BRPI0903664B1

BRPI0903664B1 - method of obtaining a new crystalline form of lamivudine, its hydrochloride salt monohydrate, pharmaceutical formulations and their uses

Info

Publication number: BRPI0903664B1
Application number: BRPI0903664-4A
Authority: BR
Inventors: Javier Alcides Ellena; Felipe Terra Martins; Nikolas Paparidis
Original assignee: Fundação De Amparo À Pesquisa Do Estado De São Paulo - Fapesp; Universidade De São Paulo - Usp
Priority date: 2009-09-22
Filing date: 2009-09-22
Publication date: 2020-11-03
Also published as: BRPI0903664A2; BRPI0903664B8

Abstract

MÉTODO DE OBTENÇÃO DE NOVA FORMA CRISTALINA DE LAMIVUDINA, SEU SAL CLORIDRATO MONOIDRATADO, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS. A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma VI, seu sal cloridrato monoidratado e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).METHOD OF OBTAINING A NEW CRYSTALLINE FORM OF LAMIVUDINE, ITS MONOHYDRATED CHLORIDRATE SALT, PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND THEIR USES. The present invention is intended for the method of obtaining a solid crystalline form of lamivudine, form VI, its hydrochloride salt monohydrate and its pharmaceutical formulations. In addition, the present application relates to the use of the crystalline forms of lamivudine monohydrate salt in the preparation of drugs indicated as an anti-HIV agent (acquired immunodeficiency syndrome - AIDS).

Description

FIELD OF THE INVENTION

[1] A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma VI, seu sal cloridrato monoidratado e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).[1] The present invention is intended for the method of obtaining a solid crystalline form of lamivudine, form VI, its hydrochloride salt monohydrate and its pharmaceutical formulations. In addition, the present application relates to the use of the crystalline forms of lamivudine monohydrate salt in the preparation of drugs indicated as an anti-HIV agent (acquired immunodeficiency syndrome - AIDS).

BACKGROUND OF THE INVENTION

[2] Os inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN) foram os primeiros fármacos aprovados para o tratamento da AIDS, e atuam impedindo a polimerização do DNA. Tais compostos, análogos estruturais dos nucleosídeos intracelulares modificados através da substituição de uma hidroxila na posição 3’ por um átomo de hidrogênio, são capazes de inibir seletivamente a enzima virai responsável pela síntese de DNA a partir de seu RNA, após infecção da célula hospedeira.[2] Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) were the first drugs approved for the treatment of AIDS, and act by preventing the polymerization of DNA. Such compounds, structural analogs of intracellular nucleosides modified by replacing a hydroxyl in the 3 'position with a hydrogen atom, are able to selectively inhibit the viral enzyme responsible for DNA synthesis from its RNA, after infection of the host cell.

[3] A partir de estratégias de planejamento racional de fármacos, outros análogos nucleosídicos foram sintetizados visando melhorar propriedades biofarmacocinéticas e potencializar a ação anti-HIV.[3] From rational drug planning strategies, other nucleoside analogs were synthesized to improve biopharmacokinetic properties and potentiate anti-HIV action.

[4] Lamivudina (C8H11O3N3S, CAS No. 134678-17-4) é quimicamente denominada (2R-czs)-4-amino- l-[2-(hidroximetil)-1,3- oxotiolan-5-il]-2(lH)-pirimidinona. Alternativamente, lamivudina também é sistematicamente reconhecida por (-)-czs-4-amino-l-(2- hidroximetil-l,3-oxotiolan-5-il)-(lH)-pirimidina-2-ona. Somente um enantiômero possui atividade biológica comprovada, e é conhecido como lamivudina. Com relação à similaridade aos nucleosídeos intracelulares, lamivudina é um análogo 2’-desoxigenado da citidina onde há também uma substituição isostérica do grupo 3’-metileno da ribose por um átomo de enxofre.[4] Lamivudine (C8H11O3N3S, CAS No. 134678-17-4) is chemically named (2R-czs) -4-amino-l- [2- (hydroxymethyl) -1,3-oxothiolan-5-yl] -2 (1H) -pyrimidinone. Alternatively, lamivudine is also systematically recognized by (-) - czs-4-amino-1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxothiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidine-2-one. Only one enantiomer has proven biological activity, and is known as lamivudine. With regard to similarity to intracellular nucleosides, lamivudine is a 2'-deoxygenated analogue of cytidine where there is also an isosteric substitution of the ribose 3'-methylene group by a sulfur atom.

[5] Lamivudina é comercializada em uma formulação sólida (EPIVIR®) pela companhia farmacêutica GlaxoSmithKline.[5] Lamivudine is marketed in a solid formulation (EPIVIR®) by the pharmaceutical company GlaxoSmithKline.

[6] A lamivudina pode-se mostrar em duas formas (I e II), a forma I pode ainda apresentar dois hábitos cristalinos morfologicamente distintos: bastões curtos e agulhas extremamente finas. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino ortorrômbico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i2i2i, com 20 moléculas de lamivudina e quatro moléculas de água por cela unitária cristalográfica. Como pode ser presumido, existem cinco moléculas de lamivudina para cada água, constituindo esta a unidade cristalográfica assimétrica (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. ‘Polymorphism’ in a novel antiviral agent: Lamivudine. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).[6] Lamivudine can be shown in two forms (I and II), form I can also present two morphologically distinct crystalline habits: short sticks and extremely fine needles. It is characterized by crystallizing in the orthorhombic crystalline system, a non-centrosymmetric spatial group P2i2i2i, with 20 molecules of lamivudine and four water molecules per crystallographic unit cell. As can be assumed, there are five molecules of lamivudine for each water, this constituting the asymmetric crystallographic unit (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH 'Polymorphism' in a novel antiviral agent: Lamivudine, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).

[7] Os cristais da forma II de lamivudina são bipirâmides com base quadrangular. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino tetragonal, grupo espacial não-centrossimétrico P4a2i2, com oito moléculas de lamivudina na cela unitária cristalográfica. Como pode ser caracterizada, por meio de várias técnicas analíticas e estruturais, incluindo difração de raios-X por monocristais, ela é uma forma desidratada que apresenta uma única molécula constituindo a unidade cristalográfica assimétrica (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R. Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. ‘Polymorphism’ in a novel anti-viral agent: Lamivudine. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).[7] Lamivudine form II crystals are bipyramids with a quadrangular base. It is characterized by crystallizing in the tetragonal crystalline system, a non-centrosymmetric spatial group P4a2i2, with eight lamivudine molecules in the crystallographic unit cell. As can be characterized, by means of several analytical and structural techniques, including X-ray diffraction by single crystals, it is a dehydrated form that presents a single molecule constituting the asymmetric crystallographic unit (Robin K. HARRIS, Race R. YEUNG, R Brian LAMONT, Robert W. LANCASTER, Sean M. LYNN, Susan E. STANIFORTH. 'Polymorphism' in a novel anti-viral agent: Lamivudine. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, p. 2653-2659, 1997).

[8] Uma forma cristalina, na qual lamivudina forma um sal com sacarinato também é conhecida (BANERJEE Rahul; BHATT Prashant M.; RAVINDRA Nittala V.; DESIRAJU Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Growth Des., vol. 5, n. 6, p. 2299-2309, 2005). Esta forma é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino ortorrômbico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i2i2i, com quatro dímeros de lamivudina e sacarinato por cela unitária cristalográfica. Nesta estrutura, lamivudina atua como cátion devido ao nitrogênio imínico do anel pirimidínico estar protonado e o sacarinato ser a espécie molecular carregada negativamente. Assim, a unidade cristalográfica assimétrica desta forma cristalina é composta por uma molécula de lamivudina e outra de sacarinato. Este sal é preparado por meio de um processo de co-cristalização via evaporação lenta de uma mistura binária de solventes constituída de metanol e clorofórmio (1:1, vol./vol.), onde quantidades equimolares de lamivudina e sacarina são previamente dissolvidas.[8] A crystalline form in which lamivudine forms a salt with saccharate is also known (BANERJEE Rahul; BHATT Prashant M .; RAVINDRA Nittala V .; DESIRAJU Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Crystals Growth Des., Vol. 5, No. 6, pp. 2299-2309, 2005). This form is characterized by crystallizing in the orthorhombic crystalline system, a non-centrosymmetric spatial group P2i2i2i, with four dimers of lamivudine and saccharin per crystallographic unit cell. In this structure, lamivudine acts as a cation due to the iminic nitrogen of the pyrimidine ring being protonated and saccharin being the negatively charged molecular species. Thus, the asymmetric crystallographic unit of this crystalline form is composed of a molecule of lamivudine and another of saccharin. This salt is prepared by means of a co-crystallization process via slow evaporation of a binary mixture of solvents consisting of methanol and chloroform (1: 1, vol./vol.), Where equimolar amounts of lamivudine and saccharin are previously dissolved.

[9] Contrariando o comportamento geral da maioria dos fármacos cristalizados na forma de um sal, o sacarinato de lamivudina é muito pouco solúvel, sendo que a forma II apresenta um perfil de dissolução mais apropriado para o uso em formulações farmacêuticas do que o sal (BANERJEE, Rahul; BHATT, Prashant M.; RAVINDRA, Nittala V.; DESIRAJU, Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Growth Des., vol. 5, n. 6, p. 2299-2309, 2005). Basicamente, esta baixa solubilidade deve-se ao fato das ligações de hidrogênio responsáveis pela arquitetura intermolecular dentro do retículo cristalino impedir a interação das moléculas de água com as unidades moleculares do cristal.[9] Contrary to the general behavior of most drugs crystallized in the form of a salt, lamivudine saccharin is very poorly soluble, and form II has a more appropriate dissolution profile for use in pharmaceutical formulations than salt ( BANERJEE, Rahul; BHATT, Prashant M .; RAVINDRA, Nittala V .; DESIRAJU, Gautam R. Saccharin Salts of Active Pharmaceutical Ingredients, Their Crystal Structures, and Increased Water Solubilities. Cryst. Growth Des., Vol. 5, n. 6 , p. 2299-2309, 2005). Basically, this low solubility is due to the fact that the hydrogen bonds responsible for the intermolecular architecture within the crystalline lattice prevent the interaction of water molecules with the molecular units of the crystal.

[10] Uma estratégia muito utilizada para melhorar a solubilidade, e, conseqüentemente, a biodisponibilidade de um fármaco, bem como, prover suas características de manufatura, consiste em preparar formas cristalinas nas quais as moléculas ativas estão carregadas negativamente, em geral quando os fármacos possuem grupamentos ácidos prevalecendo e/ou positivamente, neste caso, na maioria das vezes, os fármacos apresentam caráter básico predominante.[10] A widely used strategy to improve the solubility, and, consequently, the bioavailability of a drug, as well as providing its manufacturing characteristics, consists of preparing crystalline forms in which the active molecules are negatively charged, in general when the drugs they have acidic groups prevailing and / or positively, in this case, in most cases, the drugs have a predominant basic character.

