BRPI1100513A2 - desenvolvimento de nanopartÍculas polimÉricas por polimerizaÇço in situ a partir de nanoemulsÕes produzidas por invesço de fases - Google Patents

Abstract

DESENVOLVIMENTO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS POR POLIMERIZAÇçO IN SITU A PARTIR DE NANOEMULSÕES PRODUZIDAS POR INVERSçO DE FASES. RESUMO A presente invenção descreve um método que reduz o custo da produção de nanocápsulas poliméricas com tamanho médio de partícula menor que 300 nm. O processo utiliza baixa energia para emulsificação pelo método deinversão de fases, com uso de óleos vegetais e tensoativos não jônicos, e polimerização in situ das gotículas da nanoemulsão, a partir de monômeros derivados de acrilatos, quando estes entram em contato com os ativadores e iniciadores.

Description

"DESENVOLVIMENTO DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS POR POLIMERIZAÇÃO IN SITU A PARTIR DE NANOEMULSÕES PRODUZIDAS POR INVERSÃO DE FASES"

Emulsões são sistemas heterogêneos definidos como a mistura íntima de dois líquidos imiscíveis, um dos quais está disperso no outro na forma de glóbulos ou gotículas. De acordo com a hidrofilia ou lipofilia da fase dispersante, estes sistemas classificam-se em

óleo em água (O/A) ou água em óleo (A/O). Em geral, são compostas por três fases: fase aquosa, fase oleosa e fase emulgente.

Quando a emulsão possui gotículas com diâmetro entre 20 e 500 nm, essas são denominadas nanoemulsões, sistemas metaestáveis cuja estrutura é dependente do processo utilizado em sua preparação. São passíveis de sofrerem diluição mantendo a sua estrutura inicial, principalmente em relação ao tamanho dos glóbulos e não requerem altas concentrações de tensoativos (entre 3,0 a 10,0%) comparado às microemulsões nas quais a concentração destes tensoativos pode chegar a 20,0%. As nanoemulsões possuem várias aplicações em áreas como a indústria cosmética, farmacêutica, de produtos de uso veterinário ou domissanitários. Estes sistemas possuem propriedades particulares devido à sua granulometria, pois objetos destas dimensões possuem propriedades físicas completamente diferentes de seus análogos macroscópicos, permitindo, assim, novas aplicações. O tamanho reduzido previne o fenômeno da coalescência, pois esses glóbulos não são facilmente deformáveis, conferindo uma elevada estabilidade ao sistema; além disso, a espessura do filme interfacial (relativo ao tamanho do glóbulo) previne a significativa diminuição natural do mesmo, o que levaria ao rompimento do glóbulo.

As nanopartículas poliméricas são sistemas carreadores de princípios ativos que apresentam diâmetro inferior a 1 μπι, divididas em duas principais famílias: as nanocápsulas e as nanoesféras, as quais diferem entre si segundo a composição e organização estrutural. Nanoesféras são formadas unicamente por uma matriz polimérica, pois não apresentam óleo em sua composição, onde o fármaco pode ficar retido na matriz ou adsorvido à sua superfície. As nanocápsulas, objeto desta patente, constituem-se de sistemas vesiculares envoltos por um invólucro polimérico de tamanho variável, onde o material encapsulado pode estar dissolvido na cavidade e/ou adsorvido à parede polimérica.

A distribuição de tamanho, a estrutura e a estabilidade das nanoemulsões e das nanopartículas não dependem apenas das condições empregadas em sua produção, mas também das variáveis da formulação. Entre os fatores que tem sido primordialmente avaliados estão o tipo, as características químicas e as quantidades da fase oleosa e dos agentes emulsionantes utilizados; a influência da razão entre os volumes da fase oleosa e aquosa na produção e estabilidade; a proporção mais adequada entre os tensoativos Iipofllico e hidrofílico na nanoemulsão e a natureza e toxicidade do monômero e de seus ativadores e iniciadores.

A natureza da fase oleosa pode ter grande influência na estabilidade do sistema. Apesar de óleos minerais produzirem sistemas mais estáveis do que óleos vegetais, devido à maior possibilidade de haver interação entre os tensoativos e os óleos vegetais, pelo fato desses apresentarem composição mais complexa, o uso de óleos vegetais encontrados na flora brasileira, quando viáveis, possibilitam o emprego de material de origem nacional, potencializando a preservação das espécies e geração de renda para populações nativas, na maioria das vezes, extrativistas. Outra vantagem é que estes óleos vegetais constituem-se, por si só, princípios ativos de interesse dos mais variados segmentos, como indústrias cosméticas, farmacêuticas, veterinárias ou domissanitárias. ESTADO DA TÉCNICA

As nanoemulsões são produzidas através da redução dos glóbulos formados inicialmente, e essa redução é gerada com métodos que utilizam alta ou baixa energia para emulsificação.

