BRPI0918734B1 - DEVICE, METHOD OF TRAINING AND USE THEREOF - Google Patents

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BRPI0918734B1
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(54) Titulo: DISPOSITIVO, MÉTODO DE FORMAÇÃO E USO DO MESMO (51) lnt.CI.: A61L 29/08; A61L 29/14 (30) Prioridade Unionista: 08/09/2008 GB 08 16365.1 (73) Titular(es): LABORATORIOS FARMACÊUTICOS ROVI, S.A.(54) Title: DEVICE, METHOD OF FORMATION AND USE OF THE SAME (51) lnt.CI .: A61L 29/08; A61L 29/14 (30) Unionist Priority: 08/09/2008 GB 08 16365.1 (73) Holder (s): LABORATORIOS FARMACÊUTICOS ROVI, S.A.

(72) Inventor(es): GAVIN P. ANDREWS; DAVID S. JONES; SEAN P. GORMAN (85) Data do Início da Fase Nacional: 09/03/2011(72) Inventor (s): GAVIN P. ANDREWS; DAVID S. JONES; SEAN P. GORMAN (85) National Phase Start Date: 09/03/2011

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DISPOSITIVO, MÉTODO DE FORMAÇÃO E USO DO MESMO.Invention Patent Descriptive Report for DEVICE, METHOD OF FORMATION AND USE OF THE SAME.

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se principal mente ao campo de dispositivos médicos. Mais especificamente, a invenção pertence aos dispositivos médicos compreendendo camadas degradável sensíveis ao pH, métodos de fabricação de dispositivos médicos contendo camadas sensíveis ao pH e métodos de uso de dispositivos médicos contendo camadas degradáveis sensíveis ao pH.Field of the Invention [001] The present invention relates mainly to the field of medical devices. More specifically, the invention pertains to medical devices comprising pH-sensitive degradable layers, methods of making medical devices containing pH-sensitive layers and methods of using medical devices containing pH-sensitive degradable layers.

Antecedentes [002] A utilização de dispositivos médicos inseridos em um corpo de paciente é agora rotina na gestão da saúde em hospitais e clínicas de repouso. Embora haja benefícios substanciais associados com o uso de dispositivos médicos inseridos, tais como, por exemplo, cateteres e sondas, existem várias complicações potencial mente perigosas muito preocupantes que podem levar a um aumento no tempo de permanência dos pacientes em hospital e mais importante a um aumento no número de mortes de pacientes associadas com a utilização destes dispositivos. Estas complicações surgem principal mente por causa da maneira em que um corpo de paciente reage à inserção de um dispositivo médico e que ele percebe ser um objeto estranho. Consequentemente os pacientes são frequentemente atormentados pela infecção associada com a inserção de um dispositivo médico e isso é visto ser uma das desvantagens mais críticas de uma outra forma de tratamento médico altamente eficaz e benéfico. Há uma necessidade urgente de melhorar o que é muitas vezes referido como infecção relacionada ao dispositivo. [003] Tipicamente a infecção relacionada ao dispositivo começa com a aderência bacteriana, evoluindo com a formação de biopelícula. As bactérias e patógenos que tipicamente colonizam os cateteres proPetição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 12/51Background [002] The use of medical devices inserted in a patient's body is now routine in health management in hospitals and nursing homes. Although there are substantial benefits associated with the use of inserted medical devices, such as, for example, catheters and probes, there are several potentially dangerous complications of great concern that can lead to an increase in the length of stay of patients in hospital and most importantly a increase in the number of patient deaths associated with the use of these devices. These complications arise mainly because of the way in which a patient's body reacts to the insertion of a medical device and which he perceives to be a foreign object. Consequently, patients are often plagued by the infection associated with the insertion of a medical device and this is seen to be one of the most critical disadvantages of another form of highly effective and beneficial medical treatment. There is an urgent need to improve what is often referred to as a device-related infection. [003] Typically the infection related to the device begins with bacterial adherence, evolving with the formation of biopellicle. The bacteria and pathogens that typically colonize the catheters PROPETITION 870180047331, of 06/04/2018, p. 12/51

2/32 duzem uréase que degrada a ureia na urina para formar dióxido de carbono e amônia. Em pH aumentado associado com tal degradação, os minerais na urina se precipitam levando à incrustação.2/32 produce urea that breaks down urea in the urine to form carbon dioxide and ammonia. At increased pH associated with such degradation, minerals in the urine precipitate leading to scale.

[004] A incrustação do cateter pode causar o bloqueio do cateter levando a um aumento na frequência com que o cateter deve ser removido e substituído. A incrustação também resulta em um aumento na dor da remoção do cateter. O tecido circundante ao cateter também é muito mais provável de ser infectado. Isto é particularmente problemático para pacientes que necessitam de cateterização a longo prazo. As consequências graves incluem septicemia, pielonefrite e choque.[004] Catheter fouling can cause the catheter to block, leading to an increase in the frequency with which the catheter must be removed and replaced. Fouling also results in an increase in pain from catheter removal. The tissue surrounding the catheter is also much more likely to be infected. This is particularly problematic for patients who require long-term catheterization. Serious consequences include septicemia, pyelonephritis and shock.

[005] Adicionalmente, os patógenos associados dentro da biomassa podem comprometer a vida útil do dispositivo médico através da expressão de isoenzimas uréase potentes, que agem para alcalinizar a urina através da conversão da ureia em amônia e dióxido de carbono. [006] Tentativas anteriores para superar este problema incluem a incorporação de antibióticos no dispositivo para combater à infecção. Após a inserção, os agentes terapêuticos podem ser liberados por difusão e, finalmente, residir localmente no fluido biológico adjacente ao dispositivo, prevenindo assim a aderência bacteriana. Além disso, foram feitas tentativas de modificar as superfícies do dispositivo para reduzir a sua suscetibilidade às infecções.[005] Additionally, the associated pathogens within the biomass can compromise the useful life of the medical device through the expression of powerful urea isoenzymes, which act to alkalinize the urine by converting urea into ammonia and carbon dioxide. [006] Previous attempts to overcome this problem include incorporating antibiotics into the device to fight infection. After insertion, therapeutic agents can be released by diffusion and, finally, reside locally in the biological fluid adjacent to the device, thus preventing bacterial adherence. In addition, attempts have been made to modify the surfaces of the device to reduce its susceptibility to infections.

[007] A despeito das tentativas de aliviar as complicações que afligem o uso de dispositivos urinários, muitos problemas ainda existem. Portanto, embora as terapias de antibiótico e os novos revestimentos de superfície possam fornecer uma resolução temporária, a única solução definitiva verdadeira para os problemas associados com o cateterismo urinário e implante de sonda uretral é a remoção do dispositivo.[007] Despite attempts to alleviate the complications that plague the use of urinary devices, many problems still exist. Therefore, although antibiotic therapies and new surface coatings may provide a temporary resolution, the only true definitive solution to the problems associated with urinary catheterization and urethral tube implantation is removal of the device.

[008] Os dispositivos médicos, tais como cateteres, revestidos em lubrificantes são conhecidos. Os lubrificantes compreendendo hidrogéis reticulados, incluindo grupos funcionais de ácido carboxílico também[008] Medical devices, such as catheters, coated in lubricants are known. Lubricants comprising cross-linked hydrogels, including carboxylic acid functional groups

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 13/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 13/51

3/32 são conhecidos.3/32 are known.

[009] A US 6306422 descreve um dispositivo, em particular um cateter urinário, revestido em um hidrogel polimérico reticulado. Em um pH ativador, o polímero intumesce com a absorção de água. Esta absorção de água aumenta o tamanho dos poros do hidrogel, aumentando a liberação de um ingrediente ativo em uma forma de liberação lenta. O hidrogel polimérico da US 6306422 permanece insolúvel em água por toda parte, e permanece revestido no dispositivo. O ingrediente ativo é tipicamente um ou mais de um antibiótico e um inibidor da uréase. A liberação destes ingredientes ativos pode controlar o crescimento da superfície bacteriana e controlar a formação de incrustações, respectivamente. No entanto, a liberação de um inibidor de uréase não remove qualquer incrustação que já se formou sobre o cateter. Além disso, os ingredientes ativos liberados a partir dos dispositivos descritos na US 6306422 não seriam capazes de penetrar a biopelícula formada pelas bactérias para remover a colonização bacteriana existente.[009] US 6306422 describes a device, in particular a urinary catheter, coated in a cross-linked polymeric hydrogel. At an activating pH, the polymer swells with water absorption. This water absorption increases the pore size of the hydrogel, increasing the release of an active ingredient in a slow release form. The polymeric hydrogel of US 6306422 remains insoluble in water throughout, and remains coated in the device. The active ingredient is typically one or more of an antibiotic and an urea inhibitor. The release of these active ingredients can control the growth of the bacterial surface and control the formation of scale, respectively. However, releasing a urea inhibitor does not remove any encrustation that has already formed on the catheter. In addition, the active ingredients released from the devices described in US 6306422 would not be able to penetrate the bio-film formed by the bacteria to remove existing bacterial colonization.

Sumário da Invenção [0010] Os inventores desenvolveram uma superfície de dispositivo que é inerentemente resistente à infecção através do uso de reações in vivo inteligente e preferivelmente a impregnação com antibióticos. Em particular, a superfície do dispositivo compreende o derramamento de biomateriais, que podem ser derramados em resposta às mudanças de pH, como uma alternativa para os materiais correntemente utilizados. [0011] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um dispositivo que compreende uma estrutura de corpo tendo uma ou mais superfícies compreendendo pelo menos uma camada degradável sensível ao pH em que a pelo menos uma camada degradável sensível ao pH compreende um polímero sensível ao pH em que a camada degradável sensível ao pH é capaz da degradação controlada emSummary of the Invention [0010] The inventors have developed a device surface that is inherently resistant to infection through the use of intelligent in vivo reactions and preferably antibiotic impregnation. In particular, the surface of the device comprises the spillage of biomaterials, which can be spilled in response to changes in pH, as an alternative to the materials currently used. [0011] According to the first aspect of the present invention there is provided a device comprising a body structure having one or more surfaces comprising at least one pH sensitive degradable layer wherein the at least one pH sensitive degradable layer comprises a polymer pH sensitive in which the pH sensitive degradable layer is capable of controlled degradation in

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 14/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 14/51

4/32 um pH definido. Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender uma pluralidade de camadas degradáveis.4/32 a defined pH. In particular embodiments, the device may comprise a plurality of degradable layers.

[0012] De acordo com a presente invenção, é fornecido um dispositivo compreendendo uma estrutura de corpo tendo uma ou mais superfícies em que pelo menos uma das superfícies compreende uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.[0012] In accordance with the present invention, a device is provided comprising a body structure having one or more surfaces in which at least one of the surfaces comprises a pH sensitive layer comprising a linear polymer, wherein the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0013] Adequadamente, nas modalidades, o dispositivo pode ser qualquer dispositivo em que o pH do fluido, por exemplo, fluidos corporais, que circunda o dispositivo aumenta ou diminui a partir de um valor definido, por exemplo, em que o pH pode aumentar ou diminuir a partir do pH fisiológico em resposta à infecção.[0013] Suitably, in the embodiments, the device can be any device in which the pH of the fluid, for example, body fluids, which surrounds the device increases or decreases from a defined value, for example, in which the pH can increase or decrease from the physiological pH in response to infection.

[0014] No ativador de pH, o polímero linear ioniza, e isso faz com que a solubilidade em água do polímero aumente. O polímero linear ionizado então se dissolve no meio aquoso em torno do dispositivo, e uma nova superfície do dispositivo é revelada. A nova superfície não possui qualquer bactéria colonizada nela, e estará livre de incrustação. O dispositivo da presente invenção pode assim permanecer implantado por longos períodos de tempo em comparação com os dispositivos da técnica anterior. O risco de infecção e incrustação também é reduzido quando a superfície do dispositivo da presente invenção é derramada assim que colonizada com as bactérias de forma significativa, e uma nova superfície é exposta.[0014] In the pH activator, the linear polymer ionizes, and this causes the polymer's water solubility to increase. The ionized linear polymer then dissolves in the aqueous medium around the device, and a new surface of the device is revealed. The new surface does not have any bacteria colonized on it, and will be free of scale. The device of the present invention can thus remain implanted for long periods of time compared to devices of the prior art. The risk of infection and fouling is also reduced when the surface of the device of the present invention is shed as soon as it is significantly colonized with bacteria, and a new surface is exposed.

