a growth rate of 11% per year, which demonstrates the great interest and need for this type of product (Mirtchi, et. Al. 1989).
Poliuretanos biodegradáveis são formados a partir de diisocianatos alifáticos com diferentes polióis, poli(etileno adipato) e poli(caprolactona), e extensores de cadeia como dióis, diaminas e disulfetos (Hori, et. al. 1992).Biodegradable polyurethanes are formed from aliphatic diisocyanates with different polyols, poly (ethylene adipate) and poly (caprolactone), and chain extenders such as diols, diamines and disulfides (Hori, et al. 1992).
Este trabalho apresenta a síntese, caracterização e avaliação da degradação por hidrólise e por ação enzimática do poliuretano para uso como biopolímeros (BPU), especialmente na forma de membranas bioestáveis com potencial uso em próteses cardiovasculares.This paper presents the synthesis, characterization and evaluation of degradation by hydrolysis and enzymatic action of polyurethane for use as biopolymers (BPU), especially in the form of biostable membranes with potential use in cardiovascular prostheses.
No âmbito patentário, alguns documentos descrevem materiais compreendendo poliuretanos e seu uso. O documento US 5,151,315 descreve compósitos com uso médico, preferencialmente ortopédico, compreendendo misturas de policaprolactona e poliuretano. Em especial, esse material compreende de 20 a 70% p/p de poliéster caprolactona poliuretano, 80 a 30% p/p de policaprolactona e uma cobertura sobre o centro, que possui três camadas. Essas misturas são elásticas quando aquecidas. A presente invenção difere desse documento por não compreender coberturas como no referido documento, sendo a membrana formada por uma camada uniforme de poliuretano, como poliuretano caprolactona.In patenting, some documents describe materials comprising polyurethanes and their use. US 5,151,315 describes medical, preferably orthopedic, composites comprising mixtures of polycaprolactone and polyurethane. In particular, this material comprises from 20 to 70% w / w of polyester caprolactone polyurethane, 80 to 30% w / w of polycaprolactone and a center covering having three layers. These mixtures are elastic when heated. The present invention differs from that document in that it does not comprise covers as in said document, the membrane being formed by a uniform layer of polyurethane such as caprolactone polyurethane.
O documento WO 2005/111110 descreve poliuretanos biodegradáveis não-tóxicos para liberação controlada de fármacos para regeneração de tecidos compreendendo poliuretano formado por polióis em bloco resultante da combinação poli(etilenoglicol-caprolactona), de maneira que se obtém uma estrutura do tipo CL-PEG-CL. A incorporação de aminoácidos na cadeia é feito através de poliisocianato ou extensor de cadeia. A presente invenção difere desse documento por não necessitar de aminoácidos naturais e por compreender a dissolução do polímero em eluentes, especialmente THF, fato não descrito no referido documento, formando a membrana biocompatível da presente invenção.WO 2005/111110 describes non-toxic biodegradable polyurethanes for controlled release of tissue regenerating drugs comprising polyurethane formed by block polyols resulting from the combination poly (ethylene glycol-caprolactone) so that a CL-PEG type structure is obtained. -CL. Amino acid incorporation into the chain is by polyisocyanate or chain extender. The present invention differs from that document in that it does not require natural amino acids and comprises the dissolution of the polymer in eluents, especially THF, a fact not described herein, forming the biocompatible membrane of the present invention.
O documento US 2008/0262613 descreve materiais de poliuretano biocompatíveis e biodegradáveis compreendendo segmentos lineares de poliuretanos ou poliuretanos com ligações cruzadas contendo polióis, diisocianatos e extensores de cadeia. A presente invenção difere desse documento por compreender a dissolução do polímero em eluentes, especialmente THF, fato não descrito no referido documento, para formar a membrana biocompatível da presente invenção.US 2008/0262613 describes biocompatible and biodegradable polyurethane materials comprising linear segments of cross-linked polyurethanes or polyurethanes containing polyols, diisocyanates and chain extenders. The present invention differs from that document in that it comprises dissolving the polymer in eluents, especially THF, a fact not described herein, to form the biocompatible membrane of the present invention.
No artigo de Hong (2007), este descreve a síntese do poli(3- caprolactona-co-b-butirolactona) (PCL-BL)-base poliuretano (PCL-BL-PU) e foi estudada a degradação deste polímero. A presente invenção difere desse documento por adicionalmente compreender a dissolução do polímero em THF para formação de uma membrana destinada ao uso na área médica e por não conter em sua fórmula a butirolactona.Hong's (2007) paper describes the synthesis of poly (3-caprolactone-co-b-butyrolactone) (PCL-BL) -based polyurethane (PCL-BL-PU) and the degradation of this polymer was studied. The present invention differs from that document in that it further comprises dissolving the polymer in THF to form a membrane intended for medical use and in not containing butyrolactone in its formula.
Os documentos US 2007/0123968, US 2010/0179642, US 5,462,704, US 6,540,780 e US 7,727,274 descrevem próteses vasculares as quais empregam poliuretano em sua confecção. Porém, dentre elas, nenhuma descreve membranas obtidas a partir de poliuretano de policaprolactona (PCL) e diisocianato de hexametileno (HDI).US 2007/0123968, US 2010/0179642, US 5,462,704, US 6,540,780 and US 7,727,274 describe vascular prostheses which employ polyurethane in their manufacture. However, none of them describe membranes obtained from polycaprolactone polyurethane (PCL) and hexamethylene diisocyanate (HDI).
Hoje em dia os materiais sintéticos mais utilizados para a fabricação de próteses vasculares são o Dacron (politereftalato de etileno) e o e-PTFE (politetrafluoroetileno expandido), produzidos pela DuPont™ (Dacron® e Teflon® PTFE) e/ou pela Gore (nome comercial do e-PTFE: Gore-tex).The most commonly used synthetic materials for the manufacture of vascular prostheses today are Dacron (Polyethylene Terephthalate) and e-PTFE (Expanded Polytetrafluoroethylene) produced by DuPont ™ (Dacron® and Teflon® PTFE) and / or Gore ( e-PTFE trade name: Gore-tex).
O e-PTFE tem sido usado em muitas aplicações clínicas nas últimas décadas, tendo uma importante aplicação na substituição de tecidos moles e cirurgia reconstrutiva, sendo que a primeira aplicação médica de sucesso foi em próteses vasculares. É um homopolímero não-reativo e não-tóxico quando implantado em tecidos biológicos (Catanese et al, 1998).E-PTFE has been used in many clinical applications in the last decades, having an important application in soft tissue replacement and reconstructive surgery, and the first successful medical application was in vascular prostheses. It is a non-reactive and non-toxic homopolymer when implanted in biological tissues (Catanese et al, 1998).
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Figura 5: Estrutura química do PTFEFigure 5: PTFE chemical structure
O Dacron é um material a base de poliéster aromático e linear fabricado pela primeira vez pela DuPont™, no começo dos anos 40. Suas aplicações incluem suturas, implantes vasculares entre outros. É um material bioestável, promove regeneração tecidual e possui uma longa história em implantações humanas. Apesar de sua eficácia na área de implantes vasculares, esses materiais apresentam algumas características que podem limitar seu uso como o módulo de elasticidade que difere dos tecidos arteriais e, em alguns casos, sua biocompatibilidade é menor podendo causar danos, como a trombose (Metzger, 1994).Dacron is a linear, aromatic polyester-based material first manufactured by DuPont ™ in the early 1940s. Its applications include sutures, vascular implants and more. It is a biostable material, promotes tissue regeneration and has a long history in human implantation. Despite their effectiveness in the area of vascular implants, these materials have some characteristics that may limit their use as the modulus of elasticity that differs from arterial tissues and, in some cases, their biocompatibility is lower and may cause damage, such as thrombosis (Metzger, 1994).
