BRPI0903000A2

BRPI0903000A2 - equipment and process for applying high voltage electrical pulses to the electroporation electrochemistry technique in the treatment of neoplasms

Info

Publication number: BRPI0903000A2
Authority: BR
Inventors: Carlos Henrique Maciel Brunner
Original assignee: Carlos Henrique Maciel Brunner
Priority date: 2009-03-20
Filing date: 2009-03-20
Publication date: 2010-12-21

Abstract

EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA APLICAçãO DE PULSOS ELéTRICOS DE ALTA VOLTAGEM PARA A TéCNICA DE ELETROQUIMIOTERAPIA POR ELETROPORAçãO NO TRATAMENTO DE NEOPLASIAS O equipamento dessa patente corresponde a gerador de corrente elétrica de alta voltagem (1), da ordem de 1000 Volts, a ser fornecida em pulsos seqúências por tempo milesimal de segundo, em ondas elétricas quadradas, a ser utilizado na terapia de neoplasias (2). A aplicação dos pulsos elétricos se dá pela colocação de eletrodo, com diversos condutores, que tocarão ou penetrarão no tecido tumoral (3). O paciente deverá receber previamente fármacos quimioterápicos. Tendo sido colocado o eletrodo no tecido tumoral, os pulsos elétricos são disparados. Os pulsos devem ser emitidos em freqúência conhecida de forma previamente determinada. O eletrodo deve ser deslocado sobre a superficie tumoral de maneira que toda a área da neoplasia seja abrangida pela emissão dos pulsos elétricos. A cada pulso elétrico emitido cria-se o fenómeno da eletroporação no qual há desestabilização da membrana das células entre os campos elétricos, criando poros hidrofilicos nas membranas celulares, o que permite a entrada do quimioterápico no citoplasma para provocar morte tumoral. A eletroporação não ocasiona alterações no pH tecidual nem tão pouco eletrólise do tecido, sendo inócuo sem o quimioterápico prévio.HIGH VOLTAGE ELECTRICAL PULSE APPLICATION EQUIPMENT AND PROCESS FOR ELECTROCHEMISTRY TECHNIQUE IN NEOPLASIA TREATMENT The equipment of this patent corresponds to a 1000 Volt high voltage electric current generator (1) to be supplied in pulses. sequences per thousandths of a second, in square electric waves, to be used in the therapy of neoplasms (2). The application of the electric pulses occurs by the placement of electrodes with several conductors that will touch or penetrate the tumor tissue (3). The patient should previously receive chemotherapy drugs. Having placed the electrode in the tumor tissue, the electrical pulses are triggered. Pulses must be emitted at a known frequency in a predetermined manner. The electrode should be moved over the tumor surface so that the entire area of the neoplasm is covered by the emission of the electric pulses. Each electric pulse emitted creates the electroporation phenomenon in which there is destabilization of the cell membrane between the electric fields, creating hydrophilic pores in the cell membranes, which allows the chemotherapeutic entry into the cytoplasm to cause tumor death. Electroporation does not cause changes in tissue pH or tissue electrolysis, and is innocuous without prior chemotherapy.

Description

"EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA APLICAÇÃO DE PULSOSELÉTRICOS DE ALTA VOLTAGEM PARA A TÉCNICA DEELETROQUIMIOTERAPIA POR ELETROPORAÇÃO NO TRATAMENTO DENEOPLASIAS""EQUIPMENT AND PROCESS FOR APPLICATION OF HIGH VOLTAGE PULSES FOR ELECTROPORTION ELECTROPORTION TECHNIQUE IN THE TREATMENT OF DENEOPLASIAS"

A presente patente refere-se a inédito processo e equipamento para otratamento de neoplasias pela aplicação de pulsos elétricos de alta voltagem, emcurtíssimo tempo, para criação do fenômeno de eletroporação pelo qual quimioterápicospreviamente aplicados penetram nas células tumorais e as destroem. O processo deeletroquimioterapia realizado a partir do desenvolvimento desse equipamento passa aser uma técnica inovadora no tratamento de tumores, apresentando ineditismo quando aeficácia e praticamente ausência dos efeitos indesejáveis da quimioterapia tradicional. Oequipamento, assim como a técnica, tem concepção inovadora seguindo o conceitocontemporâneo de aumento de eficácia, redução de custos dos tratamentos, redução deefeitos colaterais, redução do tempo das seções de tratamento. E orientado pelos maismodernos preceitos de engenharia e conhecimentos médicos de forma a criar reais eimensas vantagens de cunho técnico, econômico e de bem estar do paciente.The present patent refers to the unprecedented process and equipment for the treatment of neoplasms by the application of high voltage electrical pulses in a very short time to create the electroporation phenomenon by which previously applied chemotherapeutic agents penetrate and destroy tumor cells. The process of electrochemical therapy carried out from the development of this equipment becomes an innovative technique in the treatment of tumors, presenting unprecedented effectiveness and practically absence of the undesirable effects of traditional chemotherapy. The equipment, as well as the technique, has an innovative conception following the contemporary concept of increased efficacy, reduction of treatment costs, reduction of side effects, reduction of treatment section time. It is guided by the most modern engineering precepts and medical knowledge in order to create real and great advantages in terms of technical, economic and patient well being.

