BRPI0923829A2

BRPI0923829A2 - RELEASE DEVICE

Info

Publication number: BRPI0923829A2
Application number: BRPI0923829-8A
Authority: BR
Inventors: Peyman Moslemy; Michael Manzo; William Schubert; Roy Pierre; William Isom
Original assignee: Eyegate Pharmaceuticals, Inc
Filing date: 2009-12-28
Publication date: 2020-08-11

Abstract

DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO. Composições, dispositivos, métodos de fabricação, e métodos de liberação de substância terapêutica através de uma superfície de um globo ocular através da iontoforese incluindo um reservatório de meios terapêuticos e um sistema de tamponamento dentro de uma câmara de iontoforese. Quando energizado, um eletrodo fornece uma força eletromotriz que transfere uma dose da substância terapêutica da câmara iontoforese através da superfície do globo ocular. O sistema de tamponamento inclui um meio tampão e pelo menos um elemento tampão, ou agente que regula o pH durante a transferência de iontoforese da substância terapêutica. O meio tampão inclui pelo menos um de uma espuma, um gel (sólido ou líquido), uma membrana, e uma pluralidade de múltiplos particulados. O meio tampão pode ser incluído dentro da câmara de iontoforese, juntamente com o reservatório de meio terapêutico, em várias disposições, incluindo uma ou mais camadas e um ou mais cilindros concêntricosRELEASE DEVICE. Compositions, devices, methods of manufacture, and methods of releasing therapeutic substance through an eyeball surface through iontophoresis including a reservoir of therapeutic means and a buffering system within an iontophoresis chamber. When energized, an electrode provides an electromotive force that transfers a dose of the therapeutic substance from the iontophoresis chamber across the surface of the eyeball. The buffering system includes a buffer medium and at least one buffer element, or agent that regulates the pH during the iontophoresis transfer of the therapeutic substance. The buffer medium includes at least one of a foam, a gel (solid or liquid), a membrane, and a plurality of multiple particles. The buffer medium can be included inside the iontophoresis chamber, together with the therapeutic medium reservoir, in various arrangements, including one or more layers and one or more concentric cylinders

Description

“RELEASE DEVICE”

PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. ' 61/141.994, depositado em 31 de dezembro de 2008, e o Pedido Provisório . 5 U.S.61/180.602, depositado em 22 de maio de 2009, cujos conteúdos inteiros de cada um são aqui incorporados por referência.RELATED REQUESTS This claim claims the benefit of U.S. Provisional Order '61 / 141,994, filed December 31, 2008, and Provisional Order. 5 U.S.61 / 180.602, deposited on May 22, 2009, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

CAMPO A tecnologia aqui descrita é de uma forma geral relacionada a um sistema e processo para transferência oftálmica de uma substância terapêutica através de uma superfície de um globo ocular através de iontoforese. Em algumas formas de realização, a tecnologia se relaciona com os sistemas e métodos de tamponamento que regulam o pH de substâncias terapêuticas durante a iontoforese.FIELD The technology described here is generally related to a system and process for ophthalmic transfer of a therapeutic substance across an eyeball surface through iontophoresis. In some embodiments, the technology relates to buffering systems and methods that regulate the pH of therapeutic substances during iontophoresis.

FUNDAMENTOS A Iontoforese ocular é a aplicação de uma fonte elétrica para impulsionar as moléculas carregadas e/ou ativas de um reservatório para dentro dos tecidos intra-oculares de um mamífero, incluindo um ser humano ou um animal. Os íons positivamente carregados podem ser conduzidos para dentro dos tecidos oculares por electro-repulsão no ânodo, enquanto que os fons negativamente carregados são repelidos do cátodo. A simplicidade e segurança da aplicação de iontoforese inclui a liberação direcionada intensificada do(s) composto(s) de interesse, e a redução de efeitos colaterais adversos resultantes do uso extensivo de iontoforese em laboratório, pesquisa clínica e uso comercial. Ao contrário das injeções oculares (intravítreas, — retrobulbares e peribulbares) e dos implantes intra-oculares, a iontoforese é uma técnica não invasiva usada para liberar os compostos de interesse dentro dos compartimentos anteriores e/ou posteriores do olho. A liberação de iontoforese pode ser usada para obter as concentrações intra-oculares e tempos de permanência que são iguais ou maiores do que aqueles obtidos pelas modalidades convencionais tais como gotas, pomadas e géis tópicos. A iontoforese tem sido amplamente utilizada em aplicações dérmicas em que os compostos terapêuticos são transportados através da pele . de um paciente usando correntes elétricas. Devido à impedância relativa alta . 5 —dapele,as correntes elétricas são, de uma forma geral, relativamente baixas. Conseqiientemente, os tempos de dosagem tendem a ser relativamente longos, por exemplo, sendo maiores do que uma hora. Em tais aplicações, a iontoforese pode ser aplicada na pele do paciente com um emplastro adesivo contendo o medicamento ativo.BACKGROUND Ocular Iontophoresis is the application of an electrical source to propel charged and / or active molecules from a reservoir into the intraocular tissues of a mammal, including a human or animal. The positively charged ions can be guided into the ocular tissues by electro-repulsion at the anode, while the negatively charged fons are repelled from the cathode. The simplicity and safety of the application of iontophoresis includes the intensified targeted release of the compound (s) of interest, and the reduction of adverse side effects resulting from the extensive use of iontophoresis in laboratory, clinical research and commercial use. Unlike eye (intravitreal, retrobulbar and peribulbar) injections and intraocular implants, iontophoresis is a non-invasive technique used to release the compounds of interest into the anterior and / or posterior compartments of the eye. The iontophoresis release can be used to obtain intraocular concentrations and residence times that are equal to or greater than those obtained by conventional modalities such as drops, ointments and topical gels. Iontophoresis has been widely used in dermal applications where therapeutic compounds are transported through the skin. of a patient using electrical currents. Due to the high relative impedance. 5 —dapela, electric currents are, in general, relatively low. Consequently, dosing times tend to be relatively long, for example, being longer than an hour. In such applications, iontophoresis can be applied to the patient's skin with an adhesive patch containing the active medication.

Os dispositivos de iontoforese ocular são tipicamente constituídos por uma fonte de campo elétrico de corrente direta (DC) acoplada a dois eletrodos, referidos respectivamente como eletrodos “ativos” e “passivos”. O eletrodo ativo fornece uma força eletromotriz, quando energizado, que atua sobre uma composição terapêutica contendo eletrólito paratransferir uma ou mais substâncias terapêuticas através de uma superfície do globo ocular, enquanto que o eletrodo passivo serve como um eletrodo de retorno e permite o circuito elétrico ser circulado através do corpo do paciente. O composto de interesse é transportado através do eletrodo ativo sobre o tecido quando uma corrente é aplicada aos eletrodos através do tecido.Ocular iontophoresis devices are typically made up of a direct current (DC) electric field source coupled to two electrodes, referred to respectively as "active" and "passive" electrodes. The active electrode provides an electromotive force, when energized, that acts on a therapeutic composition containing electrolyte to transfer one or more therapeutic substances across a surface of the eyeball, while the passive electrode serves as a return electrode and allows the electrical circuit to be circulated through the patient's body. The compound of interest is transported through the active electrode on the tissue when a current is applied to the electrodes through the tissue.

O transporte de composto pode ocorrer como um resultado de um efeito de campo elétrico direto (por exemplo, eletroforese), um efeito de campo elétrico indireto resultante do fluxo de volume em massa de solução a partir do ânodo até o cátodo (por exemplo, eletroosmose), poro eletricamente induzida ou formação de via de transporte (por exemplo, eletroporação), ou uma —combinação de qualquer um dos anteriores. Exemplos de dispositivos e métodos de iontoforese atualmente conhecidos para a liberação de medicamento ocular podem ser observados nas patentes dos Estados UnidosCompound transport can occur as a result of a direct electric field effect (eg, electrophoresis), an indirect electric field effect resulting from the mass volume flow of solution from the anode to the cathode (eg, electroosmosis ), electrically induced pore or transport path formation (for example, electroporation), or a —combination of any of the above. Examples of currently known iontophoresis devices and methods for the release of eye medication can be seen in United States patents

7.164.943; 6.697.668; 6.319.240; 6.539.251; 6.579.276; 6.697.668, e publicações PCT WO 03/030989 e WO 03/043689, cada uma das quais é aqui incorporada por referência. A iontoforese ocular, no entanto, apresenta diversos desafios únicos. Por exemplo, o aplicador deve se adaptar com a geometria esferoidal ' do globo ocular. Isto é, a parte do aplicador em contato com uma superfície S do olho deve ser especificamente formada para minimizar a perda de substância terapêutica e para reduzir o desconforto. Da mesma forma, visto que a impedância elétrica do olho é relativamente mais baixa do que aquela da epiderme, correntes mais elevadas podem ser alcançadas em densidades de corrente sempre razoavelmente baixas. Consegilentemente, os tempos de dosagem tendem a ser relativamente curtos, muitas vezes muito menos do que uma hora.7,164,943; 6,697,668; 6,319,240; 6,539,251; 6,579,276; 6,697,668, and PCT publications WO 03/030989 and WO 03/043689, each of which is incorporated herein by reference. Ocular iontophoresis, however, presents several unique challenges. For example, the applicator must adapt to the spheroidal geometry 'of the eyeball. That is, the part of the applicator in contact with an S surface of the eye must be specifically formed to minimize the loss of therapeutic substance and to reduce discomfort. Likewise, since the electrical impedance of the eye is relatively lower than that of the epidermis, higher currents can be achieved at reasonably low current densities. Consequently, dosing times tend to be relatively short, often much less than an hour.

SUMÁRIO A transferência iontoforética de uma substância terapêutica pode resultar em alterações indesejadas no pH o que resulta em desconforto parao paciente, e em alguns casos, dano aos tecidos. Continua a existir uma necessidade de regular o pH de uma preparação terapêutica dentro da faixa fisiologicamente aceitável durante a iontoforese, enquanto mantém a substância terapêutica no estado mais elevado de ionização para a liberação ideal. Além disso, continua a existir uma necessidade de melhorar a eficiência de liberaçãode uma substância terapêutica, enquanto se reduz os riscos de possíveis danos (por exemplo, irritação ou queimação dos tecidos) que podem limitar o uso de iontoforese ocular. A presente tecnologia está relacionada com os sistemas e métodos de tamponamento que regulam o pH de substâncias terapêuticas durante a iontoforese, enquanto melhora a eficiência — deliberaçãoe segurança. Em uma forma de realização, um dispositivo de liberação para a transferência de uma substância terapêutica sobre e/ou através de uma superfície de um globo ocular inclui pelo menos uma câmara de iontoforese configurada para armazenar a substância terapêutica. O dispositivo também inclui um eletrodo disposto em relação à pelo menos uma câmara de iontoforese. O eletrodo é configurado para fornecer uma força eletromotriz que, quando energizado, transfere pelo menos uma parte da substância - terapêutica armazenada dentro da câmara de iontoforese sobre a superfície do À 5 globo ocular Um sistema de tamponamento é disposto pelo menos parcialmente dentro da pelo menos uma câmara de iontoforese. O sistema de tamponamento é configurado para regular o pH da substância terapêutica e para manter o pH na superfície do globo ocular dentro de uma faixa de cerca de 3 a 8 durante a transferência de iontoforese da substância terapêutica.SUMMARY The iontophoretic transfer of a therapeutic substance can result in unwanted changes in pH which results in discomfort for the patient, and in some cases, tissue damage. There remains a need to regulate the pH of a therapeutic preparation within the physiologically acceptable range during iontophoresis, while maintaining the therapeutic substance in the highest state of ionization for optimal release. In addition, there remains a need to improve the efficiency of the release of a therapeutic substance, while reducing the risks of possible damage (eg irritation or burning of the tissues) that may limit the use of ocular iontophoresis. The present technology is related to the buffering systems and methods that regulate the pH of therapeutic substances during iontophoresis, while improving efficiency - deliberation and safety. In one embodiment, a delivery device for transferring a therapeutic substance on and / or across an eyeball surface includes at least one iontophoresis chamber configured to store the therapeutic substance. The device also includes an electrode disposed in relation to at least one iontophoresis chamber. The electrode is configured to provide an electromotive force that, when energized, transfers at least a part of the therapeutic substance stored within the iontophoresis chamber on the surface of the À 5 eyeball. A buffering system is at least partially disposed within the at least an iontophoresis chamber. The buffering system is configured to regulate the pH of the therapeutic substance and to maintain the pH on the surface of the eyeball within a range of about 3 to 8 during the iontophoresis transfer of the therapeutic substance.

Em uma forma de realização, o sistema de tamponamento pode ser um agente de tamponamento para reduzir o risco de danos ao tecido ocular. O agente de tamponamento pode ser pelo menos aquele de uma resina de troca iônica, partículas poliméricas, partículas tamponantes insolúveis, partículas catiônicas, partículas aniônicas e partículas zwitteriônicas. A resina —detroca iônica pode ser pelo menos um material de troca iônica tendo uma natureza característica de pelo menos um de um ácido forte, uma base forte, um ácido fraco e uma base fraca. Em uma forma de realização, o sistema de tamponamento pode ainda incluir uma substância terapêutica.In one embodiment, the buffering system can be a buffering agent to reduce the risk of damage to eye tissue. The buffering agent can be at least that of an ion exchange resin, polymeric particles, insoluble buffering particles, cationic particles, anionic particles and zwitterionic particles. The resin - ion exchange can be at least one ion exchange material having a characteristic nature of at least one of a strong acid, a strong base, a weak acid and a weak base. In one embodiment, the buffering system can further include a therapeutic substance.