[0015] O dispositivo da presente invenção pode tipicamente ser um cateter urinário ou sonda urinária. As bactérias que tipicamente colonizam tais dispositivos liberam uréase. A urina se degrada em amônia e dióxido de carbono após o contato com a uréase, aumentando substanPetição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 15/51[0015] The device of the present invention can typically be a urinary catheter or urinary catheter. The bacteria that typically colonize such devices release urea. Urine degrades into ammonia and carbon dioxide after contact with urea, increasing substantially 870180047331, of 06/04/2018, p. 15/51

5/32 cialmente o pH da área ao redor do cateter. Este aumento do pH provoca a precipitação de minerais a partir da urina, causando incrustação do cateter. O aumento do pH gerado através da produção de amônia ativa o polímero linear da presente invenção para ionizar, e a solubilidade em água do polímero aumenta consequentemente. O polímero linear se dissolve no meio ambiente aquoso circundante, e qualquer incrustação presente na superfície externa do dispositivo é removida com o polímero linear. Uma nova superfície do dispositivo é exposta. A nova superfície é livre de bactérias e incrustação.5/32 the pH of the area around the catheter. This increase in pH causes the precipitation of minerals from the urine, causing the catheter to become encrusted. The increase in pH generated through the production of ammonia activates the linear polymer of the present invention to ionize, and the water solubility of the polymer increases accordingly. The linear polymer dissolves in the surrounding aqueous environment, and any scale present on the outer surface of the device is removed with the linear polymer. A new surface of the device is exposed. The new surface is free of bacteria and scale.

[0016] Alternativamente, o dispositivo da presente invenção pode estar na forma de aparelhos dentários ou dentaduras. Após colonização bacteriana de tais dispositivos, o pH circundante diminui para baixa do pH fisiológico. Como as bactérias na cavidade bucal produzem ácido, quanto maior o grau de colonização bacteriana, tanto maior a quantidade de ácido produzido, reduzindo o pH ao redor.[0016] Alternatively, the device of the present invention can be in the form of dental appliances or dentures. After bacterial colonization of such devices, the surrounding pH decreases to a lower physiological pH. As bacteria in the oral cavity produce acid, the greater the degree of bacterial colonization, the greater the amount of acid produced, reducing the surrounding pH.

[0017] O polímero linear da presente invenção pode ser capaz de alterar o fornecimento de uma camada estável para uma camada que sofre de erosão ou dissolução controlada quando o pH do ambiente ao redor se move para longe do pH fisiológico, em que o pH fisiológico é tipicamente 6,2. Adequada mente, tal erosão ou dissolução ocorre em direção ao ponto final da faixa de pH 5,5 a pH 7. Nas modalidades, um polímero sensível ao pH pode ser capaz da degradação ou erosão controlada em um pH indicativo de infecção, sendo removido do pH fisiológico, por exemplo, pH 7,0.[0017] The linear polymer of the present invention may be able to change the supply from a stable layer to a layer that suffers from erosion or controlled dissolution when the pH of the surrounding environment moves away from the physiological pH, where the physiological pH is typically 6.2. Suitably, such erosion or dissolution occurs towards the end point of the pH 5.5 to pH 7. In the modalities, a pH sensitive polymer may be capable of controlled degradation or erosion at a pH indicative of infection, being removed from the physiological pH, for example, pH 7.0.

[0018] O ativador de pH depende do ambiente destinado ao redor do dispositivo da presente invenção. Onde o dispositivo se destina a ser implantado em um ambiente neutro ou alcalino tal como a bexiga, o ativador de pH está tipicamente acima de 6,5; adequadamente acima de 7; de forma mais adequada aproximadamente 7,2. Onde o dispositivo[0018] The pH activator depends on the environment intended around the device of the present invention. Where the device is intended to be implanted in a neutral or alkaline environment such as the bladder, the pH activator is typically above 6.5; adequately above 7; most appropriately approximately 7.2. Where the device

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 16/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 16/51

6/32 se destina a ser implantado em um ambiente acídico tal como o estômago, o ativador de pH é tipicamente menor do que 6,0; adequadamente menor do que 5,5.6/32 is intended to be implanted in an acidic environment such as the stomach, the pH activator is typically less than 6.0; suitably less than 5.5.

[0019] Onde o pH da área que circunda o dispositivo da presente invenção se afasta do pH ativador e em direção ao pH fisiológico, a solubilidade em água da camada sensível ao pH pode diminuir consequentemente, e se mover em direção à primeira solubilidade em água. Como tal, a taxa de dissolução ou erosão da camada sensível ao pH pode diminuir. De acordo com uma modalidade, a camada sensível ao pH se dissolve ou sofre erosão apenas onde o dispositivo é colonizado por bactérias. A dissolução ou erosão da camada sensível ao pH pode começar e parar dependendo da colonização do dispositivo.[0019] Where the pH of the area surrounding the device of the present invention moves away from the activating pH and towards the physiological pH, the water solubility of the pH sensitive layer can decrease accordingly, and move towards the first water solubility . As such, the rate of dissolution or erosion of the pH sensitive layer may decrease. According to one embodiment, the pH-sensitive layer dissolves or erodes only where the device is colonized by bacteria. The dissolution or erosion of the pH sensitive layer can start and stop depending on the colonization of the device.

[0020] Adequadamente, nas modalidades, uma tal camada sensível ao pH pode fornecer uma primeira taxa de liberação de excipientes funcionais em pH fisiológico (por exemplo, pH 6,2) e em uma segunda taxa em pH não fisiológico (por exemplo, pH 7,0). Geralmente a primeira taxa é mais baixa do que a segunda taxa. Nas modalidades onde o derramamento da camada sensível ao pH é mínima em pH fisiológico e aumentado em um pH removido do pH fisiológico, a eluição dos excipientes funcionais pode ser correlacionada com a erosão ou dissolução da camada sensível ao pH. Isso pode ser vantajoso quando a infecção pode mover o pH para longe dos valores fisiológicos e assim a liberação dos excipientes funcionais pode correlacionar com a infecção.[0020] Suitably, in the embodiments, such a pH sensitive layer can provide a first rate of release of functional excipients at physiological pH (eg, pH 6.2) and at a second rate at non-physiological pH (eg, pH 7.0). Usually the first rate is lower than the second rate. In modalities where the spillage of the pH-sensitive layer is minimal in physiological pH and increased in a pH removed from the physiological pH, the elution of functional excipients can be correlated with the erosion or dissolution of the pH-sensitive layer. This can be advantageous when the infection can move the pH away from physiological values and thus the release of functional excipients can correlate with the infection.

[0021] Adequadamente, nas modalidades preferidas, o polímero linear é biocompatível. Um material biocompatível é um material que é compatível com o tecido vivo ou um sistema vivo por não ser tóxico ou prejudicial. Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender material que forma camadas bioestáveis. Um material não bioabsorvível ou bioestável refere-se a um material tal como um polímero ou copolímero, que permanece no corpo sem bioabsorção substancial.[0021] Suitably, in the preferred embodiments, the linear polymer is biocompatible. A biocompatible material is a material that is compatible with living tissue or a living system because it is not toxic or harmful. In particular embodiments, the device may comprise material that forms bistable layers. A non-bioabsorbable or bio-stable material refers to a material such as a polymer or copolymer, which remains in the body without substantial bio-absorption.

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 17/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 17/51

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Tais camadas podem ser incluídas no dispositivo da presente invenção para fornecer suporte estrutural ao dispositivo.Such layers can be included in the device of the present invention to provide structural support for the device.

[0022] Adequadamente, nas modalidades, o polímero linear sofre mudanças estruturais com relação às mudanças no pH, em particular o polímero linear pode se tornar ionizado com alterações no pH, fazendo com que o polímero linear aumente a solubilidade em água.[0022] Suitably, in modalities, the linear polymer undergoes structural changes with respect to changes in pH, in particular the linear polymer can become ionized with changes in pH, causing the linear polymer to increase water solubility.

[0023] Os polímeros para uso no dispositivo da presente invenção são geralmente lineares em vez de reticulados. O polímero linear da presente invenção ionizado em um ativador de pH, fazendo com que a solubilidade do polímero linear aumente consideravelmente. Ao contrário, os polímeros reticulados se ionizam em um ativador do pH fazendo com que os polímeros absorvam água e intumesçam. A solubilidade em água do polímero reticulado não é alterada por meio da ionização, e mesmo após a ionização do polímero reticulado é retida nos dispositivos tais como aqueles divulgados na US 6.306.422. Tais polímeros reticulados estão geralmente na forma de hidrogéis. Os polímeros lineares do dispositivo da presente invenção são geralmente extrusáveis.[0023] Polymers for use in the device of the present invention are generally linear rather than cross-linked. The linear polymer of the present invention is ionized in a pH activator, causing the solubility of the linear polymer to increase considerably. In contrast, the cross-linked polymers ionize in a pH activator causing the polymers to absorb water and swell. The water solubility of the crosslinked polymer is not altered through ionization, and even after ionization of the crosslinked polymer it is retained in devices such as those disclosed in US 6,306,422. Such cross-linked polymers are generally in the form of hydrogels. The linear polymers of the device of the present invention are generally extrusable.

[0024] Tipicamente, a camada sensível ao pH absorve menos do que 30% em peso de água antes da ionização; geralmente menos do que 20% em peso, adequadamente menos do que 10% em peso. Ao contrário, os hidrogéis reticulados da técnica anterior para utilização em conexão com os dispositivos tais como aqueles descritos na US 6306422, absorvem até milhares de vezes o seu peso em água antes da ionização. A solubilidade em água dos hidrogéis não é afetada, e estes hidrogéis mantêm sua forma e não se dissolvem no meio ambiente aquoso circundante. Embora os polímeros para uso no dispositivo da presente invenção possam intumescer com a absorção de água antes da ionização, isto antecede a ionização que resulta em um aumento na solubilidade em água e dissolução no meio ambiente aquoso circundante.[0024] Typically, the pH sensitive layer absorbs less than 30% by weight of water before ionization; generally less than 20% by weight, suitably less than 10% by weight. In contrast, prior art cross-linked hydrogels for use in connection with devices such as those described in US 6306422, absorb up to thousands of times their weight in water before ionization. The water solubility of hydrogels is not affected, and these hydrogels retain their shape and do not dissolve in the surrounding aqueous environment. Although polymers for use in the device of the present invention may swell with water absorption prior to ionization, this precedes ionization which results in an increase in water solubility and dissolution in the surrounding aqueous environment.

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 18/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 18/51

8/32 [0025] Onde as mudanças estruturais no polímero linear se destinam a serem ativadas em um pH de pelo menos 6,5, o polímero linear tipicamente compreende ligações de SO e/ou um ou mais dos grupos carboxílicos e grupos de sulfato. Tipicamente o polímero linear pode ser polímeros de celulose sensíveis ao pH, por exemplo, ésteres de celulose ou éteres de celulose. Em uma modalidade, o polímero linear pode ser um polímero de metacrilato ou um polímero que compreende metacrilato. De acordo com uma modalidade, o polímero possui a seguinte estrutura:8/32 [0025] Where structural changes in the linear polymer are intended to be activated at a pH of at least 6.5, the linear polymer typically comprises bonds of SO and / or one or more of the carboxylic groups and sulfate groups. Typically the linear polymer can be pH sensitive cellulose polymers, for example, cellulose esters or cellulose ethers. In one embodiment, the linear polymer can be a methacrylate polymer or a polymer comprising methacrylate. According to one embodiment, the polymer has the following structure:

Figure BRPI0918734B1_D0001

R=-H =-CH3 =-COCH3 =-CHCH2CH2COOH =-CH2CH(OH)CH3 =-CH2CH(OCOCH3)CH3 =-CH2CH(OCOCH2CH2COOH)CH3 [0026] Nas modalidades da invenção o polímero linear pode ser selecionado a partir de polímeros de metacrilato e polímeros de celulose. Nas modalidades, o polímero linear pode ser selecionado do grupo que compreende, por exemplo, Eudragit® L100, S100, HPMC-AS, HTMACP, e combinações destes polímeros podem ser utilizadas. Os polímeros que podem ser adequadamente usados para formar a camada sensível ao pH podem ser obtidos da, por exemplo, Shin-Etsu, por exemplo, Shin-Etsu AQOAT, Degussa ou similar.R = -H = -CH3 = -COCH3 = -CHCH2CH2COOH = -CH2CH (OH) CH3 = -CH2CH (OCOCH3) CH3 = -CH2CH (OCOCH2CH2COOH) CH3 [0026] In the embodiments of the invention the linear polymer can be selected from methacrylate polymers and cellulose polymers. In the embodiments, the linear polymer can be selected from the group comprising, for example, Eudragit® L100, S100, HPMC-AS, HTMACP, and combinations of these polymers can be used. Polymers that can be properly used to form the pH sensitive layer can be obtained from, for example, Shin-Etsu, for example, Shin-Etsu AQOAT, Degussa or the like.