ESTADO DA TÉCNICATECHNICAL STATE

O câncer assola a humanidade levando à morte em muitas ocasiões. Diversassão as formas de tratamento disponíveis na medicina como a cirurgia excisional, aradioterapia, a eletroterapia ou eletrólise monopolar, a imunoterapia, a quimioterapia;todas com maior ou menor efetividade assim como limitações e efeitos não desejadossobre o paciente.Cancer plagues humanity leading to death on many occasions. There are various forms of treatment available in medicine such as excisional surgery, radiotherapy, electrotherapy or monopolar electrolysis, immunotherapy, chemotherapy, all with greater or less effectiveness as well as unwanted limitations and effects on the patient.

A eletroterapia consiste na técnica de inserção de agulhas e ou aplicação deplacas condutoras sobre a superfície tumoral do paciente e a aplicação de correnteelétrica de baixa intensidade, da ordem de 10 volts, por período de horas. A passagemda corrente elétrica no tecido vivo, tumoral ou não, provoca intensa alteração do pHtecidual, elevando-o no cátodo e baixando-o no ânodo, fato que provoca intensasalterações e por fim morte celular. Se houver a aplicação de quimioterápicosconjuntamente à aplicação da corrente elétrica ocorre efeito potencializador e échamada de eletroquimioterapia monopolar por alguns pesquisadores (PI0601668).Electrotherapy is the technique of needle insertion and / or application of conductive plaques on the patient's tumor surface and the application of low-voltage current, of the order of 10 volts, for a period of hours. The passage of electric current in living tissue, tumor or not, causes intense alteration of the pH, raising it in the cathode and lowering it in the anode, a fact that causes intense changes and finally cell death. If chemotherapy is applied together with the application of electric current, a potentiating effect occurs and is called monopolar electrochemotherapy by some researchers (PI0601668).

Esse processo conhecido pela ciência provoca a morte celular por hidrólise, destruindotecidos saudáveis ou neoplásicos, dependendo de onde a corrente elétrica for aplicada.Como os efeitos são dependentes do pólo elétrico da cada eletrodo, o resultado obtidopode variar intensamente se o cátodo for alterado para o ânodo, de forma intencional ouacidental. No mesmo sentido a corrente é de baixa intensidade, para evitar a elevaçãoacentuada da temperatura, o que demanda uma aplicação extremamente longa, durandopor vezes horas, que leva a extremo desconforto do paciente. A passagem da correnteelétrica por período amplo tende a corroer as agulhas de implantação no tecido vivo,gerando produtos que podem ser deletérios à saúde.. Além desses fatos a eletroterapiaassociada à quimioterapia, pode funcionar isoladamente, assim como as drogasquimioterápicos aplicadas, também tem ação se aplicadas sem a corrente elétrica,provocando os mesmos efeitos colaterais já descritos para cada um dos fármacosconhecidos.This process known to science causes cell death by hydrolysis, destroying healthy or neoplastic tissues, depending on where the electrical current is applied. As the effects are dependent on the electrical pole of each electrode, the result can vary greatly if the cathode is changed to anode, intentional or accidental. In the same vein, the current is of low intensity to avoid a sharp rise in temperature, which demands an extremely long application, lasting sometimes hours, which leads to extreme patient discomfort. The passage of the electric current for a long period tends to corrode the implantation needles in the living tissue, generating products that may be harmful to health. In addition to these facts, electrotherapy associated with chemotherapy may work in isolation, as well as applied chemotherapy drugs, also have action if applied without the electric current, causing the same side effects already described for each of the known drugs.

Esse pedido de patente se baseia no princípio da eletroporação que em nadacorresponde à eletroterapia simples ou associada à quimioterapia. Eletroporação é umtermo usado para descrever a abertura, artificialmente, de poros em células oumembranas, por elevação da voltagem através da membrana celular causada pelaaplicação de campos elétricos. A aplicação de pulsos elétricos sobre uma escala detempo de microsegundo a milisegundo é suficiente para produzir essa elevação dopotencial transmembrana (CHEN, C. et al. Membrane electroporation theories: areview. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006).This patent application is based on the principle of electroporation which in turn corresponds to simple or chemotherapy-associated electrotherapy. Electroporation is a term used to describe artificially opening pores in cells or membranes by elevating the voltage across the cell membrane caused by the application of electric fields. The application of electrical pulses on a time scale from microsecond to millisecond is sufficient to produce this transmembrane potential elevation (CHEN, C. et al. Membrane electroporation theories: areview. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006).