Em uma forma de realização, o pH pode ser mantido em um nível substancialmente igual ao nível mais alto de ionização da substância terapêutica para melhorar a eficiência do transporte da substância terapêutica. Em outra forma de realização, o sistema de tamponamento podem ser eletricamente condutivo capaz de conduzir um campo elétrico fornecido a partir do eletrodo.In one embodiment, the pH can be maintained at a level substantially equal to the highest level of ionization of the therapeutic substance to improve the efficiency of transport of the therapeutic substance. In another embodiment, the buffering system can be electrically conductive capable of conducting an electric field supplied from the electrode.

Em uma forma de realização, o sistema de tamponamento pode ser pelo menos aquele de um material poroso, uma solução líquida, um gel, uma resina de leito recheado, uma película e membrana de hidrogel. O material poroso pode ser de pelo menos aquele de uma espuma, um tecido, um material não tecido, e um material sinterizado. O gel pode ser pelo menos aquele de uma matriz de hidrogel e uma matriz de aerogel. A membrana pode ser de pelo menos aquela de uma película mono-laminar, multi-laminar, membrana hidrofóbica (semi-permeávell, e uma membrana não . permeável/sólida.In one embodiment, the buffering system can be at least that of a porous material, a liquid solution, a gel, a filled bed resin, a film and hydrogel membrane. The porous material can be at least that of a foam, a fabric, a non-woven material, and a sintered material. The gel can be at least that of a hydrogel matrix and an airgel matrix. The membrane can be at least that of a mono-laminar, multi-laminar film, hydrophobic membrane (semi-permeable, and a non-permeable / solid membrane.

: 5 Em uma forma de realização, a câmara de iontoforese pode ainda incluir pelo menos uma primeira camada e pelo menos uma segunda camada, a primeira camada incluindo o sistema de tamponamento e a segunda camada incluindo uma substância terapêutica. A primeira camada pode ser disposta entre o eletrodo e a segunda camada. Em outra forma de realização, a câmara de iontoforese pode ainda incluir uma membrana disposta entre a primeira camada e a segunda camada. A membrana pode ter uma baixa permeabilidade ao vapor de água para manter o teor de água em cada camada. Em mais outra forma de realização, as camadas podem ser concêntricas em relação de uma a outra. A membrana pode ser disposta entre a primeira camada e a segunda camada. Em outra forma de realização, a primeira camada pode ter uma maior capacidade de tamponamento do que a segunda camada.: 5 In one embodiment, the iontophoresis chamber can further include at least a first layer and at least a second layer, the first layer including the buffer system and the second layer including a therapeutic substance. The first layer can be arranged between the electrode and the second layer. In another embodiment, the iontophoresis chamber can further include a membrane disposed between the first layer and the second layer. The membrane may have a low permeability to water vapor to maintain the water content in each layer. In yet another embodiment, the layers can be concentric with respect to one another. The membrane can be arranged between the first layer and the second layer. In another embodiment, the first layer may have a greater buffering capacity than the second layer.

Em uma forma de realização, a câmara de iontoforese pode ainda incluir uma primeira camada, uma segunda camada, e uma terceira camada, a primeira camada e a segunda camada incluindo o sistema de tamponamento e a terceira camada incluindo uma substância terapêutica. À primeira camada pode ser disposta mais próxima do eletrodo e a segunda camada é disposta entre a primeira camada e a terceira camada. Em outra forma de realização, a câmara de iontoforese pode ainda incluir uma —membrana disposta entre a primeira camada e a segunda camada ou a segunda camada e a terceira camada. A membrana possui baixa permeabilidade de vapor de água para manter o teor de água em cada camada. Em mais outra forma de realização, as camadas podem ser dispostas concentricamente em relação de uma com a outra. A membrana pode estar entre a primeira camada e a segunda camada ou a segunda camada e a terceira camada. Em outra forma de realização, a terceira camada pode incluir a substância terapêutica que é de forma removível acoplada à câmara de - iontoforese, a primeira camada pode ter uma capacidade de tamponamento . 5 —maiselevadado que a segunda camada, e/ou a segunda camada pode incluir uma composição iônica que otimiza o eletro-transporte da substância terapêutica na terceira camada.In one embodiment, the iontophoresis chamber can further include a first layer, a second layer, and a third layer, the first layer and the second layer including the buffer system and the third layer including a therapeutic substance. The first layer can be disposed closer to the electrode and the second layer is disposed between the first layer and the third layer. In another embodiment, the iontophoresis chamber may further include a —membrane disposed between the first layer and the second layer or the second layer and the third layer. The membrane has low water vapor permeability to maintain the water content in each layer. In yet another embodiment, the layers can be arranged concentrically in relation to each other. The membrane can be between the first layer and the second layer or the second layer and the third layer. In another embodiment, the third layer can include the therapeutic substance which is removably coupled to the de-iontophoresis chamber, the first layer can have a buffering capacity. 5 — higher than the second layer, and / or the second layer may include an ionic composition that optimizes the electrotransport of the therapeutic substance in the third layer.

Em outra forma de realização, o sistema de tamponamento pode ser disposto como um revestimento de superfície tamponada. O sistema de tamponamento pode ainda incluir um agente de reidratação. O sistema de tamponamento pode ser disposto adjacente ao eletrodo.In another embodiment, the buffering system can be arranged as a buffered surface coating. The buffering system can also include a rehydration agent. The buffering system can be arranged adjacent to the electrode.

Em outra forma de realização, um processo para a transferência de uma substância terapêutica através de uma superfície de um globo ocular inclui o posicionamento de um dispositivo de liberação diretamente na superfície de um globo ocular. O dispositivo de liberação inclui pelo menos uma câmara de iontoforese que armazena pelo menos uma substância terapêutica. Um potencial é aplicado a um eletrodo ativo disposto em relação à câmara de iontoforese para iontoforeticamente transferir uma parte da pelo menos uma substância terapêutica através da superfície — adjacente do globo ocular. O sistema de tamponamento é configurado para regular o pH da substância terapêutica e para manter o pH na superfície do globo ocular dentro de uma faixa entre cerca de 3 e cerca de 8 durante a transferência de iontoforese da substância terapêutica.In another embodiment, a process for transferring a therapeutic substance across an eyeball surface includes positioning a delivery device directly on the surface of an eyeball. The delivery device includes at least one iontophoresis chamber that stores at least one therapeutic substance. A potential is applied to an active electrode disposed in relation to the iontophoresis chamber to iontophoretically transfer a part of at least one therapeutic substance across the surface - adjacent to the eyeball. The buffering system is configured to regulate the pH of the therapeutic substance and to maintain the pH on the surface of the eyeball within a range between about 3 and about 8 during the iontophoresis transfer of the therapeutic substance.

Em outra forma de realização, um dispositivo de iontoforese — ocular para a transferência de uma dosagem de substância terapêutica sobre e/ou através de uma superfície de um globo ocular, inclui uma câmara de iontoforese com uma extremidade aberta configurada para ser posicionada sobre a superfície do globo ocular. Um meio de reservatório é disposto dentro da câmara de iontoforese, configurada para reter uma substância terapêutica.In another embodiment, an iontophoresis - eyepiece device for transferring a dosage of therapeutic substance on and / or across a surface of an eyeball, includes an iontophoresis chamber with an open end configured to be positioned on the surface of the eyeball. A reservoir means is disposed within the iontophoresis chamber, configured to retain a therapeutic substance.

O dispositivo também inclui um eletrodo posicionado em relação à câmara de iontoforese, para fornecer uma força eletromotriz, que quando energizado, transfere a dosagem de substância terapêutica através da superfície do globo * ocular. Um sistema de tamponamento é disposto dentro da câmara de : 5 — iontoforese, contendo pelo menos um elemento tamponante configurado para regular a mudança de pH durante a transferência de iontoforese da dosagem de substância terapêutica dentro de uma faixa entre cerca de 3 e cerca de 8. Em outra forma de realização, um processo para a fabricação de um dispositivo de iontoforese ocular inclui o fornecimento de uma câmara de iontoforese tendo uma extremidade aberta configurada para ser posicionada sobre uma superfície de um globo ocular. Um meio de reservatório é localizado dentro da câmara de iontoforese. O meio de reservatório contém uma substância terapêutica liberável no globo ocular. Um eletrodo é disposto defronte à extremidade aberta da câmara de iontoforese. O eletrodo é associado com a câmara de iontoforese para fornecer uma força eletromotriz, que quando energizado, transfere uma dose da substância terapêutica através da superfície do globo ocular. Um sistema de tamponamento é localizado dentro da câmara de iontoforese. O sistema de tamponamento é configurado para regular o pH da substância terapêutica e —paramanter o pH na superfície do globo ocular dentro de uma faixa entre cerca de 3 e cerca de 8 durante a transferência de iontoforese da substância terapêutica.The device also includes an electrode positioned in relation to the iontophoresis chamber, to provide an electromotive force, which when energized, transfers the dosage of therapeutic substance across the surface of the eyeball *. A buffering system is arranged inside the chamber of: 5 - iontophoresis, containing at least one buffering element configured to regulate the pH change during the iontophoresis transfer of the therapeutic substance dosage within a range between about 3 and about 8 In another embodiment, a process for making an ocular iontophoresis device includes providing an iontophoresis chamber having an open end configured to be positioned on a surface of an eyeball. A reservoir medium is located inside the iontophoresis chamber. The reservoir medium contains a therapeutic substance that can be released into the eyeball. An electrode is disposed in front of the open end of the iontophoresis chamber. The electrode is associated with the iontophoresis chamber to provide an electromotive force, which when energized, transfers a dose of the therapeutic substance across the surface of the eyeball. A buffering system is located inside the iontophoresis chamber. The buffering system is configured to regulate the pH of the therapeutic substance and —to keep the pH on the surface of the eyeball within a range between about 3 and about 8 during the iontophoresis transfer of the therapeutic substance.

Em mais outra forma de realização, um processo para a transferência de uma dosagem de substância terapêutica sobre e/ou através de uma superfície de um globo ocular inclui o posicionamento de uma extremidade aberta de uma câmara de iontoforese, incluindo uma substância terapêutica sobre a superfície do globo ocular. Um potencial elétrico é aplicado à câmara de iontoforese para induzir a transferência da dosagem de substância terapêutica através da superfície do olho. A mudança de pH da substância terapêutica é regulada dentro de uma faixa entre cerca de 3 e cerca de 8 durante um período prolongado durante o qual a dosagem de substância terapêutica é transferida. A regulação da alteração do pH é executada 7 utilizando um sistema de tamponamento. 25 BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS O precedente e outros objetivos, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição mais específica das formas de realização preferidas da invenção, como ilustrado nos desenhos acompanhantes.In yet another embodiment, a process for transferring a dosage of therapeutic substance on and / or across an eyeball surface includes positioning an open end of an iontophoresis chamber, including a therapeutic substance on the surface of the eyeball. An electrical potential is applied to the iontophoresis chamber to induce the transfer of the dosage of therapeutic substance across the surface of the eye. The pH change of the therapeutic substance is regulated within a range between about 3 and about 8 during an extended period during which the therapeutic substance dosage is transferred. The regulation of the pH change is carried out 7 using a buffering system. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The foregoing and other objectives, characteristics and advantages of the invention will be evident from the following more specific description of the preferred embodiments of the invention, as illustrated in the accompanying drawings.

A FIG. 1A mostra um corte transversal longitudinal de um dispositivo de iontoforese ocular de reservatório tamponado de única camada; A FIG. 1B mostra uma vista de extremidade distal do dispositivo de iontoforese ocular mostrado na FIG. 1A; A FIG. 2A mostra um corte transversal longitudinal de um dispositivo de iontoforese ocular de reservatório tamponado de duas camadas; A FIG. 2B mostra uma vista de extremidade distal do dispositivo de iontoforese ocular mostrado na FIG. 2A; A FIG. 3A mostra um corte transversal longitudinal de um dispositivo de iontoforese ocular de reservatório tamponado de três camadas; A FIG. 3B mostra uma vista de extremidade distal do dispositivo de iontoforese ocular mostrado na FIG. 3A; A FIG. 4A mostra um corte transversal longitudinal de um reservatório tamponado de duas camadas com o dispositivo de iontoforese ocular da membrana; A FIG. 4B mostra uma vista de extremidade distal do dispositivo de iontoforese ocular mostrado na FIG. 4A; A FIG. 5A mostra um corte transversal longitudinal de um reservatório tamponado de três camadas com o dispositivo de iontoforese ocular da membrana;FIG. 1A shows a longitudinal cross-section of an ocular iontophoresis device in a single layer buffered reservoir; FIG. 1B shows a distal end view of the ocular iontophoresis device shown in FIG. 1A; FIG. 2A shows a longitudinal cross-section of an ocular iontophoresis device in a two-layer buffered reservoir; FIG. 2B shows a distal end view of the ocular iontophoresis device shown in FIG. 2A; FIG. 3A shows a longitudinal cross-section of an ocular iontophoresis device in a three-layer buffered reservoir; FIG. 3B shows a distal end view of the ocular iontophoresis device shown in FIG. 3A; FIG. 4A shows a longitudinal cross-section of a two-layered buffered reservoir with the ocular membrane iontophoresis device; FIG. 4B shows a distal end view of the ocular iontophoresis device shown in FIG. 4A; FIG. 5A shows a longitudinal cross-section of a three-layered buffered reservoir with the ocular membrane iontophoresis device;

