REFERÊNCIA CRUZADACROSS REFERENCE
Este pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório N° 60/977.957, depositado em 5 de outubro de 2007; Pedido U.S. Provisório N° 61/066.353, depositado em 19 de fevereiro de 2008; Pedido U.S. Provisório N° 61/043,127, depositado em 7 de abril de 2008; Pedido U.S. Provisório N° 61/051,657, depositado em 8 de maio de 2008; e Pedido U.S. Provisório N° 61/060.083, depositado em 9 de junho de 2008, cada um deles aqui incorporado por referência em sua totalidade.This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 60/977,957, filed October 5, 2007; U.S. Provisional Application No. 61/066353, filed February 19, 2008; U.S. Provisional Application No. 61/043,127, filed April 7, 2008; U.S. Provisional Application No. 61/051,657, filed May 8, 2008; and U.S. Provisional Application No. 61/060,083, filed June 9, 2008, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃOFUNDAMENTALS OF THE INVENTION
Doenças neurodegenerativas como, por exemplo, glaucoma, degeneração macular e doença de Alzheimer, afetam milhões de pacientes em todo o mundo. Como a perda de qualidade de vida associada a essas doenças é considerável, a pesquisa e o desenvolvimento de fármacos nessa área são de grande importância.Neurodegenerative diseases such as glaucoma, macular degeneration and Alzheimer's disease affect millions of patients worldwide. As the loss of quality of life associated with these diseases is considerable, research and drug development in this area are of great importance.
A degeneração macular relacionada à idade (AMD) afeta entre dez e quinze milhões de pacientes nos Estados Unidos, e é a causa principal de cegueira em populações de idosos em todo o mundo. A AMD afeta a visão central e causa a perda de células fotorreceptoras na parte central de retina denominada mácula. A degeneração macular pode ser classificada em dois tipos: forma seca e forma úmida. A forma seca é mais comum do que a úmida; cerca de 90% de pacientes com degeneração macular relacionada à idade são diagnosticados com a forma seca. A forma úmida da doença e a atrofia geográfica, que é o fenótipo do estágio final da AMD da forma seca, causa a perda de visão mais séria.Age-related macular degeneration (AMD) affects between ten and fifteen million patients in the United States, and is the leading cause of blindness in elderly populations worldwide. AMD affects central vision and causes the loss of photoreceptor cells in the central part of the retina called the macula. Macular degeneration can be classified into two types: dry form and wet form. The dry form is more common than the wet one; about 90% of patients with age-related macular degeneration are diagnosed with the dry form. The wet form of the disease and geographic atrophy, which is the end-stage phenotype of dry form AMD, cause the most serious loss of vision.
Acredita-se que todos os pacientes que desenvolvem a AMD da forma úmida tenham desenvolvido previamente a AMD da forma seca por um período de tempo prolongado. As causas exatas da AMD ainda são desconhecidas. A forma seca de AMD pode resultar do envelhecimento e adelgaçamento de tecidos maculares associados à deposição de pigmento no epitélio pigmentar da retina macular. Na AMD da forma úmida, novos vasos sangüíneos crescem abaixo da retina, formam tecido cicatricial, sangram e extravasam líquido. A retina sobrejacente pode ser danificada gravemente, criando áreas "cegas" na visão central.All patients who develop wet AMD are believed to have previously developed dry AMD for an extended period of time. The exact causes of AMD are still unknown. The dry form of AMD can result from aging and thinning of macular tissues associated with pigment deposition in the macular retinal pigment epithelium. In wet form AMD, new blood vessels grow beneath the retina, form scar tissue, bleed, and leak fluid. The overlying retina can be severely damaged, creating "blind" areas in central vision.
Para a grande maioria de pacientes que possuem a forma seca de AMD, ainda não há disponível nenhum tratamento eficaz. Como a forma seca de AMD precede o desenvolvimento da forma úmida de AMD, a intervenção terapêutica para evitar ou retardar a progressão da doença na AMD da forma seca beneficiaria pacientes com a forma seca de AMD e pode reduzir a incidência da forma úmida de AMD.For the vast majority of patients who have the dry form of AMD, no effective treatment is yet available. As the dry form of AMD precedes the development of the wet form of AMD, therapeutic intervention to prevent or delay disease progression in dry form AMD would benefit patients with the dry form of AMD and may reduce the incidence of the wet form of AMD.