O fenômeno da eletroporaçãoprovoca a indução de poros não seletivos na membrana celular, de forma transitória ereversível, sem afetar a viabilidade da célula (CIRIAL, H. C.; LOPEZ, D. S. Laelectroquimioterapia: uma nueva alternativa terapêutica em Ia oncologia. Ver CubanaOncol, v.17, n.3, p. 188-194, 2001), podendo ser utilizada para a introdução de drogas,DNA, anticorpos e plasmídeos dentro da célula (CHEN, C. et al. Membraneelectroporation theories: a review. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006). Nessecontexto surge a eletroquimioterapia, em 1987, por estudos de M. Okino que se utilizado fenômeno da eletroporação para a penetração do quimioterápico nas célulascausando a morte do tecido tumoral. Eletroquimioterapia é, portanto a combinação daadministração de agentes antineoplásicos e da aplicação localizada de pulsos elétricosem tumores in vivo (LEBAR, M. A. et al. Optimisation of pulse parameters in vitro forin vivo electroquemotherapy. Anticancer Res, v.22, p. 1731-1736, 2002), aumentando aconcentração intracelular da droga antitumoral e por conseqüência sua toxicidadecelular (SERSA, G. et al. Electrochemotherapy of tumours. Radiol Oncol, v.40, p.163-174, 2006).The electroporation phenomenon causes the transient and reversible induction of non-selective pores in the cell membrane, without affecting cell viability (CIRIAL, HC; LOPEZ, DS Laelectrochemotherapy: a new therapeutic alternative in Ia oncology. See CubanaOncol, v.17, n.3, pp. 188-194, 2001), which can be used to introduce drugs, DNA, antibodies and plasmids into the cell (CHEN, C. et al. Membraneelectroporation theories: a review. Med Biol Eng Comput, v .44, p.5-14, 2006). In this context, electrochemotherapy emerged in 1987 by M. Okino's studies using the electroporation phenomenon to penetrate chemotherapy into cells causing the death of tumor tissue. Electrochemotherapy is therefore the combination of administration of antineoplastic agents and localized application of electrical pulses to tumors in vivo (LEBAR, MA et al. Optimization of pulse parameters in vitro for in vivo electroquemotherapy. Anticancer Res, v.22, p. 1731-1736, 2002), increasing the intracellular concentration of the antitumor drug and consequently its cellular toxicity (SERSA, G. et al. Electrochemotherapy of tumors. Radiol Oncol, v.40, p.163-174, 2006).

Um dos maiores problemas no tratamento do câncer é aplicar a quantidadesuficiente de droga para ter efeito citotóxico efetivo (SERSA, G. et al.Electrochemotherapy with cisplatin: potentiation of local cisplatin antitumoureffectiveness by application of electric pulses in câncer patients. European Journal ofCâncer, v.34, n.8, p.1213-1218, 1998). Isso é alcançado com a técnica daeletroporação que promove a passagem de agentes químicos para dentro da célulaatravés do uso de pulsos elétricos (HORIUCHI, A. et al. Enhancement of anti-tumoureffect of bleomycin by low-voltage in vivo electroporation: a study of human uterineleiomyosarcomas in nude mice. Int J Câncer, v.88, p.640-644, 2000). O fenômeno daeletroporação para o transporte de drogas através da membrana celular provoca aindução de poros não seletivos na membrana, de forma transitória e reversível, semafetar a viabilidade celular, com o conseqüente aumento da permeabilidade. Essatécnica permite a entrada mais eficiente na célula de drogas citotóxicas que não sedifundem com facilidade através da membrana celular devido sua complexidadeestrutural ou seu peso molecular; aumentando desta forma sua toxicidade e redução nasdoses de aplicação (CIRIAL, H. C.; LÓPEZ, D. S. La electroquimioterapia: uma nuevaalternativa terapêutica em Ia oncologia. Ver Cubana Oncol, v.17, n.3, p. 188-194, 2001).One of the biggest problems in cancer treatment is applying enough drugs to have an effective cytotoxic effect (SERSA, G. et al.Electrochemotherapy with cisplatin: potentiation of local cisplatin antitumourreffectiveness by application of electrical pulses in cancer patients. European Journal of Cancer, v .34, no. 8, p.1213-1218, 1998). This is achieved with the electroporation technique that promotes the passage of chemical agents into the cell through the use of electrical pulses (HORIUCHI, A. et al. Enhancement of anti-tumoureffect of bleomycin in vivo electroporation: a study of human uterineleiomyosarcomas in nude mice (Int J Cancer, v.88, p.640-644, 2000). The electroporation phenomenon for the transport of drugs through the cell membrane causes the transient and reversible induction of non-selective pores in the membrane, thus affecting cell viability, with the consequent increase in permeability. This technique allows the most efficient entry into the cell of cytotoxic drugs that do not easily seditate through the cell membrane due to their structural complexity or molecular weight; thus increasing its toxicity and reducing the dosages of application (CIRIAL, H. C .; LÓPEZ, D. S. Electrochemotherapy: a new therapeutic alternative in Oncology. See Cubana Oncol, v.17, n.3, p. 188-194, 2001).

De acordo com Miklavicic e Kotnik (MIKLAVCIC, D.; KOTNIK, T.Eletroporation for electrochemotherapy and gene therapy. BioelectromagneticMedicine, New York, p.637-656, 2004), uma exposição do tecido suficientemente fortea um campo elétrico, conduz a uma formação de poros hidrofílicos, em que os lipídeossão reorientados de maneira que suas cabeças hidrofílicas fiquem enfrentando os poros,enquanto suas caudas hidrofóbicas permaneçam escondidas dentro da membrana. Aeletroporação induz a uma desorganização da bicamada de lipídeo do extrato córneopresente na membrana celular (DUJARDIN, N. et al. In vivo assessment of skinelectroporation using square wave pulses. Journal of Controlled Release, v.79, p.219-227, 2002).According to Miklavicic and Kotnik (MIKLAVCIC, D; KOTNIK, T.Electroporation for electrochemotherapy and gene therapy. BioelectromagneticMedicine, New York, p.637-656, 2004), an exposure of sufficiently strong tissue to an electric field leads to a formation of hydrophilic pores, in which the lipids are reoriented so that their hydrophilic heads face the pores while their hydrophobic tails remain hidden within the membrane. Electroporation induces disruption of the lipid bilayer of the horny cell extract present in the cell membrane (DUJARDIN, N. et al. In vivo assessment of skin electroporation using square wave pulses. Journal of Controlled Release, v.79, p.219-227, 2002) .