[0027] Nas modalidades, o polímero linear pode ser um polímero[0027] In modalities, the linear polymer can be a polymer

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 19/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 19/51

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Eudragit®. Os polímeros Eudragit® podem ser fornecidos como um sistema único ou misturas de dois tipos diferentes. Nas modalidades, o Eudragit® L100, S100 e combinações destes polímeros, podem ser utilizados.Eudragit®. Eudragit® polymers can be supplied as a single system or mixtures of two different types. In the modalities, Eudragit® L100, S100 and combinations of these polymers, can be used.

[0028] Nas modalidades, o Eudragit® L100 pode ser usado para fornecer uma camada que é capaz de erosão em valores de pH maiores do que 6.[0028] In the modalities, Eudragit® L100 can be used to provide a layer that is capable of erosion at pH values greater than 6.

[0029] Nas modalidades, o Eudragit® S100 pode ser usado para fornecer uma camada que sofre erosão em valores de pH que excedem a 7,0.[0029] In the modalities, Eudragit® S100 can be used to provide a layer that erodes at pH values that exceed 7.0.

[0030] Como será observado, as camadas sensíveis ao pH de um dispositivo podem ser fabricadas usando uma combinação tanto de L100 quanto de S100 para gerar sistemas que sofrem erosão lentamente sob as condições normais de urina, mas se derramarão rapidamente em valores de pH mais elevados. As camadas de diferentes polímeros sensíveis ao pH, por exemplo, camadas de Eudragit® L100, S100 e combinações destes polímeros podem ser utilizadas para formar um dispositivo tal que as diferentes camadas em um dispositivo sofrem erosão em diferentes níveis de pH.[0030] As will be noted, the pH-sensitive layers of a device can be manufactured using a combination of both L100 and S100 to generate systems that slowly erode under normal urine conditions, but will spill quickly at lower pH values. high. The layers of different pH-sensitive polymers, for example, layers of Eudragit® L100, S100 and combinations of these polymers can be used to form a device such that the different layers in a device are eroded at different pH levels.

[0031] Onde as mudanças estruturais no polímero linear se destinam a ser ativadas em um pH menor do que 6,0, o polímero linear tipicamente compreende aminas primárias, secundárias e terciárias, tipicamente grupos de Nhk; adequadamente o polímero compreende dietilaminoacrilato, dimetilaminoetilacrilato e/ou outros monômeros de acrilato. Tipicamente o polímero é um copolímero de dimetilaminometacrilato e outros monômeros de acrilato. Adequadamente o polímero é aquele vendido sob a marca comercial Eudragit® E100.[0031] Where structural changes in the linear polymer are intended to be activated at a pH less than 6.0, the linear polymer typically comprises primary, secondary and tertiary amines, typically groups of Nhk; suitably the polymer comprises diethylaminoacrylate, dimethylaminoethylacrylate and / or other acrylate monomers. Typically the polymer is a copolymer of dimethylaminomethacrylate and other acrylate monomers. Suitably the polymer is that sold under the trademark Eudragit® E100.

[0032] Como mencionado acima, a solubilidade em água do polímero linear do dispositivo da presente invenção aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água[0032] As mentioned above, the water solubility of the linear polymer of the device of the present invention increases from a first water solubility to a second water solubility

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 20/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 20/51

10/32 em um ativador de pH.10/32 in a pH activator.

[0033] Tipicamente em um pH do pKa do polímero, 50% do polímero ou mais é ionizado.[0033] Typically at a pH of the polymer's pKa, 50% of the polymer or more is ionized.

[0034] De acordo com um aspecto da presente invenção a segunda solubilidade em água do polímero linear é pelo menos 200% mais do que a primeira solubilidade em água do polímero linear, geralmente pelo menos 400% mais, tipicamente pelo menos 600% mais.[0034] According to one aspect of the present invention the second water solubility of the linear polymer is at least 200% more than the first water solubility of the linear polymer, generally at least 400% more, typically at least 600% more.

[0035] Vantajosamente, após a dissolução ou erosão, a cadeia polimérica do polímero linear permanece intacta, compreendendo as mesmas unidades monoméricas como antes da dissolução ou erosão. [0036] O dispositivo da presente invenção pode ser qualquer dispositivo em que uma mudança no pH está associada com a colonização do dispositivo com as bactérias. Nas modalidades da presente invenção, o dispositivo é um dispositivo médico, por exemplo, um dispositivo intracorpóreo ou extracorpóreo incluindo cateteres, implantes temporários ou permanentes, sondas, enxertos, dispositivos de reparo e dispositivos implantáveis.[0035] Advantageously, after dissolution or erosion, the polymer chain of the linear polymer remains intact, comprising the same monomer units as before dissolution or erosion. [0036] The device of the present invention can be any device in which a change in pH is associated with colonization of the device with bacteria. In the embodiments of the present invention, the device is a medical device, for example, an intracorporeal or extracorporeal device including catheters, temporary or permanent implants, probes, grafts, repair devices and implantable devices.

[0037] Tipicamente, o dispositivo é um cateter, adequadamente um cateter urinário, uma sonda uretral, um tubo nasogástrico, um tubo de CAPD, uma sonda biliar, aparelho dentário ou dentaduras.[0037] Typically, the device is a catheter, suitably a urinary catheter, a urethral tube, a nasogastric tube, a CAPD tube, a biliary tube, dental appliance or dentures.

[0038] Vantajosamente, o dispositivo da presente invenção é um cateter urinário ou uma sonda uretral.[0038] Advantageously, the device of the present invention is a urinary catheter or urethral tube.

[0039] A camada sensível ao pH pode compreender excipientes funcionais a serem liberados com a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH. Os excipientes funcionais podem ser adequadamente grupos de tampão tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico e ácido fumárico, compostos antimicrobianos, levofloxacina e ácido nalidíxico, compostos antibióticos, clorexidina, povidona-iodo, tridosan, inibidores da uréase, EDTA e agentes plastificantes, por exemplo, ciPetição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 21/51[0039] The pH sensitive layer may comprise functional excipients to be released upon dissolution or erosion of the pH sensitive layer. Functional excipients may suitably be buffer groups such as citric acid, tartaric acid, succinic acid and fumaric acid, antimicrobial compounds, levofloxacin and nalidixic acid, antibiotic compounds, chlorhexidine, povidone-iodine, tridosan, urea inhibitors, EDTA and plasticizing agents , for example, ciPetição 870180047331, dated 06/04/2018, p. 21/51

11/32 trato de trietila e citrato de tributila ou outros excipientes padrão utilizados para facilitar a fabricação ou desempenho.11/32 triethyl tract and tributyl citrate or other standard excipients used to facilitate manufacturing or performance.

[0040] Tipicamente os excipientes funcionais são liberados de uma forma de liberação sustentada após a implantação do dispositivo. De acordo com uma modalidade, a taxa de liberação dos excipientes funcionais pode aumentar drasticamente após a erosão ou dissolução da camada sensível ao pH.[0040] Typically, functional excipients are released in a sustained release form after implantation of the device. According to one embodiment, the release rate of functional excipients can increase dramatically after erosion or dissolution of the pH-sensitive layer.

[0041] O excipiente funcional pode ser adsorvido diretamente no polímero linear, ou pode ser disposto dentro do dispositivo ou de outra maneira associado com ele através do uso de uma ou mais moléculas ligantes ou outros meios de ligação, incluindo as ligações covalentes, iônicas, de van der Waals. A camada e/ou superfície sensível ao pH podem ser configuradas de modo que liberação controlada do excipiente funcional ocorre, por exemplo, o excipiente funcional elui lentamente ao longo do tempo. Por liberação controlada significa uma alteração da taxa de liberação de um agente terapêutico ou excipiente funcional de um revestimento de dispositivo médico em um determinado ambiente. Isto pode ser executado usando revestimentos liberados pelo tempo, por exemplo. Nas modalidades do dispositivo da invenção, as camadas são fornecidas as quais são adaptadas para simultaneamente liberar o(s) agente(s) terapêutico(s) em duas ou mais taxas diferentes das partes diferentes de uma camada ou em duas taxas diferentes dependendo do pH em torno do dispositivo.[0041] The functional excipient can be adsorbed directly onto the linear polymer, or can be disposed within the device or otherwise associated with it through the use of one or more binding molecules or other means of attachment, including covalent, ionic, van der Waals. The pH-sensitive layer and / or surface can be configured so that controlled release of the functional excipient occurs, for example, the functional excipient elutes slowly over time. By controlled release means a change in the rate of release of a therapeutic agent or functional excipient from a medical device liner in a given environment. This can be accomplished using time-released coatings, for example. In the embodiments of the device of the invention, layers are provided which are adapted to simultaneously release the therapeutic agent (s) at two or more different rates from different parts of a layer or at two different rates depending on the pH around the device.

[0042] Nas modalidades, o dispositivo pode incluir camadas que podem incluir camadas poliméricas sensíveis ao pH, que são carregadas com um excipiente funcional, em particular um medicamento, por exemplo, um antibiótico. Alternativamente, nas modalidades o dispositivo médico ou o revestimento de dispositivo médico compreendendo a camada sensível ao pH degrada de uma maneira controlada em relação ao pH e o fármaco pode ser ligado ao polímero linear. Mediante a incorporação[0042] In the embodiments, the device can include layers which can include pH-sensitive polymeric layers, which are loaded with a functional excipient, in particular a medicine, for example, an antibiotic. Alternatively, in the embodiments the medical device or the medical device coating comprising the pH-sensitive layer degrades in a pH-controlled manner and the drug can be attached to the linear polymer. Upon incorporation

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 22/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 22/51

12/32 de um fármaco dentro do material do dispositivo médico ou do material que reveste do dispositivo médico, o fármaco é dispensado de forma gradual quando a camada compreendendo o polímero sensível ao pH se degrada.12/32 of a drug within the material of the medical device or the material covering the medical device, the drug is dispensed gradually when the layer comprising the pH sensitive polymer degrades.

[0043] Adequadamente, nas modalidades a dissolução de uma camada sensível ao pH ativa a liberação de um antibiótico.[0043] Suitably, in the modalities the dissolution of a pH sensitive layer activates the release of an antibiotic.

[0044] Nas modalidades, o dispositivo da presente invenção pode compreender um fármaco que minimiza a aderência bacteriana ao dispositivo ou o crescimento de um patógeno sobre o dispositivo, por exemplo, um antibiótico. Uma vantagem do dispositivo da presente invenção é que ele permite concentrações de fármaco muito mais elevadas no local da infecção em relação às vias convencionais de terapia com fármaco, tais como comprimidos oralmente engolidos.[0044] In the embodiments, the device of the present invention may comprise a drug that minimizes bacterial adherence to the device or the growth of a pathogen on the device, for example, an antibiotic. An advantage of the device of the present invention is that it allows for much higher concentrations of drug at the site of infection compared to conventional drug therapy routes, such as orally swallowed tablets.

[0045] A liberação de um antibiótico pode controlar o crescimento bacteriano na superfície do dispositivo. No entanto, uma biopelícula é geral mente formada visto que as bactérias têm efetuado a colonização de um dispositivo. Os compostos antibióticos geralmente não podem penetrar tais biopelículas, e, portanto, não são muito eficazes na remoção de tais biopelícula bacterianas. A liberação de um inibidor da uréase atua para controlar o crescimento de incrustação, mas não remove a incrustação que já se formou. A superfície do dispositivo da presente invenção começa a se dissolver ou sofrer corrosão em um pH ativador, e a colonização bacteriana e incrustação são removidas com a superfície. Uma nova superfície é revelada livre de colonização bacteriana e incrustação.[0045] The release of an antibiotic can control bacterial growth on the surface of the device. However, a biopellicle is generally formed since bacteria have colonized a device. Antibiotic compounds generally cannot penetrate such bio-films, and therefore are not very effective in removing such bacterial bio-films. The release of a urea inhibitor acts to control the growth of fouling, but does not remove the fouling that has already formed. The surface of the device of the present invention begins to dissolve or corrode at an activating pH, and bacterial colonization and scale are removed with the surface. A new surface is revealed free of bacterial colonization and encrustation.