Métodos de alta energia fazem uso de equipamentos como homogeneizadores de alta pressão, microfluidizadores e ultrasom. A natureza e quantidade dos tensoativos, monômeros e óleo utilizados determinam a distribuição de tamanho das estruturas e estabilidade das nanopartículas ou nanoemulsões resultantes. As patentes PI0404595-5 e PIO 100335-6 descrevem uma nanoemulsão para aplicação cosmética, formada com a mistura da fase aquosa e oleosa em um homogeneizador de alta pressão. Porém, essa técnica de produção envolve a utilização de equipamentos específicos, de custo elevado, que consomem grande quantidade de energia e, quando a proposta é encapsular moléculas frágeis como peptídeos, proteínas e ácidos nucléicos, pode levar ao aquecimento excessivo dos produtos, aumentando a degradação/desnaturação do fármaco ou a perda de atividade durante o processo, propiciando a degradação de substâncias sensíveis.

Emulsificação espontânea por difusão em solvente orgânico (descrito no documento PIOO16767-7) ou por inversão de fases (descrita no documento W02009/121069) são os métodos que fazem uso de baixa energia. Nesses casos, as propriedades físico-químicas intrínsecas dos tensoativos, óleos e excipientes que compõem a formulação são decisivas. O método de inversão de fases não faz uso de solvente orgânico.

As nanopartículas poliméricas podem ser obtidas principalmente por dois métodos: precipitação de polímero pré-formado (como presente nas patentes BR0204125 e BR0203550) ou por polimerização in situ de monômeros dispersos (via emulsificação ou polimerização interfacial, como na patente PI0706321-0).

A patente BRPI0805854 apresenta um sistema de nanocápsulas poliméricas compreendendo o núcleo com óleo vegetal produzidas pelo processo de deposição interfacial de polímero pré-formado.

O uso de solvente orgânico presente tanto no método de emulsificação por difusão em solvente orgânico quanto nos métodos de polimerização por precipitação de polímero pré-formado e polimerização interfacial, apresentam desvantagens ou em suas etapas ou no custo de produção. Solvente orgânico é um produto caro e significa outro ingrediente presente na formulação, o que aumenta o custo total das matérias-primas. A inserção de solvente orgânico, matéria-prima tóxica para o ambiente e para o sistema fisiológico, requer pelo menos uma etapa extra de processamento para a retirada do produto para tornar possível administração da suspensão de nanocápsulas em organismos vivos, aumentando o custo e tempo de fabricação. Esse tipo de matéria-prima, sendo volátil, por razões de segurança, requer manipulação estrita e condições de processamento.

Uma técnica eficaz para a obtenção de nanoemulsões sem utilização de solventes orgânicos, equipamentos complexos, matérias-primas excepcionais e caras e que não necessita de grande quantidade de energia é através de inversão de fases. Este processo é crítico para a estabilidade da nanoemulsão e das nanocápsulas resultantes. Fatores como a velocidade de adição da fase aquosa/oleosa e o valor da temperatura de manipulação também são relevantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta invenção está fundamentada no fato de que nanocápsulas poliméricas podem ser obtidas através da junção do método de emulsificação por inversão de fases com o método de polimerização interfacial in situ, que compreende óleos vegetais e monômeros derivados de acrilatos, sendo utilizado um método de baixa energia para gerar a nanoemulsão, sem a necessidade de equipamentos de alto custo, eliminando diretamente o contato da formulação com solventes orgânicos e partindo de monômeros para formar o polímero, o que acarreta em redução do custo das matérias-primas utilizadas.

Como benefícios da presente invenção adicionam-se as vantagens do uso dos óleos vegetais que, além de possibilitar geração de empregos, possuem ainda características farmacológicas intrínsecas.

As formulações utilizam óleos vegetais que, além de ser um produto natural, possibilita veicular fármacos lipofilicos que poderão estar solubilizados no núcleo da nanocápsula e/ou adsorvidos na parede polimérica da mesma.