As células tumorais são mais sensíveis a variações em suas microestruturas doque as células dos tecidos sãos. Quando a corrente é aplicada diretamente ao tumor acomposição iônica das células, o fluido ao redor das células cancerosas e o conteúdo deágua das mesmas são consideravelmente alterados, tendo como conseqüência oaumento da difusão das moléculas de água com correntes elétricas (TELLO, M. et al. Ouso da corrente elétrica no tratamento do câncer. Porto Alegre: EDPUCRS, 2004.p.77-83, 2004.), surgindo assim os poros hidrofílicos (CHEN, C. et al. Membraneelectroporation theories: a review. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006 ). Sendoassim, a eletroporação facilita o transporte da droga através da membrana celular pormoléculas pouco ou não permeáveis e também, de preferência, drogas hidrofílicas(SERSA, G. et ai. Electrochemotherapy of tumours. Radiol Oncol, v.40, p. 163-174,2006).Tumor cells are more sensitive to variations in their microstructures than healthy tissue cells. When the current is applied directly to the tumor, the ionic accumulation of the cells, the fluid around the cancer cells and their water content are considerably altered, resulting in increased diffusion of water molecules with electric currents (TELLO, M. et al. The use of electric current in the treatment of cancer Porto Alegre: EDPUCRS, 2004.p.77-83, 2004.), thus emerging hydrophilic pores (CHEN, C. et al. Membraneelectroporation theories: a review. Med Biol Eng Comput , v.44, p.5-14, 2006). Thus, electroporation facilitates drug transport across the cell membrane by poorly or non-permeable molecules and also preferably hydrophilic drugs (SERSA, G. et al. Electrochemotherapy of tumors. Radiol Oncol, v.40, p. 163-174 , 2006).

A aplicação dos pulsos elétricos aos tecidos induz transitória e reversívelredução no fluxo do sangue no local da aplicação destes. A restauração do fluxosangüíneo no tecido normal é muito mais rápida do que nos tumores, fato esse que fazcom que ocorra um represamento da droga no tecido tumoral, fornecendo mais tempopara a ação do quimioterápico. Adicionalmente, este fenômeno impede o sangramentodo tecido, sendo importante em situações de tumores hemorrágicos (SERSA, G. et al.Electrochemotherapy of tumours. Radiol Oncol, v.40, p. 163-174, 2006 ).The application of electrical pulses to tissues induces transient and reversible reduction in blood flow at the site of their application. The restoration of blood flow in normal tissue is much faster than in tumors, a fact that causes the drug to dampen in the tumor tissue, providing more time for chemotherapeutic action. Additionally, this phenomenon prevents tissue bleeding and is important in situations of hemorrhagic tumors (SERSA, G. et al. Electrochemotherapy of tumors. Radiol Oncol, v.40, p. 163-174, 2006).

Segundo Miyazaki et al (MIYAZAKI, S. et al. Possible involvement ofantitumor immunity in the eradication of colon 26 induced by low-voltageelectrochemotherapy with bleomycin. Surg Today, v.33, p.39-44, 2003 ), aeletroquimioterapia aumenta a resposta imune aos tumores e a infiltração de célulasinflamatórias nos nódulos tumorais tratados com pulsos elétricos e quimioterápico.Baseado neste fenômeno é possível que um mecanismo imune esteja envolvido naregressão do tumor após o tratamento com eletroquimioterapia.According to Miyazaki et al (MIYAZAKI, S. et al. Possible involvement of antitumor immunity in the eradication of colon 26 induced by low-voltage electrochemotherapy with bleomycin. Surg Today, v.33, p.39-44, 2003), electro-chemotherapy increases response tumors and infiltration of inflammatory cells into tumor nodules treated with electrical and chemotherapeutic pulses. Based on this phenomenon, it is possible that an immune mechanism may be involved in tumor regression following treatment with electrochemotherapy.

A base física química do tratamento permite dizer que a terapia será eficazindependentemente da histologia do tumor (GIARDINO, R. et al. Electrochemotherapya novel approach to the treatment of metastatic nodules on the skin and subcutaneoustissues. Biomedicine e Pharmacotherapy, v.60, p.458-462, 2006). Para o sucesso daeletroquimioterapia são necessários basicamente dois fatores: (i) efetiva distribuição dadroga citotóxica em doses apropriadas no tumor e (ii) permeabilização da grandemaioria das células tumorais (SATKAUSKAS, S. et al. Effetiviness of tumorelectrochemotherapy as a function of electric pulse strength and duration.Bioelectrochemistry, v.65, p.105-111, 2005). O sucesso da eletroquimioterapiadepende de uma ótima concentração da droga antineoplásica dentro do tumor durante aaplicação do pulso elétrico (AMINKOV, B.; MANOV, V. Electrochemotherapy - Anovel method of treatment of malignant tumours in dog. Bulgarian Journal ofVeterinary Medicine, v.7, n.4, p.209-213, 2004).The chemical physical basis of the treatment allows us to say that the therapy will be effective regardless of the tumor histology (GIARDINO, R. et al. Electrochemotherapya novel approach to the treatment of metastatic nodules on the skin and subcutaneumstissues. Biomedicine and Pharmacotherapy, v.60, p. 458-462, 2006). The success of electrochemotherapy requires basically two factors: (i) effective cytotoxic drug distribution at appropriate doses in the tumor and (ii) permeabilization of the great majority of tumor cells (SATKAUSKAS, S. et al. and duration.Bioelectrochemistry, v.65, p.105-111, 2005). The success of electrochemotherapy depends on an optimal concentration of antineoplastic drug within the tumor during electrical pulse application (AMINKOV, B.; MANOV, V. Electrochemotherapy - Anovel method of treatment of malignant tumors in dog. Bulgarian Journal of Veterinary Medicine, v.7, No. 4, p.209-213, 2004).