Uma das alternativas para substituir e melhorar esses materiais que já existem seria a fabricação de poliuretanos bioestáveis. Estes foram introduzidos pela primeira vez na área médica na década de 50 como compósitos de espuma de prótese mamária. Os poliuretanos são copolímeros que consistem de diisocianatos alifáticos ou aromáticos (segmento rígido) e polióis do tipo poliéter ou poliéster (segmento flexível), dependendo da combinação dos segmentos e de suas massas molares, suas características como dureza, módulo de elasticidade e degradação podem variar.One alternative to replacing and improving these existing materials would be to manufacture biostable polyurethanes. These were first introduced in the medical field in the 1950s as breast prosthesis foam composites. Polyurethanes are copolymers consisting of aliphatic or aromatic diisocyanates (rigid segment) and polyether or polyester (flexible segment) polyols, depending on the combination of the segments and their molar masses, their characteristics such as hardness, modulus of elasticity and degradation may vary. .
Os polímeros sintetizados à base de HDI/H12MDI são materiais com potencial de substituição aos materiais convencionais desde que suas características sejam similares ou melhores aos materiais citados, que são materiais importados gerando um alto custo para o Sistema Único de Saúde do país. Os poliuretanos bioestáveis contribuirão para o desenvolvimento de tecnologia nacional nesta área, podendo ser utilizada pela indústria brasileira.HDI / H12MDI-based synthesized polymers are materials with potential for substitution to conventional materials as long as their characteristics are similar or better to those mentioned, which are imported materials generating a high cost to the country's Unified Health System. Biostable polyurethanes will contribute to the development of national technology in this area and may be used by Brazilian industry.
A presente invenção difere de todos os documentos acima, pois compreendem a preparação de um polímero poli(uretano-caprolactona), a partir de policaprolactona diol (PCL)1 diisocianato de hexametileno (HDI), e diisocianato de 4,4-diciclohexilmetileno (H12MDI) para a síntese.The present invention differs from all the above documents in that it comprises the preparation of a poly (urethane caprolactone) polymer from polyamprolactone diol (PCL) 1 hexamethylene diisocyanate (HDI), and 4,4-dicyclohexylmethylene diisocyanate (H12MDI). ) for synthesis.
Do que se depende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.From what depends on the researched literature, no documents were found anticipating or suggesting the teachings of the present invention, so that the solution proposed here has novelty and inventive activity in relation to the state of the art.
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Figura 6: Estrutura química do Dacron Sumário da InvençãoFigure 6: Dacron Chemical Structure Summary of the Invention
Em um aspecto, a presente invenção proporciona o uso de biopolímeros (BPU)1 especialmente membranas biopoliméricas de poii(uretano- caprolactona), na forma de membranas cardiovasculares biocompatíveis e bioestáveis. As membranas utilizadas na presente invenção apresentaram vantagens técnicas quando comparadas a próteses vasculares comerciais, como de PTFE e Dacron.In one aspect, the present invention provides the use of biopolymers (BPU) 1 especially biopolymer poly (urethane caprolactone) membranes in the form of biocompatible and biostable cardiovascular membranes. The membranes used in the present invention had technical advantages compared to commercial vascular prostheses such as PTFE and Dacron.
É, portanto, objeto da presente invenção o uso de membranas biopoliméricas em próteses cardiovasculares, onde as referidas membranas compreendem poli(uretano-caprolactona) e mistura de diisocianatos.It is therefore an object of the present invention to use biopolymer membranes in cardiovascular prostheses, wherein said membranes comprise poly (urethane caprolactone) and a mixture of diisocyanates.
Em uma realização preferencial, as referidas membranas compreendem poli(uretano-caprolactona) obtida a partir de policaprolactona diol (PCL).In a preferred embodiment said membranes comprise poly (urethane caprolactone) obtained from polycaprolactone diol (PCL).
Em uma realização preferencial, a mistura de diisocianatos compreende o diisocianato de hexametileno (HDI) e o 4,4-diciclohexilmetileno (H12MDI).In a preferred embodiment, the diisocyanate mixture comprises hexamethylene diisocyanate (HDI) and 4,4-dicyclohexylmethylene (H12MDI).
Em uma realização preferencial, é utilizada membrana de polímero de massa molar 225571 g/mol e índice de Polidispersidade (IP) 1,90.In a preferred embodiment, 225571 g / mol molar mass polymer membrane and Polydispersity index (IP) 1.90 is used.
Em uma realização preferencial, a referida membrana é obtida pelo processo que compreende as etapas de:In a preferred embodiment, said membrane is obtained by the process comprising the steps of:
a) dissolução de policaprolactona (PCL) em solvente;a) dissolving polycaprolactone (PCL) in solvent;
b) adição de catalisador nesta solução;b) adding catalyst to this solution;
c) adição de mistura de diisocianato;c) adding diisocyanate mixture;
d) eliminação do solvente;d) solvent elimination;
e) solubilização do polímero obtido em eluentes e ajuste dae) solubilization of the polymer obtained in eluents and adjustment of
espessura.thickness.
Em uma realização preferencial, a mistura de diisocianato compreende diisocianato de hexametileno (HDI) e diisocianato de 4,4-diciclohexilmetileno (H12MDI).In a preferred embodiment, the diisocyanate mixture comprises hexamethylene diisocyanate (HDI) and 4,4-dicyclohexylmethylene diisocyanate (H12MDI).
Em uma realização preferencial, o referido solvente compreende cetonas de baixo ponto de ebulição, mais preferencialmente acetona e metil-etil cetona (MEK). Em uma realização preferencial, o referido catalisador está presente emIn a preferred embodiment said solvent comprises low boiling ketones, more preferably acetone and methyl ethyl ketone (MEK). In a preferred embodiment said catalyst is present in
0,1%.0.1%.
Em uma realização preferencial, o referido catalisador compreende dibutil dilaurato de estanho (IV).In a preferred embodiment, said catalyst comprises tin (IV) dibutyl dilaurate.
Em uma realização preferencial, o referido processo compreende opcionalmente extensores de cadeia.In a preferred embodiment, said process optionally comprises chain extenders.
Em uma realização preferencial, o referido extensor de cadeia compreende 1,4-butanodiol.In a preferred embodiment, said chain extender comprises 1,4-butanediol.
Em uma realização preferencial, o referido eluente compreende 20% de solução polimérica.In a preferred embodiment said eluent comprises 20% polymer solution.
Em uma realização preferencial, o referido eluente compreende THF.In a preferred embodiment said eluent comprises THF.
Em uma realização preferencial, o referido processo é realizado em reator, sob agitação mecânica e temperatura do sistema reacional constantes.In a preferred embodiment said process is carried out in reactor under constant mechanical agitation and reaction system temperature.
Em uma realização preferencial, no referido processo, a temperatura do sistema PCL/HDI/H12MDI é mantida em 60°C.In a preferred embodiment, in said process, the temperature of the PCL / HDI / H12MDI system is maintained at 60 ° C.
Em uma realização preferencial, no referido processo, a razão molar de isocianatos/poliol está compreendida de 2:1 a 0,5:1, preferencialmente 1,2:1.In a preferred embodiment, in said process, the isocyanate / polyol molar ratio is comprised from 2: 1 to 0.5: 1, preferably 1.2: 1.
Breve Descrição das FigurasBrief Description of the Figures
A Figura 1 contempla o esquema de síntese de PU.Figure 1 shows the PU synthesis scheme.
A Figura 2 apresenta a micrografia do filme de um dos poliuretanos sintetizados.Figure 2 shows the film micrograph of one of the synthesized polyurethanes.
A Figura 3 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (degradação do filme PUHM 1).Figure 3 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (PUHM 1 film degradation).
A Figura 4 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (pH da degradação do filme PUHM 1).Figure 4 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (pH of PUHM 1 film degradation).
A Figura 5 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (Degradação do filme PUHM 3).Figure 5 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (PUHM 3 Film Degradation).
A Figura 6 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (pH da degradação do filme PUHM 3). A Figura 7 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (Degradação do filme PUH12-1).Figure 6 shows the analyzes in relation to the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (pH of PUHM 3 film degradation). Figure 7 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (PUH12-1 Film Degradation).
A Figura 8 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (pH da degradação do filme PUH12-1).Figure 8 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (pH of PUH12-1 film degradation).