As nanocápsulas poliméricas presentes no referido sistema podem apresentar tamanho de partícula entre 1 a 1000 nm, índice de polidispersão entre 0,001 e 0,600 e potencial zeta entre -100 a +IOOmV, sendo preferencialmente os valores de diâmetro médio entre 50 e 250 nm, índice de polidispersão abaixo de 0,4 e potencial zeta em módulo de 10 a 50 mV.

O primeiro passo na presente invenção é a produção da nanoemulsão, composta

por fase externa aquosa constituída por água purificada e fase oleosa interna composta por

óleo de origem vegetal, tensoativos e monômeros derivados de acrilato. Foi utilizado um

par de tensoativos não-iônicos constituído por um éster derivado de açúcar e um derivado

etoxilado hidrogenado ou não do óleo de mamona. Em seguida à emulsificação ocorre o

processo de polimerização in situ, com a adição de uma solução do iniciador de

polimerização composto por um persulfato e do ativador do iniciador que possui íons como o Fe+2.

Todas as matérias-primas empregadas na invenção são compatíveis com o uso cosmético, farmacêutico, veterinário ou domissanitário.

A quantidade de água purificada empregada na formulação para a emulsificação foi de 40,0 a 95,0%, preferencialmente de 60,0 a 92,0% peso/peso (p/p) da quantidade total da formulação.

De acordo com a presente invenção, o sistema de nanocápsulas compreende óleo de origem vegetal, selecionado do grupo de óleos fixos e essenciais e pode apresentar ou não propriedades farmacológicas. Dentre esses óleos vegetais, destacam-se alcatrão vegetal, óleo de abacate, açafrão, alcarávia, alecrim, alfazema, algodão, alho, amêndoa doce, amêndoas, amendoim, amyris, andiroba, arnica, anis, anis estrelado, arroz, arruda, aveia, 10

bacuri, bálsamo, basilicão, benjoim, bergamota, bétula, breu, buriti, cabreúva, cacau, cajepute, cálamo, calêndula, camomila, canela, cânfora, canola, capim-limão, cardamomo, carqueja, cartamo, carnaúba, castanha de caju, castanha do Brasil, castanha do Pará, cedro, cenoura, cipreste, citronela, colza, coco babaçu, coco palmiste, coentro, cominho, copaíba, cravo, cumaru, cupuaçu, dendê, erva cidreira, eucalipto, funcho doce, gálbano, gengibre, gerânio, gergelim, germe de trigo, girassol, hortelã pimenta, jasmim, jojoba, laranja, lavanda, lima, limão, linhaça, louro, mamona, manjericão, manjerona, maracujá, marmeleiro, mate-verde, melaleuca, melissa, menta arvensis, milho, mirra, mostarda, murumuru, nabo, neem, oiticica, olíbano, oliva, orégano, palma, patauá, patchouli, pau- rosa, pimenta, pinho, pitanga, pracaxi, priprioca, puxuri, rosa, rosa mosqueta, salsa, sálvia, sândalo, semente de uva, soja, tangerina, tomilho, tucum, tucumã, tungue, ucuuba, uricuri, urucum, verbena, vetiver, virola.

A quantidade de óleo vegetal empregada encontra-se na faixa de 1,0 a 40,0% de peso total, preferencialmente presente de 3,0 a 20,0%. Opcionalmente podem ser adicionadas substâncias ativas ou não com características lipofílicas, apresentando uma ação sustentada, sendo assim um sistema de liberação viável e, em várias circunstâncias, desejável para a aplicação cosmética, farmacêutica, veterinária ou domissanitária.

Os tensoativos empregados para emulsificação das fases aquosa e oleosa podem compreender uma combinação de tensoativos aniônicos, catiônicos, anfóteros ou não- iônicos, sendo preferencialmente os tensoativos não-iônicos que podem ser alcanolamidas de ácidos graxos (como etanolamida, monoetanolamida, dietanolamida e trietanolamida de ácido graxo de coco, de babaçu ou de palma), ésteres de sorbitano (como monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monoestearato-palmitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano) etoxilados ou não, ésteres de glicerila (como cocoato de glicerila, miristato de glicerila, monoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila acetilado, monoestearato de poliglicerila, oleato de glicerila, poliricinoleato de poliglicerila, triacetato de glicerila, tricapril-caprato de glicerila, trioleato de glicerila) etoxilados ou não, ésteres de glicol (como dicaprilcaprato de propilenoglicol, diestearato de dietilenoglicol, diéster de ácidos graxos saturados de etilenoglicol, dioleato de propilenoglicol, monoestearato de dietilenoglicol, monoestearato de etilenoglicol, ésteres de ácidos graxos saturados de etilenoglicol, monoestearato de propilenoglicol) etoxilados ou não, alquilpoliglicosídeos (como decil e laurilpoliglicosídeo), alcoóis graxos etoxilados (como, álcool estearílico, álcool cetílico-estearílico, álcool cetílico, álcool cetearílico, álcool decílico, álcool isotridecílico) e nonilfenol etoxilados.