Segundo Gothelf, Mir e Gehl (GOTHELF, A.; MIR, L. M.; GEHL, J.Electrochemotherapy: results of câncer treatment using enhanced delivery of bleomicinby electroporation. Câncer Treatment Reviews, v.29, p.371-387, 2003) no tratamentocom eletroquimioterapia, o antineoplásico pode ser administrado por via intravenosa ouinjeção intratumoral. A dose intravenosa administrada é similar às doses usadas notratamento convencional de quimioterapia em superfície corpórea (m2), já a doseintratumoral é usualmente baseada no volume do tumor em cm3, sendo menor que adose intravenosa.According to Gothelf, Mir and Gehl (GOTHELF, A.; MIR, LM; GEHL, J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin electroporation. Cancer Treatment Reviews, v.29, p.371-387, 2003) in treatment with electrochemotherapy, the antineoplastic may be administered intravenously or intratumoral injection. The intravenous dose administered is similar to the doses used in conventional body surface chemotherapy (m2), whereas the intratumoral dose is usually based on the tumor volume in cm3, being smaller than intravenous adose.

Os instrumentos para realização da eletroquimioterapia consistem em umgerador de pulsos elétricos e eletrodos para distribuição destes. O gerador regula o tipode onda, a freqüência do pulso e a intensidade do campo elétrico, tendo como principalobjetivo gerar campos elétricos controlados. Já os eletrodos, devem delimitar a áreatumoral, realizando uma distribuição instantânea do pulso elétrico no campodelimitado, o que permite uma grande variedade de voltagem, permitindo alcançar eregular o número de pulsos e duração destes (SPUGNINI, E. P.; CITRO, G.;PORRELLO, A. Rational design of new electrodes for electrochemotherapy. Jorn ExpClin Câncer Res, v.24, n.2, p.245-254, 2005).The electrochemotherapy instruments consist of an electric pulse generator and electrodes for their distribution. The generator regulates the wave type, pulse frequency and electric field intensity, having as main objective to generate controlled electric fields. The electrodes, on the other hand, should delimit the artery tumor, performing an instantaneous distribution of the electric pulse in the limited field, which allows a wide range of voltage, allowing to reach and regulate the number of pulses and their duration (SPUGNINI, EP; CITRO, G.; PORRELLO, A. Rational design of new electrodes for electrochemotherapy (Jorn ExpClin Cancer Res, v.24, n.2, p.245-254, 2005).

Os tipos de ondas mais comumente utilizadas na eletroquimioterapia são:exponencial monofásica, monofásica retangular ou quadrada, bifásico retangular erajadas de pulsos bifásicos (SPUGNINI, E. P.; CITRO, G.; PORRELLO, A. Rationaldesign of new electrodes for electrochemotherapy. Jorn Exp Clin Câncer Res, v.24,n.2, p.245-254, 2005).The most commonly used wave types in electrochemotherapy are: single-phase exponential, rectangular or square single-phase, biphasic rectangular pulse-phase exponential (SPUGNINI, EP; CITRO, G .; PORRELLO, A. Rationaldesign of new electrodes for electrochemotherapy. Res, v.24, n.2, p.245-254, 2005).

O tamanho e o tipo dos eletrodos devem ser usados baseados na intensidade docampo elétrico, na característica das lesões tumorais, no tipo de onda e na freqüênciadesejada (SPUGNINI, E. P.; CITRO, G.; PORRELLO, A. Rational design of newelectrodes for electrochemotherapy. Jorn Exp CIin Câncer Res, v.24, n.2, p.245-254,2005). A quantidade dos pulsos elétricos é dada pela seguinte equação: Q (J) = V2 χ T(4.2 R), onde Q é a freqüência em jaules, V é a voltagem, R é a resistência em ohms eT é a duração do período em segundos. Conseqüentemente, em termos de freqüênciagerada, uma eletroporação de 1,000 V/ cm por 100 microsegundos é equivalente a 25V/ cm por 160 microsegundos (1 pulso por 160 microsegundos ou 2 pulsos por 80microsegundos) (HORIUCHI, A. et al. Enhancement of anti-tumour effect ofbleomycin by low-voltage in vivo electroporation: a study of human uterineleiomyosarcomas in nude mice. Int J Câncer, v.88, p.640-644, 2000).The size and type of the electrodes should be used based on the intensity of the electric field, the characteristic of the tumor lesions, the type of wave and the desired frequency (SPUGNINI, EP; CITRO, G.; PORRELLO, A. Rational design of new electrodes for electrochemotherapy. Jorn Exp CIin Cancer Res, v.24, n.2, p.245-254,2005). The quantity of the electric pulses is given by the following equation: Q (J) = V2 χ T (4.2 R), where Q is the frequency in cells, V is the voltage, R is the resistance in ohms and T is the duration of the period in seconds Consequently, in terms of the frequency generated, an electroporation of 1,000 V / cm per 100 microseconds is equivalent to 25V / cm per 160 microseconds (1 pulse per 160 microseconds or 2 pulses per 80microseconds) (HORIUCHI, A. et al. Enhancement of anti- tumor effect of bleomycin by low-voltage in vivo electroporation: a study of human uterineleiomyosarcomas in nude mice (Int J Cancer, v.88, p.640-644, 2000).