[0046] Na verdade, um dispositivo da presente invenção pode se autolimpar uma vez que infectado com as bactérias, isto é, a eluição do fármaco deve deixar de inibir a aderência bacteriana e subsequentemente resultar em pH urinário aumento pela ação da uréase sobre a ureia, uma camada do dispositivo é capaz de reconhecer a formação da[0046] In fact, a device of the present invention can self-clean once infected with the bacteria, that is, the drug elution must stop inhibiting bacterial adherence and subsequently result in increased urinary pH by the action of urea on urea , a layer of the device is able to recognize the formation of

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 23/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 23/51

13/32 biopelícula microbiana e iniciar a erosão controlada (regulada pela incorporação de ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico) e, assim, remover qualquer massas aderente. Ao fazê-lo, a superfície do dispositivo será purificada e os agentes funcionais (EDTA e ácido cítrico) incorporados na película serão liberados na interface dispositivo/fluido. Isto irá regular o pH urinário pela ação do ácido cítrico e de forma muito importante sequestrar os íons metálicos Ca2+ e Mg2+. Este processo irá renovar a superfície do dispositivo, retornará o pH aos valores normais e 'limpará' os íons metálicos que são pertinentes para a formação de depósitos cristalinos sobre a superfície do dispositivo.13/32 microbial biopellicle and initiate controlled erosion (regulated by the incorporation of organic acids, such as citric acid) and thus remove any adhering masses. In doing so, the surface of the device will be purified and the functional agents (EDTA and citric acid) incorporated in the film will be released at the device / fluid interface. This will regulate the urinary pH by the action of citric acid and very importantly sequester the metal ions Ca 2+ and Mg 2+ . This process will renew the surface of the device, return the pH to normal values and 'clean' the metal ions that are relevant for the formation of crystalline deposits on the surface of the device.

[0047] Isso permite que os dispositivos e finalmente os pacientes permaneçam livres de infecção durante a vigência que o dispositivo deve ser utilizado.[0047] This allows the devices and finally the patients to remain free of infection for the duration that the device must be used.

[0048] Após a liberação dos excipientes funcionais, a colonização bacteriana do dispositivo pode ser reduzida, e o pH da área circundante ao dispositivo pode se afastar do pH ativador para o pH fisiológico. A solubilidade em água da camada sensível ao pH pode diminuir em relação à primeira solubilidade em água consequentemente.[0048] After the release of the functional excipients, the bacterial colonization of the device can be reduced, and the pH of the area surrounding the device can depart from the activating pH to the physiological pH. The water solubility of the pH-sensitive layer can decrease as a result of the first water solubility.

[0049] O polímero linear absorve a água em um pH ativador, causando ionização. A taxa de ionização pode ser planejada mediante o controle da taxa de absorção da água, tipicamente mediante o controle da densidade da camada de polímero sensível ao pH. Uma densidade diminuída de polímero linear na camada sensível ao pH leva a uma taxa diminuída de ionização.[0049] The linear polymer absorbs water at an activating pH, causing ionization. The ionization rate can be planned by controlling the water absorption rate, typically by controlling the density of the pH-sensitive polymer layer. A decreased density of linear polymer in the pH sensitive layer leads to a decreased ionization rate.

[0050] A taxa de ionização depende da composição da camada sensível ao pH, assim como o pH da área em torno do dispositivo. [0051] De acordo com uma modalidade a camada sensível ao pH compreende um segundo ou terceiro polímero hidrófilo. Os polímeros hidrófilos adequados incluem óxido de polietileno, ácidos poliacrílicos[0050] The ionization rate depends on the composition of the pH sensitive layer, as well as the pH of the area around the device. [0051] According to an embodiment, the pH sensitive layer comprises a second or third hydrophilic polymer. Suitable hydrophilic polymers include polyethylene oxide, polyacrylic acids

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 24/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 24/51

14/32 e/ou derivados de celulose (derivados de celulose particularmente lineares) tais como hidroxipropilmetilcelulose hidroxipropilcelulose e polivinilpirrolidona. A adição de um ou mais polímeros hidrófilos na camada sensível ao pH fornece interações físicas tais como interações de Van der Waals.14/32 and / or cellulose derivatives (particularly linear cellulose derivatives) such as hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone. The addition of one or more hydrophilic polymers to the pH sensitive layer provides physical interactions such as Van der Waals interactions.

[0052] Alternativamente, a camada sensível ao pH pode compreender um polímero hidrofóbico, em particular um polímero hidrofóbico de peso molecular baixo. Os polímeros hidrofóbicos adequados incluem ácido polilático, ácido poliglicólico, polilactídeo-co-glicolídeo e policaprolactona. Geralmente o polímero hidrofóbico é substancialmente de forma homogênea disperso na camada sensível ao pH.[0052] Alternatively, the pH sensitive layer may comprise a hydrophobic polymer, in particular a low molecular weight hydrophobic polymer. Suitable hydrophobic polymers include polylactic acid, polyglycolic acid, polylactide-co-glycolide and polycaprolactone. Generally the hydrophobic polymer is substantially homogeneously dispersed in the pH sensitive layer.

[0053] A taxa de dissolução ou erosão da camada sensível ao pH é dependente da sua composição. Os grupos de tamponamento podem ser incorporados na camada sensível ao pH para reduzir a taxa de dissolução ou de erosão. Os grupos de tamponamento adequados incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico e compostos relacionados. Onde a extensão de colonização bacteriana for baixa, o número de íons liberado é baixo. Alguns destes íons serão tomados pelo grupo de tamponamento resultando em uma menor taxa de degradação e aumentando a vida útil do dispositivo da presente invenção. O número de íons liberados vai aumentar com o aumento da colonização bacteriana que leva à erosão ou dissolução da camada sensível ao pH, independente da incorporação do grupo de tamponamento.[0053] The rate of dissolution or erosion of the pH-sensitive layer is dependent on its composition. Buffering groups can be incorporated into the pH sensitive layer to reduce the rate of dissolution or erosion. Suitable buffer groups include citric acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid and related compounds. Where the extent of bacterial colonization is low, the number of ions released is low. Some of these ions will be taken up by the buffer group resulting in a lower rate of degradation and increasing the useful life of the device of the present invention. The number of ions released will increase with the increase in bacterial colonization that leads to erosion or dissolution of the pH sensitive layer, regardless of the incorporation of the buffering group.

[0054] De acordo com um aspecto, o dispositivo da presente invenção pode compreender mais do que uma camada sensível ao pH, tipicamente mais do que três camadas sensíveis ao pH; mais adequadamente cinco camadas sensíveis ao pH.[0054] According to one aspect, the device of the present invention can comprise more than one pH sensitive layer, typically more than three pH sensitive layers; more appropriately five pH-sensitive layers.

[0055] Cada camada sensível ao pH pode ter o mesmo ativador de pH ou um ativador de pH diferente.[0055] Each pH sensitive layer can have the same pH activator or a different pH activator.

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 25/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 25/51

15/32 [0056] Cada camada sensível ao pH pode ter uma segunda solubilidade em água diferente. Alternativamente cada camada sensível ao pH pode ter a mesma segunda solubilidade em água.15/32 [0056] Each pH-sensitive layer may have a different second water solubility. Alternatively, each pH sensitive layer can have the same second water solubility.

[0057] Cada camada sensível ao pH pode ter a mesma taxa de ionização e a mesma taxa de dissolução ou erosão. Alternativamente, diferentes camadas sensíveis ao pH podem ter as mesmas ou diferentes taxas de ionização e/ou taxas de dissolução ou erosão.[0057] Each pH sensitive layer can have the same ionization rate and the same rate of dissolution or erosion. Alternatively, different pH-sensitive layers may have the same or different rates of ionization and / or dissolution or erosion rates.

[0058] De acordo com uma modalidade, as camadas sensíveis ao pH adjacentes podem ter o mesmo ativador de pH, mas diferentes segundas solubilidades em água.[0058] According to a modality, the adjacent pH sensitive layers can have the same pH activator, but different second water solubilities.

[0059] Alternativamente, as camadas sensíveis ao pH adjacentes podem ter diferentes ativadores do pH, mas as mesmas segundas solubilidades em água.[0059] Alternatively, the adjacent pH-sensitive layers may have different pH activators, but the same second water solubilities.

[0060] Tipicamente as camadas sensíveis ao pH adjacentes possuem diferentes taxas de ionização, ou diferentes taxas de dissolução ou erosão.[0060] Typically the adjacent pH sensitive layers have different rates of ionization, or different rates of dissolution or erosion.

[0061] De acordo com uma modalidade, diferentes camadas sensíveis ao pH compreendem diferentes excipientes funcionais a serem liberados após a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH.[0061] According to one embodiment, different pH-sensitive layers comprise different functional excipients to be released after dissolution or erosion of the pH-sensitive layer.

[0062] De acordo com uma modalidade, o dispositivo pode compreender uma camada lubrificante para aumentar a sua facilidade de inserção e remoção. Tipicamente, a camada lubrificante pode compreender um ou mais polímeros reticulados.[0062] According to one embodiment, the device may comprise a lubricating layer to increase its ease of insertion and removal. Typically, the lubricating layer may comprise one or more cross-linked polymers.

[0063] Geralmente, o dispositivo compreende uma superfície interna e uma superfície externa, a dita superfície interna definindo um lúmen.[0063] Generally, the device comprises an inner surface and an outer surface, said inner surface defining a lumen.

[0064] Tipicamente a superfície externa do dispositivo compreende a camada lubrificante. Geralmente a superfície interna do dispositivo compreende a camada sensível ao pH.[0064] Typically the outer surface of the device comprises the lubricating layer. Generally, the internal surface of the device comprises the pH sensitive layer.

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 26/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 26/51

16/32 [0065] Geralmente o dispositivo compreende pelo menos uma camada estrutural que é substancialmente não degradável ou passível de erosão no corpo e fornece estabilidade estrutural ao dispositivo independente do pH do ambiente circundante.16/32 [0065] Generally, the device comprises at least one structural layer that is substantially non-degradable or liable to erosion in the body and provides structural stability to the device regardless of the pH of the surrounding environment.

[0066] Tipicamente, a solubilidade em água da camada estrutural permanece substancialmente constante entre um pH de 2 a 10. Geralmente, a solubilidade em água da camada estrutural permanece substancialmente constante independente do pH do ambiente circundante. [0067] Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender um sistema de duas camadas em que a camada sensível ao pH, por exemplo, uma camada de Eudragit®, é fornecida no interior de um sistema de duas camadas. Em um tal sistema, um fluido, por exemplo, um fluido corporal tal como urina, pode fluir através do lúmen interno do dispositivo (figura 2a).[0066] Typically, the water solubility of the structural layer remains substantially constant between a pH of 2 to 10. Generally, the water solubility of the structural layer remains substantially constant regardless of the pH of the surrounding environment. [0067] In particular embodiments the device may comprise a two-layer system in which the pH-sensitive layer, for example, a layer of Eudragit®, is provided within a two-layer system. In such a system, a fluid, for example, a body fluid such as urine, can flow through the internal lumen of the device (figure 2a).