A Figura 9 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (Degradação do filme PUHM9).Figure 9 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (PUHM9 Film Degradation).
A Figura 10 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (pH da degradação do filme PUHM9).Figure 10 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (pH of PUHM9 film degradation).
A Figura 11 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (Degradação do Dacron).Figure 11 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (Dacron Degradation).
A Figura 12 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (pH da degradação do Dacron).Figure 12 shows the analyzes in relation to the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (Dacron degradation pH).
A Figura 13 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (Degradação do PTFE).Figure 13 shows the analyzes regarding the hydrolytic and enzymatic degradation tests of PUs (PTFE Degradation).
A Figura 14 contempla as análises em relação aos testes de degradação hidrolítica e enzimática dos PUs (pH da degradação do PTFE).Figure 14 shows the analyzes in relation to PU hydrolytic and enzymatic degradation tests (PTFE degradation pH).
Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention
Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.The examples shown herein are intended solely to exemplify one of the numerous ways of carrying out the invention, but without limiting the scope thereof.
Uso de Membranas Biopoliméricas em Próteses CardiovascularesUse of Biopolymer Membranes in Cardiovascular Prostheses
O uso de membranas biopoliméricas da presente invenção é voltado para próteses cardiovasculares, onde as referidas membranas são obtidas a partir de poliuretano de policaprolactona diol (PCL) e mistura de diisocianato, preferencialmente diisocianato de hexametileno (HDI) e diisocianato de 4,4- diciclohexilmetileno (Hi2MDI). SolventeThe use of biopolymer membranes of the present invention is directed to cardiovascular prostheses, wherein said membranes are obtained from polycaprolactone diol polyurethane (PCL) and mixture of diisocyanate, preferably hexamethylene diisocyanate (HDI) and 4,4-dicyclohexylmethylene diisocyanate (Hi2MDI). Solvent
O solvente empregado na confecção da membrana utilizada na presente invenção compreende o grupo de solventes apróticos como, mas não se limitando a, acetona ou diclorometano. PolióisThe membrane employed solvent used in the present invention comprises the group of aprotic solvents such as, but not limited to, acetone or dichloromethane. Polyols
O poliol empregado na confecção da membrana utilizada na presente invenção é escolhido do grupo que compreende polihidroxiácidos, como polilactídeos e poliglicosídeos, polietileno adipato e poli(caproiactonas). Em especial, na presente invenção são utilizados policaprolactona diol (PCL). IsocianatosThe membrane-making polyol employed in the present invention is selected from the group comprising polyhydroxy acids, such as polylactides and polyglycosides, polyethylene adipate and poly (caproiactones). In particular, polycaprolactone diol (PCL) is used in the present invention. Isocyanates
Os isocianatos utilizáveis na obtenção da membrana utilizada na presente invenção são escolhidos do grupo que compreende isocianatos aromáticos, alifáticos, ciclo-alifáticos e/ou policíclicos, permitindo obter uma infinita variedade de compostos com diferentes propriedades físicas e químicas. Existem diversos diisocianatos e triisocianatos, como os diisocianatos alifáticos Em especial, a presente invenção utiliza membranas obtidas a partir de misturas de diisocianato de hexametileno (HDI) e 4,4- diciclohexilmetileno (Hi2MDI). Em especial, os cálculos da quantidade ideal de polióis e HDI/H12MDI são em razão molar, sendo que a proporção de isocianatos/poliol varia de 2:1 a 0,5:1, preferencialmente a proporção utilizada foi de 1,2:1. CatalisadorThe isocyanates useful in obtaining the membrane used in the present invention are chosen from the group comprising aromatic, aliphatic, cycloaliphatic and / or polycyclic isocyanates, allowing to obtain an infinite variety of compounds with different physical and chemical properties. There are several diisocyanates and triisocyanates, such as aliphatic diisocyanates. In particular, the present invention utilizes membranes obtained from mixtures of hexamethylene diisocyanate (HDI) and 4,4-dicyclohexylmethylene (Hi2MDI). In particular, the ideal amount of polyols and HDI / H12MDI calculations are in molar ratio, with the ratio of isocyanates / polyol ranging from 2: 1 to 0.5: 1, preferably the ratio used was 1.2: 1. . Catalyst
Os catalisadores empregados na obtenção da membrana utilizada na presente invenção podem ser escolhidos dentre os catalisadores conhecidos do estado da técnica, incluindo, mas não se limitando a, dibutil dilaurato de estanho (IV), DBTDL. Em especial, a presente invenção utiliza membranas obtidas com 0,1% de DBTDL. EluentesThe catalysts employed in obtaining the membrane used in the present invention may be chosen from the known prior art catalysts, including, but not limited to, tin (IV) dibutyl dilaurate, DBTDL. In particular, the present invention utilizes membranes obtained with 0.1% DBTDL. Eluents
Os eluentes empregados na obtenção da membrana utilizada na presente invenção compreendem, mas não se limitam a, diferentes grupos de compostos como, por exemplo, cetonas, acetona, metil iso-butil-cetona - MIBK, metil etil cetona- MEK, éter, tetrahidrofurano - THF, álcool, tert-butil álcool - TBA, cloreto de metileno, tricloroetileno, dioxano, etil acetato e isobutil acetato.The eluents employed in obtaining the membrane used in the present invention include, but are not limited to, different groups of compounds such as ketones, acetone, methyl isobutyl ketone - MIBK, methyl ethyl ketone-MEK, ether, tetrahydrofuran - THF, alcohol, tert-butyl alcohol - TBA, methylene chloride, trichlorethylene, dioxane, ethyl acetate and isobutyl acetate.
Em especial, a presente invenção utiliza membranas obtidas com THF.In particular, the present invention utilizes membranes obtained with THF.
THF Tetraidrofurano ου THF é um composto orgânico heterocíclico usado como eluente. Ele é éter, polar, e pode ser obtido pela hidrogenação do furano.THF Tetrahydrofuran ου THF is a heterocyclic organic compound used as an eluent. It is ether, polar, and can be obtained by hydrogenation of furan.
Exemplo 1 - Realização PreferencialExample 1 - Preferred Realization
Os poli(uretano-caprolactona) descritos nesta presente invenção foram sintetizados usando-se métodos baseados no processo descrito na patente LIGABUE, R.A.; A.S. Thecnology Componentes Especiais; EINLOFT, S.; SILVA, J. B.; JAHNO, V. D.; POLTRONOERI, T.; DULLIUS, J. E. L.; VIEZZER, C.; CANTARELLI, D. Processo de produção de membranas biopoliméricas obtidas portal processo. BR 0000220904837456. 31/07/2009.The poly (urethane caprolactone) described in this invention were synthesized using methods based on the process described in patent LIGABUE, R.A .; A.S. Thecnology Special Components; EINLOFT, S .; SILVA, J. B .; JAHNO, V. D .; POLTRONOERI, T .; DULLIUS, J. E. L .; VIEZZER, C .; CANTARELLI, D. Process for the production of biopolymer membranes obtained from the process portal. BR 0000220904837456. 07/31/2009.
Neste caso, podemos considerar que os PUs sintetizados são polímeros modificados com relação aos descritos na patente BR 0000220904837456, pois foram introduzidos estruturas cíclicas e/ou alifáticas de diisocianatosIn this case, we can consider that the synthesized PUs are polymers modified with respect to those described in BR 0000220904837456, because cyclic and / or aliphatic diisocyanate structures were introduced.
(H12MDI e HDI) para aumentar a resistência a degradação dos mesmos com o tempo.(H12MDI and HDI) to increase their degradation resistance over time.
1. Síntese de PU1. PU synthesis
Síntese de poliuretanos a partir do poliol policaprolactona diol (PCL 2000), diisocianatos hexametileno diisocianato (HDI) e diisocianato de 4,4- diciclohexilmetileno (H12MDI)1 utilizando metiletilcetona (MEK) como solvente e 0,1% (p/p) de dibutil dilaurato de estanho (IV), DBTDL, como catalisador, exemplificado na Figura 1.Synthesis of polyurethanes from polycaprolactone diol polyol (PCL 2000), hexamethylene diisocyanate (HDI) diisocyanates and 4,4-dicyclohexylmethylene diisocyanate (H12MDI) 1 using methyl ethyl ketone (MEK) as solvent and 0.1% (w / w) of tin (IV) dibutyl dilaurate, DBTDL, as a catalyst, exemplified in Figure 1.