A utilização isolada de pulsos elétricos não produz efeito sobre odesenvolvimento do tumor, é necessário combinar pulsos elétricos juntamente comdrogas quimioterápicas (MIR, L. M. Therapeutic perspectives of in vivo cellelectropermeabilization. Bioelectrochemistry, v.53, p. 1-10, 2000).Isolated use of electrical pulses has no effect on tumor development, it is necessary to combine electrical pulses together with chemotherapy drugs (MIR, L. M. Therapeutic perspectives of in vivo cellelectropermeabilization. Bioelectrochemistry, v.53, p. 1-10, 2000).

Os resultados da eletroquimioterapia são variáveis, na combinação combleomicina intralesional, foi observada resposta completa em 98% dos casos decarcinoma de célula basal, 81% em metástases de melanoma e 80% para sarcoma decélulas escamosas, tendo um total de 90,9% de respostas completas. Nenhumacomplicação foi desenvolvida durante o tratamento e nenhum paciente queixou-se dedor aos pulsos elétricos, aonde foi administrado no local do tumor solução de lidocaína1% para evitar ou diminuir a dor secundária à injeção intralesional e a inserção dasagulhas do eletrodo no nódulo tumoral. As contrações musculares secundárias aospulsos elétricos foram bem toleradas (CUEVAS, S. R. et al. Electrochemotherapy inprimary and metastatic skin tumors: phase II trial using intralesional bleomycin.Archives of Medicai Res, v.32, p.273-276, 2001).The results of electrochemotherapy are variable. In combination with intralesional bleomycin, a complete response was observed in 98% of basal cell decarcinoma cases, 81% in melanoma metastases and 80% in squamous cell sarcoma, with a total of 90.9% responses. complete. No complications were developed during treatment and no patient complained of electrical pulses, where 1% lidocaine solution was administered at the tumor site to prevent or decrease pain secondary to intralesional injection and insertion of the electrode needles into the tumor nodule. Muscle contractions secondary to electrical pulses were well tolerated (CUEVAS, S. R. et al. Inprimary electrochemotherapy and metastatic skin tumors: phase II trial using intralesional bleomycin. Archives of Medical Res, v.32, p.273-276, 2001).

Por tratar-se de uma alternativa terapêutica recente, os trabalhos experimentaisestão sendo realizados com equipamentos específicos para eletroporação emlaboratório, utilizados para inclusão de DNA, anticorpos e plasmídeos dentro da célula,nos estudos de terapias gênicas e clonagens. Dessa forma, os eletrodos e a calibraçãodo equipamento foram adaptados ao uso em camundongos de experimentação eproduziram bons resultados. Após os extensos estudos laboratoriais e inicial utilizaçãoem pacientes oncológicos, houve limitações quanto à capacidade de adaptação dosaparelhos de eletroporação de experimentação para o uso clínico, no que diz respeito àconformação dos eletrodos, calibração da intensidade de corrente, tipo de onda, tempode duração e número de pulsos emitidos de forma a restringir drasticamente aaplicabilidade da técnica de eletroquimioterapia por eletroporação.As this is a recent therapeutic alternative, the experimental work is being performed with specific equipment for laboratory electroporation, used to include DNA, antibodies and plasmids within the cell, in gene therapy and cloning studies. Thus, the electrodes and the calibration of the equipment were adapted for use in experimental mice and produced good results. After extensive laboratory and initial studies using cancer patients, there were limitations on the adaptability of experimental electroporation equipment for clinical use with respect to electrode configuration, current intensity calibration, wave type, duration time and number. pulses emitted in such a way as to drastically restrict the applicability of the electroporation electrochemotherapy technique.

Nesse contexto, diversos pesquisadores da comunidade européia (ESOPE)uniram seus esforços e desenvolveram um protótipo para disseminação doconhecimento e aplicação da técnica, tendo sido inclusa no programa de saúde públicade alguns desses países. Atualmente, a terapia é utilizada na China e em muitos paísesda Europa, principalmente na França, Itália, Alemanha e Slovênia (TELLO, M. et al. Ouso da corrente elétrica no tratamento do câncer. Porto Alegre: EDPUCRS, 2004.p.77-83, 2004)In this context, several researchers from the European Community (ESOPE) joined their efforts and developed a prototype for the dissemination of knowledge and application of the technique, having been included in the public health program of some of these countries. Currently, therapy is used in China and many countries in Europe, especially France, Italy, Germany, and Slovenia (TELLO, M. et al. Use of electrical current in cancer treatment. Porto Alegre: EDPUCRS, 2004.p.77 -83, 2004)

A despeito dos bons resultados obtidos, a técnica de eletroquimioterapia poreletroporação não é empregada no Brasil, por não existem aparelhos disponíveis o quemuito dificulta o acesso e novos conhecimentos a essa tão promissora alternativa detratamento em pacientes oncológicos.Despite the good results obtained, the electrochemotherapy by electroporation technique is not used in Brazil, because there are no devices available which greatly hinders access and new knowledge to this promising alternative treatment in cancer patients.