[0068] Nas modalidades alternativas o dispositivo pode compreender um sistema de três camadas em que duas camadas sensíveis ao pH, por exemplo, camadas de Eudragit®, formam as camadas internas e externas do dispositivo. Em tais sistemas de três camadas, um fluido, por exemplo, um fluido corporal, tal como urina, pode fluir através do lúmen interno e sobre a superfície externa do dispositivo (figura 2b). [0069] Em outras modalidades alternativas, os dispositivos que compreendem uma pluralidade de camadas sensíveis ao pH podem ser fornecidos. Nas modalidades particulares, uma primeira camada sensível ao pH pode ser fornecida adjacente a uma segunda camada sensível ao pH tal que na erosão da primeira camada, a segunda camada é exposta. Nas modalidades, as camadas sensíveis ao pH podem ser capazes de erosão em diferentes valores de pH.[0068] In alternative modalities the device can comprise a three-layer system in which two layers sensitive to pH, for example, Eudragit® layers, form the inner and outer layers of the device. In such three-layer systems, a fluid, for example, a body fluid, such as urine, can flow through the inner lumen and over the outer surface of the device (figure 2b). [0069] In other alternative embodiments, devices comprising a plurality of pH sensitive layers can be provided. In particular embodiments, a first pH-sensitive layer can be provided adjacent to a second pH-sensitive layer such that upon erosion of the first layer, the second layer is exposed. In the embodiments, the pH sensitive layers may be capable of erosion at different pH values.

[0070] Adequadamente, nas modalidades as camadas internas e externas do dispositivo podem ser extrusadas por fusão.[0070] Suitably, in the modalities the internal and external layers of the device can be extruded by fusion.

[0071] Adequadamente, nas modalidades uma camada degradável[0071] Suitably, in the modalities a degradable layer

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 27/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 27/51

17/32 pode ser passível de inserção e remoção do dispositivo de dentro do corpo de um paciente. Nas modalidades, onde necessário, uma camada estrutural que compreende os polímeros adequados pode ser fornecida em combinação com uma camada degradável em um dispositivo. [0072] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um revestimento para aplicação em um dispositivo, o dispositivo compreendendo uma estrutura corporal tendo uma ou mais superfícies e o revestimento sendo adaptado para ser aplicado a pelo menos uma superfície do dispositivo tal que quando uma superfície do dispositivo for fornecida com pelo menos um revestimento, uma camada sensível ao pH é fornecida no dispositivo, a dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.17/32 may be subject to insertion and removal of the device from within a patient's body. In the embodiments, where necessary, a structural layer comprising the appropriate polymers can be provided in combination with a degradable layer in a device. [0072] According to another aspect of the present invention, a coating is provided for application to a device, the device comprising a body structure having one or more surfaces and the coating being adapted to be applied to at least one surface of the device such that when a surface of the device is provided with at least one coating, a pH sensitive layer is provided on the device, said pH sensitive layer comprising a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from a first solubility in water to a second water solubility in a pH activator.

[0073] Nas modalidades particulares o dispositivo pode compreender um revestimento compreendendo uma pluralidade de camadas sensíveis ao pH.[0073] In the particular embodiments, the device may comprise a coating comprising a plurality of pH sensitive layers.

[0074] O termo revestimento, como aqui utilizado e salvo indicação ao contrário, refere-se de uma forma geral ao material ligado a um dispositivo. Um revestimento pode incluir o material que cobre qualquer parte de um dispositivo médico, e pode ser configurado como uma ou mais camadas de revestimento. Um revestimento pode ter uma espessura substancialmente constante ou variada e composição. Os revestimentos podem ser aderidos em qualquer parte de uma superfície do dispositivo, por exemplo, um dispositivo médico que inclui a superfície luminal, a superfície abluminal, ou quaisquer partes ou combinações do mesmo.[0074] The term coating, as used herein and unless otherwise stated, refers in general to the material attached to a device. A coating can include the material that covers any part of a medical device, and can be configured as one or more layers of coating. A coating can have a substantially constant or varied thickness and composition. The coatings can be adhered to any part of a surface of the device, for example, a medical device that includes the luminal surface, the abluminal surface, or any parts or combinations thereof.

[0075] Geralmente por camada sensível ao pH significa uma camada que pode ser dissolvida ou degradada em um pH definido, por exemplo, em que o polímero pode ser ionizado em níveis de pH mais[0075] Generally per pH sensitive layer means a layer that can be dissolved or degraded at a defined pH, for example, where the polymer can be ionized at lower pH levels

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 28/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 28/51

18/32 elevados tal que a solubilidade em água do polímero aumenta. Adequadamente, após a dissolução ou erosão suficiente, uma camada completa pode ser removida de tal forma que uma nova camada no dispositivo é exposta. Geralmente após a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH, a cadeia polimérica permanece intacta com as mesmas unidades monoméricas.18/32 high such that the water solubility of the polymer increases. Suitably, after sufficient dissolution or erosion, a complete layer can be removed in such a way that a new layer on the device is exposed. Generally after the pH sensitive layer has dissolved or eroded, the polymer chain remains intact with the same monomer units.

[0076] Nas modalidades, a camada sensível ao pH inclui excipientes funcionais tais como ácido cítrico ou outras pequenas moléculas orgânicas e tais excipientes funcionais serão liberados após a dissolução ou erosão da camada sensível ao pH, geralmente em uma forma de liberação controlada.[0076] In the embodiments, the pH-sensitive layer includes functional excipients such as citric acid or other small organic molecules and such functional excipients will be released after the pH-sensitive layer has dissolved or eroded, usually in a controlled release form.

[0077] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de formação de um dispositivo que compreende as etapas de fornecer uma camada estrutural e aplicar pelo menos uma camada sensível ao pH sobre ela, dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.[0077] According to another aspect of the present invention there is provided a method of forming a device comprising the steps of providing a structural layer and applying at least one pH sensitive layer on it, said pH sensitive layer comprising a polymer linear in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0078] Tipicamente a camada estrutural possui uma superfície interna e uma superfície externa, dita superfície interna definindo um lúmen. Geralmente a camada sensível ao pH é aplicada à superfície interior da camada estrutural. O método pode compreender a etapa de aplicar mais do que uma camada sensível ao pH.[0078] Typically the structural layer has an inner surface and an outer surface, said inner surface defining a lumen. Usually the pH sensitive layer is applied to the inner surface of the structural layer. The method may comprise the step of applying more than one pH sensitive layer.

[0079] Geralmente o dispositivo é um dispositivo médico, adequado para a inserção ou implantação no corpo humano ou animal.[0079] Generally the device is a medical device, suitable for insertion or implantation in the human or animal body.

[0080] Nas modalidades particulares do segundo aspecto da invenção, o método inclui a extrusão de múltiplas camadas.[0080] In the particular embodiments of the second aspect of the invention, the method includes multi-layer extrusion.

[0081 ] Adequadamente o dispositivo conforme descrito acima é formado de acordo com o método da presente invenção.[0081] Suitably the device as described above is formed according to the method of the present invention.

[0082] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é[0082] According to another aspect of the present invention it is

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 29/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 29/51

19/32 fornecido um método de prevenir ou atenuar a infecção associada com um dispositivo implantado ou inserido no corpo humano ou animal, compreendendo a etapa de implantação ou inserção de um dispositivo no corpo humano ou animal, o dito dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.19/32 provides a method of preventing or alleviating the infection associated with a device implanted or inserted into the human or animal body, comprising the step of implanting or inserting a device into the human or animal body, said device comprising a pH sensitive layer which comprises a linear polymer, in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0083] Geralmente o método resulta em qualquer infecção já formada sendo removida.[0083] Usually the method results in any infection already formed being removed.

[0084] Geralmente o método inclui a etapa de prevenir ou atenuar a formação de incrustação do dispositivo. Tipicamente o método também inclui a etapa de remoção de qualquer incrustação já formada. [0085] Tipicamente o tempo durante o qual o dispositivo é implantado ou inserido no corpo humano ou animal sem infecção associada é de pelo menos 1 dia, geralmente pelo menos 3 dias, adequadamente 7 dias ou mais.[0084] The method generally includes the step of preventing or mitigating the formation of fouling of the device. Typically, the method also includes the step of removing any scale already formed. [0085] Typically the time during which the device is implanted or inserted into the human or animal body without associated infection is at least 1 day, usually at least 3 days, suitably 7 days or more.

[0086] De acordo com uma modalidade, o tempo de implantação ou inserção pode ser aumentado em pelo menos 100% em relação aos dispositivos equivalentes que não compreendem pelo menos uma camada sensível ao pH. Geralmente o tempo de inserção ou implantação pode ser aumentado em pelo menos 150%, tipicamente pelo menos 200%.[0086] According to a modality, the implantation or insertion time can be increased by at least 100% in relation to equivalent devices that do not comprise at least one pH sensitive layer. Generally, insertion or implantation time can be increased by at least 150%, typically at least 200%.

[0087] De acordo com uma modalidade, o dispositivo implantado é como descrito acima.[0087] According to one embodiment, the implanted device is as described above.

[0088] Tipicamente o método da presente invenção impede ou atenua a infecção associada com a inserção ou implantação de um cateter, em particular um cateter urinário, uma sonda, em particular uma sonda uretral ou uma sonda biliar, um tubo implantável ou inserível, em particular um tubo nasogástrico ou um tubo de CAPD, aparelho dentário ou[0088] Typically the method of the present invention prevents or attenuates the infection associated with the insertion or implantation of a catheter, in particular a urinary catheter, a probe, in particular a urethral probe or a bile probe, an implantable or insertable tube, in particular a nasogastric tube or a CAPD tube, dental appliance or

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 30/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 30/51

20/32 dentaduras.20/32 dentures.

[0089] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um método de prevenir ou atenuar a infecção associada com um dispositivo implantado ou inserido no corpo humano ou animal compreendendo as etapas de aplicação de pelo menos uma camada sensível ao pH ao dispositivo, a dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.[0089] In accordance with another aspect of the present invention there is provided a method of preventing or alleviating the infection associated with a device implanted or inserted in the human or animal body comprising the steps of applying at least one pH sensitive layer to the device, said pH sensitive layer comprising a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0090] Tipicamente o dispositivo compreendendo a camada sensível ao pH é como descrito acima.[0090] Typically the device comprising the pH sensitive layer is as described above.

[0091] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um dispositivo para uso em terapia, o dito dispositivo compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.[0091] According to another aspect of the present invention there is provided a device for use in therapy, said device comprising at least one pH sensitive layer comprising a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0092] Tipicamente o dispositivo é como descrito acima.[0092] Typically the device is as described above.

[0093] Geralmente a terapia é prevenir ou atenuar a infecção associada com a inserção ou a implantação do dispositivo em um corpo humano ou animal.[0093] Generally the therapy is to prevent or alleviate the infection associated with the insertion or implantation of the device in a human or animal body.

[0094] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um dispositivo para uso em terapia, o dito dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.[0094] According to another aspect of the present invention, there is provided a device for use in therapy, said device comprising a pH sensitive layer comprising a linear polymer, wherein the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0095] O dispositivo é geralmente como descrito acima.[0095] The device is generally as described above.

[0096] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um dispositivo para a prevenção ou atenuação da[0096] In accordance with another aspect of the present invention, the use of a device for preventing or attenuating the

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 31/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 31/51

21/32 infecção, o dito dispositivo compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.21/32 infection, said device comprising at least one pH sensitive layer comprising a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator .

[0097] O dispositivo é geralmente como descrito acima.[0097] The device is generally as described above.

[0098] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um dispositivo na fabricação de um medicamento para a prevenção ou mitigação de infecção, dito dispositivo compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.[0098] In accordance with another aspect of the present invention, the use of a device in the manufacture of a medicament for the prevention or mitigation of infection is provided, said device comprising at least a pH sensitive layer comprising a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[0099] O dispositivo é geralmente como descrito acima.[0099] The device is generally as described above.

[00100] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um polímero sensível ao pH em que referido polímero apresenta um perfil de eluição de fármaco variável na faixa de pH de pH 5 a pH 7,8, mais preferivelmente na faixa de pH de pH de 6 a pH 7,2 ou alternativamente na faixa de pH de 5 a 6, preferivelmente de 5,5 a 6. O polímero sensível ao pH é geralmente linear.[00100] According to another aspect of the invention a pH sensitive polymer is provided in which said polymer has a variable drug elution profile in the pH range from pH 5 to pH 7.8, more preferably in the pH range from pH 6 to pH 7.2 or alternatively in the pH range 5 to 6, preferably 5.5 to 6. The pH sensitive polymer is generally linear.