[11] Uma forma de preparar um sal a partir da molécula livre envolve a cristalização de cloridratos. Cloridratos são muito apreciados pela praticidade de preparação, elevado rendimento da síntese laboratorial, baixo percentual de impurezas residuais, e, melhora substancial das propriedades farmacotécnicas e de solubilidade, em comparação com a espécie molecular não ionizada.[11] One way to prepare a salt from the free molecule involves crystallization of hydrochlorides. Hydrochlorides are highly appreciated for their practicality of preparation, high yield of laboratory synthesis, low percentage of residual impurities, and, substantial improvement in pharmacotechnical and solubility properties, compared to the non-ionized molecular species.

[12] A publicação internacional WO 2007/146115 descreve que o cloridrato de 6-metoxi-8-[4-(l-(5-fluoro)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)- piperazin-l-il]-quinolina é mais solúvel em água e em fluídos biológicos que a base livre, possuindo, portanto, maior biodisponibilidade, além de promover a pureza do ingrediente farmacêutico ativo devido à sua cristalinidade e facilitar o processo de produção do medicamento.[12] International publication WO 2007/146115 describes that 6-methoxy-8- [4- (l- (5-fluoro) -quinolin-8-yl-piperidin-4-yl) - piperazin-l- hydrochloride il] -quinoline is more soluble in water and biological fluids than the free base, therefore having greater bioavailability, in addition to promoting the purity of the active pharmaceutical ingredient due to its crystallinity and facilitating the drug production process.

[13] Já o pedido de patente japonesa JP 2008044932 relata que o cloridrato de 5-{4-[(6-metoxi- 1-metil- lH-benzimidazol-2-il)metoxi]benzil}- tiazolidin-2,4-diona promove o aumento da pureza do fármaco para valores de 98-99%, além de usar reagentes que não são dispendiosos e que não causam impactos ambientais.[13] Japanese patent application JP 2008044932 reports that 5- {4 - [(6-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methoxy] benzyl} - thiazolidin-2,4- hydrochloride diona promotes an increase in the purity of the drug to values of 98-99%, in addition to using reagents that are inexpensive and that do not cause environmental impacts.

[14] Sabe-se que cloridratos de derivados do núcleo fenilcarbetoxicicloexeno, substâncias com propriedades analgésicas, promovem a manipulação dos ingredientes ativos, os quais, quando nas suas respectivas formas livres, apresentam dificuldades de filtração e formulação por cristalizarem na forma de um gel constituído de finas agulhas emaranhadas e que, quando secas, torna-se eletrostaticamente carregado e altamente higroscópico, sendo que em ambientes de umidade relativa superior a 60% é formada uma massa altamente viscosa com a aparência de um xarope consistente.[14] It is known that hydrochlorides of derivatives of the phenylcarbetoxicyclohexene nucleus, substances with analgesic properties, promote the manipulation of active ingredients, which, when in their respective free forms, present difficulties in filtration and formulation as they crystallize in the form of a gel of fine tangled needles and which, when dried, becomes electrostatically charged and highly hygroscopic, and in environments of relative humidity above 60% a highly viscous mass is formed with the appearance of a consistent syrup.

[15] A patente americana US 5.041.543 revela o zidovudina, 3’- azido-3’-deoxitimidina (AZT), que foi o primeiro fármaco antirretroviral que propiciou efetivamente benefícios clínicos, com atividade contra HIV- 1 e HIV-2, e, também, o primeiro a ser aprovado para o tratamento de infecções por HIV.[15] US patent 5,041,543 discloses zidovudine, 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT), which was the first antiretroviral drug that effectively provided clinical benefits, with activity against HIV-1 and HIV-2, and also the first to be approved for the treatment of HIV infections.

[16] A patente americana US 5.047.407 e patente européia EP 382.526, de titularidade da GlaxoSmithKline, reivindicam a preparação de compostos derivados do núcleo 1,3-oxotiolano e todos os seus isômeros geométricos e ópticos, bem como, suas misturas.[16] American patent US 5,047,407 and European patent EP 382,526, owned by GlaxoSmithKline, claim the preparation of compounds derived from the 1,3-oxothiolane nucleus and all its geometric and optical isomers, as well as their mixtures.

[17] A patente americana US 5.905.082 descreve duas formas polimórficas de lamivudina, denominadas forma I e forma II. A forma I é um polimorfo metaestável que se converte, quando exposto à temperatura de 179,6°C, na forma II, esta sendo a forma estável de lamivudina. Adicionalmente, a patente americana também reivindica um método de preparação da forma I de lamivudina através do aquecimento até 45°C de uma suspensão de 64,8 mg de lamivudina em 200 ml de água com o propósito de obter uma solução que deve ser resfriada até 30°C. Com este procedimento, uma massa é depositada e não pode ser mais agitada, quando, então, ela deve ser fracionada e resfriada até 10°C com agitação. Seqüencialmente, etapas de filtração e secagem durante 24 horas a 45°C rendem os cristais da forma I de lamivudina. Ainda, a patente americana relata como a forma II é preparada através do aquecimento até refluxo de uma suspensão de 10 mg de lamivudina em 200 ml de álcool desnaturado com o propósito de obter uma solução límpida que deve ser filtrada ainda quente. Depois, cerca da metade do volume do solvente do filtrado deve ser destilado e, então, o aquecimento é interrompido, quando cristais reconhecidos da forma II são semeados na solução pré-concentrada. A solução já adicionada dos cristais “sementes” da forma II é então resfriada de 80°C para 25°C, por uma hora, com início do crescimento dos cristais a 79°C. Por fim, etapas de resfriamento, agora até 15°C, e agitação por uma hora, sucedidas de filtração, lavagem com álcool desnaturado e secagem, fornecem os cristais da forma II de lamivudina.[17] US patent 5,905,082 describes two polymorphic forms of lamivudine, called form I and form II. Form I is a metastable polymorph that converts, when exposed to a temperature of 179.6 ° C, to form II, this being the stable form of lamivudine. In addition, the American patent also claims a method of preparing lamivudine form I by heating a suspension of 64.8 mg lamivudine in 200 ml of water to 45 ° C in order to obtain a solution that must be cooled to 30 ° C. With this procedure, a mass is deposited and can no longer be stirred, when it must then be fractionated and cooled to 10 ° C with agitation. Sequentially, filtration and drying steps for 24 hours at 45 ° C yield the crystals of lamivudine form I. In addition, the American patent reports how form II is prepared by heating to reflux a suspension of 10 mg lamivudine in 200 ml of denatured alcohol in order to obtain a clear solution that must be filtered while still hot. Then, about half the volume of the filtrate's solvent must be distilled and then heating is stopped, when recognized crystals of form II are seeded in the pre-concentrated solution. The solution already added to the “seed” crystals of form II is then cooled from 80 ° C to 25 ° C, for one hour, with the crystals growing to 79 ° C. Finally, cooling steps, now up to 15 ° C, and stirring for an hour, followed by filtration, washing with denatured alcohol and drying, provide the crystals of lamivudine form II.

[18] A publicação internacional WO 2003/027106 mostra que a forma II, de lamivudina, também pode ser obtida através da suspensão de 100 g de salicilato de lamivudina monoidratado em 600 ml de acetato de etila, ou acetonitrila, agitação por 10 minutos a uma faixa de temperatura variando desde 30°C até 35°C, seguido de aquecimento lento até uma temperatura suficiente para atingir o refluxo do solvente utilizado. No momento em que o refluxo do solvente ocorre 60 g de trietanolamina em 50 ml de acetato de etila são adicionados vagarosamente por uma hora. Seqüencialmente, o processo de refluxo é mantido por 30 minutos, sucedido pelo resfriamento da solução e agitação por uma hora a 30°C, resultando, após filtração, lavagem e secagem em cristais da forma II de lamivudina.[18] International publication WO 2003/027106 shows that lamivudine form II can also be obtained by suspending 100 g of lamivudine salicylate monohydrate in 600 ml of ethyl acetate, or acetonitrile, stirring for 10 minutes at a temperature range ranging from 30 ° C to 35 ° C, followed by slow heating to a temperature sufficient to achieve the reflux of the solvent used. When the solvent is refluxed, 60 g of triethanolamine in 50 ml of ethyl acetate are added slowly over an hour. Sequentially, the reflux process is maintained for 30 minutes, followed by cooling the solution and stirring for one hour at 30 ° C, resulting, after filtration, washing and drying in lamivudine form II crystals.

[19] Ainda, a publicação internacional WO 2007/119248 apresenta uma nova forma cristalina de lamivudina, a Forma III, a qual também pode ser utilizada como ingrediente farmacêutico ativo em formulações sólidas. Ela é caracterizada por cristalizar no sistema cristalino monoclínico, grupo espacial não-centrossimétrico P2i, com duas moléculas de lamivudina e uma molécula de água por cela unitária cristalográfica, onde duas moléculas de água estão interagindo com quatro moléculas de lamivudina por meio de ligações de hidrogênio clássicas. Desta forma, existe uma molécula de lamivudina para cada meia molécula água, constituindo esta a unidade cristalográfica assimétrica deste hemidrato de lamivudina. Os cristais da forma III podem ser preparados de duas maneiras: 1) dissolvendo lamivudina em água a 45°C, seguido por resfriamento lento da solução sob agitação, isolamento do material cristalino da solução matriz e, optativamente, lavagem com solvente orgânico e secagem; 2) agitando cristais da forma I ou da forma II em água a 20-45°C, seguido por resfriamento lento da solução sob agitação, isolamento do material cristalino da solução matriz e, optativamente, lavagem com solvente orgânico e secagem.[19] Furthermore, the international publication WO 2007/119248 presents a new crystalline form of lamivudine, Form III, which can also be used as an active pharmaceutical ingredient in solid formulations. It is characterized by crystallizing in the monoclinic crystalline system, a non-centrosimetric spatial group P2i, with two lamivudine molecules and one water molecule per crystallographic unit cell, where two water molecules are interacting with four lamivudine molecules through hydrogen bonds. classic. Thus, there is one lamivudine molecule for each half water molecule, which constitutes the asymmetric crystallographic unit of this lamivudine hemidrate. Crystals of form III can be prepared in two ways: 1) by dissolving lamivudine in water at 45 ° C, followed by slow cooling of the solution under stirring, isolation of the crystalline material from the matrix solution and, optionally, washing with organic solvent and drying; 2) stirring crystals of form I or form II in water at 20-45 ° C, followed by slow cooling of the solution under stirring, isolation of the crystalline material from the matrix solution and, optionally, washing with organic solvent and drying.