Pelo exposto, o objetivo desse equipamento é fornecer pulsos elétricos de altaintensidade e curtíssimo tempo, capazes de criar o fenômeno de eletroporação, e quepermita ao quimioterápico sua ação celular. O aparelho é provido de eletrodos dediversas dimensões e formas, assim como o calibre de suas agulhas ou placas é variávelpara melhor acomodação à superfície tumoral.Therefore, the objective of this equipment is to provide high-intensity and very short time electric pulses, capable of creating the electroporation phenomenon, and allowing the chemotherapeutic agent its cellular action. The device is provided with electrodes of various sizes and shapes, as well as the caliber of its needles or plates is variable for better accommodation to the tumor surface.

Com intuito de tornar clara a visualização do equipamento e processo deeletroquimioterapia por eletroporação de alta voltagem no tratamento de tumores estãoanexadas ilustrações as quais se fazem referências para melhor elucidar adescriçãodetalhada que se segue:In order to clarify the visualization of the high voltage electroporation electrotherapy equipment and process in the treatment of tumors, the following illustrations are attached to better clarify the detailed description below:

A figura 1 representa o esquema elétrico do equipamento;Figure 1 represents the electrical scheme of the equipment;

A figura 2 representa a perspectiva frontal do equpamentoFigure 2 represents the front perspective of the equipment.

A figura 3 representa o eletrodo inserido em nódulo tumoral.Figure 3 represents the electrode inserted into the tumor nodule.

OBJETIVOS DA INVENÇÃOOBJECTIVES OF THE INVENTION

A eletroquimioterapia por eletroporação é uma técnica médica inovadora que trarábenefícios palpáveis aos pacientes em prazo de tempo bastante curto, mesmo paratumores antes sem alternativas terapêuticas viáveis.Electroporation electrochemotherapy is an innovative medical technique that will bring tangible benefits to patients in a very short period of time, even before previously without viable therapeutic alternatives.

A técnica é pouco invasiva, não necessita anestesia geral para sua aplicação, reduzdrasticamente a dose de quimioterápico aplicada reduzindo os efeitos indesejáveis.The technique is not invasive, does not require general anesthesia for its application, dramatically reducing the dose of chemotherapy applied reducing the undesirable effects.

Os pulsos elétricos são aplicados em frações de segundo o que reduz as seções deeletroquimioterapia a minutos.The electric pulses are applied in fractions of a second which reduces the electrochemotherapy sections to minutes.

A técnica não requer treinamento específico bastando a formação na área da saúdepara a operação. Não necessita internação por ser de baixa invasão e ser, praticamente,isento de efeitos colaterais, podendo ser utilizado em nível ambulatorial o que permiteque a técnica seja empregada até mesmo distante dos centros urbanos.The technique does not require specific training; health training is sufficient for the operation. It does not require hospitalization because it has a low invasion and is practically free of side effects and can be used on an outpatient basis, which allows the technique to be used even away from urban centers.

O manuseio do equipamento é bastante simples e seguro não ocorrendo o risco decontaminação por radiação como em outras técnicas.The handling of the equipment is very simple and safe and there is no risk of radiation contamination as in other techniques.

O equipamento é extremamente portátil e leve, o que permite sua utilização fora decentros hospitalares, reduzindo drasticamente o custo dos tratamentos.The equipment is extremely portable and lightweight, which allows its use outside decent hospitals, drastically reducing the cost of treatments.

O aparelho é de simples construção permitindo um custo baixíssimo ao sistemamédico e por conseqüência ao paciente.The device is of simple construction allowing a very low cost to the medical system and consequently to the patient.

Praticamente não há manutenção havendo necessidade apenas da troca doseletrodos entre os pacientes por questões sanitárias.O equipamento é construído com fim específico eletroquimioterapia poreletroporação, com fim clínico, possuindo parâmetros controláveis e eletrodosespecíficos para perfeita utilização no tratamento de tumores.There is practically no maintenance, requiring only the exchange of electrodes between patients for health reasons. The equipment is built with specific purpose electroporation electroporation, with clinical purpose, having controllable parameters and specific electrodes for perfect use in the treatment of tumors.

Com o desenvolvimento do equipamento desse pedido de patente, aeletroquimioterapia por eletroporação passa a ser disponível no mercado nacional a umcusto muito baixo, podendo ser incorporada ao arsenal terapêutico oncológicobrasileiro.With the development of the equipment of this patent application, electroporation electrochemical therapy becomes available in the national market at a very low cost and can be incorporated into the Brazilian oncological therapeutic arsenal.