Onde, estipulando um valor de massa teórico para PCL 2000, se faz os cálculos necessários para obter os valores de HDI, H12MDI e DBTDL a serem adicionados na reação e levando em conta uma razão NCO/OH !5 (diisocianatos/poliol) de 1,0. A Tabela 1 mostra como exemplo as quantidades utilizadas partindo de 44,59 g de PCL 2000 e com uma proporção molar dos diisocianatos de 1:1.Where, by stipulating a theoretical mass value for PCL 2000, the necessary calculations are made to obtain the HDI, H12MDI and DBTDL values to be added in the reaction and taking into account an NCO / OH! 5 (diisocyanates / polyol) ratio of 1 .0. Table 1 shows by example the amounts used starting from 44.59 g of PCL 2000 and with a 1: 1 molar ratio of diisocyanates.
Tabela 1: Quantidades utilizadas dos reagentes para obtenção de PU (razão HDI/H12MDI = 1:1).Table 1: Quantities of reagents used to obtain PU (HDI / H12MDI ratio = 1: 1).
Reagentes MM d η (mol) η (mol) m (g) _ (g/mol) (g/cm3) (teórico) (real) (teórico) (real) PCL 2000 - 0,02230 0,02230 44,59 44,61 HDI 168,2 1,05 0,01118 0,01099 1,88 1,85 H12MDI 262,34 1,07 0,01117 0,01101 2,93 2,89 DBTDL 631,56 1,06 7,9x105 7,9x10"5 0,05 0,05Reagents MM d η (mol) η (mol) m (g) _ (g / mol) (g / cm3) (theoretical) (real) (theoretical) (real) PCL 2000 - 0.02230 0.02230 44,59 44.61 HDI 168.2 1.05 0.01118 0.01099 1.88 1.85 H12MDI 262.34 1.07 0.01117 0.01101 2.93 2.89 DBTDL 631.56 1.06 7, 9x105 7.9x10 "5 0.05 0.05
MM - massa molecular; d = densidade; η = número de mol; m = massaMM - molecular mass; d = density; η = mol number; m = mass
A reação inicia-se pela adição do PCL 2000 e, em seguida, do DBTDL em um balão de 4 bocas equipado com funil de adição, haste para agitação mecânica, condensador, torneira para entrada de gás inerte (gás N2), termopar e manta com controle de temperatura. Após o reagente PCL 2000 ser fundido e a temperatura da reação mantida na faixa dos 50 0C adicionam-se a mistura de HDI e H12MDI. Foram testadas diferentes proporções da mistura HDI/H12MDI de 2:1, 1:1, 1:2 e H12MDI puro, utilizando PCL de massa 2000. Da mesma maneira, diferentes proporções da mistura HDI/H12MDI de 1:2, 2:1 e 2,5:0,5 utilizando PCL de massa 10000. A reação tem a duração aproximada de uma hora e meia, sendo acompanhada por meio da técnica de titulometria com N- dibutílamina (teor residual de NCO livre) conforme método descrito pela literatura (ASTM D-1638).The reaction begins by adding PCL 2000 and then DBTDL into a 4-necked flask equipped with an addition funnel, stirring rod, condenser, inert gas inlet tap (N2 gas), thermocouple and blanket. with temperature control. After the PCL 2000 reagent is fused and the reaction temperature maintained in the range of 50 ° C is added to the HDI and H12MDI mixture. Different ratios of HDI / H12MDI mixture of 2: 1, 1: 1, 1: 2 and pure H12MDI were tested using 2000 PCL mass. Likewise, different ratios of HDI / H12MDI mixture of 1: 2, 2: 1 and 2.5: 0.5 using 10000 mass PCL. The reaction lasts approximately one and a half hours and is followed by the N-dibutylamine titration technique (residual free NCO content) as described in the literature. (ASTM D-1638).
1515
2. Propriedades Químicas e Térmicas dos PUs2. Chemical and Thermal Properties of PUs
A partir de análise das propriedades térmicas, observou-se que estes polímeros possuem Temperatura de Fusão (Tm) de 39 a 53 0C, Temperatura de Transição Vítrea (Tg) de -65 a -50 0C e Temperatura de Cristalização (Tc) de 1 a 26 0C1 com massas moleculares variando entre Mn= 23.000 a 119.000 e Mw= 44.000 a 226.000 (g/mol), como descrito na Tabela 2.From the analysis of the thermal properties, it was observed that these polymers have Fusion Temperature (Tm) from 39 to 53 0C, Glass Transition Temperature (Tg) from -65 to -50 0C and Crystallization Temperature (Tc) from 1 at 26 ° C with molecular weights ranging from Mn = 23,000 to 119,000 and Mw = 44,000 to 226,000 (g / mol) as described in Table 2.
2525
Tabela 2: Propriedades químicas e térmicas dos poliuretanos sintetizados a partir de misturas de HDI/H12MDI com PCL 2000 e PCL 10000.Table 2: Chemical and thermal properties of polyurethanes synthesized from mixtures of HDI / H12MDI with PCL 2000 and PCL 10000.
Poliuretano Poliól Razão Wn Ww IP Tm-Tc-Tg-Polyurethane Polyol Ratio Wn Ww IP Tm-Tc-Tg-
HDI/H12MDI (g/mol) (g/mol) (0C) (0C) (0C) PUHM 1 PCL2000 2:1 34876 72144 2,07 39,88 10,05 -55,24 PUHM 2 PCL 2000 1:1 23896 44648 1,87 39,63 3,02 -52,21 PUHM 3 PCL 2000 1:2 44794 81836 1,83 42,31 1,70 -50,96 PUH12-1 PCL 2000 H12MDI puro 34807 67367 1,94 38,92 -2,85 -49,90 PUHM8 PCL10000 1:2 65730 117733 1,80 52,86 25,51 -62,30 PUHM9 PCL 10000 2:1 118111 225571 1,90 51,47 21,57 -64,66 PUHM10 PCL 10000 2,5:0,5 88731 157340 1,77 51,38 20,26 -65,03 Mn= massa molecular numérica média; Mx= massa molecular ponderai média; IP= índice deHDI / H12MDI (g / mol) (g / mol) (0C) (0C) (0C) PUHM 1 PCL2000 2: 1 34876 72144 2.07 39.88 10.05 -55.24 PUHM 2 PCL 2000 1: 1 23896 44648 1.87 39.63 3.02 -52.21 PUHM 3 PCL 2000 1: 2 44794 81836 1.83 42.31 1.70 -50.96 PUH12-1 PCL 2000 pure H12MDI 34807 67367 1.94 38 , 92 -2.85 -49.90 PUHM8 PCL10000 1: 2 65730 117733 1.80 52.86 25.51 -62.30 PUHM9 PCL 10000 2: 1 118111 225571 1.90 51.47 21.57 -64, 66 PUHM10 PCL 10000 2.5: 0.5 88731 157340 1.77 51.38 20.26 -65.03 Mn = average numerical molecular weight; Mx = average weight molecular weight; IP = index of
polidispersidade; Tm= temperatura de fusão; Tc= temperatura de cristalização; T9= temperatura de transição vítreapolydispersity; Tm = melting temperature; Tc = crystallization temperature; T9 = glass transition temperature
1. Testes de Degradação in vitro em meio tamponado (Degradação Hidrolítica)1. In vitro Degradation Tests in Buffered Media (Hydrolytic Degradation)
Os testes de degradação in vitro destes poliuretanos foram realizados baseados na norma ASTM F1635 (2010) onde se utiliza um banho termostatizado à 37 0C para que tubos fechados contendo filmes dos poliuretanos imersos em solução tampão fosfato salino, PBS1 (pH 7,4) fiquem expostos a essa determinada temperatura e solução (próximo de um fluido corpóreo) durante um tempo definido (7 a 270 dias), podendo ser avaliado a degradação destes por meio de perda de massa, além de medidas de pH da solução salina. Nos tempos determinados, as amostras são retiradas do banho, lavadas com água destilada e secas á vácuo durante aproximadamente 4 horas até massa constante.In vitro degradation tests of these polyurethanes were performed based on ASTM F1635 (2010) where a 37 ° C thermostated bath is used so that closed tubes containing polyurethane films immersed in phosphate buffered saline, PBS1 (pH 7.4) exposed to this determined temperature and solution (close to a body fluid) for a defined time (7 to 270 days), and their degradation can be evaluated by mass loss, as well as saline pH measurements. At the specified times, the samples are taken from the bath, washed with distilled water and vacuum dried for approximately 4 hours to constant mass.