[20] A publicação internacional WO 2007/119248 reivindica uma forma I com propriedades de fluxo e densidade de partículas inferiores às anteriormente pleiteadas. Assim, propondo uma solução para os sérios problemas quanto ao manejo do insumo durante a formulação farmacêutica. Contudo, é sabido que esta forma é instável, consistindo em um obstáculo para a padronização e controle de qualidade dos produtos acabados e até mesmo da matéria-prima contendo a respectiva forma. Por outro lado, a forma II, aquela que é termodinamicamente estável, e a forma III possuem melhores propriedades de produção e de dissolução, tornando viável o uso destas para a composição de formas sólidas.[20] The international publication WO 2007/119248 claims a form I with flow properties and particle density lower than those previously claimed. Thus, proposing a solution to the serious problems regarding the handling of the input during the pharmaceutical formulation. However, it is known that this form is unstable, constituting an obstacle to the standardization and quality control of finished products and even the raw material containing the respective form. On the other hand, form II, which is thermodynamically stable, and form III have better production and dissolution properties, making it feasible to use these for the composition of solid forms.

[21] Como anteriormente mencionado, a preparação de cloridratos é uma alternativa muito aplicada para contornar características físico- químicas dos fármacos que desfavorecem a veiculação medicamentosa das suas formas cristalinas contendo apenas a molécula ativa.[21] As previously mentioned, the preparation of hydrochlorides is a widely applied alternative to circumvent the physicochemical characteristics of drugs that disadvantage the drug delivery of their crystalline forms containing only the active molecule.

[22] Já a publicação internacional WO 2008/049645 descreve uma forma cristalina de erlotinibe, um fármaco citostático usado para o tratamento de vários tipos de cânceres, é preparada através de recristalização de uma solução aquosa do composto em questão, providenciando purificação e benefícios ecológicos, uma vez que o processo de formação de cristais leva à diminuição de impurezas e também devido ao fato que solventes orgânicos não são necessários para a preparação desta forma cristalina.[22] The international publication WO 2008/049645 describes a crystalline form of erlotinib, a cytostatic drug used to treat various types of cancers, it is prepared by recrystallizing an aqueous solution of the compound in question, providing purification and ecological benefits. , since the process of crystal formation leads to a decrease in impurities and also due to the fact that organic solvents are not necessary for the preparation of this crystalline form.

[23] O pedido de patente americano US 2005282860 retrata o cloridrato de fexofenadina, fármaco anti-histamínico e broncodilatador utilizado para o tratamento de episódios alérgicos e de manifestações respiratórias, também pode ser encontrado em uma forma cristalina hidratada útil como insumo farmacêutico de medicamentos destinados ao uso clínico.[23] American patent application US 2005282860 depicts fexofenadine hydrochloride, an antihistamine and bronchodilator drug used for the treatment of allergic episodes and respiratory manifestations, can also be found in a hydrated crystalline form useful as a pharmaceutical input for medicines intended for clinical use.

[24] A publicação internacional WO 2006/118087 indica um hidrato do acetato de (-)-2-[4-[2-[[lS,2R]-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-l- metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenóxi-etila, em sua fase polimórfica onde ele está cristalizado na forma de um cloridrato, são atribuídas excelentes estabilidade e solubilidade, o que é afirmado quando estas propriedades são comparadas com aquelas de outras formas cristalinas deste fármaco, o qual é usado para o tratamento de incontinência urinária e hipertrofia prostática, entre outras patologias.[24] International publication WO 2006/118087 indicates a hydrate of (-) - 2- [4- [2 - [[lS, 2R] -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl acetate ] amino] ethyl] -2,5-dimethylphenoxy-ethyl, in its polymorphic phase where it is crystallized as a hydrochloride, excellent stability and solubility are attributed, which is stated when these properties are compared with those of other crystalline forms of this drug, which is used to treat urinary incontinence and prostatic hypertrophy, among other pathologies.

[25] Ainda, a produção de formas farmacêuticas sólidas de sibutramina, fármaco usado como agente antidepressivo, tranqüilizante e antiobesidade devido ao seu efeito inibidor da recaptação neuronal de monoaminas, é um dos principais exemplos de aplicações farmacotécnicas de formas hidratadas de cloridratos, conforme apresentado pelas publicações internacionais WO 1994/00047 e WO 2004/099119, onde a forma cristalina farmaceuticamente aceitável da sibutramina apresenta-se como um sal hidratado, mais especificamente, um cloridrato monoidratado de sibutramina.[25] Furthermore, the production of solid pharmaceutical forms of sibutramine, a drug used as an antidepressant, tranquilizer and anti-obesity agent due to its inhibitory effect on neuronal reuptake of monoamines, is one of the main examples of pharmacotechnical applications of hydrated hydrochloride forms, as presented by the international publications WO 1994/00047 and WO 2004/099119, where the pharmaceutically acceptable crystalline form of sibutramine appears as a hydrated salt, more specifically, a sibutramine hydrochloride.

[26] Diante de todo o exposto, a Depositante desenvolveu um método de obtenção de uma forma cristalina estável de lamivudina de seu respectivo sal, apresentando propriedades farmacotécnicas e biodisponibilidade aprimorada.[26] In view of all the above, the Depositor developed a method of obtaining a stable crystalline form of lamivudine from its respective salt, presenting pharmacotechnical properties and improved bioavailability.

DESCRIPTION OF THE FIGURES

[27] A figura 1 mostra as morfologias dos cristais de lamivudina, imagens capturadas em um microscópio eletrônico de varredura LEO 435 VP a 15 kV, sendo (IA) as bipirâmides da Forma II e (IB) as placas estiradas do cloridrato monoidratado de lamivudina. As barras indicam 100 pm.[27] Figure 1 shows the morphologies of lamivudine crystals, images captured in a scanning electron microscope LEO 435 VP at 15 kV, (IA) being the bipyramids of Form II and (IB) the stretched plates of lamivudine monohydrate hydrochloride. . The bars indicate 100 pm.

[28] A figura 2 apresenta uma visão molecular da unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina à temperatura ambiente, preparada com ORTEP-3, exibe uma rotulagem arbitrária dos átomos, os quais são representados pelos seus respectivos elipsóides térmicos a uma probabilidade de 50%.[28] Figure 2 presents a molecular view of the asymmetric crystallographic unit of lamivudine monohydrate hydrochloride at room temperature, prepared with ORTEP-3, showing an arbitrary labeling of the atoms, which are represented by their respective thermal ellipsoids at a probability of 50 %.

[29] A figura 3 exibe os difratogramas de raios-X do cloridrato monoidratado de lamivudina, sendo 3A à temperatura ambiente, 3B à baixa temperatura, assim como o difratograma de raios-X experimental 3C à temperatura ambiente (intermediário).[29] Figure 3 shows the X-ray diffractograms of lamivudine monohydrate hydrochloride, 3A at room temperature, 3B at low temperature, as well as the 3C experimental X-ray diffractogram at room temperature (intermediate).

[30] A figura 4 ilustra o conteúdo da cela unitária cristalográfica à temperatura ambiente, preparada com ORTEP-3.[30] Figure 4 illustrates the contents of the crystallographic unit cell at room temperature, prepared with ORTEP-3.

[31] A figura 5 mostra uma representação estrutural preparada com ORTEP-3, mostra a arquitetura supramolecular formada dentro da estrutura cristalina do cloridrato monoidratado de lamivudina, à temperatura ambiente. As linhas duplamente pontilhadas ilustram as ligações de hidrogênio ao longo da direção [100], as quais envolvem diretamente o ânion cloreto e/ou a molécula de água, e a ligação de hidrogênio entre as moléculas de lamivudina ao longo da direção [102], A interação íon-dipolo entre o átomo de nitrogênio imínico protonado do núcleo pirimidínico, N2, e o átomo de oxigênio 02 do anel de cinco membros é também representada graficamente por duas linhas pontilhadas. Os átomos de hidrogênio envolvidos nas interações intermoleculares foram representados como esferas de raio arbitrário. A partir dos operadores de simetria (representados por letras minúsculas que sobrescrevem a rotulagem dos átomos envolvidos nos contatos intermoleculares) i = -1 + x; y; -1 + z, ii = x; y; -1 + z, iii = 1 + x; y; z, iv = 2 + x; y; - 1 + z, v = 3 - x; 0,5 + y; 1 - z, vi = 1 + x; y; -1 + z e vii = 2 - x; 0,5 + y; 1 - z, todas as unidades da estrutura são construídas a partir da identidade cristalográfica, cujos os átomos não apresentam qualquer letra sobrescrevendo-os.[31] Figure 5 shows a structural representation prepared with ORTEP-3, shows the supramolecular architecture formed within the crystalline structure of lamivudine monohydrate hydrochloride, at room temperature. The double dotted lines illustrate the hydrogen bonds along the direction [100], which directly involve the chloride anion and / or the water molecule, and the hydrogen bond between the lamivudine molecules along the direction [102], The ion-dipole interaction between the protonated iminic nitrogen atom of the pyrimidine nucleus, N2, and the oxygen atom 02 of the five-membered ring is also represented graphically by two dotted lines. The hydrogen atoms involved in intermolecular interactions were represented as spheres of arbitrary radius. From the symmetry operators (represented by lowercase letters that overwrite the labeling of the atoms involved in intermolecular contacts) i = -1 + x; y; -1 + z, ii = x; y; -1 + z, iii = 1 + x; y; z, iv = 2 + x; y; - 1 + z, v = 3 - x; 0.5 + y; 1 - z, vi = 1 + x; y; -1 + z and vii = 2 - x; 0.5 + y; 1 - z, all the units of the structure are built from the crystallographic identity, whose atoms do not have any letter overwriting them.

DESCRIPTION OF THE INVENTION

[32] A presente invenção destina-se ao método de obtenção de uma forma sólida cristalina de lamivudina, forma VI, seu sal cloridrato monoidratado e suas formulações farmacêuticas. Adicionalmente, o presente pedido refere-se ao uso das formas cristalinas do sal monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).[32] The present invention is for the method of obtaining a solid crystalline form of lamivudine, form VI, its hydrochloride salt monohydrate and its pharmaceutical formulations. In addition, the present application relates to the use of the crystalline forms of lamivudine monohydrate salt in the preparation of drugs indicated as an anti-HIV agent (acquired immunodeficiency syndrome - AIDS).

[33] Em uma primeira realização, o presente pedido refere-se ao método de obtenção do cloridrato monoidratado de lamivudina através das etapas (a) dissolução de cerca de 1 a 40 mg da forma II de lamivudina em cerca de 1 a 50 ml de água bidestilada, em temperaturas entre 35°C e 50°C, sob agitação, por 2 a 10 minutos, seguido de repouso por 10 a 30 minutos ou até que a temperatura ambiente seja atingida, (b) adição de cerca de 50 a 500 gl de uma solução aquosa de ácido clorídrico de concentração padronizada (entre 0,2 a 2% m/vol), agitando-se a solução por 2 a 10 minutos e (c) repouso da mistura resultante à temperatura ambiente, entre 25°C e 30°C, até completa evaporação da matriz solvente, quando, então, cristais de cloridrato monoidratado de lamivudina são isolados.[33] In a first embodiment, the present application relates to the method of obtaining lamivudine monohydrate hydrochloride through steps (a) dissolving about 1 to 40 mg of lamivudine form II in about 1 to 50 ml of double-distilled water, at temperatures between 35 ° C and 50 ° C, with stirring, for 2 to 10 minutes, followed by resting for 10 to 30 minutes or until room temperature is reached, (b) adding about 50 to 500 gl of an aqueous solution of hydrochloric acid of standardized concentration (between 0.2 to 2% m / vol), stirring the solution for 2 to 10 minutes and (c) resting the resulting mixture at room temperature, between 25 ° C and 30 ° C, until complete evaporation of the solvent matrix, when, then, crystals of lamivudine monohydrate hydrochloride are isolated.