[00101] Por um perfil de eluição de fármaco variável significa que o fármaco é eluído de um polímero em uma primeira taxa em uma primeira extremidade de uma faixa de pH determinada e uma segunda taxa diferente em uma segunda extremidade oposta de uma dada faixa de pH. Quando um polímero sensível ao pH sofre degradação, por exemplo, torna-se mais solúvel em um determinado pH, por exemplo, um pH removido de pH fisiológico, a liberação de fármaco pode ocorrer. Quanto maior a degradação, por exemplo, em valores de pH mais extremos removidos do pH fisiológico, tanto maior a liberação de fármaco.[00101] By a variable drug elution profile means that the drug is eluted from a polymer at a first rate at a first end of a given pH range and a different second rate at a second opposite end of a given pH range . When a pH sensitive polymer undergoes degradation, for example, it becomes more soluble at a certain pH, for example, a pH removed from physiological pH, drug release may occur. The greater the degradation, for example, at more extreme pH values removed from the physiological pH, the greater the drug release.

[00102] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido[00102] According to another aspect of the invention, it is provided

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 32/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 32/51

22/32 um polímero sensível ao pH em que o referido polímero possui uma alteração na integridade estrutural na faixa de pH de pH 5 a pH 7,8, mais preferivelmente na faixa de pH de pH 6 a pH 7,2 ou alternativamente na faixa de pH de 5 a 6, preferivelmente de 5,5 a 6. O polímero sensível ao pH é geralmente linear.22/32 a pH sensitive polymer in which said polymer has a change in structural integrity in the pH range from pH 5 to pH 7.8, more preferably in the pH range from pH 6 to pH 7.2 or alternatively in the range pH 5 to 6, preferably 5.5 to 6. The pH sensitive polymer is generally linear.

[00103] Por alteração na integridade estrutural significa que o polímero é capaz de formar lâminas ou camadas de polímero sobre uma extremidade da faixa de pH, mas é degradado e incapaz de formar lâminas ou camadas de polímero em uma extremidade oposta da faixa de pH.[00103] By change in structural integrity it means that the polymer is capable of forming strips or layers of polymer over one end of the pH range, but is degraded and unable to form strips or layers of polymer at an opposite end of the pH range.

[00104] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido métodos de uso para tratar pacientes com qualquer um ou mais dos dispositivos médicos aqui descritos, que incluem, por exemplo, um método de tratamento terapêutico de um paciente que compreende colocar em contato o paciente com uma dispositivo médico compreendendo uma estrutura corporal tendo uma ou mais superfícies compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH em que a pelo menos uma camada sensível ao pH compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma de primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH. Os métodos são descritos para administrar um composto de fármaco a um corpo de um paciente que compreende, por exemplo, fornecer um dispositivo de eluição de fármaco da presente invenção.[00104] In accordance with another aspect of the present invention, methods of use are provided for treating patients with any one or more of the medical devices described herein, which include, for example, a method of therapeutic treatment of a patient which comprises putting on contacting the patient with a medical device comprising a body structure having one or more surfaces comprising at least one pH-sensitive layer wherein the at least one pH-sensitive layer comprises a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator. The methods are described for administering a drug compound to a patient's body comprising, for example, providing a drug eluting device of the present invention.

[00105] Em outra modalidade relacionada da invenção, um método de administrar uma composição a um paciente é descrito, que compreende fornecer um dispositivo de eluição da composição, e introduzir o dispositivo de eluição da composição no corpo do paciente, em que o dispositivo de eluição da composição compreende um estrutura corporal[00105] In another related embodiment of the invention, a method of administering a composition to a patient is described, which comprises providing a composition elution device, and introducing the composition elution device into the patient's body, wherein the elution of the composition comprises a body structure

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 33/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 33/51

23/32 tendo uma ou mais superfícies compreendendo pelo menos uma camada sensível ao pH em que a pelo menos uma camada sensível ao pH compreende um polímero linear em que a solubilidade em água do polímero linear aumenta a partir de uma primeira solubilidade em água até uma segunda solubilidade em água em um ativador de pH.23/32 having one or more surfaces comprising at least one pH sensitive layer wherein the at least one pH sensitive layer comprises a linear polymer in which the water solubility of the linear polymer increases from a first water solubility to a second water solubility in a pH activator.

[00106] Em todo o relatório descritivo, a não ser que o contexto exija de outra maneira, os termos compreendem ou incluem, ou variações como compreende ou compreendendo, inclui ou incluindo serão compreendidos de implicar o inclui de um número inteiro mencionado ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros.[00106] Throughout the specification, unless the context otherwise requires, the terms comprise or include, or variations as it comprises or comprises, includes or includes will be understood to imply the inclusion of a mentioned whole number or group of whole numbers, but not excluding any other whole number or group of whole numbers.

[00107] As características e modalidades preferidas de cada aspecto da invenção são para cada um dos outros aspectos mutatis mutandis a não ser que o contexto exija de outra maneira.[00107] The preferred characteristics and modalities of each aspect of the invention are for each of the other aspects mutatis mutandis unless the context requires otherwise.

[00108] As modalidades da presente invenção serão agora descritas por meio de exemplo unicamente, com referência às figuras acompanhantes em que:[00108] The modalities of the present invention will now be described by way of example only, with reference to the accompanying figures in which:

[00109] a figura 1 ilustra as etapas de colonização bacteriana de um cateter da presente invenção em que bactérias colonizadoras ilustradas por * começam a colonizar o dispositivo após a inserção (1), tal que a superfície se torna colonizada (2), e uma biopelícula microbiana é formada (3), o pH urinário é aumentado por bactérias divisoras da ureia (4), e a erosão de Eudragit® ocorre em pH elevado levando à remoção da biopelícula e depósitos insolúveis (5);[00109] figure 1 illustrates the stages of bacterial colonization of a catheter of the present invention in which colonizing bacteria illustrated by * begin to colonize the device after insertion (1), such that the surface becomes colonized (2), and a microbial biopellicle is formed (3), urinary pH is increased by urea-dividing bacteria (4), and Eudragit® erosion occurs at high pH leading to the removal of the biopellicle and insoluble deposits (5);

[00110] a figura 2 ilustra a camada de eluição/ autolimpeza do fármaco (i) e a camada funcional que transmite a integridade estrutural para o dispositivo (ii) de um sistema de duas camadas (a) e um sistema de três camadas (b);[00110] figure 2 illustrates the drug elution / self-cleaning layer (i) and the functional layer that transmits the structural integrity to the device (ii) of a two-layer system (a) and a three-layer system (b );

[00111] a figura 3 ilustra o torque no movimento fusiforme para um polímero que se dissolve em pH 7 com uma carga de 5, 10 e 20% do[00111] figure 3 illustrates the torque in the spindle movement for a polymer that dissolves at pH 7 with a load of 5, 10 and 20% of the

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 34/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 34/51

24/32 antibiótico quinolona, ácido nalidíxico;24/32 quinolone antibiotic, nalidixic acid;

[00112] a figura 4 ilustra que as propriedades mecânicas das formulações podem ser examinadas usando DMTA: ou Análise Dinâmico-Mecânica-Térmica no modo de tensão;[00112] figure 4 illustrates that the mechanical properties of the formulations can be examined using DMTA: or Dynamic-Mechanical-Thermal Analysis in stress mode;

[00113] a figura 5 ilustra o perfil de liberação de 10% de ácido nalidíxico a partir de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH em pH 6 e pH 7, o pH 6 tomado para representar a urina não infectada saudável; e [00114] a figura 6 ilustra o perfil de liberação de 10% de ácido nalidíxico a partir de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH em pH 6 e pH 7.[00113] figure 5 illustrates the 10% release profile of nalidixic acid from a device having a pH sensitive layer at pH 6 and pH 7, the pH 6 taken to represent healthy uninfected urine; and [00114] figure 6 illustrates the 10% release profile of nalidixic acid from a device having a pH sensitive layer at pH 6 and pH 7.

[00115] a figura 7 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um dispositivo que possui uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 compreendendo 5% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;[00115] figure 7 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from a device that has a pH sensitive layer of Eudragit® L100 comprising 5% Levofloxacin at pH 6.2 and pH 7.8;

[00116] a figura 8 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um dispositivo que possui uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 compreendendo 10% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;[00116] figure 8 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from a device that has a pH sensitive layer of Eudragit® L100 comprising 10% Levofloxacin at pH 6.2 and pH 7.8;

[00117] a figura 9 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de três dispositivos tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 compreendendo 5%, 10% e 20% de Levofloxacin respectivamente;[00117] figure 9 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from three devices having a pH sensitive layer of Eudragit® L100 comprising 5%, 10% and 20% Levofloxacin respectively;

[00118] a figura 10 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de três dispositivos tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F compreendendo 5%, 10% e 20% de Levofloxacin respectivamente;[00118] figure 10 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from three devices having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 5%, 10% and 20% of Levofloxacin respectively;

[00119] a figura 11 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende Levofloxacin a 5% em pH 6,2 e pH 7,8;[00119] figure 11 illustrates the antimicrobial Levofloxacin release profile from a device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 5% Levofloxacin at pH 6.2 and pH 7.8;

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 35/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 35/51

25/32 [00120] a figura 12 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F compreendendo 10% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;25/32 [00120] figure 12 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from a device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 10% Levofloxacin at pH 6.2 and pH 7.8;

[00121] a figura 13 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende 20% de Levofloxacin em pH 6,2 e pH 7,8;[00121] figure 13 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from a device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 20% Levofloxacin at pH 6.2 and pH 7.8;

[00122] a figura 14 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F e um segundo dispositivo tendo a camada sensível ao pH de Eudragit® L100 em pH 6,2 durante 2 horas, pH 7,8 durante 2 horas e pH 6,2 durante 2 horas;[00122] figure 14 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from a first device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F and a second device having the pH sensitive layer of Eudragit® L100 at pH 6.2 during 2 hours, pH 7.8 for 2 hours and pH 6.2 for 2 hours;

[00123] a figura 15 ilustra o perfil de liberação de Levofloxacin antimicrobiana a partir de um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F e um segundo dispositivo tendo a camada sensível ao pH de Eudragit® L100 em um pH de 7,8 durante 2 horas, pH 6,2 durante 2 horas e pH 7,8 durante 2 horas;[00123] figure 15 illustrates the release profile of antimicrobial Levofloxacin from a first device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F and a second device having a pH sensitive layer of Eudragit® L100 at a pH of 7, 8 for 2 hours, pH 6.2 for 2 hours and pH 7.8 for 2 hours;

[00124] a figura 16 ilustra a massa percentual média ao longo do tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende 10% de CA e um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F compreendendo 10% de CA e 10% de ácido nalidíxico;[00124] figure 16 illustrates the average percentage mass over time at pH 6.2 for a first device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 10% CA and a second device having a pH sensitive layer Eudragit® 4155F comprising 10% CA and 10% nalidixic acid;

[00125] a figura 17 ilustra a massa percentual média ao longo do tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100, um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH do Eudragit® L100 que compreende 10% ácido nalidíxico e um terceiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 que compreende 10% de Levofloxacin;[00125] figure 17 illustrates the average percentage mass over time at pH 6.2 for a first device having a pH sensitive layer of Eudragit® L100, a second device having a pH sensitive layer of Eudragit® L100 comprising 10% nalidixic acid and a third device having a pH sensitive layer of Eudragit® L100 that comprises 10% Levofloxacin;

[00126] a figura 18 ilustra a massa percentual média ao longo do[00126] figure 18 illustrates the average percentage mass over the

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 36/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 36/51

26/32 tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100, um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH do Eudragit® L100 que compreende 10% ácido nalidíxico e um terceiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® L100 que compreende 10% de Levofloxacin;26/32 time at pH 6.2 for a first device having a pH sensitive layer of Eudragit® L100, a second device having a pH sensitive layer of Eudragit® L100 that comprises 10% nalidixic acid and a third device having a layer sensitive to the pH of Eudragit® L100 which comprises 10% Levofloxacin;

[00127] a figura 19 ilustra a massa percentual média ao longo do tempo em pH 6,2 para um primeiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F, um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit ® 4155F que compreende 10% de ácido nalidíxico e um terceiro dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F que compreende 10% de Levofloxacin;[00127] figure 19 illustrates the average percentage mass over time at pH 6.2 for a first device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F, a second device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 10% nalidixic acid and a third device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F comprising 10% Levofloxacin;

[00128] a figura 20 ilustra a aderência bacteriana aumentada de PMIR em um primeiro dispositivo formado de PVC após 4 horas de imersão em urina artificial em comparação com um segundo dispositivo tendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F após 4 horas de imersão em urina artificial.[00128] figure 20 illustrates the increased bacterial adherence of PMIR in a first device formed of PVC after 4 hours of immersion in artificial urine compared to a second device having a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F after 4 hours of immersion in artificial urine.