A FIG. 5B mostra uma vista de extremidade distal do dispositivo de iontoforese ocular mostrado na FIG. 5A; A FIG. 6A mostra um corte transversal longitudinal de um " dispositivo de iontoforese ocular de reservatório tamponado de duas camadas , 5 concêntricas; A FIG. 6B mostra uma vista de extremidade distal do dispositivo de iontoforese ocular mostrado na FIG. 6A; A FIG. 7 mostra um corte transversal longitudinal de um reservatório tamponado de duas camadas concêntricas com o dispositivo de —iontoforese ocular da membrana; e A FIG. 8 mostra um corte transversal longitudinal de um reservatório tamponado de três camadas com o dispositivo de iontoforese ocular de anel carregado de medicamento. Nos desenhos, os números de referência idênticos podem 15º identificar elementos ou ações semelhantes. As formas, tamanhos e posições relativas dos elementos do dispositivo nos desenhos não são necessariamente precisas ou desenhadas em escala. Por exemplo, as formas e tamanhos dos elementos não podem ser desenhados em escala, e/ou um ou mais dos elementos podem ser arbitrariamente ampliados ou posicionados para melhorar a legibilidade do desenho. Além disso, as formas particulares dos elementos como desenhados não têm a intenção de transmitir qualquer informação sobre a forma real dos elementos em particular, e foram selecionadas apenas para facilitar o reconhecimento nos desenhos.FIG. 5B shows a distal end view of the ocular iontophoresis device shown in FIG. 5A; FIG. 6A shows a longitudinal cross-section of a "concentric, two-layered, buffered, ocular iontophoresis device 5; FIG. 6B shows a distal end view of the ocular iontophoresis device shown in FIG. 6A; FIG. 7 shows a longitudinal cross-section of a two-layered concentric buffered reservoir with the membrane ocular ichthophoresis device, and FIG. 8 shows a longitudinal cross-section of a three-layered buffered reservoir with the drug-laden ring iontophoresis device. In the drawings, identical reference numbers can identify similar elements or actions 15. The shapes, sizes and relative positions of the device elements in the drawings are not necessarily accurate or drawn to scale, for example, the shapes and sizes of the elements cannot be scaled, and / or one or more of the elements can be arbitrarily enlarged or positioned to improve the readability of the drawing. In addition, the particular shapes of the elements as drawn are not intended to convey any information about the actual shape of the particular elements, and have been selected only to facilitate recognition in the drawings.

DEFINIÇÕES Os termos “substância terapêutica” e “ingrediente farmacêutico ativo (API)” são utilizados alternadamente em todo o relatório descritivo, e por definição se referem a uma substância destinada para uso no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de uma doença do olho. Tal substância é destinada ao uso como um componente de um medicamento, e em algumas formas de realização desta invenção um componente, parte ou acessório de um dispositivo de iontoforese. Os termos “preparação terapêutica”, “composição terapêutica” ' e “preparação de medicamento” são utilizados alternadamente em todo o . S — relatório descritivo, e por definição se referem a um produto de mistura ou combinação de vários elementos ou ingredientes ativos e inativos farmaceuticamente aceitáveis.DEFINITIONS The terms "therapeutic substance" and "active pharmaceutical ingredient (API)" are used interchangeably throughout the specification, and by definition refer to a substance intended for use in the diagnosis, cure, mitigation, treatment or prevention of a disease. eye. Such a substance is intended for use as a component of a medicament, and in some embodiments of this invention a component, part or accessory of an iontophoresis device. The terms "therapeutic preparation", "therapeutic composition" 'and "drug preparation" are used interchangeably throughout. S - descriptive report, and by definition refer to a mixture product or combination of various pharmaceutically acceptable active and inactive elements or ingredients.

DESCRIÇÃO DETALHADA Como aqui descrito, várias formas de realização de 10 composições, dispositivos, métodos de utilização e métodos de fabricação para a transferência oftálmica de uma substância terapêutica através de uma superfície de um globo ocular através de iontoforese são direcionadas para alcançar pelo menos um (por exemplo, o princípio) objetivo de tamponamento da substância terapêutica para uma faixa de pH biologicamente aceitável durante o tratamento de iontoforese. Um objetivo adicional de pelo menos algumas das várias formas de realização é maximizar a liberação de eletro-transporte da substância terapêutica mediante a manutenção do pH para atingir o nível de ionização mais elevado da substância terapêutica. Outro benefício de manter o pH da substância terapêutica é uma liberação de dose consistente/previsível. Mais outro objetivo de pelo menos algumas das várias formas de realização é aumentar a liberação da(s) substância(s) terapêutica(s) no olho pela redução da quantidade de íons concorrentes, e manter a estabilidade da(s) substância(s) terapêutica(s) durante o tratamento de iontoforese e armazenagem.DETAILED DESCRIPTION As described herein, various embodiments of 10 compositions, devices, methods of use and methods of manufacture for the ophthalmic transfer of a therapeutic substance across an eyeball surface through iontophoresis are directed to achieve at least one ( for example, the principle) objective of buffering the therapeutic substance to a biologically acceptable pH range during iontophoresis treatment. An additional objective of at least some of the various embodiments is to maximize the electrotransport release of the therapeutic substance by maintaining the pH to achieve the highest ionization level of the therapeutic substance. Another benefit of maintaining the pH of the therapeutic substance is a consistent / predictable dose release. Yet another objective of at least some of the various embodiments is to increase the release of the therapeutic substance (s) in the eye by reducing the amount of competing ions, and to maintain the stability of the substance (s) therapy (s) during iontophoresis treatment and storage.

As Figs. 1A4-1B mostram um dispositivo de iontoforese ocular de reservatório tamponada de única camada 100 para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de iontoforese. O dispositivo de iontoforese ocular 100 inclui uma extremidade distal 110 e uma extremidade proximal 120. A extremidade distal 110 define uma cavidade 112 para receber a substância terapêutica. A extremidade proximal 120 define um reservatório anular 122 (câmara de iontoforese) para f liberar a substância terapêutica na área ocular da superfície do globo ocular. À . 5 área ocular é tipicamente uma parte da esclera do globo ocular. Um eletrodo ativo 130 é disposto entre a extremidade distal 110 e a extremidade proximal 120; e é tipicamente disposto no início do reservatório anular 122. Em uma forma de realização, um sistema de tamponamento 160 contendo um agente tamponante e/ou a substância terapêutica pode ser disposto no reservatório anular 122. Em uma forma de realização, a substância terapêutica pode ser um ingrediente farmacêutico ativo (APL).Figs. 1A4-1B show a single layer 100 reservoir buffered iontophoresis device for buffering a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. The ocular iontophoresis device 100 includes a distal end 110 and a proximal end 120. The distal end 110 defines a cavity 112 for receiving the therapeutic substance. The proximal end 120 defines an annular reservoir 122 (iontophoresis chamber) to release the therapeutic substance in the eye area of the surface of the eyeball. THE . The eye area is typically a part of the sclera of the eyeball. An active electrode 130 is disposed between the distal end 110 and the proximal end 120; and is typically arranged at the beginning of annular reservoir 122. In one embodiment, a buffer system 160 containing a buffering agent and / or the therapeutic substance can be arranged in annular reservoir 122. In one embodiment, the therapeutic substance can be an active pharmaceutical ingredient (APL).

A adição do sistema de tamponamento 160 na câmara de iontoforese 122 permite o dispositivo de iontoforese se auto-tamponar. Um dispositivo de iontoforese auto-tamponamento reduz o risco de danos ao tecido ocular como um resultado das mudanças dramáticas de pH que podem ocorrer em um sistema não tamponado.The addition of the buffering system 160 in the iontophoresis chamber 122 allows the iontophoresis device to self-buffer. An auto-buffering iontophoresis device reduces the risk of damage to eye tissue as a result of the dramatic pH changes that can occur in an un-buffered system.

O sistema de tamponamento 160 é configurado para fornecer uma ação tampão que mantém o pH dentro dos arredores de uma superfície de tratamento 170, dentro de uma faixa biocompatível, durante a vigência de —liberaçãode uma dose. A superfície de tratamento 170 é a área do reservatório anular que entra em contato ou está em contato preciso com a superfície do globo ocular. A faixa biocompatível de pH para a liberação ocular pode depender do indivíduo, mas está geralmente dentro da faixa de cerca de 3 a cerca de 8. Em uma forma de realização preferida, a faixa biocompatível de —pHé mantida dentro de uma faixa de cerca de 3 a cerca de 7 durante todo o período de liberação. Ainda mais preferivelmente, o pH é mantido em um nível igual ao nível de ionização mais elevado da substância terapêutica de modo a aumentar a eficiência de transporte da substância terapêutica.The buffering system 160 is configured to provide a buffering action that maintains the pH within the vicinity of a treatment surface 170, within a biocompatible range, for the duration of a dose release. Treatment surface 170 is the area of the annular reservoir that contacts or is in precise contact with the surface of the eyeball. The biocompatible range of pH for ocular release may depend on the individual, but is generally within the range of about 3 to about 8. In a preferred embodiment, the biocompatible range of —pH is kept within a range of about 3 to about 7 during the entire release period. Even more preferably, the pH is maintained at a level equal to the highest ionization level of the therapeutic substance in order to increase the transport efficiency of the therapeutic substance.

Em algumas formas de realização, o sistema de tamponamentoIn some embodiments, the buffering system

160 pode ser o meio eletricamente condutivo capaz de conduzir um campo elétrico fornecido pelo eletrodo ativo 130 para liberar a substância terapêutica. Em outras formas de realização, o sistema de tamponamento 160 ' pode ser disposto em meio condutivo elétrico. As formas de realização . 5 exemplares adicionais do sistema de tamponamento 160 são ainda descritas abaixo incluindo um material poroso, um gel tamponado (líquido ou sólido), uma resina de leito recheado (resina de troca iônica), uma película ou membrana de hidrogel, e combinações de qualquer um destes componentes. Como descrito acima, em uma forma de realização, o reservatório anular ou câmara de iontoforese 122 inclui um sistema de tamponamento 160. O sistema de tamponamento 160 inclui um meio de tamponamento tendo pelo menos um agente tampão (composição) e uma substância terapêutica, tal como um ingrediente farmacêutico ativo (API). Em algumas formas de realização, o meio tamponante inclui um ou mais materiais — porosos para conter uma preparação (por exemplo, API, ingredientes inativos, tampão, etc.) A preparação de API pode ser uma preparação de solução líquida. A preparação de solução líquida pode incluir uma ou mais substâncias terapêuticas juntamente com uma composição de tamponamento. Pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser dissolvida em uma preparação de — solução líquida. Da mesma forma, a composição de tamponamento também pode incluir uma composição de tamponamento solúvel. O material poroso pode estar saturado com a preparação de solução líquida. Em tais formas de realização, a câmara de iontoforese 122 pode conter um meio de tamponamento e um API, cada um dentro do mesmo material poroso, tal — como, por exemplo, espuma, contendo uma preparação da solução da uma ou mais substâncias terapêuticas e tampão.160 may be the electrically conductive medium capable of conducting an electric field provided by the active electrode 130 to release the therapeutic substance. In other embodiments, the buffer system 160 'can be arranged in an electrically conductive medium. The embodiments. 5 additional examples of the buffering system 160 are further described below including a porous material, a buffered gel (liquid or solid), a filled bed resin (ion exchange resin), a hydrogel film or membrane, and combinations of any of these components. As described above, in one embodiment, the annular reservoir or iontophoresis chamber 122 includes a buffering system 160. The buffering system 160 includes a buffering means having at least one buffering agent (composition) and a therapeutic substance, such as as an active pharmaceutical ingredient (API). In some embodiments, the buffer medium includes one or more materials - porous to contain a preparation (for example, API, inactive ingredients, buffer, etc.) The API preparation can be a liquid solution preparation. The liquid solution preparation can include one or more therapeutic substances together with a buffer composition. At least one of the therapeutic substances can be dissolved in a liquid solution preparation. Likewise, the buffer composition can also include a soluble buffer composition. The porous material may be saturated with the preparation of liquid solution. In such embodiments, the iontophoresis chamber 122 may contain a buffering medium and an API, each within the same porous material, such as, for example, foam, containing a solution preparation of one or more therapeutic substances and plug.

Em algumas formas de realização, o próprio meio de API fornece uma ação de tamponamento suficiente para manter o pH no ponto de contato entre o dispositivo 100 e olho dentro de uma faixa preferida,In some embodiments, the API medium itself provides sufficient buffering action to maintain the pH at the point of contact between the device 100 and the eye within a preferred range,

incluindo qualquer uma das faixas de pH descritas neste documento. A capacidade de um API em atuar como um agente tamponante surge de suas constantes de dissociação de ácido-base (pKa, pKa», etc.). As distribuições ' de pKa dos medicamentos são influenciadas pela natureza e frequência de . S — ocorrência dos grupos funcionais que são comumente observados nos produtos farmacêuticos e da faixa típica de valores de pKa que eles transportam. Por exemplo, fosfato de dexametasona em sua forma de ácido triprótico apresenta dois valores de pKa de 1,9 e 6,4. Como um resultado, uma solução aquosa deste composto em uma concentração de dosagem de 40 mg/ml (pH 5,7) é capaz de resistir às variações de pH resultantes da iontoforese catódica.including any of the pH ranges described in this document. An API's ability to act as a buffering agent arises from its acid-base dissociation constants (pKa, pKa », etc.). The pKa distributions of the drugs are influenced by the nature and frequency of. S - occurrence of the functional groups that are commonly seen in pharmaceutical products and the typical range of pKa values that they carry. For example, dexamethasone phosphate in its triprotic acid form has two pKa values of 1.9 and 6.4. As a result, an aqueous solution of this compound at a dosage concentration of 40 mg / ml (pH 5.7) is able to withstand the pH variations resulting from cathodic iontophoresis.