A quantidade de agente emulsionante empregada foi de 1,0 a 30,0% da composição total, preferencialmente entre 2,0 a 15,0%.

Os tensoativos lipofílicos empregados, preferencialmente derivados de polióis, apresentam valores de EHL entre 4,0 e 6,5.

Os tensoativos hidrofílicos empregados, preferencialmente derivados etoxilados do óleo de mamona hidrogenado ou não, com diferentes graus de etoxilação, apresentam valores de EHL entre 13,0 e 18,0.

O valor de EHL da nanoemulsão obtida está entre 7,0 e 15,0, preferencialmente entre 8,0 e 13,0.

O monômero empregado conduz à formação de invólucro polimérico biodegradável e biocompatível e consiste em derivados de acrilatos, como o acrilato metila, acrilato de etila, acrilato de butila, acrilato de 2-etil hexila, ácido acrílico glacial, metacrilato de metila, metacrilato glicidil, ácido metacrílico, hidroxietil metacrilato, hidroxipropil metacrilato, acrilato hidroxipropil, que podem ser empregados isoladamente formando homopolímeros ou em misturas como um copolímero.

Esse componente está presente na faixa de 0,01 a 20,0% do peso total, preferencialmente entre 1,0 a 10%. O monômero utilizado na presente invenção é adicionado à fase oleosa antes da etapa de emulsificação.

O iniciador da polimerização que catalisa a reação de polimerização pode ser um

peróxido orgânico (como peróxido de benzoíla, peróxido de dibenzoíla, peróxido de

acetilbenzoíla, peróxido de metiIetilcetona, peróxido de metilisobutilcetona, peróxido de

acetilacetona, peróxido de diterc-butila), peróxido de hidrogênio ou persulfato (como o

persulfato de potássio, persufato de sódio, persulfato de amônio) e é empregado entre 0,02

e 2,0% da composição total. O ativador do iniciador pode ser sulfato ferroso, sulfato ferroso

amoniacal ou acetato de cobalto e é adicionado à nanoemulsão entre 0,01 e 1,5%. Ambos

podem ser adicionados em solução aquosa e em dois momentos durante a reação de polimerização in situ. O sistema de nanocápsula polimérica pode compreender ainda fármacos, vitaminas, antioxidantes, corantes, conservantes, emolientes, agentes de fragrância e outros excipientes fisiologicamente aceitáveis.

O processo de obtenção da nanoemulsão aqui originada é citado no estado da técnica e nas patentes supracitadas, assim como o método de polimerização in situ.

O tipo de nanocápsula obtida depende do tipo de nanoemulsão produzida, que, por sua vez, depende essencialmente da natureza das matérias-primas utilizadas, da razão entre os volumes da fase aquosa e oleosa utilizadas, das velocidades de adição e agitação do produto e da temperatura de manipulação.

Quando estes parâmetros são alterados e estão adequados pode ocorrer uma inversão de fases; ou seja, a fase contínua torna-se dispersa e vice-versa. Existem dois tipos de inversão de fases:: inversão transicional e inversão catastrófica. A inversão transicional pode ocorrer com mudanças na afinidade pela fase aquosa de tensoativos não-iônicos etoxilados, geralmente ocasionadas pela mudança da temperatura. Já a inversão catastrófica pode ocorrer quando há um aumento do volume da fase dispersa ou variações na razão dos volumes da fase aquosa e oleosa.

O polímero que forma a nanocápsula depende da natureza das matérias-primas

formuladas, do volume de iniciador de polimerização e do ativador do iniciador

adicionados, do tempo de duração da reação, da agitação do produto e da temperatura de manipulação.