O entendimento e o controle do processo de degradação destes polímeros, bem como, o efeito de seus produtos de degradação no organismo vivo são de fundamental importância. Estes testes também foram realizados com materiais poliméricos comercialmente utilizados como Dacron e PTFE, para nível de comparação durante um tempo de 7 a 270 dias. As tabelas e figuras que seguem mostram características obtidas a partir das análises dos polímeros, porém não foi realizada análise de massa molecular dos materiais comerciais, PTFE e Dacron, pois ambos não solubilizam em THF (solvente utilizado para análise de Cromatografia de Permeação em Gel).Understanding and controlling the degradation process of these polymers, as well as the effect of their degradation products on the living organism are of fundamental importance. These tests were also performed with commercially used polymeric materials such as Dacron and PTFE, for comparison level over a time of 7 to 270 days. The following tables and figures show characteristics obtained from polymer analysis, but no molecular mass analysis of commercial materials PTFE and Dacron was performed, as both do not solubilize in THF (solvent used for Gel Permeation Chromatography analysis) .
Tabela 3: Características do filme PUHM 1.Table 3: Characteristics of PUHM Film 1.
Dias Perda de Massa (g) GPC (g/mol) PH Inicial Final % Mn Mw IP Branco Amostra O - - - 34876 72144 2,07 7,40 - 7 0,0547 0,0561 0 44996 72877 1,61 7,34 7,27 14 0,0591 0,0583 1,35 42436 66953 1,58 7,49 7,40 0,0553 0,0533 3,61 23332 42432 1,82 7,13 6,81 60 0,0586 0,0575 9,04 19603 34840 1,78 7,35 7,05 90 0,0546 0,0498 8,79 16355 28495 1,74 7,25 6,66 120 0,0543 0,0520 4,23 15507 27253 1,76 7,29 7,24 150 0,0528 0,0464 12,1 17129 31058 1,81 7,22 6,93 180 0,0529 0,0649 0 13209 26721 2,02 7,22 7,15 210 0,0511 0,0230 54,6 13175 23642 1,79 7,17 6,90 240 0,0524 0,0451 15,9 12853 22428 1,74 7,34 7,02 270 0,0536 0,0469 12,5 11720 21264 1,81 7,16 7,15 GPC= ( Dromatografia de Permeação em Gel Tabela 4: Características do filme PUHM 3. Dias Perda de Massa (g) GPC (g/mol) PH Inicial Final % Mn Mw IP Branco Amostra 0 - - - 44794 81836 1,83 7,40 - 7 0,0598 0,0592 1,00 45087 72171 1,60 7,35 7,30 14 0,0522 0,0518 0,77 41300 67200 1,63 7,32 7,40 0,0575 0,0561 2,43 21447 39897 1,86 7,15 7,04 60 0,0552 0,0529 4,17 17636 31835 1,81 7,35 7,22 90 0,0526 0,0502 4,56 15607 26845 1,72 7,25 7,22Days Mass Loss (g) GPC (g / mol) Initial PH Final% Mn Mw IP White Sample O - - - 34876 72144 2.07 7.40 - 7 0.0547 0.0561 0 44996 72877 1.61 7, 34 7.27 14 0.0591 0.0583 1.35 42436 66953 1.58 7.49 7.40 0.0553 0.0533 3.61 23332 42432 1.82 7.13 6.81 60 0.0586 0 . 0575 9.04 19603 34840 1.78 7.35 7.05 90 0.0546 0.0498 8.79 16355 28495 1.74 7.25 6.66 120 0.0543 0.0520 4.23 15507 27253 1 .76 7.29 7.24 150 0.0528 0.0464 12.1 17129 31058 1.81 7.22 6.93 180 0.0529 0.0649 0 13209 26721 2.02 7.22 7.15 210 0 . 0511 0.0230 54.6 13175 23642 1.79 7.17 6.90 240 0.0524 0.0451 15.9 12853 22428 1.74 7.34 7.02 270 0.0536 0.0469 12.5 11720 21264 1.81 7.16 7.15 GPC = (Gel Permeation Chromatography Table 4: PUHM Film Characteristics 3. Days Mass Loss (g) GPC (g / mol) Initial PH Final% Mn Mw IP White Sample 0 - - - 44794 81836 1.83 7.40 - 7 0.0598 0.0592 1.00 45087 72171 1.60 7.35 7.30 14 0.0522 0.0518 0.77 41300 67200 1.63 7 , 32 7.40 0.0575 0.0561 2.43 21447 39897 1.86 7.15 7.04 60 0.0552 0.0529 4.17 17636 31835 1.81 7.35 7.22 90 0.0526 0.0502 4.56 15607 26845 1.72 7.25 7, 22
120 0,0518 0,0513 0,97 16804 26312 1,57 7^9 7\2Õ~120 0.0518 0.0513 0.97 16804 26312 1.57 7 ^ 9 7 \ 2Õ ~
150 0,0523 0,0565 Õ 19461 31191 1,60 7\22 7Ί3~150 0.0523 0.0565 Õ 19461 31191 1.60 7 \ 22 7Ί3 ~
180 0,0531 0,0494 6,97 12021 23531 1,96 7,22 7/ΓΠ 210 0,0540 0,0174 67,8 11299 23518 2,08 7J7180 0.0531 0.0494 6.97 12021 23531 1.96 7.22 7 / 210Π 210 0.0540 0.0174 67.8 11299 23518 2.08 7J7
240 0,0521 0,0463 11,1 12544 22228 1,77 7^34 TÃ2~240 0.0521 0.0463 11.1 12544 22228 1.77 7 ^ 34 T2 ~
270 0,0529 0,0506 4,35 12378 20249 1,64 7/I6 7/ΓΓ"270 0.0529 0.0506 4.35 12378 20249 1.64 7/16/1 "
GPC= Cromatografia de Permeação em GelGPC = Gel Permeation Chromatography
Tabela 5: Características do filme PUH12-1. Dias Perda de GPC pHTable 5: Characteristics of PUH12-1 film. Days Loss of GPC pH
Massa (g) (g/mol)Mass (g) (g / mol)
Inicial Finai % Wn Ww ÍP Branco AmostraInitial Finai% Wn Ww ÍP White Sample
~~Õ 1 : : 11475 30323 2,64 7^0~ 1:: 11475 30323 2.64 7 ^ 0
~7 0,0512 0,0515 Õ 25144 47701 1,90 7^45 7,44~ 7 0.0512 0.0515 Õ 25144 47701 1.90 7 ^ 45 7.44
0,0509 0,0505 0,79 28434 48715 1,71 7^35 7,340.0509 0.0505 0.79 28434 48715 1.71 7 ^ 35 7.34
0,0502 0,0483 3,78 24267 43019 1,77 7^9 TÃ2~0.0502 0.0483 3.78 24267 43019 1.77 7 ^ 9 T2 ~
~6Õ 0,0511 0,0462 9,59 18106 32895 1,82 7,43 7,36~ 6Õ 0.0511 0.0462 9.59 18106 32895 1.82 7.43 7.36
~9Õ 0,0526 0,0425 19,2 19394 35134 1,81 7β2 7,57~ 9Õ 0.0526 0.0425 19.2 19394 35134 1.81 7β2 7.57
120 0,0526 0,0491 6,65 20786 33045 1,59 7,28 7?M120 0.0526 0.0491 6.65 20786 33045 1.59 7.28 7 µM
150 0,0512 0,0656 Õ 22191 51430 2,31 Ί\25 7,15150 0.0512 0.0656 Õ 22191 51430 2.31 Ί \ 25 7.15
180 0,0505 0,0443 12,3 13182 24220 1,84 7^6 7Ό2~'180 0.0505 0.0443 12.3 13182 24220 1.84 7 ^ 6 7Ό2 ~ '
210 0,0512 0,0501 2,15 11582 21886 1,89 7^24 6,95210 0.0512 0.0501 2.15 11582 21886 1.89 7 ^ 24 6.95
240 0,0506 0,0411 18,8 12893 20195 1,62 6^89 7^08240 0.0506 0.0411 18.8 12893 20195 1.62 6 ^ 89 7 ^ 08
270 0,0504 0,0347 31,2 1326 1543 116 JJl 4766270 0.0504 0.0347 31.2 1326 1543 116 JJ 4766
GPC= Cromatografia de Permeação em GelGPC = Gel Permeation Chromatography
Tabela 6: Características do filme PUHM9.Table 6: Characteristics of PUHM9 film.