As Figs. 2A-2B mostram um dispositivo de iontoforese ocular tamponada de duas camadas 200 para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de iontoforese. Em uma forma de realização, pelo menos duas camadas 210, 220 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 222, com pelo menos uma das duas camadas incluindo um sistema de tamponamento 160. O sistema de tamponamento 160 inclui um meio tampão, que pode ser um primeiro — material poroso da primeira camada 210. A segunda camada 220 pode incluir um meio de API, que pode ser um segundo material poroso para conter uma substância terapêutica. Em algumas formas de realização, o meio tampão pode ser disposto na segunda camada 220 e o meio de API pode ser disposto na primeira camada 210.Figs. 2A-2B show a two-layered buffered ocular iontophoresis device 200 for buffering a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. In one embodiment, at least two layers 210, 220 are arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 222, with at least one of the two layers including a buffer system 160. The buffer system 160 includes a buffer means, which can be a first - porous material of the first layer 210. The second layer 220 may include an API medium, which may be a second porous material to contain a therapeutic substance. In some embodiments, the buffer means can be disposed on the second layer 220 and the API means can be disposed on the first layer 210.

Em algumas formas de realização, o primeiro material poroso da primeira camada 210 pode ser posicionado entre o segundo material poroso da segunda camada 220 e o eletrodo ativo 130. Como descrito acima, o primeiro material poroso da primeira camada 210 pode ser saturado com uma preparação (tal como uma preparação de solução líquida e/ou uma preparação coloidal líquida) contendo uma composição de tamponamento ou uma composição de tamponamento e pelo menos uma substância terapêutica. O segundo material poroso da segunda camada 210 pode ser saturado com ' uma preparação (tal como uma preparação de solução líquida e/ou uma ' 5 — preparação coloidal líquida) contendo pelo menos uma substância terapêutica. Em algumas formas de realização, a câmara de iontoforese 222 contém (i) um meio tampão produzido de um primeiro material poroso (por exemplo, uma espuma de células aberta) contendo pelo menos um elemento tamponante (e pode ou não incluir uma substância terapêutica) e (11) um meio de API produzido de um segundo material poroso, tal como, por exemplo, uma espuma de células abertas, contendo uma preparação de solução de uma ou mais substâncias terapêuticas. Em algumas formas de realização, a preparação pode incluir os ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis para a liberação oftálmica. Em algumas formas de realização, um ou ambos do primeiro material poroso e do segundo material poroso incluem uma composição de tamponamento solúvel. Em outras formas de realização, o primeiro material poroso e o segundo material poroso são produzidos de composições semelhantes ou diferentes. Por exemplo, o primeiro material poroso e o segundo material — poroso são produzidos de diferentes materiais porosos e/ou são saturados com diferentes preparações (na composição e/ou concentração). As preparações diferentes podem incluir elementos diferentes, ou os mesmos elementos em diferentes concentrações.In some embodiments, the first porous material of the first layer 210 can be positioned between the second porous material of the second layer 220 and the active electrode 130. As described above, the first porous material of the first layer 210 can be saturated with a preparation (such as a liquid solution preparation and / or a liquid colloidal preparation) containing a buffering composition or a buffering composition and at least one therapeutic substance. The second porous material of the second layer 210 can be saturated with 'a preparation (such as a liquid solution preparation and / or a' 5 - liquid colloidal preparation) containing at least one therapeutic substance. In some embodiments, the iontophoresis chamber 222 contains (i) a buffer medium produced from a first porous material (for example, an open cell foam) containing at least one buffer element (and may or may not include a therapeutic substance) and (11) an API medium produced from a second porous material, such as, for example, an open cell foam, containing a solution preparation of one or more therapeutic substances. In some embodiments, the preparation may include the pharmaceutically acceptable inactive ingredients for ophthalmic release. In some embodiments, one or both of the first porous material and the second porous material include a soluble buffer composition. In other embodiments, the first porous material and the second porous material are produced from similar or different compositions. For example, the first porous material and the second porous material are produced from different porous materials and / or are saturated with different preparations (in composition and / or concentration). Different preparations can include different elements, or the same elements in different concentrations.

As Figs. 3A-3B mostram um dispositivo de iontoforese ocular —tamponado de três camadas 300 para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de iontoforese. Em uma forma de realização, pelo menos três camadas 310, 320, 330 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 322, com pelo menos uma das três camadas incluindo um primeiro sistema de tamponamento 160 e outra das três camadas incluindo um segundo sistema de tamponamento 160º. O primeiro sistema de tamponamento 160 inclui um meio tampão, que pode ser ' um primeiro material poroso da primeira camada 310. O segundo sistema de . 5 —tamponamento 160º inclui um meio tampão, que pode incluir um segundo material poroso da segunda camada 320. A terceira camada 320 pode incluir um meio de API, que pode ser um terceiro material poroso para conter uma substância terapêutica. Em algumas formas de realização, os meios tampões e o meio de API podem ser dispostos em qualquer configuração.Figs. 3A-3B show an ocular iontophoresis device — a three-layer buffered 300 for buffering a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. In one embodiment, at least three layers 310, 320, 330 are arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 322, with at least one of the three layers including a first buffering system 160 and another of the three layers including a second buffer system 160º buffer. The first buffer system 160 includes a buffer means, which can be a first porous material of the first layer 310. The second buffer system. 5 - 160 ° buffering includes a buffer medium, which can include a second porous material from the second layer 320. The third layer 320 can include an API medium, which can be a third porous material to contain a therapeutic substance. In some embodiments, the buffer means and the API means can be arranged in any configuration.

Em uma forma de realização, como mostrada nas Figs. 3A-3B, o primeiro material poroso da primeira camada 310 pode ser posicionado mais próximo do eletrodo ativo 130, o terceiro material poroso da terceira camada 330 pode ser posicionado mais próximo de uma superfície de um globo ocular (não mostrado) durante o uso do dispositivo 300, e o segundo material poroso da segunda camada 320 pode ser posicionado entre o primeiro material poroso e o terceiro material poroso.In one embodiment, as shown in Figs. 3A-3B, the first porous material of the first layer 310 can be positioned closer to the active electrode 130, the third porous material of the third layer 330 can be positioned closer to a surface of an eyeball (not shown) during use of the device 300, and the second porous material of the second layer 320 can be positioned between the first porous material and the third porous material.

Em algumas formas de realização, o primeiro material poroso e o segundo material poroso, cada um, pode incluir uma respectiva composição de tamponamento incluindo pelo menos um respectivo elemento —tamponante. Por exemplo, como debatido acima, o primeiro material poroso (isto é, o material poroso mais próximo do eletrodo ativo 130) e o segundo material poroso podem ser carregados com as respectivas composições de tamponamento conforme descrito acima com relação às Figs. 14-2B. Em algumas formas de realização, o sistema de tamponamento 160, 160º contém (Dum meio tampão incluindo um primeiro material poroso (por exemplo, espuma) e um segundo material poroso, cada um contendo pelo menos um respectivo elemento tamponante e, opcionalmente contendo pelo menos uma substância terapêutica, e (11) um meio de reservatório incluindo um terceiro material poroso, tal como, por exemplo, espuma, contendo uma preparação de solução de uma ou mais substâncias terapêuticas.In some embodiments, the first porous material and the second porous material, each, may include a respective buffer composition including at least one respective element - buffer. For example, as discussed above, the first porous material (i.e., the porous material closest to the active electrode 130) and the second porous material can be loaded with the respective buffer compositions as described above with respect to Figs. 14-2B. In some embodiments, the buffering system 160, 160 ° contains (of a buffer medium including a first porous material (eg foam) and a second porous material, each containing at least one respective buffer element and, optionally containing at least a therapeutic substance, and (11) a reservoir medium including a third porous material, such as, for example, foam, containing a solution preparation of one or more therapeutic substances.

Em algumas formas de realização, o primeiro material poroso e o segundo material poroso podem diferir na composição de tamponamento ' e/ou concentração do mesmo tampão. O primeiro material poroso e o segundo . 5 —material poroso podem ser produzidos de diferentes materiais porosos. Em outras formas de realização, o terceiro material poroso também pode incluir uma composição de tamponamento que é mais fraca, por exemplo, do que aquela do primeiro material poroso e do segundo material poroso. Em algumas formas de realização, o primeiro material poroso, o material poroso — segundo, e o terceiro material poroso podem ser produzidos de composições semelhantes ou diferentes. Deve ser observado que qualquer número de materiais porosos pode ser incluído no sistema de tamponamento.In some embodiments, the first porous material and the second porous material may differ in the buffer composition and / or concentration of the same buffer. The first porous material and the second. 5 - porous material can be produced from different porous materials. In other embodiments, the third porous material can also include a buffer composition that is weaker, for example, than that of the first porous material and the second porous material. In some embodiments, the first porous material, the porous second material, and the third porous material can be produced from similar or different compositions. It should be noted that any number of porous materials can be included in the buffering system.

Em algumas formas de realização, o primeiro material poroso pode conter uma composição de tamponamento e o segundo material poroso pode conter uma composição iônica que otimiza o eletro-transporte da substância terapêutica no terceiro material poroso.In some embodiments, the first porous material may contain a buffering composition and the second porous material may contain an ionic composition that optimizes the electrotransport of the therapeutic substance in the third porous material.

As Figs. 4A-4B mostram um dispositivo de iontoforese ocular tamponado de duas camadas 400 com uma membrana para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitáveis na superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de iontoforese. A membrana também pode apresentar baixa permeabilidade ao vapor de água para manter o teor de água em cada camada. Em uma forma de realização, pelo menos duas camadas 410, 420 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 422, com pelo menos uma das duas camadas — incluindo um sistema de tamponamento 160. O sistema de tamponamento 160 incluí um meio tampão, que pode ser um primeiro material poroso da primeira camada 410. A segunda camada 420 pode incluir um meio de API, que pode ser um segundo material poroso para conter uma substância terapêutica. Uma membrana de tamponamento (por exemplo, membrana de troca iônica) 430 pode ser disposta entre a primeira camada 410 e a segunda camada 420 para fornecer um sistema mais estável. Em algumas formas de realização, o meio tampão pode ser disposto na segunda camada 420 e o meio de API pode ser ' disposto na primeira camada 410, embora a membrana de tamponamento 430 ' 5 — possa ser disposta antes ou após qualquer uma das camadas.Figs. 4A-4B show a two-layered 400-µm buffered ocular iontophoresis device with a membrane for buffering a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. The membrane may also have low water vapor permeability to maintain the water content in each layer. In one embodiment, at least two layers 410, 420 are arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 422, with at least one of the two layers - including a buffer system 160. The buffer system 160 includes a buffer medium, which it can be a first porous material of the first layer 410. The second layer 420 can include an API medium, which can be a second porous material to contain a therapeutic substance. A buffering membrane (e.g., ion exchange membrane) 430 can be disposed between the first layer 410 and the second layer 420 to provide a more stable system. In some embodiments, the buffer medium can be disposed in the second layer 420 and the API medium can be disposed in the first layer 410, although the buffering membrane 430 '5 - can be disposed before or after any of the layers.

Pelo menos um do primeiro material poroso e do segundo material poroso pode ser saturado com uma preparação que contém a substância terapêutica aqui descrita. Por exemplo, a preparação pode ser uma preparação líquida. A preparação líquida pode incluir uma ou mais substâncias terapêuticas. Pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser dissolvida na preparação líquida. Pelo menos um do primeiro material poroso e do segundo material poroso pode ser saturado com a preparação líquida. Em algumas formas de realização, a preparação líquida pode incluir ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis para a liberação oftálmica. O primeiro material poroso e/ou o segundo material podem ser tamponados como aqui debatido. Em outras formas de realização, o primeiro material poroso e/ou o segundo material podem ser não tamponados. Em algumas formas de realização, a preparação líquida pode conter uma quantidade significativa de água. Neste caso, a membrana de tamponamento 430 pode ser uma película mono-laminar, multi-laminar, ou membrana hidrofóbica (semi permeável) na natureza para reter o teor de água da primeira camada 410 para estabilidade. Em algumas formas de realização, uma película ou membrana de troca iônica mono-laminar ou multi-laminar pode ser colocada na câmara — de iontoforese 422 em contato ou aproximadamente perto do eletrodo ativoAt least one of the first porous material and the second porous material can be saturated with a preparation containing the therapeutic substance described herein. For example, the preparation can be a liquid preparation. The liquid preparation can include one or more therapeutic substances. At least one of the therapeutic substances can be dissolved in the liquid preparation. At least one of the first porous material and the second porous material can be saturated with the liquid preparation. In some embodiments, the liquid preparation may include pharmaceutically acceptable inactive ingredients for ophthalmic release. The first porous material and / or the second material can be buffered as discussed herein. In other embodiments, the first porous material and / or the second material can be unbuffered. In some embodiments, the liquid preparation can contain a significant amount of water. In this case, the buffering membrane 430 can be a mono-laminar, multi-laminar film, or hydrophobic (semi-permeable) membrane in nature to retain the water content of the first layer 410 for stability. In some embodiments, a mono-laminar or multi-laminar ion exchange film or membrane can be placed in the 422 iontophoresis chamber in contact or approximately close to the active electrode

130. Em outras formas de realização, a membrana pode ser enrolada ou de outra maneira disposta em um espaço anular da câmara de iontoforese 422 em uma peça ou múltiplas peças. Em algumas formas de realização, a câmara de iontoforese 422 pode ser carregada com múltiplas peças de membrana pequenas. Em outras formas de realização, a membrana pode ser laminada junto da matriz de material poroso.130. In other embodiments, the membrane can be wound or otherwise arranged in an annular space of the iontophoresis chamber 422 in one piece or multiple pieces. In some embodiments, the iontophoresis chamber 422 can be loaded with multiple small pieces of membrane. In other embodiments, the membrane can be laminated to the porous material matrix.