[34] Em uma segunda realização, a presente invenção provê o cloridrato monoidratado de lamivudina com caracterização cristalográfica por difração de raios-X à temperatura ambiente, apresentando os seguintes parâmetros de cela unitária cristalográfica: a = 5,2927(2) Â; b = 17,252(1) Â; c= 6,8518(4) Â; α = 90,00°; β = 98,865(3)° e y = 90,00°. Já à baixa temperatura, os vetores a = 5,2554(1) Â; b = 17,1944(6) Â; c = 6,8210(2) Â; e os ângulos oc = 90,00°; β = 98,774(2)° e y = 90,00°.[34] In a second embodiment, the present invention provides lamivudine monohydrate hydrochloride with crystallographic characterization by X-ray diffraction at room temperature, presenting the following crystallographic unit cell parameters: a = 5.2927 (2) Â; b = 17,252 (1) Â; c = 6.8518 (4) Â; α = 90.00 °; β = 98.865 (3) ° and y = 90.00 °. At low temperature, vectors a = 5.2554 (1) Â; b = 17.1944 (6) Â; c = 6.8210 (2) Â; and the angles oc = 90.00 °; β = 98.774 (2) ° and y = 90.00 °.

[35] Adicionalmente, a espécie catiônica lamivudina, com a carga positiva originada através da protonação do átomo de nitrogênio imínico do anel pirimidínico, a espécie aniônica cloreto e uma molécula de água compõe a unidade assimétrica cristalográfica.[35] Additionally, the lamivudine cationic species, with the positive charge originated through the protonation of the iminic nitrogen atom of the pyrimidine ring, the anionic chloride species and a water molecule make up the crystallographic asymmetric unit.

[36] Além da espécie catiônica lamivudina com o átomo de nitrogênio imínico do anel pirimidínico protonado, a unidade assimétrica cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina é também composta pela espécie aniônica cloreto e por uma molécula de água.[36] In addition to the lamivudine cationic species with the iminic nitrogen atom of the protonated pyrimidine ring, the asymmetric crystallographic unit of lamivudine monohydrate hydrochloride is also composed of the anionic chloride species and a water molecule.

[37] Quanto ao empacotamento cristalino, cadeias unidimensionais são formadas paralelamente ao eixo cristalográfico a, contendo ânions cloreto e moléculas de água intercalados dentro de uma estrutura que pode ser vista como um arcabouço onde as unidades de lamivudina se ancoram.[37] As for crystalline packaging, one-dimensional chains are formed parallel to the crystallographic axis a, containing chloride anions and water molecules interspersed within a structure that can be seen as a framework where the lamivudine units are anchored.

[38] Especificamente, o cloridrato monoidratado de lamivudina pode ser inteiramente reconhecido pela conformação molecular, onde, o anel 2’,3’-didesoxirribose com a substituição isostérica do grupo 3’-metileno por um átomo de enxofre apresenta uma conformação envelope, onde o átomo de enxofre SI é o mais deslocado do plano mínimo quadrado formado pelos átomos C6, 02, C5 e C7, distanciado deste plano por 0,806(5) Â à temperatura ambiente e por 0,827(4) Â à baixa temperatura (o desvio quadrático médio dos átomos ajustados no plano mínimo quadrado é 0,0443 Â à temperatura ambiente e 0,0478 Â à baixa temperatura).[38] Specifically, lamivudine monohydrate hydrochloride can be fully recognized by the molecular conformation, where the 2 ', 3'-dideoxyribose ring with the isosteric substitution of the 3'-methylene group by a sulfur atom has an envelope conformation, where the sulfur atom SI is the most displaced from the minimum square plane formed by the atoms C6, 02, C5 and C7, distanced from this plane by 0.806 (5) Â at room temperature and 0.827 (4) Â at low temperature (the square deviation average of the atoms adjusted in the minimum square plane is 0.0443 Â at room temperature and 0.0478 Â at low temperature).

[39] Ainda com relação ao átomo de enxofre, o mesmo está cis- orientado em relação ao anel pirimidínico, o qual pode ser visto como um substituinte do átomo de carbono C5 dentro do plano mínimo atravessando os quatro átomos supramencionados.[39] Still with respect to the sulfur atom, it is cis-oriented in relation to the pyrimidine ring, which can be seen as a substituent for the C5 carbon atom within the minimum plane crossing the four aforementioned atoms.

[40] Já o átomo de oxigênio 03, do braço hidroximetila, permanece axialmente orientado, e indubitavelmente este átomo não possui uma orientação cis ou transem relação ao átomo de oxigênio intracíclico do anel 2’,3’-didesoxiribose modificado. Não obstante, o átomo de hidrogênio hidroxílico H3c, o qual foi claramente localizado dentro do mapa de distribuição de densidade eletrônica construído por análise diferencial Fourier, está cis posicionado em relação ao átomo de oxigênio do anel 2’,3’-didesoxiribose modificado.[40] Oxygen atom 03, of the hydroxymethyl arm, remains axially oriented, and undoubtedly this atom does not have a cis orientation or transem in relation to the modified intracyclic oxygen atom of the 2 ', 3'-dideoxyribose ring. Nevertheless, the hydroxyl hydrogen atom H3c, which was clearly located within the electronic density distribution map built by Fourier differential analysis, is cis positioned in relation to the modified oxygen atom of the 2 ', 3'-didesoxyribose ring.

[41] Ainda, o átomo de hidrogênio H3c encontra-se voltado para fora do domínio espacial da ligação C6-C8, característica esta descrita pelo ângulo de torção C6-C8-O3-H3c (-134(2)° à temperatura ambiente e - 133(3)° à baixa temperatura). Esse deslocamento do átomo de hidrogênio H3c para longe do centro médio da ligação Csp3-Csp3 conectando o braço hidroximetila ao anel ribosídeo modificado está na ligação de hidrogênio intermolecular O3-H3c...Ol que obriga o afastamento do referido átomo de hidrogênio em favor de uma orientação geométrica apropriada entre os grupos doador (O3-H3c) e aceptor (C1=O1) de hidrogênio envolvidos nesta interação. Este contato intermolecular é responsável pela ligação das moléculas de lamivudina ao longo da direção [102], as quais são relacionadas por operações de simetria translacional ao longo dos vetores cristalográficos a e c.[41] Also, the hydrogen atom H3c is facing outside the spatial domain of the C6-C8 bond, a characteristic described by the C6-C8-O3-H3c (-134 (2) ° torsion angle at room temperature and - 133 (3) ° at low temperature). This displacement of the hydrogen atom H3c away from the middle center of the Csp3-Csp3 bond connecting the hydroxymethyl arm to the modified riboside ring is in the intermolecular hydrogen bond O3-H3c ... Ol which forces the removal of said hydrogen atom in favor of an appropriate geometric orientation between the hydrogen donor (O3-H3c) and acceptor (C1 = O1) groups involved in this interaction. This intermolecular contact is responsible for the binding of lamivudine molecules along the direction [102], which are related by operations of translational symmetry along the crystallographic vectors a and c.

[42] A molécula de lamivudina dentro da estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina apresenta um o grupo hidroxílico O3-H3c cis configurado em relação ao anel pirimidínico, com um ângulo de torção O2-C6-C8-O3 de 63,7(4)° à temperatura ambiente e 63,5(3)° à baixa temperatura. Já o núcleo pirimidínico, o plano deste anel heterocíclico encontra-se quase paralelo ao eixo longitudinal da ligação O2-C5, como o grupo carbonílico Cl=01 orientado inversamente ao átomo de oxigênio intracíclico do anel de cinco membros. Respectivamente, os ângulos de torção O2-C5-N1-C4 (-13,6(5)° à temperatura ambiente e -13,3(3)° à baixa temperatura) e O2-C5-N1-C1 (164,1(3)° à temperatura ambiente e 163,8(2)° à baixa temperatura) relatam numericamente ambas as características.[42] The lamivudine molecule within the structure of lamivudine monohydrate hydrochloride has a cis hydroxyl group O3-H3c configured in relation to the pyrimidine ring, with an O2-C6-C8-O3 torsion angle of 63.7 (4) ° at room temperature and 63.5 (3) ° at low temperature. As for the pyrimidine nucleus, the plane of this heterocyclic ring is almost parallel to the longitudinal axis of the O2-C5 bond, as the carbonyl group Cl = 01 oriented inversely to the five-membered ring intracyclic oxygen atom. The O2-C5-N1-C4 (-13.6 (5) ° at room temperature and -13.3 (3) ° at low temperature) and O2-C5-N1-C1 (164.1 (3) ° at room temperature and 163.8 (2) ° at low temperature) numerically report both characteristics.

[43] O cloridrato monoidratado de lamivudina mostra um arranjo peculiar de ligações de hidrogênio intermoleculares dentro do retículo cristalino, onde os ânions cloreto e as moléculas de água se alternam ao longo da direção [100] formando uma verdadeira fita à qual os cátions lamivudina se ancoram. De fato, os ânions cloreto exercem um papel chave na estabilização do empacotamento cristalino ao longo desta direção, devido ao fato deles serem aceptores de hidrogênio em quatro ligações de hidrogênio clássicas, duas do tipo N-H...C1 e duas envolvendo a molécula de água (Ow-Hw...Cl).[43] Lamivudine monohydrate hydrochloride shows a peculiar arrangement of intermolecular hydrogen bonds within the crystalline reticulum, where chloride anions and water molecules alternate along the direction [100] forming a real ribbon to which lamivudine cations are attached. anchor. In fact, chloride anions play a key role in stabilizing the crystalline packaging along this direction, due to the fact that they are hydrogen acceptors in four classic hydrogen bonds, two of the NH ... C1 type and two involving the water molecule (Ow-Hw ... Cl).

[44] As ligações de hidrogênio envolvendo os átomos N3-H3a...Cll e os átomos N2+-H2...C11, ambas entre o núcleo pirimidínico de lamivudina e o ânion cloreto, interagem especificamente com um dos átomos de hidrogênio do grupamento amino e com o átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio imínico carregado positivamente, aproximando da espécie inorgânica do plano do anel heterocíclico formado pelos átomos Nl, Cl, 01, N2, C2, N3, C3 e C4, uma vez que o átomo Cll é distanciado deste plano por 0,070(5) Â à temperatura ambiente e por 0,099(4) Á à baixa temperatura (o desvio quadrático médio dos oito átomos ajustados no plano mínimo quadrado é 0,0055 Â à temperatura ambiente e 0,0041 Â à baixa temperatura).[44] Hydrogen bonds involving the N3-H3a ... Cll atoms and the N2 + -H2 ... C11 atoms, both between the lamivudine pyrimidine nucleus and the chloride anion, specifically interact with one of the group's hydrogen atoms amino and with the hydrogen atom attached to the positively charged iminic nitrogen atom, approaching the inorganic species of the heterocyclic ring plane formed by the Nl, Cl, 01, N2, C2, N3, C3 and C4 atoms, since the Cll atom is distanced from this plane by 0.070 (5) Â at room temperature and by 0.099 (4) Á at low temperature (the mean square deviation of the eight atoms adjusted in the minimum square plane is 0.0055 Â at room temperature and 0.0041 Â at low temperature).