A reação de polimerização interfacial dos glóbulos da nanoemulsão ocorre à temperatura menor que a temperatura de inversão de fases para manter o tamanho médio das nanopartículas. Com o intuito de reduzir a temperatura de polimerização, FeSO4 foi adicionado como catalisador para ativar o ânion persulfato (S2O8"2) com o íon de metal de transição (Fe+2) e produzir um poderoso oxidante. A síntese do polímero ocorre à medida que os monômeros presentes na fase dispersa no interior dos glóbulos da nanoemulsão alcançam a interface e entram em contato com as espécies reativas presentes na fase dispersante, formando as nanocápsulas poliméricas.

A despeito da ausência de nanocápsulas poliméricas obtidas pelo uso desses dois mecanismos e parâmetros conjugados, compreendendo óleos vegetais e monômeros derivados de acrilatos, na literatura especializada, acredita-se que este conjunto fundamente o processo inventivo em questão. Os tensoativos são adicionados na fase oleosa, tanto o tensoativo hidrofílico quanto o tensoativo lipofílico. A temperatura em que uma das fases é vertida sobre a outra é de 35 a 95°C, preferencialmente de 40 a 90°C. É mais viável para a obtenção de sistemas nanométricos que a fase aquosa seja vertida sobre a fase oleosa. Após a simples mistura das fases, aplicou-se uma agitação mecânica de 100 a 1.200 rpm (Fisaton® - Mod.713).

É importante citar que a identificação e caracterização das nanocápsulas poliméricas foram realizadas após etapa de emulsificação por inversão de fases através de microscopia óptica (Opton® - Mod. TNB-04T-PL) e que as nanoemulsões, depois de submetidas a testes físicos relevantes, não apresentaram quaisquer sinais de desestruturação ou rompimento de seus glóbulos e conseqüente perda de sua característica de sistema nanométrico.

A temperatura de inversão de fases foi determinada pelo método de condutividade.

Após a polimerização interfacial in situ, as partículas foram observadas por microscopia de força atômica e submetidas a analises térmicas relevantes para confirmação do polímero formado.

As nanocápsulas aqui descritas apresentaram macroscopicamente aspecto leitoso e levemente azuladas quando dispostas contra a luz, viscosidade próxima a da água, odor característico do óleo utilizado e do polímero formado e características organolépticas e sensoriais adequadas às possíveis

Para atestar o uso da formulação como veículo para fármacos ou ativos para aplicação tópica, fez-se o teste de liberação in vitro com o uso do modelo de células de difusão do tipo Franz, empregando um marcador lipofílico, inserindo-o na formulação no momento da produção da nanoemulsão.

EXEMPLO DE CONCRETIZAÇÃO DA INVENÇÃO

O exemplo ilustrativo a seguir sugere o sistema de nanocápsulas e as composições abrangidas pela presente invenção, bem como os respectivos resultados, com mera finalidade de mostrar e ilustrar a realização pratica da invenção, entretanto não possui o intuito de restringir a formulação e o processo inventivos aqui descritos.

I. Fabricação da suspensão de nanocápsulas poliméricas:

Percentual dos constituintes da suspensão das nanocápsulas poliméricas: • Fase A:

Água purificada 70% • Fase Β:

Óleo de murumuru 10%

Isoestearato de sorbitano e Óleo de mamona hidrogenado e etoxilado 40EO 10% Octil metoxicinamato 7,5% Acrilato de 2-etil hexila 5%

• Fase C:

Persulfato de potássio 0,12% Sulfato ferroso 0,8%

Em uma primeira etapa, a nanoemulsão foi preparada a partir do processo de emulsificação espontânea por inversão de fases, com aquecimento entre 60 a 87°C das fases AeB, vertendo-se a fase A sobre a fase B, sob agitação constante de 100 a 1200 rpm até que a emulsão adquirisse a temperatura ambiente.

Preparada a nanoemulsão, partiu-se para a polimerização in situ e conseqüente formação das nanocápsulas poliméricas: a nanoemulsão foi colocada em um banho-maria para manter a temperatura adequada entre 30 e 75°C, sob agitação magnética constante. Durante o período de reação, foi adicionada a fase C por duas vezes: no tempo inicial e na metade do período reacional.