As Figs. SA-SB mostram um dispositivo de iontoforese ocular ' tamponado de três camadas 500 com membrana para o tamponamento de uma ' 5 — substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na superfície de um globo ocular sendo tratados durante o tratamento de iontoforese. Em uma forma de realização, pelo menos três camadas 510, 520, 530 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 522, com pelo menos uma das três camadas incluindo um primeiro sistema de —tamponamento 160 e outra de três camadas incluindo um segundo sistema de tamponamento 160º. O primeiro sistema de tamponamento 160 inclui um meio tampão, que pode ser um primeiro material poroso da primeira camadaFigs. SA-SB show a three-layered buffered ocular iontophoresis device 500 with membrane for the buffering of a '5 - therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. In one embodiment, at least three layers 510, 520, 530 are disposed in the annular reservoir or iontophoresis chamber 522, with at least one of the three layers including a first buffer system 160 and another of three layers including a second system of 160º buffering. The first buffer system 160 includes a buffer medium, which can be a first porous material of the first layer

510. O segundo sistema de tamponamento 160' inclui um meio tampão, que pode incluir um segundo material poroso da segunda camada 520. A terceira camada 530 pode incluir um meio de API, que pode ser um terceiro material poroso para conter uma substância terapêutica. Em algumas formas de realização, os meios tampões e o meio de API podem ser dispostos em qualquer configuração. Uma membrana de tamponamento (por exemplo, membrana de troca iônica) 540 pode ser disposta entre a segunda camada 510 ea terceira camada 530 para fornecer um sistema mais estável. Outra membrana de tamponamento (não mostrada) pode ser disposta entre a primeira camada 510 e a segunda camada 520. Em algumas formas de realização, o meio tampão pode ser disposto na segunda camada 520 e o meio de API pode ser disposto na segunda camada 520, embora a membrana de —tamponamento 540 possa ser disposta antes ou após qualquer uma das camadas. Em algumas formas de realização, a primeira camada 510 pode conter uma composição de tamponamento e a segunda camada 520 pode conter uma composição iônica que otimiza o eletro-transporte da substância terapêutica no terceiro material poroso.510. The second buffer system 160 'includes a buffer medium, which can include a second porous material from the second layer 520. The third layer 530 can include an API medium, which can be a third porous material to contain a therapeutic substance. In some embodiments, the buffer means and the API means can be arranged in any configuration. A buffering membrane (for example, ion exchange membrane) 540 can be arranged between the second layer 510 and the third layer 530 to provide a more stable system. Another buffering membrane (not shown) can be arranged between the first layer 510 and the second layer 520. In some embodiments, the buffer medium can be disposed on the second layer 520 and the API medium can be disposed on the second layer 520 , although the “buffering 540 membrane can be arranged before or after any of the layers. In some embodiments, the first layer 510 may contain a buffering composition and the second layer 520 may contain an ionic composition that optimizes the electrotransport of the therapeutic substance in the third porous material.

As Figs. 6A-6B mostram o dispositivo de iontoforese ocular tamponado de duas camadas concêntricas 600 para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na ' superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de . 5 —iontoforese. Em uma forma de realização, pelo menos duas camadas 610, 620 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 622 como anéis concêntricos, com pelo menos uma das duas camadas incluindo um sistema de tamponamento 160. O sistema de tamponamento 160 inclui um meio tampão, que pode ser um primeiro material poroso da primeira camada 610. A segunda camada 620 pode incluir um meio de API, que pode ser um segundo material poroso para conter uma substância terapêutica. Em algumas formas de realização, o meio tampão pode ser disposto na segunda camada 620 e o meio de API pode ser disposto na primeira camada 610. Em algumas formas de realização, múltiplas camadas de anéis concêntricos podem ser dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 622 com qualquer configuração de meios (por exemplo, tampão e/ou API).Figs. 6A-6B show the double concentric layered eye iontophoresis device 600 for the buffering of a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during the treatment of. 5 —iontophoresis. In one embodiment, at least two layers 610, 620 are arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 622 as concentric rings, with at least one of the two layers including a buffer system 160. The buffer system 160 includes a buffer medium , which can be a first porous material of the first layer 610. The second layer 620 can include an API medium, which can be a second porous material to contain a therapeutic substance. In some embodiments, the buffer medium can be disposed in the second layer 620 and the API medium can be disposed in the first layer 610. In some embodiments, multiple layers of concentric rings can be disposed in the annular reservoir or iontophoresis chamber 622 with any media configuration (for example, buffer and / or API).

Em algumas formas de realização, o primeiro material poroso pode ser saturado com uma preparação (tal como uma preparação de soluções líquida e/ou uma preparação coloidal líquida) contendo uma composição de tamponamento e uma substância terapêutica. Em algumas formas de realização, o sistema de tamponamento 160 contém (i) um meio tampão preparado de um primeiro material poroso (por exemplo, espuma) contendo pelo menos um elemento tamponante, e opcionalmente contendo pelo menos uma substância terapêutica, e (11) um meio de reservatório terapêutico — preparado de um segundo material poroso, tal como, por exemplo, espuma, contendo uma solução ou uma preparação coloidal de uma ou mais substâncias terapêuticas, com o meio tampão sendo concentricamente disposto dentro do meio de API.In some embodiments, the first porous material can be saturated with a preparation (such as a liquid solution preparation and / or a liquid colloidal preparation) containing a buffering composition and a therapeutic substance. In some embodiments, the buffer system 160 contains (i) a buffer medium prepared from a first porous material (e.g., foam) containing at least one buffer element, and optionally containing at least one therapeutic substance, and (11) a therapeutic reservoir medium - prepared from a second porous material, such as, for example, foam, containing a solution or colloidal preparation of one or more therapeutic substances, with the buffer medium being concentrically disposed within the API medium.

Em algumas formas de realização, uma ou mais das preparações terapêuticos e de tamponamento podem incluir os ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis para a liberação oftálmica. Em algumas formas de realização, um ou ambos do primeiro material poroso e do segundo . material poroso pode incluir uma composição de tamponamento solúvel. Em . 5 — várias formas de realização, o primeiro material poroso e o segundo material poroso podem ser produzidos de composições semelhantes ou diferentes. Em outras formas de realização, o segundo material poroso pode incluir uma composição de tamponamento que é mais fraca, por exemplo, do que a do primeiro material poroso.In some embodiments, one or more of the therapeutic and buffering preparations may include the pharmaceutically acceptable inactive ingredients for ophthalmic release. In some embodiments, one or both of the first porous material and the second. porous material can include a soluble buffer composition. In . 5 - various embodiments, the first porous material and the second porous material can be produced from similar or different compositions. In other embodiments, the second porous material may include a buffer composition that is weaker, for example, than that of the first porous material.

Em várias outras formas de realização, as camadas 610, 620 contendo o meio tampão e o meio de API (incluindo vários materiais porosos de cada um), podem ser dispostas, formadas, ou de outra maneira configuradas em qualquer disposição adequada, tal como, mas não limitado a elas, um meio de API semi-circular que complementa um meio tampão semi- circular, e camadas alternadas de meios de API e meios tampões.In various other embodiments, layers 610, 620 containing the buffer medium and the API medium (including various porous materials from each), can be arranged, formed, or otherwise configured in any suitable arrangement, such as, but not limited to, a semi-circular API medium that complements a semi-circular buffer medium, and alternating layers of API medium and buffer medium.

A Fig. 7 mostra o dispositivo de iontoforese ocular tamponado de duas camadas concêntricas 700 para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de iontoforese. Em uma forma de realização, pelo menos duas camadas 710, 720 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 722 como anéis concêntricos, com pelo menos uma das duas camadas incluindo um sistema de tamponamento 160. O sistema de tamponamento 160 inclui um meio tampão, que pode ser um primeiro material poroso da primeira camada 710. A — segunda camada 720 pode incluir um meio de API, que pode ser um segundo material poroso para conter uma substância terapêutica. Uma membrana 730 pode ser disposta entre a primeira camada 710 e a segunda camada 720 para fornecer um sistema mais estável. Em algumas formas de realização a membrana 730 é uma membrana de tamponamento (por exemplo, membrana de troca iônica). Em outras formas de realização a membrana 730 pode ser uma divisão sólida. Em algumas formas de realização, o meio tampão pode ser disposto na segunda camada 720 e o meio de API pode ser disposto na 7 primeira camada 710, embora a membrana de tamponamento 730 possa ser . 5 — disposta antes ou após qualquer uma das camadas. Em algumas formas de realização, as múltiplas camadas de anéis concêntricos podem ser dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 622 com qualquer configuração de meios (por exemplo, tampão e/ou API) ou membranas de tamponamento.Fig. 7 shows the two concentric layered ocular iontophoresis device 700 for the buffering of a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. In one embodiment, at least two layers 710, 720 are arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 722 as concentric rings, with at least one of the two layers including a buffer system 160. The buffer system 160 includes a buffer medium , which can be a first porous material from the first layer 710. The second layer 720 can include an API medium, which can be a second porous material to contain a therapeutic substance. A membrane 730 can be arranged between the first layer 710 and the second layer 720 to provide a more stable system. In some embodiments the membrane 730 is a buffering membrane (for example, ion exchange membrane). In other embodiments, the membrane 730 may be a solid division. In some embodiments, the buffer medium can be disposed in the second layer 720 and the API medium can be disposed in the first layer 710, although the buffering membrane 730 can be. 5 - arranged before or after any of the layers. In some embodiments, the multiple layers of concentric rings can be arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 622 with any configuration of media (e.g., buffer and / or API) or buffer membranes.

A Fig. 8 mostra um dispositivo de iontoforese ocular tamponado de três camadas 800 para o tamponamento de uma substância terapêutica em uma faixa de pH biologicamente aceitável na superfície de um globo ocular sendo tratado durante o tratamento de iontoforese. Em uma forma de realização, pelo menos três camadas 810, 820, 830 são dispostas no reservatório anular ou câmara de iontoforese 822, com pelo menos uma das três camadas incluindo um primeiro sistema de tamponamento 160 e opcionalmente uma outra camada incluindo um segundo sistema de tamponamento 160º. O primeiro sistema de tamponamento 160 inclui um meio tampão, que pode ser um primeiro material poroso da primeira camadaFig. 8 shows a three-layer buffered ocular iontophoresis device 800 for buffering a therapeutic substance in a biologically acceptable pH range on the surface of an eyeball being treated during iontophoresis treatment. In one embodiment, at least three layers 810, 820, 830 are arranged in the annular reservoir or iontophoresis chamber 822, with at least one of the three layers including a first buffer system 160 and optionally another layer including a second 160º buffer. The first buffer system 160 includes a buffer medium, which can be a first porous material of the first layer

810.O segundo sistema de tamponamento 160º inclui um meio tampão, que pode incluir um segundo material poroso da segunda camada 820. A terceira camada 830 pode incluir um meio de API, que pode ser um terceiro material poroso para conter uma substância terapêutica.810.The second buffer system 160 ° includes a buffer medium, which can include a second porous material from the second layer 820. The third layer 830 can include an API medium, which can be a third porous material to contain a therapeutic substance.

Em algumas formas de realização, a terceira camada 830 — contendo o meio de API é fornecida separada do dispositivo de iontoforeseIn some embodiments, the third layer 830 - containing the API medium is provided separately from the iontophoresis device

800. Nesses casos, o usuário final combina a terceira camada 830 com o dispositivo de iontoforese 800 pouco antes do uso.800. In these cases, the end user combines the third layer 830 with the iontophoresis 800 device just before use.

Em algumas formas de realização, as câmaras de iontoforese 122-822 podem incluir um agente de reidratação que pode ser adicionado em pelo menos um do meio tampão e/ou do médio de API para facilitar a hidratação homogênea dentro da película/membrana.In some embodiments, iontophoresis chambers 122-822 may include a rehydrating agent that can be added to at least one of the buffer medium and / or the API medium to facilitate homogeneous hydration within the film / membrane.

Deve ficar entendido que o meio tampão, isoladamente ou em . combinação, descrito em qualquer um das formas de realização acima (Figs.It should be understood that the buffer medium, alone or in. combination, described in any of the above embodiments (Figs.

. 5 —1A-8), pode ser um material poroso (com ou sem uma solução ou dispersão coloidal), um gel (por exemplo, gel líquido, gel sólido), e/ou uma resina tamponante (por exemplo, uma resina de base acondicionada).. 5 —1A-8), can be a porous material (with or without a colloidal solution or dispersion), a gel (for example, liquid gel, solid gel), and / or a buffering resin (for example, a base resin packed).