[45] Por sua vez, a água interliga ânions cloreto relacionados por operação de simetria translacional ao longo da direção [100], através das ligações de hidrogênio Ow-Hlw...Cll e 0w-H2w...Cll. À baixa temperatura, ambas as ligações de hidrogênio envolvendo o ânion cloreto e a molécula de água acabam sendo favorecidas geometricamente, o que pode ser constatado pelo estreitamento das distâncias entre os átomos doadores e aceptores de hidrogênio destas interações (a separação Ow...Cll para a ligação Ow-Hlw...Cll mede 3,170(4) Â à temperatura ambiente e 3,156(3) Â à temperatura de 150(2) K e para o contato Ow- H2w...Cll ela mede 3,163(4) Â à temperatura ambiente e 3,154(3) Á à temperatura de 150(2) K) e pelo aumento da colinearidade dos átomos envolvidos, uma vez que os ângulos das ligações Ow-Hlw...Cll e Ow- H2w...Cll se expandiram de 167(5)° e 164(4)° à temperatura ambiente para 173(4)° e 175(5)° à temperatura de 150(2) K, respectivamente. A diminuição do valor do eixo cristalográfico a em decorrência do abaixamento da temperatura deve-se parcialmente à aproximação intermolecular das moléculas de água aos ânions cloreto.[45] In turn, the water interconnects related chloride anions by translational symmetry operation along the direction [100], through the hydrogen bonds Ow-Hlw ... Cll and 0w-H2w ... Cll. At low temperature, both hydrogen bonds involving the chloride anion and the water molecule end up being favored geometrically, which can be seen by the narrowing of the distances between the hydrogen donor and acceptor atoms of these interactions (the Ow ... Cll separation for the Ow-Hlw connection ... Cll measures 3,170 (4) Â at room temperature and 3,156 (3) Â at 150 (2) K and for Ow- H2w ... Cll it measures 3,163 (4) Â at room temperature and 3.154 (3) Á at 150 (2) K) and by increasing the collinearity of the atoms involved, since the angles of the Ow-Hlw ... Cll and Ow-H2w ... Cll bonds expanded from 167 (5) ° and 164 (4) ° at room temperature to 173 (4) ° and 175 (5) ° at 150 (2) K, respectively. The decrease in the value of the crystallographic axis a due to the lowering of the temperature is partially due to the intermolecular approximation of the water molecules to the chloride anions.

[46] As cadeias unidimensionais são formadas paralelamente ao eixo cristalográfico a, com alternação de ânions cloreto e moléculas de água dentro delas, onde, as espécies protonadas de lamivudina são ancoradas por meio de duas ligações de hidrogênio com a unidade inorgânica carregada negativamente. Como conseqüência, os planos dos anéis pirimidínicos são empilhados paralelamente ao longo da direção [100], com uma distância interplanar de 3,4(1) Á à temperatura ambiente e de 3,37(4) Á à temperatura de 150(2) K.[46] One-dimensional chains are formed parallel to the crystallographic axis a, with alternation of chloride anions and water molecules within them, where protonated species of lamivudine are anchored by means of two hydrogen bonds with the negatively charged inorganic unit. As a consequence, the planes of the pyrimidine rings are stacked parallel along the direction [100], with an interplanar distance of 3.4 (1) at room temperature and 3.37 (4) at 150 (2) K.

[47] Uma interação íon-dipolo entre os anéis pirimidínico e pentose modificado contribui para a estabilização do empilhamento das moléculas de lamivudina nesta direção. Este contato ocorre entre o átomo de nitrogênio imínico carregado positivamente, N2, o qual pertence ao anel pirimidínico, e o átomo de oxigênio endocíclico do resíduo ribosídeo alterado, 02. Tais átomos são separados por 3,038(4) Â à temperatura ambiente e por 3,002(4) Â á temperatura de 150(2) K, valores estes que estão dentro de uma faixa de valores ótimos esperados para a existência de tal interação (aproximadamente 3 Â). À baixa temperatura, existe um encurtamento da distância N2...O2, o que pode ser ligado diretamente à contração do parâmetro de cela unitária cristalográfica a nesta condição térmica.[47] An ion-dipole interaction between the pyrimidine and modified pentose rings contributes to the stabilization of the stacking of lamivudine molecules in this direction. This contact occurs between the positively charged imine nitrogen atom, N2, which belongs to the pyrimidine ring, and the endocyclic oxygen atom of the altered riboside residue, 02. These atoms are separated by 3.038 (4) Â at room temperature and by 3.002 (4) Â at a temperature of 150 (2) K, values that are within a range of optimal values expected for the existence of such interaction (approximately 3 Â). At low temperature, there is a shortening of the distance N2 ... O2, which can be directly linked to the contraction of the crystallographic unit cell parameter a in this thermal condition.

[48] Por outro, a água não atua apenas como um elo molecular entre os ânions cloreto dentro da fita crescendo unidimensionalmente ao longo da direção [100]. Ao contrário das ligações de hidrogênio com os ânions cloreto, nas quais a molécula de água é um grupo doador de hidrogênio, ela também participa como aceptora de hidrogênio em uma interação intermolecular com uma molécula de lamivudina da cadeia unidimensional adjacente, envolvendo os átomos N3-H3b...Ow. Tal ligação de hidrogênio se apresenta como um dos dois contatos responsáveis pela união das cadeias independentes direcionadas paralelamente ao eixo cristalográfico a. Assim, a importância desta interação para a estruturação tridimensional do cristal do cloridrato monoidratado de lamivudina destaca-se, juntamente com o papel conectivo da ligação intermolecular O3-H3c...Ol, ambas interligando ao longo da direção [102] as fitas formadas por unidades repetitivas de [CT (Lam+)-H20]n.[48] On the other hand, water does not just act as a molecular link between the chloride anions within the ribbon growing unidimensionally along the direction [100]. Unlike hydrogen bonds with chloride anions, in which the water molecule is a hydrogen donor group, it also participates as a hydrogen acceptor in an intermolecular interaction with a lamivudine molecule in the adjacent one-dimensional chain, involving the N3- atoms H3b ... Ow. Such a hydrogen bond presents itself as one of the two contacts responsible for the union of the independent chains directed parallel to the crystallographic axis a. Thus, the importance of this interaction for the three-dimensional structuring of the crystal of lamivudine monohydrate hydrochloride stands out, together with the connective role of the intermolecular bond O3-H3c ... Ol, both interconnecting along the direction [102] the tapes formed by repetitive units of [CT (Lam +) - H20] n.

[49] Particularmente, o presente pedido apresenta os planos dos anéis pirimidínicos orientados paralelamente ao longo da direção [102], em decorrência das ligações de hidrogênio N3-H3b...Ow e O3-H3c...Ol, com uma distância ortogonal entre os planos de 1,03(1) Â à temperatura ambiente e de 1,07(1) Â à temperatura de 150(2) K, considerando que cada anel pirimidínico tem o seu centro distante 7,987(4) Â de um outro centro, nesta direção. Este último valor corresponde à determinação conduzida à temperatura ambiente, e o respectivo dado relativo à determinação estrutural a partir das reflexões coletadas á temperatura de 150(2) Ké de 7,95(1) Á.[49] In particular, the present application presents the plans of the pyrimidine rings oriented parallel along the direction [102], due to the hydrogen bonds N3-H3b ... Ow and O3-H3c ... Ol, with an orthogonal distance between the planes of 1.03 (1) Â at room temperature and 1.07 (1) Â at 150 (2) K, considering that each pyrimidine ring has its center 7.987 (4) Â from another center in this direction. This last value corresponds to the determination carried out at room temperature, and the respective data relating to the structural determination from the reflections collected at a temperature of 150 (2) Ké of 7.95 (1) Á.

[50] A análise de difração de raios-X de pó do cloridrato monoidratado de lamivudina, da presente invenção, também demonstra reflexões de Bragg nas seguintes posições em 2θ: 10,24; 13,06; 14,04; 16,64; 16,94; 17,70; 19,84; 20,24; 20,44; 22,32; 22,96; 23,62; 24,46; 25,16; 26,30; 26,82; 27,80; 28,30; 28,68; 29,02; 29,58; 30,62; 31,06; 32,72; 33,10; 33,64; 33,84; 34,06; 34,26; 34,66; 34,84; 35,20; 35,28; 35,60; 35,86; 36,36; 37,20; 37,76; 38,26; 38,74; 38,86; 39,11; 39,28; 39,78; 39,92; 40,16; 40,27; 40,42; 40,76; 41,02; 41,16; 41,33; 41,78; 41,90; 42,38; 43,02; 43,26; 43,38; 43,82; 44,06; 44,26; 45,32; 45,48; 46,16; 46,30; 46,46; 46,70; 46,92; 47,14; 47,32; 47,41; 48,14; 48,34; 48,96; 49,08; 49,36; 49,78 ± 0,2°.[50] The powder X-ray diffraction analysis of lamivudine monohydrate, of the present invention, also demonstrates Bragg's reflections at the following positions in 2θ: 10.24; 13.06; 14.04; 16.64; 16.94; 17.70; 19.84; 20.24; 20.44; 22.32; 22.96; 23.62; 24.46; 25.16; 26.30; 26.82; 27.80; 28.30; 28.68; 29.02; 29.58; 30.62; 31.06; 32.72; 33.10; 33.64; 33.84; 34.06; 34.26; 34.66; 34.84; 35.20; 35.28; 35.60; 35.86; 36.36; 37.20; 37.76; 38.26; 38.74; 38.86; 39.11; 39.28; 39.78; 39.92; 40.16; 40.27; 40.42; 40.76; 41.02; 41.16; 41.33; 41.78; 41.90; 42.38; 43.02; 43.26; 43.38; 43.82; 44.06; 44.26; 45.32; 45.48; 46.16; 46.30; 46.46; 46.70; 46.92; 47.14; 47.32; 47.41; 48.14; 48.34; 48.96; 49.08; 49.36; 49.78 ± 0.2 °.

[51] Em uma terceira realização, a presente invenção, trata de formulações farmacêuticas contendo a nova forma VI cristalina de cloridrato monoidratado de lamivudina, tais formas farmacêuticas podem ser apresentar em formas sólidas, como pós, granulados, cápsulas, comprimidos, tabletes, comprimidos revestidos e drágeas, opcionalmente, associados a veículos farmaceuticamente aceitáveis.[51] In a third embodiment, the present invention deals with pharmaceutical formulations containing the new crystalline form VI of lamivudine monohydrate hydrochloride, such dosage forms can be presented in solid forms, such as powders, granules, capsules, tablets, tablets, tablets coated and dragees, optionally associated with pharmaceutically acceptable vehicles.