DiasDays
Perda deLost of
GPCGPC
PH Massa (g) (g/mol)PH Mass (g) (g / mol)
Inicial Final % Wn M~w IP Branco AmostraInitial End% Wn M ~ w IP White Sample
~~Õ 1 : - 115603 199605 1,73 7,4~ 1: - 115603 199605 1.73 7.4
7 0,0353 0,0348 1,42 110018 183830 1,67 7^59 7jT~7 0.0353 0.0348 1.42 110018 183830 1.67 7 ^ 59 7jT ~
"T4 0,0348 0,0343 1,44 116496 188092 1,61 7^61 7,26"T4 0.0348 0.0343 1.44 116496 188092 1.61 7 ^ 61 7.26
~3Õ 0,0413 0,0405 1,94 88805 159512 1,79 7^8 7^5~~33.4 0.0413 0.0405 1.94 88805 159512 1.79 7 ^ 8 7 ^ 5 ~~
GPC= Cromatografia de Permeação em GelGPC = Gel Permeation Chromatography
Tabela 7: Características do filme de Dacron.Table 7: Characteristics of Dacron Film.
Dias Perda de Massa (g) PH Inicial Final % Branco Amostra 0 - - 7,40 - 7 0,0503 0,0313 37,8 7,45 7,28 14 0,0516 0,0321 37,8 7,35 7,17 0,0502 0,0297 40,8 7,39 6,84 60 0,0524 0,0314 40,1 7,43 6,75 90 0,0506 0,0299 40,9 7,62 7,44 120 0,0521 0,0301 42,2 7,28 6,97 150 0,0520 0,0298 42,7 7,25 6,94 180 0,0524 0,0274 47,7 7,06 6,73 210 0,0511 0,0285 44,2 7,24 6,76 240 0,0510 0,0300 41,2 6,89 6,92 270 0,0525 0,0268 48,9 7,22 7,04 Tabela 8 : Características do filme de PTFE. Dias Perda de Massa (g) PH Inicial Final % Branco Amostra 0 - - 7 0,0513 0,0513 0 7,45 7,51 14 0,0516 0,0516 0 7,35 7,44 0,0504 0,0513 0 7,39 7,44 60 0,0507 0,0508 0 7,43 7,48 »u r\ r- r\ Λ U.UOZ4 0,0523 0,1 7,62 7,56 120 0,0511 0,0515 0 7,28 7,09 150 0,0501 0,0532 0 7,25 7,17 180 0,0515 0,0530 0 7,06 7,29 210 0,0528 0,0517 2,1 7,24 7,25 240 0,0516 0,0521 0 6,89 7,46 270 0,0503 0,0525 0 7,22 7,35Days Mass Loss (g) Initial PH Final% White Sample 0 - - 7.40 - 7 0.0503 0.0313 37.8 7.45 7.28 14 0.0516 0.0321 37.8 7.35 7 .17 0.0502 0.0297 40.8 7.39 6.84 60 0.0524 0.0314 40.1 7.43 6.75 90 0.0506 0.0299 40.9 7.62 7.44 120 0.0521 0.0301 42.2 7.28 6.97 150 0.0520 0.0298 42.7 7.25 6.94 180 0.0524 0.0274 47.7 7.06 6.73 210 0, 0511 0.0285 44.2 7.2 6.76 240 0.0510 0.0300 41.2 6.89 6.92 270 0.0525 0.0268 48.9 7.22 7.04 Table 8: Characteristics of the PTFE film. Days Mass Loss (g) Initial PH Final% White Sample 0 - - 7 0.0513 0.0513 0 7.45 7.51 14 0.0516 0.0516 0 7.35 7.44 0.0504 0.0513 0 7.39 7.44 60 0.0507 0.0508 0 7.43 7.48 »u r \ r- r \ U.UOZ4 0.0523 0.1 7.62 7.56 120 0.0511 0 . 0515 0 7.28 7.09 150 0.0501 0.0532 0 7.25 7.17 180 0.0515 0.0530 0 7.06 7.29 210 0.0528 0.0517 2.1 7.24 7.25 240 0.0516 0.0521 0 6.89 7.46 270 0.0503 0.0525 0 7.22 7.35
Os Pus sintetizados com proporções diferentes de HDI/H12-MDI (PUHM1, PUHM3, PUH12-1, PUHM9) apresentaram perda massa inferior a 32% (PUHM1 foi de 13%; PUHM3 foi de 4,4% e PUH12-1 foi de 31%) em 270 dias. O PUHM9 apresentou perda de massa de 2% em 30 dias, sendo menor do que os outros poliuretanos neste mesmo período de tempo. Estes resultados foram inferiores a perda de massa obtida com o biomaterial comercial Dacron (49% de perda em 270 dias). Neste último caso, está alta perda de massa pode estar associada a liberação de aditivos usados na fabricação do Dacron. Os PUs sintetizados apresentam uma maior resistência a degradação hidrolítica do que o Dacron, entretanto, comparado ao material PTFE, os mesmos apresentaram menor resistência a degradação em meio tamponado.Synthesized Pus with different HDI / H12-MDI proportions (PUHM1, PUHM3, PUH12-1, PUHM9) had mass loss of less than 32% (PUHM1 was 13%; PUHM3 was 4.4% and PUH12-1 was 31%) in 270 days. PUHM9 presented a 2% mass loss in 30 days, being lower than the other polyurethanes in this same time period. These results were lower than the mass loss obtained with the commercial Dacron biomaterial (49% loss in 270 days). In the latter case, high mass loss may be associated with the release of additives used in the manufacture of Dacron. Synthesized PUs have a higher resistance to hydrolytic degradation than Dacron, however, compared to PTFE material, they have lower resistance to degradation in buffered medium.
O pH do meio tamponado manteve-se em torno de 7,0 para todas as amostras de PUs testadas em ensaio de degradação in vitro, da mesma forma, que ocorreu para as amostras de Dacron e PTFE. 2. Testes de Degradação in vitro em meio enzimático (Degradação Enzimática)The pH of the buffered medium remained around 7.0 for all PU samples tested in in vitro degradation assay, as was the case for Dacron and PTFE samples. 2. In vitro Degradation Tests in Enzyme Medium (Enzyme Degradation)
Os testes de degradação enzimática destes materiais foram realizados com base na literatura descrita por Peng e colaboradores (2010), em que filmes das amostras de tamanho 2x2 cm2, após serem esterilizados por oxido de etileno, foram colocadas em um tubo de ensaio contendo 10 mL de solução tampão fosfato salino, PBS, (pH 7,4) contendo Iipase pancreática de porco em uma concentração de 0,1 mg/mL e azida sódica em uma concentração de 0,02 % (p/v) como agente bacteriostático. A solução salina foi trocada todo dia para manter a atividade da enzima. Os tubos de ensaio foram mantidos à 37 0C em um banho termostatizado durante 30 dias. Após períodos pré-determinados de exposição (5, 10, 15, 20, 25 e 30 dias), as amostras foram retiradas, lavadas com água destilada e secas à vácuo em dessecador até obterem massa constante.The enzymatic degradation tests of these materials were performed based on the literature described by Peng et al. (2010), where films of samples of size 2x2 cm2, after being sterilized by ethylene oxide, were placed in a test tube containing 10 mL. of phosphate buffered saline, PBS, (pH 7.4) containing pork pancreatic lipase at a concentration of 0.1 mg / mL and sodium azide at a concentration of 0.02% (w / v) as a bacteriostatic agent. The saline solution was changed every day to maintain enzyme activity. The test tubes were kept at 37 ° C in a thermostated bath for 30 days. After predetermined periods of exposure (5, 10, 15, 20, 25 and 30 days), the samples were taken, washed with distilled water and vacuum dried in a desiccator to constant mass.