O gel pode incluir um ou mais elementos tamponantes. Em algumas formas de realização, o meio tampão também inclui pelo menos uma substância terapêutica juntamente com uma composição de tamponamento. Pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser dissolvida dentro do gel. Em algumas formas de realização, o sistema de tamponamento inclui um meio de reservatório terapêutico preparado de um gel contendo uma ou mais substâncias terapêuticas e um tampão. Em algumas formas de realização, o gel pode incluir ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis para a liberação oftálmica.The gel can include one or more buffer elements. In some embodiments, the buffer medium also includes at least one therapeutic substance together with a buffer composition. At least one of the therapeutic substances can be dissolved within the gel. In some embodiments, the buffering system includes a therapeutic reservoir medium prepared from a gel containing one or more therapeutic substances and a buffer. In some embodiments, the gel may include pharmaceutically acceptable inactive ingredients for ophthalmic release.

Em algumas formas de realização, o sistema de tamponamento pode ainda incluir um meio tampão tendo um gel incluindo uma composição de tamponamento solúvel. Em outras formas de realização, tais como no caso ondea substância terapêutica é um medicamento que possui capacidades de “auto-tamponamento”, o gel não pode requerer uma composição de tamponamento separada.In some embodiments, the buffer system may further include a buffer medium having a gel including a soluble buffer composition. In other embodiments, such as in the case where the therapeutic substance is a drug that has "self-buffering" capabilities, the gel cannot require a separate buffering composition.

Em outras formas de realização, pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser insolúvel no gel. Consegiientemente, as — substâncias terapêuticas podem existir como particulados de tamanho nanométrico, por exemplo. Em mais outras formas de realização, pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser encapsulada em particulados de tamanho nanométrico, por exemplo.In other embodiments, at least one of the therapeutic substances can be insoluble in the gel. Consequently, therapeutic substances can exist as nanometer sized particles, for example. In most other embodiments, at least one of the therapeutic substances can be encapsulated in nanometer sized particles, for example.

Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode incluir partículas de resina de troca iônica que podem incluir resinas de troca catiônica e/ou aniônica. Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento inclui partículas poliméricas que 7 podem incluir partículas catiônicas e/ou aniônicas. Em algumas formas de . 5 realização, a composição de tamponamento inclui partículas insolúveis de substância tampão de natureza polimérica ou não polimérica. As partículas podem ter formas regulares (por exemplo, redondas, esféricas, cúbicas, cilíndricas, de fibra, cônicas, de agulha, etc.), formas irregulares, ou uma combinação de formas regulares e irregulares.In some embodiments, the buffer composition can include ion exchange resin particles which can include cation and / or anion exchange resins. In some embodiments, the buffering composition includes polymeric particles which may include cationic and / or anionic particles. In some forms of. In the embodiment, the buffering composition includes insoluble particles of buffer substance of a polymeric or non-polymeric nature. The particles can have regular shapes (for example, round, spherical, cubic, cylindrical, fiber, conical, needle, etc.), irregular shapes, or a combination of regular and irregular shapes.

Em algumas formas de realização, a composição terapêutica pode ser uma preparação coloidal líquida. A preparação coloidal líquida pode incluir uma ou mais substâncias terapêuticas. Em algumas formas de realização, a preparação coloidal líquida pode incluir os ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis para a liberação oftálmica. Pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser insolúvel na preparação coloidal líquida. Conseqgiientemente, as substâncias terapêuticas podem existir como particulados de tamanho nanométrico, por exemplo. Em mais outras formas de realização, pelo menos uma das substâncias terapêuticas podem ser encapsuladas em particulados de tamanho nanométrico, por exemplo. Em — outras formas de realização, o meio pode ser um gel que contém a substância terapêutica.In some embodiments, the therapeutic composition can be a liquid colloidal preparation. The liquid colloidal preparation can include one or more therapeutic substances. In some embodiments, the liquid colloidal preparation may include the pharmaceutically acceptable inactive ingredients for ophthalmic release. At least one of the therapeutic substances may be insoluble in the liquid colloidal preparation. Consequently, therapeutic substances can exist as nanometer sized particles, for example. In most other embodiments, at least one of the therapeutic substances can be encapsulated in nanometer sized particles, for example. In - other embodiments, the medium can be a gel containing the therapeutic substance.

Em algumas formas de realização, a preparação terapêutica tamponada pode ser uma preparação coloidal líquida. A preparação coloidal líquida pode incluir uma ou mais substâncias terapêuticas e uma composição — de tamponamento. Em algumas formas de realização, a preparação coloidal líquida pode incluir ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis para a liberação oftálmica. Pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser insolúvel na preparação coloidal líquida. Conseqiientemente, as substâncias terapêuticas podem existir como particulados de tamanho nanométrico, por i exemplo. Em mais outras formas de realização, pelo menos uma das substâncias terapêuticas pode ser encapsulada em particulados de tamanho nanométrico, por exemplo. Em outras formas de realização, o meio de API 7 pode ser um gel para conter a substância terapêutica.In some embodiments, the buffered therapeutic preparation can be a liquid colloidal preparation. The liquid colloidal preparation can include one or more therapeutic substances and a buffering composition. In some embodiments, the liquid colloidal preparation may include pharmaceutically acceptable inactive ingredients for ophthalmic release. At least one of the therapeutic substances may be insoluble in the liquid colloidal preparation. Consequently, therapeutic substances can exist as nanometer sized particles, for example. In most other embodiments, at least one of the therapeutic substances can be encapsulated in nanometer sized particles, for example. In other embodiments, the API 7 medium can be a gel for containing the therapeutic substance.

. 5 Em várias formas de realização, a substância terapêutica pode estar em uma forma de um medicamento livre (isto é, não encapsulada ou não dissolvida). Em outras formas de realização, a substância terapêutica pode estar em uma forma de nano-partículas ou pode ser nano-encapsulada.. 5 In various embodiments, the therapeutic substance can be in the form of a free drug (i.e., not encapsulated or undissolved). In other embodiments, the therapeutic substance can be in a form of nano-particles or it can be nano-encapsulated.

Em várias formas de realização, a substância terapêutica pode estar presente na câmara de iontoforese em uma solução aquosa, ou dispersa ou dissolvida em um gel líquido ou sólido.In various embodiments, the therapeutic substance can be present in the iontophoresis chamber in an aqueous solution, or dispersed or dissolved in a liquid or solid gel.

Em várias formas de realização, as nano-partículas de medicamento encapsuladas podem incluir pelo menos uma das nanoesferas, nanocápsulas, nanoesferas revestidas e nanocápsulas revestidas. Como aqui usado, partículas de tamanho nanométrico, nano-partículas, nanocápsulas, nanoesferas e outras mais se referem às estruturas tendo dimensões sub- mícrons. Por exemplo, as estruturas de tamanho nanométrico podem ser dimensionadas não maiores do que 100 nm, ou dezenas de nanômetros, ou ainda menores.In various embodiments, the encapsulated drug nanoparticles can include at least one of the nanospheres, nanocapsules, coated nanospheres and coated nanocapsules. As used herein, nanometer sized particles, nanoparticles, nanocapsules, nanospheres and more refer to structures having sub-micron dimensions. For example, nanometer-sized structures can be sized no larger than 100 nm, or tens of nanometers, or even smaller.

Os materiais porosos fornecidos em várias formas de realização, tais como qualquer uma daquelas descritas acima, podem incluir um material poroso de célula aberta. Um tal material poroso de célula aberta pode incluir, mas não se limita a estes, espuma, tecido, material não tecido, e/ou material sinterizado que contém um tampão em pelo menos um de seus — componentes. Em outras formas de realização, o material poroso é produzido de, mas não se limita estes, polietileno, poliuretano, polipropileno, PTFE, PVDF, EVA, náilon, cerâmica, e outros mais.The porous materials provided in various embodiments, such as any of those described above, can include an open cell porous material. Such a porous open cell material may include, but is not limited to, foam, fabric, non-woven material, and / or sintered material that contains a buffer in at least one of its components. In other embodiments, the porous material is produced from, but not limited to, polyethylene, polyurethane, polypropylene, PTFE, PVDF, EVA, nylon, ceramic, and more.

Os géis fornecidos em várias formas de realização, tais como qualquer uma daquelas descritas acima, podem incluir qualquer tipo de gel,Gels provided in various embodiments, such as any of those described above, can include any type of gel,

incluindo géis sólidos ou líquidos que contêm um tampão como um dos seus componentes. O gel pode ser produzido de, mas não se limita aos homopolímeros de carbômero (Tipo A, B e O), polietileno glicóis, álcool 7 polivinílico (PVA), metilcelulose, carboximetil celulose (CMC), hidroxipropil : 5 celulose (HPO), hidroxipropilmetil celulose (HPMO), hidroxietil celulose (HEC), alginato, goma gelana, goma xantana, agarose, e outros mais.including solid or liquid gels that contain a buffer as one of its components. The gel can be produced from, but not limited to, carbomer homopolymers (Type A, B and O), polyethylene glycols, polyvinyl alcohol (PVA), methylcellulose, carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropyl: 5 cellulose (HPO), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMO), hydroxyethyl cellulose (HEC), alginate, gellan gum, xanthan gum, agarose, and more.

Em algumas formas de realização, a resina, tal como uma resina de leito recheado, por exemplo, é qualquer tipo de resina de troca iônica acondicionada como uma camada na câmara de iontoforese. As resinas de troca iônica podem ter capacidades de tamponamento e podem ser localizadas como uma camada contida no material poroso, por exemplo. À resina pode ser produzida de, mas não se limita a estas, resinas de troca aniônica e resinas de troca catiônica, cada uma das quais pode ser caracterizada por ter um ácido forte, base forte, ácido fraco e base fraca.In some embodiments, the resin, such as a filled bed resin, for example, is any type of ion exchange resin packaged as a layer in the iontophoresis chamber. Ion exchange resins can have buffering capabilities and can be located as a layer contained in the porous material, for example. The resin can be produced from, but is not limited to, anion exchange resins and cation exchange resins, each of which can be characterized by having a strong acid, strong base, weak acid and weak base.

Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento inclui partículas de resina de troca iônica que podem incluir resinas de troca catiônica e/ou aniônica. Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode incluir partículas poliméricas que podem, por sua vez, incluir partículas catiônicas e/ou aniônica. Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode ser uma pluralidade de partículas insolúveis de substância tamponante de natureza polimérica ou não polimérica. As partículas podem ter formas regulares (por exemplo, redondas, esférica, cúbicas, cilíndricas, de fibra, cônicas, de agulha, e outras mais), formas irregulares, ou combinações de formas regulares e irregulares.In some embodiments, the buffer composition includes ion exchange resin particles that can include cation and / or anion exchange resins. In some embodiments, the buffer composition can include polymeric particles which can, in turn, include cationic and / or anionic particles. In some embodiments, the buffering composition can be a plurality of insoluble particles of buffering substance of a polymeric or non-polymeric nature. The particles can have regular shapes (for example, round, spherical, cubic, cylindrical, fiber, conical, needle, and more), irregular shapes, or combinations of regular and irregular shapes.

Em algumas formas de realização, a membrana é produzida de qualquer material que possua capacidades tamponantes. A membrana pode ser produzida de, mas não é limitado a estes, por exemplo, copolímero de metacrilato de amino, copolímeros de ácido metacrílico (Tipo A e B), HPMCAS (acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose), CAP (acetato ftalato de celulose) e outros mais. A membrana pode ser produzida de, mas não é limitado a estas, resinas de troca aniônica e resinas de troca catiônica, cada uma das quais pode ser caracterizada por ter um ácido forte, base forte, 7 ácido fraco e base fraca. Em algumas formas de realização, a membrana pode . 5 ser semi-permeável para permitir a passagem de substâncias terapêuticas seletivas, mas não outros ingredientes inativos como aqui descritos.In some embodiments, the membrane is produced from any material that has buffering capacities. The membrane can be produced from, but is not limited to, for example, amino methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymers (Type A and B), HPMCAS (hydroxypropyl methylcellulose succinate acetate), CAP (cellulose phthalate acetate) and more. The membrane can be produced from, but is not limited to, anion exchange resins and cation exchange resins, each of which can be characterized by having a strong acid, strong base, 7 weak acid and weak base. In some embodiments, the membrane can. 5 be semi-permeable to allow the passage of selective therapeutic substances, but not other inactive ingredients as described herein.

Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento da membrana inclui partículas de resina de troca iônica que podem incluir resinas de troca catiônica e/ou aniônica. Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento da membrana pode incluir partículas poliméricas que podem, por sua vez, incluir partículas catiônicas e/ou aniônicas. Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento da membrana pode ser uma pluralidade de partículas insolúveis de substância tamponante de natureza polimérica ou não polimérica. As partículas podem ter formas regulares (por exemplo, redondas, esférica, cúbicas, cilíndricas, de fibra, cônicas, de agulha, e outras mais), formas irregulares, ou uma combinação de formas regulares e irregulares.In some embodiments, the membrane buffer composition includes ion exchange resin particles that can include cation and / or anion exchange resins. In some embodiments, the membrane buffer composition can include polymeric particles which can, in turn, include cationic and / or anionic particles. In some embodiments, the membrane buffering composition can be a plurality of insoluble particles of buffering substance of a polymeric or non-polymeric nature. The particles can have regular shapes (for example, round, spherical, cubic, cylindrical, fiber, conical, needle, and more), irregular shapes, or a combination of regular and irregular shapes.