DESCRIÇÃO DO EQUIPAMENTOEQUIPMENT DESCRIPTION

O equipamento desenvolvido consiste em uma fonte de corrente elétrica que éfornecida sob a forma de pulsos de 100 micro segundos cada, em uma freqüênciapreviamente determinada no aparelho, e em número de pulsos regulados segundo anecessidade de cada caso. O equipamento é alimentado por uma corrente elétrica de110 ou 220 volts e produz uma tensão de saída de 1000 volts (Fig.l). A energia elétricaé fornecida ao tecido tumoral por meio de eletrodos, de agulhas de aço inox ou placas,dispostas geometricamente, com espaçamento de até 10 mm entre o ânodo e o cátodo.The developed equipment consists of a source of electric current that is supplied in the form of pulses of 100 micro seconds each, in a previously determined frequency in the device, and in number of pulses regulated according to the need of each case. The equipment is powered by an electric current of 110 or 220 volts and produces an output voltage of 1000 volts (Fig. 1). Electrical energy is supplied to the tumor tissue by means of electrodes, stainless steel needles or plates, geometrically arranged, with a spacing of up to 10 mm between the anode and cathode.

PROCEDIMENTOS DE MANUSEIOHANDLING PROCEDURES

Pela análise do paciente deve ser escolhido o eletrodo que melhor se adapte ascondições exigidas. Esse eletrodo deve ser acoplado no painel do equipamento pormeio de encaixe do um botão de pinos.From patient analysis, the electrode that best fits the required conditions should be chosen. This electrode should be coupled to the equipment panel by snap-fitting a pin button.

O pedal de disparo dos pulsos deve ser ligado ao aparelho através da adaptação docabo ao console central.The pulse trigger must be connected to the device by adapting the cable to the center console.

O equipamento (Fig. 2) deve ser ligado à rede de alimentação local, que pode ser110 ou 220 volts de maneira indistinta, por meio de tomada tradicional.The equipment (Fig. 2) must be connected to the local mains, which can be 110 or 220 volts indistinctly, through a traditional plug.

No painel frontal o equipamento deve ser ligado por pressão na chave identificada.A lâmpada LED se acenderá e um sinal sonoro será emitido.On the front panel the equipment must be turned on by pressing the identified switch. The LED lamp will light up and a beep will sound.

Deve-se definir o número de pulsos a serem aplicados no tumor e isso se faz porpressão nos botões definidos no painel frontal. A cada escolha uma lâmpada LED seacenderá identificando o número escolhido.You must set the number of pulses to be applied to the tumor and this is done by pressing the buttons set on the front panel. At each choice an LED lamp will light up identifying the chosen number.

O paciente deve receber o quimioterápico de escolha.The patient should receive the chemotherapy of choice.

O eletrodo deve ser aplicado sobre o tumor (Fig. 3)e os pulsos elétricos devem serdisparados. Acender-se-á uma lâmpada LED durante a entrega de cada pulso assimcomo um sinal sonoro será emitido.The electrode should be applied to the tumor (Fig. 3) and the electrical pulses should be triggered. An LED lamp will light up during the delivery of each pulse as soon as a beep will sound.

O eletrodo deverá ser deslocado e novos pulsos disparados para cobrir toda asuperfície tumoral.O equipamento deverá ser desligado por meio do botão de controle no painelfrontal.The electrode should be displaced and new pulses fired to cover the entire tumor surface. The equipment should be turned off via the control button on the front panel.

O eletrodo deverá ser desconectado do console.The electrode should be disconnected from the console.

O equipamento deverá ter sua tomada removida da fonte de alimentação.The equipment must have its outlet removed from the power supply.

Claims

1. - HIGH VOLTAGE ELECTRICAL PULSE APPLICATION EQUIPMENT FOR NEOPLASIAN TREATMENT ELECTROCHEMY THERAPY "characterized by the generation of high voltage electrical current, of the order of 1000 volts, to be supplied by pulses of pulses per thousandth of a second. The application of the electrical pulses uses electrodocom several electrical conductors, in the form of needles or plates, arranged in a way that will touch or penetrate the tumor tissue directly. The conductors will be separated by millimeter distance and connected by leads from the electrode to the voltage generator Pulses must be emitted at a known frequency and at a predetermined number on the device Each pulse occurs within milliseconds The pulse sequences will be determined by the equipment operator in advance and the trigger will be f driven by a specific mechanism.

2. - "PROCESS FOR APPLICATION OF HIGH VOLTAGE ELECTRICAL PULSES FOR THE TECHNIQUE OF ELECTROCHEMIOTHERAPY PORELETROPORATION IN THE TREATMENT OF NEOPLASMS", characterized by the following sequence of procedures: - The patient should choose the electrode that best suits the required conditions. The electrode must be coupled to the equipment panel by means of a push button. - The pulse trigger pedal must be connected to the device by adapting the cable to the center console. - The equipment must be connected to the local power network, which is can be 110 or - 220 volts indistinctly, by means of a traditional plug. The LED light will come on and a beep will sound.- You must set the number of pulses to be applied to the tumor and this is done by pressing the buttons set on the front panel. At each choice an LED lamp will light up identifying the chosen number- The patient should receive the chemotherapy of choice.- The electrode should be applied over the tumor- The electrical pulses should be triggered by pedal activation.- The electrode should be dislocated and new. pulses fired to cover the entire tumor surface.- After the entire tumor surface is covered by the electrical pulses the electrode must be removed permanently.- The equipment should be turned off by means of the control button on the panel. from the power supply.- The electrode must be disconnected from the console.