Tabela 9: Características do filme PUHM 9.Table 9: Characteristics of PUHM 9 film.
Dias Perda de Massa (g) GPC (g/mol) pH Inicial Final % Mn Mw IP Branco Amostra 0 - - - 115603 199605 1,73 7,40 - 0,0250 0,0242 3,20 122273 207156 1,69 7,49 6,31 0,0276 0,0268 2,90 120698 200320 1,66 7,40 6,55 0,0304 0,0295 2,96 91019 154851 1,70 7,50 6,49 0,0289 0,0280 3,11 100330 162059 1,62 7,56 6,55 0,0303 0,0241 20,4 91625 151393 1,65 7,70 6,42 0,0319 0,0303 5,01 78121 144310 1,85 7,34 6,62 GPC= Cromatografia de Permeação em GelDays Mass Loss (g) GPC (g / mol) Initial pH Final% Mn Mw IP White Sample 0 - - - 115603 199605 1.73 7.40 - 0.0250 0.0242 3.20 122273 207156 1.69 7 .49 6.31 0.0276 0.0268 2.90 120698 200320 1.66 7.40 6.55 0.0304 0.0295 2.96 91019 154851 1.70 7.50 6.49 0.0289 0, 0280 3.11 100330 162059 1.62 7.56 6.55 0.0303 0.0241 20.4 91625 151393 1.65 7.70 6.42 0.0319 0.0303 5.01 78121 144310 1.85 7 , 34 6.62 GPC = Gel Permeation Chromatography
Tabela 10: Características do Dacron e PTFE em 30 dias. Material Perda de PH Massa (g) Inicial Final % Branco Amostra Dacron 0,0661 0,0332 49,8 7,4 7,22 PTFE 0,0566 0,0573 0 7,4 7,57Table 10: Characteristics of Dacron and PTFE within 30 days. Material PH Loss Mass (g) Initial Final% White Sample Dacron 0.0661 0.0332 49.8 7.4 7.22 PTFE 0.0566 0.0573 0 7.4 7.57
O polímero PUHM9 utilizado neste teste apresentou perda de massa inferior a 20%, sendo que, em 30 dias sob ação da degradação enzimática mostrou perda de massa em torno de 5%. Estes resultados foram inferiores a perda de massa obtida com o biomaterial comercial Dacron (49% de perda em dias), mostrando que o PU sintetizado apresentou uma maior resistência a degradação enzimática do que o Dacron. Entretanto, comparado ao material PTFE, os mesmos apresentaram menor resistência a esta degradação.The PUHM9 polymer used in this test showed less than 20% mass loss, and within 30 days under enzymatic degradation showed a mass loss around 5%. These results were lower than the mass loss obtained with the commercial Dacron biomaterial (49% loss in days), showing that the synthesized PU presented a higher resistance to enzymatic degradation than Dacron. However, compared to PTFE material, they showed lower resistance to this degradation.
O pH do meio tamponado manteve-se em torno de 7,0 para as amostras dos materiais comerciais, Dacron e PTFE, enquanto que, para o PU testado em ensaio de degradação in vitro enzimática, mostrou um valor de pH em torno de 6,0.The pH of the buffered medium was around 7.0 for commercial samples, Dacron and PTFE, while for the PU tested in enzymatic in vitro degradation assay, it showed a pH value of around 6, 0
MetodologiaMethodology
Foram realizadas reações de polimerização de uma membranaPolymerization reactions of one membrane were performed.
adequada para uso na presente invenção, suas caracterizações e suas avaliações como material empregado em próteses vasculares.suitable for use in the present invention, its characterizations and its evaluations as material employed in vascular prostheses.
Tabela 1: Reagentes utilizados nas sínteses e análises dos polímerosTable 1: Reagents used in polymer synthesis and analysis
Produto Origem MM (g/mol) Pureza e/ou observações Policaprolactona (PCL) Aldrich 2000 Policaprolactona (PCL) Aldrich 10000 Hexametileno Diisoeianato (HDI) Merck 168,2 d=1,05 4,4-diciclohexametileno diisocianato (H12-MDI) Bayer 262,34 I d=1,07 Dibutildilaurato de estanho (DBTDL) 631,56 d=1,066 MetiIetiIcetona(MEK) Mallinckrodt chemicals 99% de pureza 4,4'-difenilmetano diisocianato(MDI) 250,25 Politetrametilenoglicol (PTMG) 1000 Dacron(PET) Dupont PTFE Gore _Product Origin MM (g / mol) Purity and / or observations Polycaprolactone (PCL) Aldrich 2000 Polycaprolactone (PCL) Aldrich 10000 Hexamethylene Diisoeianate (HDI) Merck 168.2 d = 1.05 4,4-dicyclohexamethylene diisocyanate (H12-MDI) Bayer 262.34 I d = 1.07 Tin dibutyldilaurate (DBTDL) 631.56 d = 1.066 Methylethyl ketone (MEK) Mallinckrodt chemicals 99% pure 4,4'-diphenylmethane diisocyanate (MDI) 250.25 Polytetramethylene glycol (PTMG) 1000 Dacron (PET) Dupont PTFE Gore _
Método Típico de Síntese dos PoliuretanosTypical Polyurethane Synthesis Method
Os poliuretanos foram sintetizados baseados no processo descrito na patente LIGABUE, R.A.; A.S. Technology Componentes Especiais; EINLOFT, S.; SILVA, J. B.; JAHNO, V. D.; POLTRONOERI, T.; DULLIUS, J. E. L.; VIEZZER, C.; CANTARELLI, D. Processo de produção de membranas biopoliméricas obtidas portal processo. BR 0000220904837456. 31/07/2009.Polyurethanes were synthesized based on the process described in patent LIGABUE, R.A .; A.S. Technology Special Components; EINLOFT, S .; SILVA, J. B .; JAHNO, V. D .; POLTRONOERI, T .; DULLIUS, J. E. L .; VIEZZER, C .; CANTARELLI, D. Process for the production of biopolymer membranes obtained from the process portal. BR 0000220904837456. 07/31/2009.
Caracterizações dos Poliuretanos Espectroscopia no InfravermelhoPolyurethanes Characterization Infrared Spectroscopy
As análises de infravermelho (IV) foram realizadas em um equipamento Perkin Elmer Instruments, modelo Spectrum one FT-IR Spectrometer. Cromatografia de Permeacão em GelInfrared (IR) analyzes were performed on a Perkin Elmer Instruments model Spectrum one FT-IR Spectrometer. Gel Permeation Chromatography
As massas molares médias do poliuretano sintetizado foram determinadas por Cromatografia de Permeação em Gel (GPC) utilizando um equipamento Waters Instruments, equipado com bomba isocrática (efluente THF1 fluxo: 1mL/min), detector de IR (35°C); set de colunas Styragel (40°C). Calorimetria Exploratória Diferencial A análise feita por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) foi feita utilizando um equipamento TA Instruments modelo Q20, em um intervalo de temperatura de -90°C a 400°C, com uma variação de 10°C/min.The average molar masses of the synthesized polyurethane were determined by Gel Permeation Chromatography (GPC) using a Waters Instruments equipment equipped with an isocratic pump (THF1 effluent flow: 1mL / min), IR detector (35 ° C); Styragel column set (40 ° C). Differential Exploratory Calorimetry Differential Exploratory Calorimetry (DSC) analysis was performed using a TA Instruments model Q20 equipment within a temperature range of -90 ° C to 400 ° C with a range of 10 ° C / min.