II. Determinação do tamanho da partícula e polidispersividade

O tamanho das partículas e seu índice de polidispersão foram obtidos, antes e após o processo de polimerização, a partir da técnica de espectroscopia de correlação de fótons (Beckmann Coulter®/USA - Nanosizer N5 PIus) tem-se o tamanho de partícula e índice de polidispersão da nanoemulsão sem polimerização e da suspensão de nanocápsulas poliméricas com ativo e sem ativo, conforme descrito na tabela abaixo:

Amostras Tamanho índice de Polidispersão Sem ativo Com ativo Sem ativo Com ativo Nanoemulsão 112,0 155,2 0,298 0,158 Nanocápsula 102,7 184,6 0,287 0,243

Após a polimerização dos glóbulos de nanoemulsão, as nanocápsulas formadas apresentaram tamanho menor que os glóbulos iniciais, pois, apesar de ser formada a camada de polímero na superfície desses glóbulos, esta polimerização estabiliza mais a superfície dos glóbulos da nanoemulsão, reduzindo o tamanho final. Observou-se também uma diferença notável no tamanho das formulações com e sem o ativo tanto para as nanoemulsões quanto para as nanocápsulas, pois o ativo inserido para o teste de liberação é oleoso e encontra-se no interior dos glóbulos da nanoemulsão e no interior da nanocápsulas, aumentando o tamanho final dos mesmos.

Os valores de índice de polidispersão apresentam-se abaixo de 0,300, o que garante distribuição monomodal para as partículas em uma fase dispersa.

Os parâmetros físico-químicos mantiveram-se praticamente inalterados durante 12 semanas após o preparo, provando que os métodos empregados garantiram uma adequada estabilidade físico-química.

III.Análise microscópica das nanocápsulas:

A suspensão de nanocápsulas foi devidamente preparada em um suporte hidrofóbico e secada com um jato de argônio para ser analisada à temperatura ambiente por microscopia de força atômica (Dimension 3000 e Multimode, ambos controlados pelo programa Nanoscope IIIa da Digital Instruments - Santa Barbara, CA, E.U.A.), para confirmação da obtenção das nanocápsulas poliméricas.

Na Figura 2, observa-se a fotomicrografia tridimensional da suspensão de nanocápsulas poliméricas comprovando a formação das mesmas.

Na Figura 3, em (a) observa-se a fotomicrografia bidimensional da formulação e em (b) o perfil de uma das nanopartículas, destacando a altura e o diâmetro de uma nanocápsula polimérica. Observa-se que o diâmetro é maior que a altura da mesma. Isso pode ser explicado por um possível achatamento da nanocápsula polimérica, que ocorre devido ao processo de secagem com o fluxo de argônio, já que se trata de uma vesícula com um envoltório polimérico e núcleo fluido. Esse processo de achatamento também está relacionado com a variação da espessura da parede polimérica e na homogeneidade de deposição do polímero no processo da polimerização in situ.

Como mostrado nas figuras 2 e 3, as nanocápsulas poliméricas possuem formato esférico e distribuição homogênea.

IV. Caracterização físico-química do polímero:

Foi realizada análise espectroscópica na região de infravermelho, com transformada de Fourier (IV-TF) da suspensão de nanocápsulas para confirmar a formação 10

do homopolímero acrilato de 2-etil hexila. O espectro foi obtido no modo de transmissão (Perkin-Elmer® - Spectrum GX), no intervalo de 4000-380 cm"1.

Comparando o espectro IV-TF do homopolímero acrilato de 2-etil hexila da Sigma-Aldrich (Figura 4) com o espectro obtido a partir da amostra de suspensão de nanocápsula polimérica produzida neste exemplo (Figura 5), observa-se que no segundo estão presentes as bandas de absorção que correspondem aos principais grupamentos químicos presentes na estrutura molecular do homopolímero acrilato de 2-etil hexila (Figura 5), comprovando a ocorrência da polimerização na amostra. As bandas de absorção são: •A: 1732 cm"1 - característico do grupo éster;

•B: 1454-1400 cm"' - correspondente à vibração de ligações C-CH3 assimétricas e simétricas;

•C: 1246-1170 cm"1 - associada à vibração de ligações C-O-C assimétrica e simétrica; •D: 2948-2880 cm"1 - devido à vibração de ligações alifáticas C-H (-CH2 e -CH3); ·Ε: 766 cm"1 - atribuída à ligação -CH externa ao plano. V. Ensaios in viíro de liberação:

A fim de avaliar a potencialidade da formulação para aplicação tópica, foi adicionado octil metoxicinamato como marcador para os ensaios in vitro e, assim, realizar a liberação cutânea utilizando o modelo de células de difusão do tipo Franz. A membrana de celulose, que mimetiza a pele humana, devidamente umedecida foi fixada entre o meio receptor, preenchido com uma solução metanol/água em proporção adequada, e o meio doador, onde foi adicionada uma alíquota da suspensão de nanocápsulas em algumas células e de nanoemulsão em outras, ambas com o ativo. A formulação foi aplicada sobre a membrana de celulose, difundindo-se para o meio receptor. O sistema foi mantido sob agitação constante, à temperatura adequada. Do meio receptor, foram recolhidas alíquotas em intervalos pré-definidos e quantificados por cromatografia líquida de alta eficiência com detector de ultravioleta, método devidamente validado.