[00129] Descrição Detalhada [00130] Os polímeros foram misturados com plastificantes adequados para permitir o processamento com uma extrusora de rosca dupla. Cargas de fármaco diferentes de diferentes agentes antibacterianos foram depois misturadas com as formulações de polímero/plastificante. As formulações foram armazenadas em um dessecador durante 24 horas antes do processamento. As formulações foram depois extrusadas com concentrações variáveis de agentes antibacterianos. As amostras foram colocadas em suspensão em meio de liberação apropriado nas condições in vivo. As amostras foram depois filtradas usando filtros de seringa de 0,45 pm e analisadas utilizando espectroscopia UV para determinar suas propriedades de liberação de fármaco.[00129] Detailed Description [00130] The polymers were mixed with suitable plasticizers to allow processing with a twin screw extruder. Different drug loads of different antibacterial agents were then mixed with the polymer / plasticizer formulations. The formulations were stored in a desiccator for 24 hours before processing. The formulations were then extruded with varying concentrations of antibacterial agents. The samples were suspended in an appropriate release medium under in vivo conditions. The samples were then filtered using 0.45 pm syringe filters and analyzed using UV spectroscopy to determine their drug release properties.

[00131] Espera-se que as únicas películas de Eudragit® carregadas de fármaco sejam fabricadas utilizando um sistema de extrusão de[00131] The only drug-loaded Eudragit® films are expected to be manufactured using an extrusion system of

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 37/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 37/51

27/32 rosca dupla que possui a capacidade de alimentar o antimicrobiano, EDTAe ácido cítrico em quatro orifícios de admissão diferentes ao longo do barril da extrusora. Isso acoplado com o projeto modular da rosca vai permitir que produtos com densidade e homogeneidade extremamente uniformes sejam produzidos sem degradação dos excipientes funcionais.27/32 double thread that has the capacity to feed the antimicrobial, EDTA and citric acid into four different intake holes along the extruder barrel. This coupled with the modular design of the screw will allow products with extremely uniform density and homogeneity to be produced without degradation of the functional excipients.

[00132] Assim que fabricadas as películas serão subsequentemente caracterizadas e selecionadas de camadas de película otimizadas para a coextrusão com PVC e serão experimentadas. A extrusão de múltiplas camadas de PVC e camadas de resposta de pH otimizadas será executada nas instalações de extrusão de lâmina de múltiplas camadas do estado da técnica. Embora os dispositivos urinários típicos tendem a ser tubulares, as lâminas de múltiplas camadas serão extrusadas para levar em conta o teste.[00132] As soon as the films are manufactured, they will subsequently be characterized and selected from layers of film optimized for coextrusion with PVC and will be tested. The extrusion of multiple layers of PVC and layers of optimized pH response will be carried out in the state of the art multilayer sheet extrusion facilities. Although typical urinary devices tend to be tubular, the multi-layer slides will be extruded to take the test into account.

[00133] Antes da coextrusão, os péletes de Eudragit® carragados de fármaco serão preparados usando peletizador de face de molde esfriado com ar conectado a uma amassadeira de rosca dupla. Estes glóbulos serão utilizados para investigar os efeitos do tipo de plastificante, teor de plastificante e os efeitos da inclusão de outros excipientes funcionais (EDTA, ácido cítrico, Clorexidina e seus sais, ácido nalidíxico) sobre as propriedades reológicas dos polímeros Eudragit®, que devem ser cuidadosamente controladas para otimizar as temperaturas de operação do processo de coextrusão e as propriedades finais da película. [00134] Assim que as condições de processamento otimizadas foram determinadas utilizando o conhecimento adquirido a partir de mDSC e experiências termorreológicas, os sistemas em que as películas de múltiplas camadas de espessura de camada variável serão fabricados. [00135] Exemplo 1 [00136] Conforme ilustrado pela figura 3, o torque sobre o movimento[00133] Before coextrusion, Eudragit® pellets loaded with drug will be prepared using air-cooled face pelletizer connected to a double-screw kneader. These globules will be used to investigate the effects of the type of plasticizer, plasticizer content and the effects of including other functional excipients (EDTA, citric acid, Chlorhexidine and its salts, nalidixic acid) on the rheological properties of Eudragit® polymers, which should be carefully controlled to optimize the operating temperatures of the coextrusion process and the final properties of the film. [00134] As soon as the optimized processing conditions have been determined using the knowledge acquired from mDSC and thermo-meteorological experiments, the systems in which the multilayer films of varying layer thickness will be manufactured. [00135] Example 1 [00136] As shown in figure 3, the torque on the movement

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28/32 fusiforme pode ser medido, o qual fornece uma boa indicação da viscosidade e fluidez do material dentro da extrusora e fornece uma aproximação de como diferentes aditivos e agentes funcionais afetarão ambas as facilidades de produção do material. Isso também tem alguma influência sobre as propriedades mecânicas finais do material. Este gráfico mostra um polímero que se dissolve em pH 7 com uma carga de 5, 10 e 20% do antibiótico quinolona Ácido Nalidíxico. Houve pouco efeito sobre o torque com o aumento do teor de ácido nalidíxico. No entanto, um dos outros agentes, levofloxacina, mostrou um aumento no torque observado, mostrando que ele fez o processamento mais difícil.28/32 fusiform can be measured, which provides a good indication of the viscosity and fluidity of the material inside the extruder and provides an approximation of how different additives and functional agents will affect both material production facilities. This also has some influence on the final mechanical properties of the material. This graph shows a polymer that dissolves at pH 7 with a charge of 5, 10 and 20% of the quinolone antibiotic Nalidixic Acid. There was little effect on the torque with the increase in the content of nalidixic acid. However, one of the other agents, levofloxacin, showed an increase in the observed torque, showing that it made processing more difficult.

[00137] Quando os níveis crescentes de ácido nalidíxico foram adicionados a um polímero de dissolução de pH 6, houve uma diminuição no torque observado sobre o movimento fusiforme, indicando que com este polímero, o fármaco estava auxiliando o processamento.[00137] When increasing levels of nalidixic acid were added to a pH 6 dissolving polymer, there was a decrease in the torque observed on the spindle movement, indicating that with this polymer, the drug was assisting processing.

Exemplo 2 [00138] As propriedades mecânicas das formulações podem ser examinadas usando DMTA : ou Análise Dinâmica-Mecânica-Térmica no modo de tensão. Isso envolve o aquecimento do produto ao longo de um gradiente de temperatura enquanto constantemente oscila em torno de um ponto de ajuste. A partir destes dados, é possível determinar a temperatura de transição vítrea que é a temperatura abaixo da qual o material existe como um estado vítreo e acima da qual existe em estado de borracha mais flexível. Isso fornece uma compreensão das propriedades de relaxamento do polímero, que terão implicações sobre a flexibilidade do produto final.Example 2 [00138] The mechanical properties of the formulations can be examined using DMTA: or Dynamic-Mechanical-Thermal Analysis in stress mode. This involves heating the product over a temperature gradient while constantly oscillating around a setpoint. From these data, it is possible to determine the glass transition temperature which is the temperature below which the material exists as a glassy state and above which it exists in a more flexible rubber state. This provides an understanding of the relaxation properties of the polymer, which will have implications for the flexibility of the final product.

[00139] A figura 4 ilustra os valores que refletem aqueles observados durante o processamento com ácido nalidíxico causando uma diminuição na temperatura de transição vítrea com o polímero de pH 6. Como antes, o agente que tinha aumentado o torque durante o processamento também aumentou a temperatura de transição vítrea.[00139] Figure 4 illustrates the values that reflect those observed during processing with nalidixic acid causing a decrease in the glass transition temperature with the pH 6 polymer. As before, the agent that had increased the torque during processing also increased the glass transition temperature.

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 39/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 39/51

29/32 [00140] Utilizando tiras de formulações extrusadas e examinando-as usando DMTA no modo de tensão e complementando os valores de torque, observou-se que a levofloxacina aumentou a temperatura de transição vítrea observada, talvez tendo um efeito antiplastificação.29/32 [00140] Using strips of extruded formulations and examining them using DMTA in tension mode and complementing the torque values, it was observed that levofloxacin increased the observed glass transition temperature, perhaps having an antiplastification effect.

Exemplo 3 [00141] Uma modalidade de uma formulação particular da invenção que pode ser usada para formar uma camada particular de um dispositivo da presente invenção foi testada para determinar as características de eluição de fármacos em pH 6,2. Usando a formulação, uma camada pode ser fornecida que constantemente elui um fármaco em um nível baixo quando o dispositivo for adequado, mas, como um dispositivo à prova de falhas, teria a capacidade de mudar para uma resposta mais rápida quando a infecção for detectada, isto é, quando o pH se eleva. Tipicamente, o pH 6,2 é o pH da urina saudável não infectada, enquanto que o pH 7,8 é o pH da urina infectada. Como ilustrado na figura 5, estudos de liberação de fármaco de ácido nalidíxico a 10% foram executados utilizando o mecanismo de dissolução com solução de PBS em pH 6,2, para representar a urina saudável, e pH 7,8 para representar urina infectada.Example 3 [00141] One embodiment of a particular formulation of the invention that can be used to form a particular layer of a device of the present invention has been tested to determine the drug eluting characteristics at pH 6.2. Using the formulation, a layer can be provided that constantly elutes a drug at a low level when the device is suitable, but, as a fail-safe device, it would have the ability to switch to a faster response when the infection is detected, that is, when the pH rises. Typically, pH 6.2 is the pH of healthy uninfected urine, while pH 7.8 is the pH of infected urine. As illustrated in Figure 5, 10% nalidixic acid drug release studies were performed using the dissolution mechanism with PBS solution at pH 6.2, to represent healthy urine, and pH 7.8 to represent infected urine.

[00142] As formulações utilizadas neste teste incluíram uma primeira formulação compreendendo Eudragit® S100 e 10% de PEG 8000 e uma segunda formulação compreendendo Eudragit® L100 e 20% de glicerol e 20% de PEG 8000.[00142] The formulations used in this test included a first formulation comprising Eudragit® S100 and 10% PEG 8000 and a second formulation comprising Eudragit® L100 and 20% glycerol and 20% PEG 8000.

Exemplo 4 [00143] As modalidades de uma formulação particular da invenção que pode ser usada para formar uma camada particular de um dispositivo da presente invenção foram testadas em um meio de pH 7,8, representando a urina infectada. As formulações utilizadas neste teste incluíram uma primeira formulação compreendendo Eudragit® S100 e 10% de PEG 8000 e uma segunda formulação compreendendo Eudragit®Example 4 [00143] The modalities of a particular formulation of the invention that can be used to form a particular layer of a device of the present invention were tested in a pH 7.8 medium, representing infected urine. The formulations used in this test included a first formulation comprising Eudragit® S100 and 10% PEG 8000 and a second formulation comprising Eudragit®

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 40/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 40/51

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L100 e 20% de glicerol e 20% de PEG 8000.L100 and 20% glycerol and 20% PEG 8000.

[00144] Em comparação com o pH 6 que dissolve a formulação polimérica debatida no exemplo 3, o pH 7 que dissolve o polímero libera o seu fármaco durante um longo período de tempo.[00144] Compared to pH 6 which dissolves the polymeric formulation discussed in example 3, pH 7 which dissolves the polymer releases its drug over a long period of time.

[00145] O pH 6 que dissolve o polímero mostra um perfil de liberação muito diferente para o polímero de pH 7, permitindo uma resposta rápida à presença de infecção, enquanto que o pH 7 que dissolve o polímero cria uma barreira protetora para os valores de pH baixos.[00145] The pH 6 that dissolves the polymer shows a very different release profile for the pH 7 polymer, allowing a quick response to the presence of infection, while the pH 7 that dissolves the polymer creates a protective barrier for the values of low pH.