Em algumas formas de realização, o meio tampão pode incluir um elemento ou agente tamponante (ou uma composição tendo um agente —tamponante), tal como, mas não limitado a este, um agente tamponante polimérico. O agente tamponante polimérico pode ser adequado para a regulação do pH de uma preparação contendo a substância terapêutica (isto é, a preparação de medicamento) dentro de uma dada faixa de pH durante a iontoforese. O agente tamponante polimérico pode ser qualquer polímero que —ionizeemum dado pH mediante o consumo de íons de hidrogênio ou íons de hidroxila e mantém um pH da preparação na câmara de iontoforese dentro de uma faixa desejada.In some embodiments, the buffer medium may include a buffering element or agent (or a composition having a buffering agent), such as, but not limited to, a polymeric buffering agent. The polymeric buffering agent may be suitable for regulating the pH of a preparation containing the therapeutic substance (i.e., the drug preparation) within a given pH range during iontophoresis. The polymeric buffering agent can be any polymer that —ionizes at a given pH by consuming hydrogen ions or hydroxyl ions and maintains a pH of the preparation in the iontophoresis chamber within a desired range.

Em algumas formas de realização, o agente tamponante pode ser um tampão polimérico que não pode passar através do meio tampão do dispositivo para o meio terapêutico que contém a substância terapêutica na câmara de iontoforese. Por causa do tamanho molecular grande do tampão polimérico, um agente tamponante polimérico ionizado possui baixa ] mobilidade iônica e não significativamente compete com a preparação que . 5 contém a substância terapêutica ou íons de fluido para carregar a carga elétrica. Portanto, o agente tamponante polimérico não diminui a eficiência de liberação do composto.In some embodiments, the buffering agent may be a polymeric buffer that cannot pass through the device's buffer medium to the therapeutic medium containing the therapeutic substance in the iontophoresis chamber. Because of the large molecular size of the polymeric buffer, an ionized polymeric buffering agent has low ion mobility and does not significantly compete with the preparation that. 5 contains the therapeutic substance or fluid ions to charge the electrical charge. Therefore, the polymeric buffering agent does not decrease the release efficiency of the compound.

Em algumas formas de realização, o agente tamponante polimérico pode ter um peso molecular suficientemente elevado para impedir —apassagem do agente tamponante polimérico até a superfície do globo ocular. O agente tamponante polimérico pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Por exemplo, em uma forma de realização, o agente tamponante polimérico pode ser uma tampão polimérico insolúvel em água em uma forma de partículas finas para maximizar sua área superficial. Além disso, o meio tampão pode incluir pequenas partículas do agente tamponante polimérico colocado em suspensão em uma membrana de hidrogel. Em outras formas de realização, o agente tamponante polimérico insolúvel em água pode ser formado em uma membrana polimérica porosa que pode cobrir o eletrodo ativo e/ou a parede interna da câmara de iontoforese e/ou o material poroso. À membrana polimérica porosa também pode ser usada como uma membrana semi-permeável.In some embodiments, the polymeric buffering agent may be of sufficiently high molecular weight to prevent the polymeric buffering agent from reaching the surface of the eyeball. The polymeric buffering agent can be soluble in water or insoluble in water. For example, in one embodiment, the polymeric buffering agent can be a water-insoluble polymeric buffer in a form of fine particles to maximize its surface area. In addition, the buffer medium may include small particles of the polymeric buffering agent suspended in a hydrogel membrane. In other embodiments, the water-insoluble polymeric buffering agent can be formed on a porous polymeric membrane that can cover the active electrode and / or the inner wall of the iontophoresis chamber and / or the porous material. The porous polymeric membrane can also be used as a semi-permeable membrane.

Em algumas formas de realização, o agente tamponante polimérico pode ser uma resina de troca iônica que pode ser selecionada, mas não limitada a estes, do seguinte grupo: copolímeros de ácido —metacrílico/divinilbenzeno e copolímeros de estireno/divinilbenzeno, e outros mais. Os polímeros de ácido metacrílico/divinilbenzeno possuem funcionalidade de ácido fraco (grupo de carboxila) e são disponíveis na forma de hidrogênio ou de potássio. Os polímeros de estireno/divinilbenzeno possuem uma funcionalidade de ácido forte (grupo de sulfonato) ou de base forte (grupo de amina terciária). As resinas anteriores podem estar disponíveis na forma de hidrogênio, sódio ou cálcio e as últimas resinas podem estar disponíveis na forma de cloreto. As resinas de troca iônica são ' comercialmente disponíveis em uma forma de pó, granular, ou de fibra, ou . 5 —comouma membrana, ou coisa parecida.In some embodiments, the polymeric buffering agent can be an ion exchange resin that can be selected, but not limited to, from the following group: acid copolymers — methacrylic / divinylbenzene and styrene / divinylbenzene copolymers, and more. Methacrylic acid / divinylbenzene polymers have weak acid functionality (carboxyl group) and are available in the form of hydrogen or potassium. Polymers of styrene / divinylbenzene have a strong acid (sulfonate group) or strong base (tertiary amine group) functionality. The former resins may be available in the form of hydrogen, sodium or calcium and the latter resins may be available in the form of chloride. Ion exchange resins are 'commercially available in a powder, granular, or fiber form, or. 5 - like a membrane, or something like that.

Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode incluir um tampão de aminoácido ou uma combinação de aminoácidos com comportamento catiônico. Os aminoácidos com comportamento catiônico são carregados positivamente e podem ser usados paraa iontoforese catódica. Em tais formas de realização, o eletrotransporte de cátions tampão através do olho pode ser reduzido ou eliminado. Um tampão mal transportado pode ajudar a evitar o esgotamento da composição de tamponamento da câmara de iontoforese, assim como qualquer irritação associada com cátions tampão sendo transportados para os tecidos oculares.In some embodiments, the buffer composition may include an amino acid buffer or a combination of amino acids with cationic behavior. Amino acids with cationic behavior are positively charged and can be used for cathodic iontophoresis. In such embodiments, electrotransport of buffer cations through the eye can be reduced or eliminated. A poorly transported buffer can help prevent depletion of the iontophoresis chamber buffer composition, as well as any irritation associated with buffer cations being transported to the eye tissues.

Em outras formas de realização, a iontoforese catódica pode ser tamponada utilizando um tampão de ácido aniônico ou negativamente carregado. Em outras formas de realização, as misturas de um tampão de aminoácido catiônico e um tampão de ácido aniônico também podem ser utilizadas.In other embodiments, cathodic iontophoresis can be buffered using an anionic or negatively charged buffer. In other embodiments, mixtures of a cationic amino acid buffer and an anionic acid buffer can also be used.

A concentração da composição de tamponamento requerida no reservatório catódico pode depender, por exemplo, das propriedades de um tampão específico selecionado. Os aminoácidos catiônicos podem ser selecionados a partir do (mas não limitado a este) seguinte grupo: arginina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, histidina, lisina e tirosina. Os ácidos aniônicos podem ser selecionados a partir do (mas não limitado a este) — seguinte grupo: ácido acético, ácido adípico, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetracético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido fosfórico e ácido succínico.The concentration of the buffer composition required in the cathodic reservoir may depend, for example, on the properties of a specific selected buffer. The cationic amino acids can be selected from (but not limited to) the following group: arginine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, histidine, lysine and tyrosine. Anionic acids can be selected from (but not limited to) the following group: acetic acid, adipic acid, aspartic acid, benzoic acid, citric acid, ethylenediamine tetracetic acid, formic acid, fumaric acid, glutamic acid, glutaric acid , maleic acid, malic acid, malonic acid, phosphoric acid and succinic acid.

Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode incluir um tampão de aminoácido ou uma combinação de aminoácidos com comportamento aniônico. Os aminoácidos com comportamento aniônico são negativamente carregados e podem ser usados ' para a iontoforese anódica. Em algumas formas de realização os tamponantes . 5 — podem incluir zwitteríons. Em algumas formas de realização, a iontoforese anódica pode ser tamponada utilizando um ácido aniônico. Em tais formas de realização, a concorrência entre o tampão anódica e a substância terapêutica (isto é, a formulação de medicamento) para liberação no globo ocular pode ser reduzida ou eliminada. Em outras formas de realização, a iontoforese —anódica pode ser tamponada utilizando um tampão de base catiônica ou positivamente carregado, ou um aminoácido que apresenta comportamento catiônico no pH do reservatório. Em outras formas de realização, as misturas de um tampão de ácido aniônico e um tampão de base catiônica ou aminoácido também podem ser usadas.In some embodiments, the buffer composition may include an amino acid buffer or a combination of amino acids with anionic behavior. Amino acids with anionic behavior are negatively charged and can be used for anodic iontophoresis. In some embodiments, the buffers. 5 - may include zwitterions. In some embodiments, anodic iontophoresis can be buffered using an anionic acid. In such embodiments, competition between the anodic buffer and the therapeutic substance (i.e., the drug formulation) for delivery to the eyeball can be reduced or eliminated. In other embodiments, iontophoresis — anodic can be buffered using a cationic or positively charged buffer, or an amino acid that exhibits cationic behavior at the reservoir pH. In other embodiments, mixtures of an anionic acid buffer and a cationic or amino acid based buffer can also be used.

A concentração da composição de tamponamento requerida no reservatório anódico depende das propriedades de um tampão específico selecionado. Os aminoácidos aniônicos podem ser selecionados a partir do (mas não são limitados a este) seguinte grupo: cisteína, histidina e tirosina. Os zwitteríons podem ser selecionados a partir do (mas não são limitados a este) seguinte grupo o: ácido N-2(2-acetamido)-2-aminoetano sulfônico [ACES], ácido N-2-acetamido iminodiacético [ADA], ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2- aminoetano sulfônico [BES], 2-[Bis-(2-hidroxietil)-amino]-2-hidroximetil- propano-1,3-diol [Bis-Tris]), ácido 3-cicloexilamino-l-propano sulfônico [CAPS], ácido 2-cicloexilamino-1-etano sulfônico [CHES], ácido N,N-bis(2- — hidroxietil)-3-amino-2-hidroxipropano —sulfônico [DIPSO], ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazina — propano — sulfônico — [EPPS], ácido —N-2- hidroxietilpiperazina-N'-2-etano sulfônico [HEPES], ácido 2-(N-morfolino)- etano sulfônico [MES], ácido 4-(N-morfolino)-butano sulfônico [MOBS], ácido 2-(N-morfolino)-propano sulfônico [MOPS], ácido 3-morfolino-2-The concentration of the buffer composition required in the anodic reservoir depends on the properties of a specific buffer selected. Anionic amino acids can be selected from (but not limited to) the following group: cysteine, histidine and tyrosine. Zwitterions can be selected from (but not limited to) the following group o: N-2 (2-acetamido) -2-sulfonic amino acid [ACES], iminodiacetic acid N-2-acetamido [ADA], acid N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-sulfonic aminoethane [BES], 2- [Bis- (2-hydroxyethyl) -amino] -2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol [Bis-Tris]) , 3-cyclohexylamino-1-propane sulfonic acid [CAPS], 2-cyclohexylamino-1-ethane sulfonic acid [CHES], N, N-bis (2- - hydroxyethyl) -3-amino-2-hydroxypropane — sulfonic acid [ DIPSO], 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine - propane - sulfonic acid - [EPPS], —N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethane sulfonic acid [HEPES], 2- (N-morpholino acid ) - sulfonic ethane [MES], 4- (N-morpholino) -sulfonic acid [MOBS], 2- (N-morpholino) -sulfonic acid [MOPS], 3-morpholino-2-

hidroxipropanossulfônico — [MOPSO], — 1,4-piperazina-bis-(ácido — etano sulfônico) [PIPES], piperazina-N,N'-bis(ácido 2-hidroxipropano sulfônico) [POPSO], ácido N-tris(hidroximetil)]metil-2-aminopropano sulfônico [TAPS], . ácido N-[tris(hidroximetil)]metil]-3-amino-2-hidroxipropano sulfônico . 5 — [TAPSO], ácido N-tris(hidroximetil) metil-2-aminoetano sulfônico [TES], e 2-Amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol [Tris]. Os tamponantes de ácido aniônico podem ser selecionados a partir do (mas não são limitados a este) seguinte grupo: ácido acético, ácido adípico, ácido benzóico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetracético, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido fosfórico, ácido tartárico e ácido succínico. As bases catiônicas e aminoácidos podem ser selecionados a partir do (mas não são limitados a este) seguinte grupo: arginina, histidina, imidazol, lisina, trietanolamina e trometamina. Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode ser um polímero reticulado ou uma combinação de polímeros com comportamento aniônico ou catiônico. Embora não necessariamente de modo limitado, os tampões poliméricos utilizados na iontoforese catódica podem ser aqueles que apresentam comportamento aniônico enquanto que os tampões poliméricos utilizados na iontoforese —anódica podem ser aqueles que apresentam comportamento catiônico. O uso de tampões poliméricos elimina ou minimiza a concorrência de íons de tampão e/ou contra-íons, por exemplo, com a substância terapêutica para a liberação no globo ocular.hydroxypropanesulfonic - [MOPSO], - 1,4-piperazine-bis- (acid - ethane sulfonic) [PIPES], piperazine-N, N'-bis (2-hydroxypropane sulfonic acid) [POPSO], N-tris acid (hydroxymethyl )] sulfonic methyl-2-aminopropane [TAPS],. N- [tris (hydroxymethyl)] methyl] -3-amino-2-hydroxypropane sulfonic acid. 5 - [TAPSO], N-tris (hydroxymethyl) methyl-2-aminoethane sulfonic acid [TES], and 2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol [Tris]. Anionic acid buffers can be selected from (but not limited to) the following group: acetic acid, adipic acid, benzoic acid, carbonic acid, citric acid, ethylenediamine tetracetic acid, fumaric acid, glutamic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, phosphoric acid, tartaric acid and succinic acid. The cationic bases and amino acids can be selected from (but not limited to) the following group: arginine, histidine, imidazole, lysine, triethanolamine and tromethamine. In some embodiments, the buffering composition can be a cross-linked polymer or a combination of polymers with anionic or cationic behavior. Although not necessarily in a limited way, the polymeric buffers used in cathodic iontophoresis may be those that exhibit anionic behavior while the polymeric buffers used in iontophoresis —anodic may be those that exhibit cationic behavior. The use of polymeric buffers eliminates or minimizes the competition of buffer ions and / or counter ions, for example, with the therapeutic substance for release into the eyeball.