[52] Em uma quarta realização, o pedido de patente destina-se ao uso das novas formas cristalinas do cloridrato monoidratado de lamivudina no preparo de medicamentos indicados como agente anti-HIV (síndrome da imunodeficiência adquirida - SIDA).[52] In a fourth embodiment, the patent application is for the use of the new crystalline forms of lamivudine monohydrate hydrochloride in the preparation of drugs indicated as an anti-HIV agent (acquired immunodeficiency syndrome - AIDS).

EXAMPLES PREPARATION OF LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE

[53] Foram dissolvidos 10 mg da forma II de lamivudina em 5 ml de água bidestilada 40°C, sob agitação, por 5 minutos. Em seguida, a solução permaneceu sob repouso por 10 minutos ou até que a temperatura ambiente seja atingida, por volta de 25°C. Por fim, uma alíquota de 250 pl de uma solução aquosa de ácido clorídrico de concentração padronizada (1% m/vol.) foi adicionada, agitando-se a solução por um período de 5 minutos. A mistura resultante foi mantida sob repouso à temperatura ambiente de 25°C até completa evaporação da matriz solvente, quando, então, cristais de cloridrato monoidratado de lamivudina são isolados.[53] 10 mg of lamivudine form II were dissolved in 5 ml of 40 ° C double-distilled water, under stirring, for 5 minutes. Then, the solution was left to rest for 10 minutes or until room temperature was reached, around 25 ° C. Finally, a 250 pl aliquot of an aqueous hydrochloric acid solution of standardized concentration (1% m / vol.) Was added, stirring the solution for a period of 5 minutes. The resulting mixture was kept at rest at an ambient temperature of 25 ° C until complete evaporation of the solvent matrix, when, then, crystals of lamivudine monohydrate hydrochloride are isolated.

ESSAY MONOCRYSTAL X-RAY DIFFERENCE ANALYSIS

[54] Do ponto de vista morfológico, somente um único tipo de cristal do cloridrato monoidratado de lamivudina foi encontrado, após minuciosa inspeção por microscopia fotônica com luz polarizada e por microscopia eletrônica de varredura. Cristais apresentando aspectos de placas estiradas foram reportados.[54] From a morphological point of view, only a single crystal type of lamivudine hydrochloride was found, after thorough inspection by photonic microscopy with polarized light and by scanning electron microscopy. Crystals showing stretched plate aspects have been reported.

[55] Um cristal com hábito de placa, bem formado, translúcido e monorrefringente de cloridrato monoidratado de lamivudina, de dimensões 0,584 x 0,098 x 0,027 mm, foi selecionado para o experimento de difração de raios-X de monocristal. A coleta dos dados foi realizada à temperatura ambiente (298(1)K) e à baixa temperatura (150(2) K) com auxílio de um difratômetro Enraf-Nonius Kappa-CCD (câmera CCD de 95 mm como detector e geometria angular K), usando radiação de um tubo selado de Mo (MoKoc = 0,71073 Â) gerada a 60 kV e 33 mA e monocromada por grafite. Um soprador de Nitrogênio Oxford Cryosystem foi utilizado para abaixamento e manutenção da temperatura de 150(2) K.[55] A well-formed, translucent and monorefringent crystal of lamivudine monohydrate hydrochloride, of dimensions 0.584 x 0.098 x 0.027 mm, was selected for the monocrystal X-ray diffraction experiment. Data collection was performed at room temperature (298 (1) K) and low temperature (150 (2) K) with the aid of an Enraf-Nonius Kappa-CCD diffractometer (95 mm CCD camera as detector and K angular geometry) ), using radiation from a sealed Mo tube (MoKoc = 0.71073 Â) generated at 60 kV and 33 mA and monochromatic by graphite. An Oxford Cryosystem Nitrogen blower was used to lower and maintain the 150 (2) K temperature.

[56] Foram coletadas 7886 reflexões de Bragg à temperatura ambiente, com uma redundância três, em uma faixa angular em θ de 3,83° a 23,80° (variação dos índices de Miller: de -6 a 5 para h, de -19 a 19 para k, de -7 a 7 para Z). No caso do experimento à baixa temperatura, 8661 reflexões de Bragg foram coletadas à temperatura ambiente, também com uma redundância três, em uma faixa angular em 20 de 6,04° a 54,90° (variação dos índices de Miller: de -5 a 6 para h, de -21 a 20 para k, de -8 a 8 para Z). A completeza em 0max foi 99,3% e 95,5% às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K, respectivamente, e os parâmetros da cela unitária cristalográfica apresentados foram obtidos sobre o todo o conjunto de reflexões coletadas, as mesmas usadas para resolução e refinamento da estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina. O programa COLLECT (Enraf-Nonius, COLLECT. Nonius BV, Delft, Holanda, 1997-2000) foi utilizado como ferramenta de interface computacional para a coleta das reflexões, e o pacote de programas HKL Denzo-Scalepack (OTWINOWSKI e MINOR, HKL Denzo and Scalepack. Em: Methods in Enzymology, vol. 276, editado por C.W. Carter Jr. e R.M. Sweet, New York: Academic Press, p. 307-326, 1997) foi utilizado para integração e correção de escala dos dados.[56] 7886 Bragg reflections were collected at room temperature, with a redundancy of three, in an angular range in θ from 3.83 ° to 23.80 ° (variation of Miller indices: from -6 to 5 for h, from -19 to 19 for k, -7 to 7 for Z). In the case of the low temperature experiment, 8661 Bragg's reflections were collected at room temperature, also with a three redundancy, in an angular range in 20 from 6.04 ° to 54.90 ° (variation of the Miller indices: from -5 to 6 for h, from -21 to 20 for k, from -8 to 8 for Z). Completion at 0max was 99.3% and 95.5% at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K, respectively, and the parameters of the crystallographic unit cell presented were obtained over the entire set of collected reflections, the same ones used for resolution and refinement of the structure of lamivudine monohydrate hydrochloride. The COLLECT program (Enraf-Nonius, COLLECT. Nonius BV, Delft, Netherlands, 1997-2000) was used as a computational interface tool for collecting reflections, and the HKL Denzo-Scalepack program package (OTWINOWSKI and MINOR, HKL Denzo and Scalepack In: Methods in Enzymology, vol. 276, edited by CW Carter Jr. and RM Sweet, New York: Academic Press, pp. 307-326, 1997) was used for data scaling integration and correction.

[57] O método Gaussian de correção de absorção foi implementado durante os refinamentos estruturais (COPPENS et al., Calculation of absorption corrections for camera and diffractometer data. Acta Crystallogr., vol. 18, p. 1035-1038, 1965), desde que a estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina é composta por átomos de enxofre e cloro. Os valores mínimo e máximo dos fatores de transmissão (Tmm e Tmax) de 0,881 e 0,986, respectivamente, foram percebidos à temperatura ambiente. À baixa temperatura, os valores calculados de Tmm e Tmax foram 0,941 e 0,987, respectivamente.[57] The Gaussian method of absorption correction was implemented during structural refinements (COPPENS et al., Calculation of absorption corrections for camera and diffractometer data. Acta Crystallogr., Vol. 18, p. 1035-1038, 1965), since that the structure of lamivudine monohydrate hydrochloride is composed of sulfur and chlorine atoms. The minimum and maximum values of the transmission factors (Tmm and Tmax) of 0.881 and 0.986, respectively, were perceived at room temperature. At low temperature, the calculated values of Tmm and Tmax were 0.941 and 0.987, respectively.

[58] A estrutura do cloridrato monoidratado de lamivudina foi resolvida pelos métodos diretos de resolução do problema das fases da radiação difratada, implementados no programa computacional SHELXS-97 (SHELDRICK, SHELXS-97. Program for Crystal Structure Resolution. University of Gottingen: Gottingen, Alemanha, 1997).[58] The structure of lamivudine monohydrate hydrochloride was solved by direct methods of solving the problem of the diffracted radiation phases, implemented in the computer program SHELXS-97 (SHELDRICK, SHELXS-97. Program for Crystal Structure Resolution. University of Gottingen: Gottingen , Germany, 1997).

[59] Todos os átomos não hidrogenoides foram localizados no mapa de distribuição da densidade eletrônica dentro da cela unitária cristalográfica, obtido por síntese de Fourier após recuperação estatística das fases das ondas difratadas. Este modelo inicialmente obtido foi refinado pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa, minimizando a diferença entre os fatores de estrutura observados e calculados em F2, usando, para este fim, o programa computacional SHELXL-97 (SHELDRICK, SHELXL-97. Program for Crystal Structures Analysis. University of Gottingen: Gottingen, Alemanha, 1997). Sobre 1862 reflexões independentes (Rint = 0,1137) à temperatura ambiente e sobre 2547 reflexões independentes (Rmt = 0,1170) à temperatura de 150(2) K, 166 parâmetros foram refinados em cada uma das determinações estruturais, conforme a respectiva condição térmica.[59] All non-hydrogen atoms were located on the electronic density distribution map inside the crystallographic unit cell, obtained by Fourier synthesis after statistical recovery of the diffracted wave phases. This model initially obtained was refined by the method of least squares of complete matrix, minimizing the difference between the structural factors observed and calculated in F2, using, for this purpose, the computer program SHELXL-97 (SHELDRICK, SHELXL-97. Program for Crystal Structures Analysis, University of Gottingen: Gottingen, Germany, 1997). About 1862 independent reflections (Rint = 0.1137) at room temperature and over 2547 independent reflections (Rmt = 0.1170) at 150 (2) K, 166 parameters were refined in each of the structural determinations, according to the respective condition thermal.

[60] Todos os átomos de hidrogênio ligados covalentemente a átomos de carbono foram situados em posições estereoquímicas idealizadas, com distâncias fixas de 0,93 Â (ligação C—H aromática), 0,97 Â (ligação C—H dentro de grupos metilenos) e 0,98 Â (ligação C—H dentro de grupos metinos). Aos dois átomos de hidrogênio amínicos foram dados os mesmos tratamentos dos átomos de hidrogênio ligados aos átomos de carbono, com distâncias fixas de 0,86 Â para a ligação N—H.[60] All hydrogen atoms covalently linked to carbon atoms were situated in idealized stereochemical positions, with fixed distances of 0.93 Â (aromatic C — H bond), 0.97 Â (C — H bond within methylene groups) ) and 0.98 Â (bond C — H within methyl groups). The two amine hydrogen atoms were given the same treatments as the hydrogen atoms attached to the carbon atoms, with fixed distances of 0.86 Å for the N-H bond.