[00146] Embora a invenção tenha sido particularmente demonstrada e descrita com referência aos exemplos particulares, ficará entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitos sem se afastar do escopo da presente invenção. Exemplo 5 [00147] Um primeiro dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH incluindo Eudragit® L100 e um segundo dispositivo compreendendo uma camada sensível ao pH incluindo Eudragit® 4155F foram formados. Estes dispositivos permitiram a liberação controlada dos agentes antimicrobianos Levofloxacin e ácido nalidíxico em pH fisiológico (aproximadamente 6,2), e uma taxa liberação acentuada destes agentes ativos em níveis de pH elevados geralmente associados com a infecção urinária (aproximadamente 7,8).[00146] Although the invention has been particularly demonstrated and described with reference to the particular examples, it will be understood by those skilled in the art that various changes in form and details can be made without departing from the scope of the present invention. Example 5 [00147] A first device comprising a pH sensitive layer including Eudragit® L100 and a second device comprising a pH sensitive layer including Eudragit® 4155F were formed. These devices allowed the controlled release of the antimicrobial agents Levofloxacin and nalidixic acid at physiological pH (approximately 6.2), and a marked release rate of these active agents at high pH levels generally associated with urinary tract infection (approximately 7.8).

[00148] Além de fornecer uma ruptura antimicrobiana as películas de múltiplas camadas também irão fornecer uma superfície nova/limpa que estará livre de aderência bacteriana.[00148] In addition to providing an antimicrobial break, the multilayer films will also provide a new / clean surface that will be free of bacterial adhesion.

[00149] As figuras 7 e 8 provam que a liberação de antimicrobianos a partir dos dispositivos pode ser modificada pela variação do pH dos meios de liberação e adicionalmente através da variação de carga antimicrobiana.[00149] Figures 7 and 8 prove that the release of antimicrobials from the devices can be modified by varying the pH of the release media and additionally by varying the antimicrobial load.

[00150] A matriz polimérica que consiste em 4155F e levofloxacina possui uma liberação muito mais controlada de antimicrobianos em pH[00150] The polymeric matrix consisting of 4155F and levofloxacin has a much more controlled release of antimicrobials at pH

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 41/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 41/51

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6,2 do que a L100. Isto é devido ao fato de que este polímero não se torna solúvel até que o pH exceda a 7. Isto é muito interessante porque permite a eluição contínua de antimicrobianos em condições normais. Isso deve evitar a aderência bacteriana, no entanto, a uréase deve ser produzida (por P. mirabilis) e subsequentemente a ureia quebrada em amônia, o aumento elevado do pH irá resultar na erosão superficial e um aumento na taxa de liberação de fármaco. Isto é ilustrado nas figuras 9 a 12.6.2 than the L100. This is due to the fact that this polymer does not become soluble until the pH exceeds 7. This is very interesting because it allows the continuous elution of antimicrobials under normal conditions. This should prevent bacterial adherence, however, urea should be produced (by P. mirabilis) and subsequently urea broken into ammonia, the increased pH increase will result in superficial erosion and an increase in the rate of drug release. This is illustrated in figures 9 to 12.

Exemplo 6 [00151] Os dispositivos do exemplo 5 foram produzidos. As condições de pH em torno dos dispositivos foram mantidas em pH 6,2 durante 2 horas, e depois ajustadas para pH 7,8 durante 2 horas antes de ser ajustadas de volta para pH 6,2 durante 2 horas. As figuras 13 e 14 ilustram o perfil de parada e início da liberação dos dispositivos da presente invenção em resposta às mudanças nas condições do pH.Example 6 [00151] The devices of example 5 were produced. The pH conditions around the devices were maintained at pH 6.2 for 2 hours, and then adjusted to pH 7.8 for 2 hours before being adjusted back to pH 6.2 for 2 hours. Figures 13 and 14 illustrate the stop and start profile of the release of the devices of the present invention in response to changes in pH conditions.

Exemplo 7 [00152] Os dispositivos do exemplo 5 foram produzidos.Example 7 [00152] The devices of example 5 were produced.

[00153] Estes estudos foram conduzidos em pH 6,2 e pH 7,8 para avaliar a erosão (usando a alteração de massa como um indicador) das camadas sensíveis ao pH como uma função do tempo e também para determinar os efeitos de inclusão de antimicrobianos sobre este processo. Em pH 6,2 fica claro que o dispositivo compreendendo Eudragit® L100 mantém a massa. Há um ligeiro aumento na massa devido à absorção de água durante o estudo. O Eudragit® L100 que começa a sofrer corrosão em valores de pH que excedem a 6 mostra perda quase completa após 24 horas.[00153] These studies were conducted at pH 6.2 and pH 7.8 to assess erosion (using mass change as an indicator) of pH sensitive layers as a function of time and also to determine the inclusion effects of antimicrobials on this process. At pH 6.2 it is clear that the device comprising Eudragit® L100 maintains the mass. There is a slight increase in mass due to the absorption of water during the study. Eudragit® L100 that begins to corrode at pH values that exceed 6 shows almost complete loss after 24 hours.

[00154] A degradação da camada sensível ao pH compreendendo[00154] The degradation of the pH sensitive layer comprising

Eudragit® L100 é extremamente rápida em 7,8 e isto era esperado. A camada sensível ao pH que compreende Eudragit® 4155F mantém aEudragit® L100 is extremely fast at 7.8 and this was expected. The pH-sensitive layer comprising Eudragit® 4155F maintains the

Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 42/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 42/51

32/32 massa em pH 7,8, mas adicionalmente aumenta a massa devido à absorção de água.32/32 mass at pH 7.8, but additionally increases the mass due to water absorption.

[00155] A erosão das camadas sensíveis ao pH em pH 6,2 e 7,8 é ilustrada nas figuras 15 e 16.[00155] The erosion of the pH sensitive layers at pH 6.2 and 7.8 is illustrated in figures 15 and 16.

Exemplo 8 [00156] Um primeiro dispositivo foi formado de PVC e não compreendia uma camada sensível ao pH. Um segundo dispositivo foi formado de PVC, compreendendo uma camada sensível ao pH de Eudragit® 4155F. Os dois dispositivos foram imersos em urina artificial durante 4 horas. A aderência bacteriana dos dois dispositivos foi então testada. A aderência bacteriana para o primeiro dispositivo foi muito maior do que a aderência bacteriana para o segundo dispositivo. A aderência bacteriana foi de pelo menos 8 vezes maior para o primeiro dispositivo. Isto é ilustrado na figura 20.Example 8 [00156] A first device was formed from PVC and did not comprise a pH sensitive layer. A second device was formed from PVC, comprising a pH sensitive layer of Eudragit® 4155F. The two devices were immersed in artificial urine for 4 hours. The bacterial adherence of the two devices was then tested. The bacterial adherence for the first device was much higher than the bacterial adherence for the second device. Bacterial adherence was at least 8 times greater for the first device. This is illustrated in figure 20.

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Claims (18)

REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura corporal tendo uma ou mais superfícies em que pelo menos uma das superfícies compreende uma camada sensível ao pH que compreende um polímero linear, em que a solubilidade em água da camada sensível ao pH é maior em um segundo ativador de pH do que em um primeiro pH fisiológico, o polímero linear sofre dissolução ou erosão em um ambiente aquoso no segundo ativador de pH, e a camada sensível ao pH incorpora os grupos de tamponamento para reduzir a taxa de dissolução ou erosão.1. Device, characterized by the fact that it comprises a body structure having one or more surfaces in which at least one of the surfaces comprises a pH sensitive layer comprising a linear polymer, where the water solubility of the pH sensitive layer is greater in a second pH activator than in a first physiological pH, the linear polymer undergoes dissolution or erosion in an aqueous environment in the second pH activator, and the pH sensitive layer incorporates buffering groups to reduce the rate of dissolution or erosion . 2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ativador de pH é 7.2. Device according to claim 1, characterized by the fact that the pH activator is 7. 3. Dispositivo acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ativador de pH é 5,5.Device according to claim 1 or 2, characterized by the fact that the pH activator is 5.5. 4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero linear compreende uma ou mais das ligações de SO, grupos carboxílicos e grupos de sulfato.Device according to claim 1, characterized in that the linear polymer comprises one or more of the SO bonds, carboxylic groups and sulfate groups. 5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero linear é um polímero de metacrilato.5. Device according to claim 4, characterized in that the linear polymer is a methacrylate polymer. 6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero linear compreende os grupos de amina primários, secundários ou terciários.A device according to claim 4, characterized in that the linear polymer comprises primary, secondary or tertiary amine groups. 7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o polímero linear compreende um ou mais de dimetilaminometilmetacrilato e dietilaminoacrilato.Device according to claim 4, characterized in that the linear polymer comprises one or more of dimethylaminomethylmethacrylate and diethylaminoacrylate. 8. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que está na forma de um cateter, uma sonda, um tubo implantável ou inserível, aparelho ortodôntico ou dentaduras.Device according to any one of claims 1 to 7, characterized by the fact that it is in the form of a catheter, a probe, an implantable or insertable tube, orthodontic appliance or dentures. 9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado9. Device according to claim 8, characterized Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 44/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 44/51 2/3 pelo fato de que está na forma de um cateter urinário, uma sonda urinária, uma sonda biliar, um tubo nasogástrico, um tubo CAPD.2/3 due to the fact that it is in the form of a urinary catheter, a urinary catheter, a biliary catheter, a nasogastric tube, a CAPD tube. 10. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a camada sensível ao pH compreende um ou mais compostos antimicrobianos, compostos antibióticos, inibidores da uréase, EDTA e agentes plastificantes.Device according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the pH sensitive layer comprises one or more antimicrobial compounds, antibiotic compounds, urea inhibitors, EDTA and plasticizing agents. 11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a camada sensível ao pH compreende pelo menos um de ácido cítrico, citrato de trietila e citrato de tributila.Device according to claim 10, characterized in that the pH sensitive layer comprises at least one of citric acid, triethyl citrate and tributyl citrate. 12. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende mais do que três camadas sensíveis ao pH.Device according to any one of claims 1 to 11, characterized in that it comprises more than three pH-sensitive layers. 13. Método de formação de um dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de fornecer uma camada estrutural e aplicar pelo menos uma camada sensível ao pH a ela, a dita camada sensível ao pH compreendendo um polímero linear, em que a solubilidade em água da camada sensível ao pH é maior em um segundo ativador de pH do que em um primeiro pH fisiológico, o polímero linear sofre dissolução ou erosão em um ambiente aquoso no segundo ativador de pH, e a camada sensível ao pH incorpora os grupos de tamponamento para reduzir a taxa de dissolução ou erosão.13. Method of forming a device, characterized by the fact that it comprises the steps of providing a structural layer and applying at least one pH sensitive layer to it, said pH sensitive layer comprising a linear polymer, where the solubility in water in the pH-sensitive layer is greater in a second pH activator than in a first physiological pH, the linear polymer undergoes dissolution or erosion in an aqueous environment in the second pH activator, and the pH-sensitive layer incorporates buffering groups to reduce the rate of dissolution or erosion. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a camada estrutural possui uma superfície interna e uma superfície externa, a dita superfície interna definindo um lúmen e a camada sensível ao pH é aplicada na superfície interna da camada estrutural.Method according to claim 13, characterized in that the structural layer has an inner surface and an outer surface, said inner surface defining a lumen and the pH sensitive layer is applied to the inner surface of the structural layer. 15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicação de mais do que uma camada sensível ao pH.Method according to claim 13 or 14, characterized in that it comprises the step of applying more than one pH sensitive layer. 16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações16. Method according to any of the claims Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 45/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 45/51 3/33/3 13 a 15, caracterizado pelo fato de que inclui pelo menos uma etapa de múltiplas extrusões.13 to 15, characterized by the fact that it includes at least one stage of multiple extrusions. 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que o dispositivo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, é formado.Method according to any one of claims 13 to 16, characterized in that the device, as defined in any one of claims 1 to 14, is formed. 18. Uso do dispositivo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um fármaco para a prevenção ou atenuação de infecção.18. Use of the device as defined in any one of claims 1 to 12, characterized in that it is in the manufacture of a drug for the prevention or mitigation of infection. Petição 870180047331, de 04/06/2018, pág. 46/51Petition 870180047331, of 06/04/2018, p. 46/51 1/191/19 1 1 2 2 3 Fluxo de urina 3 Urine flow 4 4 5 5 * ** & * ** & tÇt tÇt ^E2 ^ E2 //7///// // 7 ///// //^/// // ^ /// 7///7//7// 7 /// 7 // 7 // /////////// /////////// /////////// /////////// zzzzzzzzzzz zzzzzzzzzzz

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