Microscopia Eletrônica de Varredura Para a visualização da morfologia dos poliuretanos sintetizados utilizou-Scanning Electron Microscopy To visualize the morphology of the synthesized polyurethanes, we used
se o equipamento PHILIPS modelo XL30 com tensão de aceleração de 20kV e metalizado ouro-paládio.if the equipment PHILIPS model XL30 with acceleration voltage of 20kV and metallized palladium gold.
Testes de Degradação in vitro hidrolíticaHydrolytic In vitro Degradation Tests
Foram utilizados filmes dos poliuretanos e amostras dos materiais comerciais nos testes de degradação in vitro simulando condições corpóreas em 10 ml_ solução tampão fosfato, PBS (pH= 7,4), à 37°C por 7, 14, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e 270 dias de incubação. Após cada período de tempo foram retiradas as amostras, lavadas com água destilada e, secas durante 4 horas em dessecador a vácuo. Posteriormente, foi medida a porcentagem de perda de massa das amostras e o pH final do meio.Polyurethane films and samples of commercial materials were used in in vitro degradation tests simulating body conditions in 10 ml phosphate buffer solution, PBS (pH = 7.4) at 37 ° C for 7, 14, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 and 270 days of incubation. After each period of time the samples were taken, washed with distilled water and dried for 4 hours in a vacuum desiccator. Subsequently, the percentage of mass loss of the samples and the final pH of the medium were measured.
Testes de Degradação in vitro enzimáticaIn vitro enzymatic degradation tests
Foram utilizados filmes dos poliuretanos e amostras dos materiais comerciais nos testes de degradação in vitro enzimática, simulando condições corpóreas em 10 ml_ solução tampão fosfato, PBS (pH= 7,4), à 37°C por 5, 10, 15, 20, 25 e 30 dias de incubação. Após cada período de tempo foram retiradas as amostras, lavadas com água destilada e secas durante 4 horas em dessecador a vácuo. Posteriormente, foi medida a porcentagem de perda de massa das amostras e o pH final do meio. ResultadosPolyurethane films and samples of commercial materials were used in the in vitro enzymatic degradation tests, simulating body conditions in 10 ml phosphate buffer solution, PBS (pH = 7.4), at 37 ° C for 5, 10, 15, 20, 25 and 30 days incubation. After each time period the samples were taken, washed with distilled water and dried for 4 hours in vacuum desiccator. Subsequently, the percentage of mass loss of the samples and the final pH of the medium were measured. Results
A partir do espectro de infravermelho, observou-se uma banda em tornoFrom the infrared spectrum, a band was observed around
de 3488 cm"1 que caracteriza o grupo NH do grupo uretano. Também foram observadas bandas entre 2937-2870 cm"1 que caracteriza a presença de CH2 e CH, a banda em 1727 cm"1 é atribuída ao grupo C=O dos grupos uretano e éster, uma banda em 1231 cm"1 atribuída ao grupo CO-O de éster. Essas bandas são características dos poliuretanos e nos mostram que foi possível obter este material através das reações realizadas. Seguindo as caracterizações, por meio da cromatografia de permeação em gel (GPC) foi possível observar que os poliuretanos obtidos apresentaram uma massa molar numérica média (Mn) em um intervalo de 23000 a 116000 g/mol e uma massa molar ponderai média (Mw) em um intervalo de 44000 a 226000 g/mol.3488 cm "1 characterizing the NH group of the urethane group. Bands between 2937-2870 cm" 1 characterizing the presence of CH2 and CH were also observed; the 1727 cm "1 band is assigned to the C = O group of the groups. urethane and ester, a band at 1231 cm -1 assigned to the CO-O ester group. These bands are characteristic of polyurethanes and show us that it was possible to obtain this material through the reactions performed. Following the characterizations, by gel permeation chromatography (GPC) it was possible to observe that the obtained polyurethanes presented an average numerical molar mass (Mn) in a range of 23000 to 116000 g / mol and an average weight molar mass (Mw). in a range of 44000 to 226000 g / mol.
A partir da análise das propriedades térmicas pelo DSC, mostrou-se que os poliuretanos sintetizados apresentaram uma temperatura de transição vítrea (Tg) variando de -65 até -50°C e temperaturas de fusão (Tm) variando de 39 até 53°C e temperaturas de cristalização (Tc) variando de 1 até 26°C. Para análise da morfologia das membranas biopoliméricas obtidas, realizou-se a microscopia eletrônica de varredura. A Figura 2 apresenta uma micrografia típica para estes poliuretanos sintetizados, onde pode-se observar uma morfologia da superfície lisa e homogênea.From the analysis of thermal properties by DSC, it was shown that the synthesized polyurethanes had a glass transition temperature (Tg) ranging from -65 to -50 ° C and melting temperatures (Tm) ranging from 39 to 53 ° C and crystallization temperatures (Tc) ranging from 1 to 26 ° C. To analyze the morphology of the obtained biopolymer membranes, scanning electron microscopy was performed. Figure 2 shows a typical micrograph for these synthesized polyurethanes, where a smooth and homogeneous surface morphology can be observed.
Como mostra a Tabela 2, a partir dos testes de degradação, observou- se que houve perda percentual na massa molar das amostras com 60 dias, sendo que, foi realizado o mesmo teste para os poliuretanos obtidos, como também para o Dacron e PTFE.As shown in Table 2, from the degradation tests, it was observed that there was a percentage loss in molar mass of the 60-day samples, and the same test was performed for the obtained polyurethanes, as well as for Dacron and PTFE.
Tabela 2: Degradação dos materiais comerciais e sintetizados em 60Table 2: Degradation of commercial and synthesized materials in 60
diasdays
Materiais PH amostra/branco Percentual de perda de massa (%) Dacron 6,75/7,43 40 PTFE 7,48/7,43 0 PUs L ............ 7,35/7,05 < 10Materials PH sample / white Percent mass loss (%) Dacron 6.75 / 7.43 40 PTFE 7.48 / 7.43 0 PUs L ............ 7.35 / 7 , 05 <10
Portanto, as membranas de poliuretano testadas no presente exemplo possuem potencial para serem utilizadas em próteses vasculares, à fim de regenerar tecidos. Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.Therefore, the polyurethane membranes tested in the present example have the potential to be used in vascular prostheses in order to regenerate tissues. Those skilled in the art will appreciate the knowledge presented herein and may reproduce the invention in the embodiments presented and in other embodiments within the scope of the appended claims.
55th
Claims (7)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1106992 BRPI1106992A2 (en) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | USE OF BIOPOLYMER MEMBRANES IN CARDIOVASCULAR PROSTHESIS |
| BR102012033805-0A BR102012033805B1 (en) | 2011-12-29 | 2012-12-28 | processes for obtaining, using biopolymeric membranes for obtaining prostheses and cardiovascular prostheses comprising biopolymeric tubes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1106992 BRPI1106992A2 (en) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | USE OF BIOPOLYMER MEMBRANES IN CARDIOVASCULAR PROSTHESIS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1106992A2 true BRPI1106992A2 (en) | 2013-11-05 |
Family
ID=49509832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1106992 BRPI1106992A2 (en) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | USE OF BIOPOLYMER MEMBRANES IN CARDIOVASCULAR PROSTHESIS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1106992A2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014100882A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | União Brasileira De Educação E Assistência, Mantenedora Da Pucrs | Use of biopolymeric membranes for producing prostheses, cardiovascular prostheses comprising biopolymeric tubes, and methods for producing the same |
-
2011
- 2011-12-29 BR BRPI1106992 patent/BRPI1106992A2/en not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014100882A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | União Brasileira De Educação E Assistência, Mantenedora Da Pucrs | Use of biopolymeric membranes for producing prostheses, cardiovascular prostheses comprising biopolymeric tubes, and methods for producing the same |
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