[61] Já o próton imínico, o hidrogênio hidroxílico da lamivudina e os dois átomos de hidrogênio da molécula de água foram localizados no mapa de distribuição de densidade eletrônica construído por análise diferencial de Fourier, e seus parâmetros posicionais foram refinados. Para todos os átomos de hidrogênio, um modelo de deslocamento térmico isotrópico foi adotado, sendo que, a cada átomo de hidrogênio ligado a átomo de carbono e nitrogênio lhe foi atribuído um parâmetro térmico fixo e igual ao parâmetro térmico isotrópico equivalente do átomo ao qual foi ligado, acrescido de 20% deste valor. No caso dos átomos de hidrogênio ligados a átomo de oxigênio, o mesmo tratamento acima dos parâmetros térmicos isotrópicos foi conduzido, entretanto, foi considerado um acréscimo de 50% do parâmetro térmico isotrópico equivalente do átomo ao qual foi ligado o átomo de hidrogênio.[61] The imine proton, lamivudine hydroxyl hydrogen and the two hydrogen atoms of the water molecule were located on the electronic density distribution map constructed by Fourier differential analysis, and their positional parameters were refined. For all hydrogen atoms, an isotropic thermal displacement model was adopted, and each hydrogen atom linked to a carbon and nitrogen atom was assigned a fixed thermal parameter equal to the equivalent isotropic thermal parameter of the atom to which it was applied. connected, plus 20% of this amount. In the case of hydrogen atoms attached to an oxygen atom, the same treatment above the isotropic thermal parameters was carried out, however, an increase of 50% of the equivalent isotropic thermal parameter of the atom to which the hydrogen atom was connected was considered.

[62] No caso da estrutura determinada à temperatura ambiente, os valores máximo e mínimo de densidade eletrônica não modelados dentro da cela unitária cristalográfica foram 0,179 e -0,187 e.Â3, respectivamente, e os parâmetros de mérito finais foram: S = 1,029, Rl(/ >2σ(l)) = 0,0412, ivR2(I >2σ(l)) = 0,0937, Rl(para todos os dados) = 0,0573 e wR2(para todos os dados) = 0,1022.[62] In the case of the structure determined at room temperature, the maximum and minimum values of electronic density not modeled within the crystallographic unit cell were 0.179 and -0.187 e.Â3, respectively, and the final merit parameters were: S = 1.029, Rl (/> 2σ (l)) = 0.0412, ivR2 (I> 2σ (l)) = 0.0937, Rl (for all data) = 0.0573 and wR2 (for all data) = 0, 1022.

[63] No caso da estrutura determinada à temperatura de 150(2) K, valores máximo e mínimo de densidade eletrônica não modelados dentro da cela unitária cristalográfica iguais a 0,432 e -0,520 e.Â-3, respectivamente, S= 1,065, R1(I>2σ(l)) = 0,0493, wR2(Z>2σ(7)) = 0,1113, RI (para todos os dados) = 0,0522 e wR2(para todos os dados) = 0,1141. O programa computacional ORTEP-3, versão 2.0 (FARRUGIA, ORTEP-3 for Windows - a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). J. Appl Crystallogr., vol. 30, p. 565, 1997) foi usado para confecção das representações gráficas estruturais, todas ilustrações feitas com a estrutura determinada à temperatura ambiente.[63] In the case of the structure determined at a temperature of 150 (2) K, maximum and minimum values of electronic density not modeled within the crystallographic unit cell equal to 0.432 and -0.520 e.Â-3, respectively, S = 1.065, R1 (I> 2σ (l)) = 0.0493, wR2 (Z> 2σ (7)) = 0.1113, RI (for all data) = 0.0522 and wR2 (for all data) = 0.1141 . The computer program ORTEP-3, version 2.0 (FARRUGIA, ORTEP-3 for Windows - a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI). J. Appl Crystallogr., Vol. 30, p. 565, 1997) used for making structural graphic representations, all illustrations made with the structure determined at room temperature.

[64] Como átomos com número atômico maior que aquele do silício, o enxofre e o cloro, configuraram em uma estrutura não centrossimétrica, o refinamento do parâmetro de Flack foi possível (FLACK, On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A, vol. 39, p. 876-881, 1983).[64] As atoms with an atomic number greater than that of silicon, sulfur and chlorine, configured in a non-centrosymmetric structure, refinement of the Flack parameter was possible (FLACK, On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A , vol 39, pp. 876-881, 1983).

[65] Um valor de -0,10(10) foi refinado com base em 892 pares de Friedel obtidos à temperatura ambiente, e o valor de 0,11(8) foi alcançado sobre 1177 pares de Friedel coletados à baixa temperatura. Desta forma, a determinação da configuração absoluta foi realizada, onde os carbonos C5 e C6, considerando os rótulos dos átomos dados na Figura 2, apresentaram as configurações Sei?, respectivamente.[65] A value of -0.10 (10) was refined based on 892 Friedel pairs obtained at room temperature, and a value of 0.11 (8) was reached on 1177 Friedel pairs collected at low temperature. Thus, the determination of the absolute configuration was carried out, where the carbons C5 and C6, considering the labels of the atoms given in Figure 2, presented the Sei? Configurations, respectively.

DUST X-RAY DIFFRACTION ANALYSIS

[66] Cristais do cloridrato monoidratado de lamivudina tiveram seus tamanhos reduzidos e foram posteriormente adaptados em uma lâmina de vidro sulcada para exposição ao feixe de raios-X. O experimento de difração de raios-X de pó foi realizado em um difratômetro de pó da marca Rigaku Denki de geometria θ-2θ, com detector de cintilação, gerador a 50 kV e 100 mA, radiação proveniente de um ânodo rotatório de Cu (CuKoçy 0 = 1,54187 A) e modo de varredura contínua. A varredura foi conduzida à temperatura ambiente (298(1) K), no intervalo de 8 a 50° em 2θ, com passo de 0,02° e velocidade de varredura de 1,000° /min.[66] Lamivudine monohydrate hydrochloride crystals were reduced in size and were later adapted on a grooved glass slide for exposure to the X-ray beam. The powder X-ray diffraction experiment was performed on a Rigaku Denki powder diffractometer of geometry θ-2θ, with scintillation detector, generator at 50 kV and 100 mA, radiation from a Cu rotary anode (CuKoçy 0 = 1.54187 A) and continuous scan mode. The scan was conducted at room temperature (298 (1) K), in the range of 8 to 50 ° in 2θ, with a step of 0.02 ° and scanning speed of 1,000 ° / min.

[67] O difratograma de raios-X experimental foi igual ao padrão de difração de raios-X teórico, simulado dentro do programa MERCURY (BRUNO et al., New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing crystal structures. Acta Crystallogr. Sect. B, vol. 58, p. 389-397, 2002) a partir da estrutura cristalina do cloridrato monoidratado de lamivudina determinada por difração de raios-X de monocristal á temperatura ambiente.[67] The experimental X-ray diffractogram was the same as the theoretical X-ray diffraction pattern, simulated within the MERCURY program (BRUNO et al., New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing crystal structures. Acta Crystallogr. Sect B, vol. 58, pp. 389-397, 2002) from the crystalline structure of lamivudine monohydrate hydrochloride determined by monocrystal X-ray diffraction at room temperature.

[68] Não foram detectados sinais de difração de raios-X em posições (20) não preditas para o cloridrato monoidratado de lamivudina, as quais poderíam ser provenientes de outras fases cristalinas, por exemplo, reflexões típicas da Forma I, da Forma II e da Forma III de lamivudina, embora efeito de orientação preferencial dos cristais fosse introduzido durante a preparação da amostra policristalina desta nova forma cristalina de lamivudina destinada para o experimento de difração de raios-X por pó. Tal artefato da técnica já era esperado devido aos cristais do cloridrato monoidratado de lamivudina apresentarem morfologia característica, como placas estiradas. Assim, podemos afirmar que a amostra analisada do cloridrato monoidratado de lamivudina apresenta elevada pureza e que o método de preparação da nova forma cristalina deste fármaco anti-HIV inibidor de transcriptase reversa nucleosídico é altamente eficaz e rentável.[68] No X-ray diffraction signals were detected at positions (20) not predicted for lamivudine monohydrate hydrochloride, which could have come from other crystalline phases, for example, typical Form I, Form II reflections and of Form III lamivudine, although preferential orientation effect of the crystals was introduced during the preparation of the polycrystalline sample of this new crystalline form of lamivudine intended for the powder X-ray diffraction experiment. Such an artifact of the technique was already expected due to the crystals of lamivudine monohydrate hydrochloride having characteristic morphology, such as stretched plates. Thus, we can affirm that the analyzed sample of lamivudine monohydrate hydrochloride has high purity and that the method of preparing the new crystalline form of this anti-HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitor is highly effective and cost effective.

[69] Os resultados apresentados nesta invenção provêm à preparação de uma nova forma cristalina de lamivudina, um cloridrato monoidratado de lamivudina, o qual foi precisamente caracterizado por análise de difração de raios-X de monocristal e de pó. Poucas etapas laboratoriais que não demandam tempo exacerbado, não requerem solventes orgânicos e não necessitam de instrumentação sofisticada levam à preparação eficiente desta forma cristalina de lamivudina, qualificando, portanto, o método de síntese como rápido, simples, econômico, robusto e ambientalmente viável.[69] The results presented in this invention provide for the preparation of a new crystalline form of lamivudine, a lamivudine monohydrate hydrochloride, which was precisely characterized by X-ray diffraction analysis of monocrystal and powder. Few laboratory steps that do not require excessive time, do not require organic solvents and do not require sophisticated instrumentation lead to the efficient preparation of this crystalline form of lamivudine, thus qualifying the synthesis method as fast, simple, economical, robust and environmentally viable.

[70] A tabela 1 expõe uma síntese das informações estruturais relativas à determinação da cela unitária cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina. TABELA 1

[70] Table 1 presents a summary of the structural information regarding the determination of the crystallographic unit cell for lamivudine monohydrate. TABLE 1

[71] A transição de fase cristalina evidentemente não ocorre entre as temperaturas de 298 K e 150 K (Tabela 1). Porém, os parâmetros de cela unitária cristalográfica a, b e c da forma cristalina monoclínica do cloridrato monoidratado de lamivudina sofrem um encurtamento à baixa temperatura, assim como o ângulo β também é contraído à temperatura de 150K (ΔciTemp. = «298k- «150k = 0,037 Á; Ahpemp. = /?298k " bl50k = 0,057 Â; ΔCTemp. = 0298k- C150k = 0,030 Âj ΔβTemp. = βl50k" β298k = 0,091°).[71] The crystalline phase transition evidently does not occur between temperatures of 298 K and 150 K (Table 1). However, the crystallographic unit cell parameters a, b and c of the monoclinic crystalline form of lamivudine monohydrate undergo a shortening at low temperature, as well as the β angle is also contracted at a temperature of 150K (ΔciTemp. = «298k-« 150k = 0.037 Á; Ahpemp. = /? 298k "bl50k = 0.057 Â; ΔCTemp. = 0298k- C150k = 0.030 Âj ΔβTemp. = Βl50k" β298k = 0.091 °).