Em algumas formas de realização, a composição de —tamponamento pode ser um polímero ou uma combinação de polímeros com comportamento aniônico e catiônico. Embora não necessariamente de modo limitado, os tamponantes poliméricos utilizados na iontoforese catódica podem ser aqueles que apresentam comportamento aniônico enquanto que os tamponantes poliméricos utilizados na iontoforese anódica podem ser aqueles que apresentam comportamento catiônico.In some embodiments, the "buffering" composition can be a polymer or a combination of polymers with anionic and cationic behavior. Although not necessarily in a limited way, the polymeric buffers used in cathodic iontophoresis may be those that show anionic behavior while the polymeric buffers used in anodic iontophoresis may be those that show cationic behavior.

O uso de tamponantes poliméricos elimina ou minimiza a concorrência de íons de tampão e ou contra-íons, por exemplo, com a substância terapêutica para a liberação no globo ocular. ' O polímero aniônico pode ser selecionado a partir do (mas não . 5 é limitado a este) seguinte grupo: poli(ácido acrílico), poli(ácido acrílico) reticulado com éteres polialquenílicos ou divinil glicol, poli(ácido metacrílico), copolímeros de estireno/anidrido maléico, copolímeros de éter metil vinílico/anidrido maléico, poli(acetato ftalato de vinila), acetato ftalato de celulose, acetato trimelitato de celulose, acetato succinato de hidroxipropil —metilcelulose, copolímeros de acrilato de etila/ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila/ ácido metacrílico, e ácido algínico, e outros mais.The use of polymeric buffers eliminates or minimizes the competition of buffer ions and or counter-ions, for example, with the therapeutic substance for release into the eyeball. 'The anionic polymer can be selected from (but not limited to 5) the following group: poly (acrylic acid), poly (acrylic acid) cross-linked with polyalkylene ethers or divinyl glycol, poly (methacrylic acid), copolymers of styrene / maleic anhydride, copolymers of methyl vinyl ether / maleic anhydride, poly (vinyl acetate phthalate), cellulose acetate phthalate, cellulose trimellate acetate, hydroxypropyl succinate acetate - methylcellulose, ethyl acrylate copolymers / methacrylic acid, copolymers of ethyl acrylate / copolymer methyl methacrylate / methacrylic acid, and alginic acid, and more.

O polímero catiônico pode ser selecionado a partir do (mas não é limitado a este) seguinte grupo: polivinilpiridina, metacrilato de metila / metacrilato de butila / terpolímeros de dimetilaminoetil metacrilato, copolímeros de vinilpirrolidona/dimetil aminoetil metacrilato quaternizados, terpolímeros de vinilcaprolactama/vinilpirrolidona/dimetil aminoetil metacrilato, e quitosana, e outros mais.The cationic polymer can be selected from (but is not limited to) the following group: polyvinylpyridine, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate terpolymers, quaternized vinylpyrrolidone vinylpyrrolidone / dimethylpyrrolidone copolymers / terpolymerized vinyl polysaccharides, tertiary polymer dimethyl aminoethyl methacrylate, and chitosan, and more.

Em algumas formas de realização, a composição de tamponamento pode ser um composto de peso molecular baixo com comportamento aniônico e catiônico.In some embodiments, the buffer composition can be a low molecular weight compound with anionic and cationic behavior.

Embora não necessariamente tão limitado, os tampões usados na iontoforese catódica podem ser aqueles que apresentam comportamento aniônico enquanto que os tampões usados na iontoforese anódica podem ser aqueles que apresentam comportamento catiônico.Although not necessarily so limited, the buffers used in cathodic iontophoresis may be those that exhibit anionic behavior while the buffers used in anodic iontophoresis may be those that exhibit cationic behavior.

Exemplos deste tipo de tampão podem incluir, mas não são limitados a estes, acetato de sódio/potássio, citrato de sódio/potássio, e/ou todos os “tampões de Good”, que incluem MES, ADA, PIPES, ACES, BES, TES, HEPES, cloreto de colamina, acetomidoglicina, tricina, glicinamida e bicina.Examples of this type of buffer may include, but are not limited to, sodium / potassium acetate, sodium / potassium citrate, and / or all “Good buffers”, which include MES, ADA, PIPES, ACES, BES, TES, HEPES, choline chloride, acetomidoglycine, tricin, glycinamide and bicin.

Em várias formas de realização, pelo menos um elemento ou agente tamponante pode ser incorporado no meio tampão através de (1) ligação química (por exemplo, o agente tamponante pode ser covalentemente ligado ao meio tampão); (ii) ligação física (por exemplo, uma carga ' eletrostática de tampão o liga ao meio tampão); (iii) ligação mecânica (por . 5 exemplo, um tamanho do material de tampão pode ser maior do que o tamanho de poro do meio tampão, coletando assim o material tamponante no reservatório); (iv) revestimento (por exemplo, o meio tampão pode ser revestido com material tamponado); (v) emulsão (por exemplo, um tampão líquido pode ser colocado em suspensão em um reservatório de líquido); e (vi) — suspensão sólida (por exemplo, um tampão é colocado em suspensão em um reservatório de sólidos). Em várias formas de realização, a adição de muitos dos meios tampões acima descritos e/ou composições de tamponamento, pode reduzir o espaço disponível de um meio de reservatório terapêutico utilizado para abrigar a preparação contendo substância terapêutica (ou ingrediente farmacêutico ativo (APD)). Como um resultado, um volume total necessário para carregar o meio de API pode ser reduzido. Por exemplo, um sistema de tamponamento de gel/membrana com aproximadamente 3 mm de espessura pode resultar em uma redução global de solução contendo API necessário de pelomenos metade. Cada 1 mm de material poroso substituído por um sistema de tamponamento de gel/membrana da câmara de iontoforese pode resultar em uma redução de 16 % na solução contendo API necessário para carregar o meio de API. Como outro exemplo, uma câmara de iontoforese tendo uma inserção de espuma (meio de APL) de aproximadamente 1 a 2 mm, — requer apenas de 100 a 300 ul de solução contendo API. Um resultado secundário do meio tampão adicional é que a distância do eletrodo ativo é prolongada a partir da superfície ocular criando e adicionando o benefício de segurança.In various embodiments, at least one element or buffering agent can be incorporated into the buffer medium through (1) chemical bonding (for example, the buffering agent can be covalently attached to the buffer medium); (ii) physical connection (for example, an electrostatic buffer charge connects it to the buffer medium); (iii) mechanical bonding (for example, a size of the buffer material may be greater than the pore size of the buffer medium, thereby collecting the buffer material in the reservoir); (iv) coating (for example, the buffer medium can be coated with buffered material); (v) emulsion (for example, a liquid plug can be suspended in a liquid reservoir); and (vi) - solid suspension (for example, a buffer is suspended in a reservoir of solids). In several embodiments, the addition of many of the buffer media described above and / or buffer compositions can reduce the space available for a therapeutic reservoir medium used to house the preparation containing therapeutic substance (or active pharmaceutical ingredient (APD)) . As a result, the total volume required to load the API medium can be reduced. For example, a gel / membrane buffering system approximately 3 mm thick can result in an overall reduction of solution containing API required of at least half. Each 1 mm of porous material replaced by a gel / membrane buffering system in the iontophoresis chamber can result in a 16% reduction in the solution containing API needed to load the API medium. As another example, an iontophoresis chamber having a foam insert (APL medium) of approximately 1 to 2 mm, - requires only 100 to 300 µl of solution containing API. A secondary result of the additional buffer medium is that the distance from the active electrode is extended from the ocular surface creating and adding the safety benefit.

As formas de realização divulgadas neste documento devem ser consideradas em todos os aspectos como ilustrativas, e não restritivas da invenção.The embodiments disclosed in this document are to be considered in all respects as illustrative, and not restrictive of the invention.

A tecnologia aqui descrita não é de modo algum limitada às formas de realização descritas acima.The technology described herein is in no way limited to the embodiments described above.

Várias modificações e alterações podem ser : feitas nas formas de realização, sem se afastar do espírito e escopo da : 5 invenção.Several modifications and alterations can be: made in the embodiments, without departing from the spirit and scope of the: 5 invention.

O escopo da invenção é indicado pelas reivindicações anexas, ao invés das formas de realização.The scope of the invention is indicated by the appended claims, rather than the embodiments.

Várias modificações e alterações que surgem dentro do significado e faixa de equivalência das reivindicações, são destinadas a estar dentro do escopo da invenção.Various modifications and alterations that arise within the meaning and equivalence range of the claims, are intended to be within the scope of the invention.

Claims

1. Release device for the transfer of a therapeutic substance on and / or across a surface of an eyeball, characterized by the fact that it comprises:. 5 an iontophoresis chamber configured to store the therapeutic substance; an electrode disposed in relation to at least one iontophoresis chamber, the electrode configured to provide an electromotive force, when energized, for transferring at least a part of the therapeutic substance stored inside the chamber through iontophoresis on and / or across the surface of the eyeball; and a buffering system arranged at least partially within the at least one iontophoresis chamber, the buffering system configured to maintain a pH on the surface of the eyeball within a range of about 3 to 8 during the iontophoresis transfer of the therapeutic substance .

2. Release device according to claim 1, characterized in that the buffering system includes a buffering agent to reduce the risk of damage to ocular tissue.

Release device according to claim 2, characterized by the fact that the buffering agent comprises at least one of an ion exchange resin, polymeric particles, insoluble buffer particles, cationic particles, anionic particles and zwitterionic particles.

4. Release device according to claim 3, characterized in that the ion exchange resin comprises at least one ion exchange material having a characteristic nature of at least one of a strong acid, a strong base, a weak acid and a weak base.

Release device according to claim 2, characterized by the fact that the buffering system still comprises a therapeutic substance.

6. Release device according to claim 1,. 5 - characterized by the fact that the pH is maintained at a level substantially equal to the highest ionization level of the therapeutic substance to enhance the transport efficiency of the therapeutic substance.

7. Release device according to claim 1, characterized by the fact that the buffering system is electrically - conductive capable of conducting an electric field supplied from the electrode.

8. Release device according to claim 1, characterized in that the buffering system includes at least one of a porous material, a liquid solution, a gel, a stuffed bed resin, a hydrogel film, and a membrane .

Release device according to claim 8, characterized in that the porous material comprises at least one of a foam, a fabric, a non-woven material, and a sintered material.

Release device according to claim 8, characterized in that the gel comprises at least one of a hydrogel matrix and an airgel matrix.

Release device according to claim 8, characterized in that the membrane comprises at least one of a mono-laminar, multi-laminar film, hydrophobic (semi-permeable) membrane, and a non-permeable / solid membrane.

Release device according to claim 1, characterized in that the iontophoresis chamber still comprises at least a first layer and at least a second layer, the first layer including the buffer system and the second layer including a substance therapy.

Release device according to claim 12, characterized in that the first layer is disposed between the electrode and the second layer.

14. Release device according to claim 12, 5 characterized in that it still comprises a membrane disposed between the first layer and the second layer.

15. Release device according to claim 14, characterized by the fact that the membrane has low water vapor permeability to maintain the water content in each layer.

Release device according to claim 12, characterized in that the layers are arranged concentrically in relation to each other.

17. Release device according to claim 16, characterized by the fact that it still comprises a membrane arranged between the first layer and the second layer.

18. Release device according to claim 12, characterized in that the first layer has a greater buffering capacity than the second layer.

19. Release device according to claim 1, characterized in that the iontophoresis chamber still comprises a first layer, a second layer, and a third layer, the first layer and the second layer including the buffering system and the third layer including a therapeutic substance.

20. Release device according to claim 19, characterized by the fact that the first layer is arranged closer to the electrode and the second layer is arranged between the first layer and the third layer.

21. Release device according to claim 20, characterized in that it further comprises a membrane disposed between the first layer and the second layer or between the second layer and the third layer.

22. Release device according to claim 21,. characterized by the fact that the membrane has low air permeability. 5 - steam to keep the water content in each layer.

23. Release device according to claim 19, characterized in that the layers are arranged concentrically in relation to each other.

24. Release device according to claim 23, characterized in that it further comprises a membrane disposed between the first layer and the second layer or between the second layer and the third layer.

25. Release device according to claim 19, characterized in that the third layer including the therapeutic substance is removably coupled to the iontophoresis chamber.

26. Release device according to claim 19, characterized in that the first layer has a greater buffering capacity than the second layer.

27. Release device according to claim 19, characterized in that the second layer comprises an ionic composition that optimizes the electrotransport of the therapeutic substance in the third layer.

28. Release device according to claim 1, characterized by the fact that the buffering system is arranged as - a buffered surface coating.

29. Release device according to claim 1, characterized by the fact that the buffering system still comprises a rehydration agent.

30. Release device according to claim 1,

characterized by the fact that the buffering system is disposed adjacent to the electrode.