Comparando os cromatogramas da nanoemulsão (figura 7) e da suspensão de nanocápsulas (figura 8),observa-se uma maior liberação do marcador pela nanoemulsão do que pela suspensão de nanocápsulas, confirmando o perfil de liberação controlado e prolongado fornecido pelas nanocápsulas.

Claims (25)

1. Método de produção de nanocápsulas poliméricas obtidas por polimerização in situ dos glóbulos de nanoemulsões produzidas por inversão de fases com uso de óleos de origem vegetal e de monômeros derivados de acrilatos, sem uso de solvente orgânico tóxico, caracterizado por formulação lipídica/polimérica, com características de partículas nanoestruturadas na faixa de tamanho de 1 a 1000 nm, que protege e protela a liberação de ativos opcionalmente adicionados na fase oleosa interna, com uso de combinação de tensoativos constituída por um éster derivado de açúcar e um derivado etoxilado, hidrogenado ou não do óleo de mamona e que emprega matérias-primas viáveis e compatíveis com aplicações cosméticas, farmacêuticas, de uso veterinário ou domissanitário.

2. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por compreender como fase aquosa a água purificada.

3. Sistema conforme reivindicações (1) e (2), caracterizado por empregar água purificada na faixa de 40,0 a 95,0% na composição total.

4. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar óleo de origem vegetal, selecionado do grupo de óleos fixos e essenciais e que pode apresentar ou não propriedades farmacológicas.

5. Sistema conforme reivindicações (1) e (4), caracterizado por empregar óleos de origem vegetal, dentre os quais se destacam o alcatrão vegetal, óleo de abacate, açafrão, alcarávia, alecrim, alfazema, algodão, alho, amêndoa doce, amêndoas, amendoim, amyris, andiroba, arnica, anis, anis estrelado, arroz, arruda, aveia, bacuri, bálsamo, basilicão, benjoim, bergamota, bétula, breu, buriti, cabreúva, cacau, cajepute, cálamo, calêndula, camomila, canela, cânfora, canola, capim-limão, cardamomo, carqueja, cartamo, carnaúba, castanha de caju, castanha do Brasil, castanha do Pará, cedro, cenoura, cipreste, citronela, colza, coco babaçu, coco palmiste, coentro, cominho, copaíba, cravo, cumaru, cupuaçu, dendê, erva cidreira, eucalipto, funcho doce, gálbano, gengibre, gerânio, gergelim, germe de trigo, girassol, hortelã pimenta, jasmim, jojoba, laranja, lavanda, lima, limão, linhaça, louro, mamona, manjericão, manjerona, maracujá, marmeleiro, mate-verde, melaleuca, melissa, menta arvensis, milho, mirra, mostarda, murumuru, nabo, neem, oiticica, olíbano, oliva, orégano, palma, patauá, patchouli, pau-rosa, pimenta, pinho, pitanga, pracaxi, priprioca, puxuri, rosa, rosa mosqueta, salsa, sálvia, sândalo, semente de uva, soja, tangerina, tomilho, tucum, tucumã, tungue, ucuuba, uricuri, urucum, verbena, vetiver e virola.

6. Sistema conforme reivindicações (1), (4) e (5), caracterizado por empregar óleo de origem vegetal na faixa de 1,0 a 40,0% na composição total.

7. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar tensoativos lipofílicos, preferencialmente derivados de polióis, com valores de EHL entre 4,0 e 6,5.

8. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar tensoativos hidrofílicos, preferencialmente derivados etoxilados do óleo de mamona hidrogenado ou não, com valores de EHL entre 13,0 e 18,0.

9. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar uma combinação de tensoativos aniônicos, catiônicos, anfóteros ou não iônicos, sendo preferencialmente os tensoativos não iônicos que podem ser alcanolamidas de ácidos graxos (como etanolamida, monoetanolamida, dietanolamida e trietanolamida de ácido graxo de coco, de babaçu ou de palma), ésteres de sorbitano (como monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monoestearato-palmitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano) etoxilados ou não, ésteres de glicerila (como cocoato de glicerila, miristato de glicerila, monoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila acetilado, monoestearato de poliglicerila, oleato de glicerila, poliricinoleato de poliglicerila, triacetato de glicerila, tricapril-caprato de glicerila, trioleato de glicerila) etoxilados ou não, ésteres de glicol (como dicaprilcaprato de propilenoglicol, diestearato de dietilenoglicol, diéster de ácidos graxos saturados de etilenoglicol, dioleato de propilenoglicol, monoestearato de dietilenoglicol, monoestearato de etilenoglicol, ésteres de ácidos graxos saturados de etilenoglicol, monoestearato de propilenoglicol) etoxilados ou não, alquilpoliglicosídeos (como decil e laurilpoliglicosídeo), alcoóis graxos etoxilados (como, álcool estearílico, álcool cetílico-estearílico, álcool cetílico, álcool cetearílico, álcool decílico, álcool isotridecílico) e nonilfenol etoxilados.

10. Sistema conforme reivindicações (1), caracterizado por empregar uma combinação de tensoativos de acordo com reivindicações (7) a (9) na faixa de 1,0 a 30,0% na composição total.

11. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar uma combinação de tensoativos de acordo com reivindicações (7) a (10), produzindo nanoemulsões O/A com valores de EHL entre 8,0 e 13,0.

12. Sistema conforme reivindicações (1) a (11), caracterizado pelo fato de que os tensoativos são adicionados na fase oleosa, tanto o tensoativo hidrofílico quanto o tensoativo lipofílico.

13. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar monômero hidrofóbico que, quando polimerizado, dê origem a invólucro polimérico biodegradável e biocompatível.

14. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar monômero selecionado do grupo de derivados de acrilatos, como o acrilato metila, acrilato de etila, acrilato de butila, acrilato de 2-etil hexila, ácido acrílico glacial, metacrilato de metila, metacrilato glicidil, ácido metacrílico, hidroxietil metacrilato, hidroxipropil metacrilato, acrilato hidroxipropil, que podem ser empregados isoladamente formando homopolímeros ou em misturas como um copolímero.

15. Sistema conforme reivindicações (1), (13) e (14), caracterizado por empregar qualquer monômero derivado de acrilato que dê origem a polímero biodegradável empregado na faixa de 0,01 a 20,0%.

16. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar como iniciador de polimerização um peróxido orgânico (como peróxido de benzoíla, peróxido de dibenzoíla, peróxido de acetilbenzoíla, peróxido de metiletilcetona, peróxido de metilisobutilcetona, peróxido de acetilacetona, peróxido de di-tercbutila), peróxido de hidrogênio ou persulfato (como o persulfato de potássio, persufato de sódio, persulfato de amônio), presente entre 0,02 e 2,0% da composição total.

17. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado por empregar ativador do iniciador de polimerização que pode ser sulfato ferroso, sulfato ferroso amoniacal ou acetato de cobalto, adicionado à nanoemulsão entre 0,01 e 1,5%.

18. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que o sistema nanoparticulado é nanopartícula polimérica.

19. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que a nanopartícula produzida é nanocápsula.

20. Sistema conforme reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que o sistema pode apresentar tamanho de partícula entre 1 e 1000 nm, índice de polidispersão entre 0,001 e 0,600 e potencial zeta entre -100 a +IOOmV.

21. Processo de preparação do sistema nanoparticulado como definido na reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que este ocorre através da junção de dois métodos, sendo o primeiro a produção da nanoemulsão e o segundo a polimerização interfacial in situ dos glóbulos dessa nanoemulsão produzida.

22. Processo de acordo com a reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que a nanoemulsão é fabricada por inversão de fases.

23. Processo de acordo com a reivindicação (1), caracterizado pelo fato que a fase aquosa e oleosa são aquecidas separadamente e a fase aquosa é vertida sobre a fase oleosa a uma temperatura entre 40 a 95°C.

24. Processo de acordo com a reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que as fases aquosa e oleosa se homogeinizam para formar a nanoemulsão sob uma agitação mecânica de 100 a 1.200 rpm.

25. Processo de acordo com a reivindicação (1), caracterizado pelo fato de que a polimerização interfacial ocorre a partir do encontro de monômero, iniciador de polimerização e ativador do iniciador.