[72] A redução de determinadas distâncias intermoleculares dentro do retículo cristalino do cloridrato monoidratado de lamivudina como conseqüência do abaixamento da temperatura de 298 K para 150 K, explica tal diminuição dos valores dos descritores de cela unitária cristalográfica, à baixa temperatura.[72] The reduction of certain intermolecular distances within the crystalline lattice of lamivudine hydrochloride as a consequence of lowering the temperature from 298 K to 150 K, explains this decrease in the values of the crystallographic unit cell descriptors, at low temperature.

[73] A tabela 2 mostra as coordenadas fracionárias x, y e z (xlO-4) dos átomos não hidrogenoides do cloridrato monoidratado de lamivudina e os respectivos parâmetros isotrópicos equivalentes (Ueq) de deslocamento térmico (Â2 x IO 3) dos átomos não hidrogenoides da identidade cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina determinada às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K. TABELA 2

[73] Table 2 shows the fractional coordinates x, y and z (x10O-4) of the non-hydrogenoid atoms of lamivudine monohydrate hydrochloride and the respective thermal displacement equivalent isotropic parameters (Ueq) (Â2 x IO 3) of the non-hydrogen atoms crystallographic identity of lamivudine monohydrate hydrochloride determined at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K. TABLE 2

[74] Já a tabela 3 mostra as coordenadas fracionárias x, y e z (xlO- 4) dos átomos de hidrogênio do cloridrato monoidratado de lamivudina e os respectivos parâmetros isotrópicos (Ueq) de deslocamento térmico (Â2 x IO 3) dos átomos de hidrogênio da identidade cristalográfica do cloridrato monoidratado de lamivudina determinada às temperaturas de 298(1) Ke 150(2) K. TABELA 3

[74] Table 3 shows the fractional coordinates x, y and z (x10- 4) of the hydrogen atoms of lamivudine monohydrate hydrochloride and the respective isotropic parameters (Ueq) of thermal displacement (Â2 x IO 3) of the hydrogen atoms of the crystallographic identity of lamivudine monohydrate hydrochloride determined at temperatures of 298 (1) Ke 150 (2) K. TABLE 3

[75] A tabela 4 apresenta os detalhes geométricos das ligações de hidrogênio intermoleculares dentro da estrutura cristalina do cloridrato monoidratado de lamivudina. As letras maiúsculas D e A referem-se ao doador e aceptor de hidrogênio, respectivamente, e os valores de comprimento e ângulos de ligações são de ambas as determinações estruturais, às temperaturas de 298(1) K e 150(2) K, sendo a Código de simetria: -1 + x, y, z; b Código de simetria: 1 + x, y, 1 + z; c Código de simetria: x, y, 1 + z; d Código de simetria: -1 + x, y, 1 + z. TABELA 4

[75] Table 4 presents the geometric details of intermolecular hydrogen bonds within the crystalline structure of lamivudine monohydrate hydrochloride. The capital letters D and A refer to the hydrogen donor and acceptor, respectively, and the values for length and connection angles are from both structural determinations, at temperatures of 298 (1) K and 150 (2) K, being a Symmetry code: -1 + x, y, z; b Symmetry code: 1 + x, y, 1 + z; c Symmetry code: x, y, 1 + z; d Symmetry code: -1 + x, y, 1 + z. TABLE 4

Claims

1. METHOD OF OBTAINING A CRYSTALLINE SOLID FORM OF LAMIVUDINE, characterized by the fact that it comprises the steps (a) dissolution of lamivudine form II in about 1 to 50 ml of bidistilled water, at temperatures between 35 ° C and 50 ° C, under stirring for 2 to 10 minutes, followed by resting for 10 to 30 minutes or until room temperature is reached, (b) adding an aqueous hydrochloric acid solution, stirring the solution for 2 to 10 minutes and ( c) resting the resulting mixture at room temperature, between 25 ° C and 30 ° C, until complete evaporation of the solvent matrix.

2. METHOD OF OBTAINING A CRYSTALLINE SOLID FORM OF LAMIVUDINE, according to claim 1, characterized by the fact that lamivudine form II comprises amounts of about 1 to 40 mg.

3. METHOD OF OBTAINING A CRYSTALLINE SOLID FORM OF LAMIVUDINE, according to claim 1, characterized by the fact that the aqueous hydrochloric acid solution comprises amounts of about 50 to 500 pl with standardized concentration.

4. METHOD OF OBTAINING A CRYSTALLINE SOLID FORM OF LAMIVUDINE, according to claim 3, characterized by the fact that the standardized concentration of the aqueous hydrochloric acid solution comprises about 0.2 to 2% m / vol.

5. LAMIVUDINE SALT, characterized by the fact that it comprises form VI, hydrochloride monohydrate.

6. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claim 5, characterized by the fact that the form of lamivudine monohydrate hydrochloride comprises the crystallographic characterization by X-ray diffraction, at room temperature, presenting the following crystallographic unit cell parameters: a = 5 , 2927 (2) À; b = 17,252 (1) Â; c = 6.8518 (4) Â; α = 90.00 °; β = 98.865 (3) ° and Y = 90.00 °.

7. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claim 5, characterized by the fact that the form of lamivudine monohydrate hydrochloride comprises the crystallographic characterization by X-ray diffraction, at low temperature, presenting the following parameters of a = 5 crystallographic unit cell, 2554 (1) Â; b = 17.1944 (6) Â; c = 6.8210 (2) Â; and the angles oc = 90.00 °; β = 98.774 (2) ° and Y = 90.00 °.

8. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 6 and 7, characterized by the fact that the crystallographic unit cell parameters still comprise standard deviations of ± 0.1 Å and / or ± 0.1 °.

9. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 8, characterized by the fact that the crystallographic asymmetric unit of lamivudine hydrochloride comprises an anionic chloride species and a water molecule.

10. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 9, characterized by the fact that the crystalline packaging comprises one-dimensional chains formed parallel to the crystallographic axis a, containing chloride anions and water molecules interspersed within the structure.

11. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 10, characterized by the fact that the molecular conformation comprises the 2 ', 3'-dideoxyribose ring with the isosteric substitution of the 3'-methylene group by a sulfur atom.

12. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claim 11, characterized by the fact that the molecular conformation still comprises an envelope conformation, where the sulfur atom SI is the most displaced from the least square plane formed by the atoms C6, 02, C5 and C7, away from this plane by 0.806 (5) Â at room temperature and 0.827 (4) Â at low temperature.

13. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 12, characterized by the fact that the sulfur atom is czs-oriented in relation to the pyrimidine ring.

14. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 13, characterized by the fact that the oxygen atom 03, of the hydroxymethyl arm, is comprised axially oriented.

15. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 14, characterized by the fact that the hydroxyl hydrogen atom H3c is comprised of cis positioned in relation to the oxygen atom of the modified 2 ', 3'-didesoxyribose ring.

16. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claim 15, characterized by the fact that the hydrogen atom H3c is still facing away from the spatial domain of the C6-C8 bond, by the C6-C8-O3-H3c torsion angle (-134 (2) ° at room temperature and -133 (3) ° at low temperature).

17. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 16, characterized by the fact that the lamivudine molecule within the structure of lamivudine monohydrate comprises a cis hydroxyl group O3-H3c cis configured in relation to the pyrimidine ring, with a torsion angle 63.7 (4) ° O2-C6-C8-O3 at room temperature and 63.5 (3) ° at low temperature.

18. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 17, characterized by the fact that the pyrimidine nucleus is partly parallel to the longitudinal axis of the 02-C5 bond and inversely oriented to the intracyclic oxygen atom of the five-membered ring.

19. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDRATE, according to claim 18, characterized by the fact that the pyrimidine core still comprises torsion angles O2-C5-N1-C4 (- 13.6 (5) ° at room temperature and -13.3 (3 ) ° at low temperature) and 02- C5-N1-C1 (164.1 (3) ° at room temperature and 163.8 (2) ° at low temperature).

20. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 19, characterized by the fact that lamivudine monohydrate hydrochloride comprises an arrangement of intermolecular hydrogen bonds within the crystalline lattice, where chloride anions and water molecules alternate along the direction [100] forming a ribbon to which lamivudine cations are anchored.

21. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 20, characterized by the fact that lamivudine monohydrate hydrochloride comprises water molecules that interconnect related chloride anions by translational symmetry operation along the direction [100], through hydrogen bonds Ow-Hlw ... Cll and 0w-H2w ... Cll.

22. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 21, characterized by the fact that the direction [100] comprises an ion-dipole interaction between the pyrimidine and modified pentose rings.

23. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDRATE, according to claim 22, characterized by the fact that the interaction is comprised between the positively charged iminic nitrogen atom, N2, and the endocyclic oxygen atom of the altered riboside residue, 02.

24. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDRATE, according to claim 23, characterized by the fact that the nitrogen and oxygen atoms comprise separations of 3.038 (4) A at room temperature and 3.002 (4) Â at 150 (2) K.

25. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 24, characterized by the fact that the molecule still comprises a hydrogen acceptor activity in intermolecular interaction with a lamivudine molecule of the adjacent one-dimensional chain, involving the N3-H3b atoms ... Ow .

26. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDRATE, according to claims 5 to 25, characterized by the fact that the planes of the pyrimidine rings oriented parallel along the direction [102] comprise orthogonal distances between the planes of 1.03 (1) Â at room temperature and 1.07 (1) Á at a temperature of 150 (2) K.

27. LAMIVUDINE MONOHYDRATED CHLORIDATE, according to claims 5 to 26, characterized by the fact that powder X-ray diffraction comprises Bragg reflections in the positions at 20: 10,24; 13.06; 14.04; 16.64; 16.94; 17.70; 19.84; 20.24; 20.44; 22.32; 22.96; 23.62; 24.46; 25.16; 26.30; 26.82; 27.80; 28.30; 28.68; 29.02; 29.58; 30.62; 31.06; 32.72; 33.10; 33.64; 33.84; 34.06; 34.26; 34.66; 34.84; 35.20; 35.28; 35.60; 35.86; 36.36; 37.20; 37.76; 38.26; 38.74; 38.86; 39.11; 39.28; 39.78; 39.92; 40.16; 40.27; 40.42; 40.76; 41.02; 41.16; 41.33; 41.78; 41.90; 42.38; 43.02; 43.26; 43.38; 43.82; 44.06; 44.26; 45.32; 45.48; 46.16; 46.30; 46.46; 46.70; 46.92; 47.14; 47.32; 47.41; 48.14; 48.34; 48.96; 49.08; 49.36; 49.78 ± 0.2 °.

28. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS, according to claims 5 to 27, characterized by the fact that the formulations comprise solid forms.

29. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS, according to claim 28, characterized in that the solid forms comprise powders, granules, capsules, tablets, tablets, coated tablets and / or pills, optionally associated with pharmaceutically acceptable vehicles

30. USES OF THE CRYSTALLINE FORMS OF LAMIVUDINE MONOHYDRATED HYDROCHLORATE, according to claims 1 to 29, characterized by the fact that it comprises the preparation of drugs indicated as anti-HIV (acquired immunodeficiency syndrome - AIDS).