O declínio da visão percebido pelo paciente ou alterações características detectadas por um oftalmologista durante um exame ocular de rotina podem ser o primeiro indicador de AMD. A formação de "drusas", ou restos membranosos abaixo do epitélio pigmentar da retina da mácula, é frequentemente o primeiro sinal físico de que a AMD está se desenvolvendo. Os sintomas tardios incluem a distorção percebida de linhas retas, e, em casos avançados, uma área borrada escura, ou uma área com visão ausente, surge no centro da visão; e/ou pode haver alterações da percepção de cores.A patient's perceived decline in vision or characteristic changes detected by an ophthalmologist during a routine eye exam may be the first indicator of AMD. The formation of "druses," or membranous debris beneath the retinal pigment epithelium of the macula, is often the first physical sign that AMD is developing. Late symptoms include perceived distortion of straight lines, and in advanced cases a dark blurred area, or an area with absent vision, appears in the center of vision; and/or there may be changes in color perception.
Formas diferentes de degenerações maculares ligadas geneticamente também podem ocorrer em pacientes mais jovens. Em outras maculopatias, fatores na doença são fatores hereditários, nutricionais, traumáticos, infecção ou outros fatores ecológicos.Different forms of genetically linked macular degenerations can also occur in younger patients. In other maculopathies, factors in the disease are hereditary, nutritional, traumatic, infection, or other ecological factors.
O glaucoma é um termo amplo usado para descrever um grupo de doenças que causa uma perda do campo lentamente progressiva, normalmente de forma assintomática. A ausência de sintomas pode levar a um diagnóstico retardado de glaucoma até os estágios terminais da doença. A prevalência do glaucoma é estimada como sendo de 2,2 milhões nos Estados Unidos, com cerca de 120.000 casos de cegueira atribuíveis à condição. A doença é particularmente prevalente no Japão, que possui quatro milhões de casos registrados. Em muitas partes do mundo, o tratamento é menos acessível do que nos Estados Unidos e no Japão e, dessa forma, o glaucoma se situa como uma causa importante de cegueira em todo o mundo. Mesmo quando os indivíduos que sofrem de glaucoma não ficam cegos, sua visão é freqüentemente gravemente prejudicada.Glaucoma is a broad term used to describe a group of diseases that cause slowly progressive field loss, usually asymptomatically. The absence of symptoms can lead to a delayed diagnosis of glaucoma until the terminal stages of the disease. The prevalence of glaucoma is estimated to be 2.2 million in the United States, with approximately 120,000 cases of blindness attributable to the condition. The disease is particularly prevalent in Japan, which has four million recorded cases. In many parts of the world, treatment is less accessible than in the United States and Japan, and as such, glaucoma is a major cause of blindness worldwide. Even when glaucoma sufferers are not blind, their vision is often severely impaired.
A perda progressiva do campo visual periférico no glaucoma é causada pela morte de células ganglionares na retina. As células ganglionares são um tipo específico de neurônio de projeção que conecta o olho ao cérebro. O glaucoma é normalmente acompanhado por um aumento da pressão intra-ocular. O tratamento atual inclui o uso de fármacos que reduzem a pressão intra-ocular; no entanto, os métodos contemporâneos para reduzir a pressão intra-ocular são freqüentemente insuficientes para interromper completamente a progressão da doença. Acredita-se que as células ganglionares sejam suscetíveis à pressão e possam sofrer degeneração permanente antes da redução da pressão intra-ocular. Observa-se um número crescente de casos de glaucoma de pressão normal nos quais as células ganglionares se degeneram, sem um aumento observado da pressão intra-ocular. Os fármacos atuais para o glaucoma apenas tratam a pressão intra-ocular e são ineficazes na prevenção ou reversão da degeneração das células ganglionares.Progressive loss of the peripheral visual field in glaucoma is caused by the death of ganglion cells in the retina. Ganglion cells are a specific type of projection neuron that connects the eye to the brain. Glaucoma is usually accompanied by an increase in intraocular pressure. Current treatment includes the use of drugs that reduce intraocular pressure; however, contemporary methods to reduce intraocular pressure are often insufficient to completely halt disease progression. Ganglion cells are believed to be susceptible to pressure and may undergo permanent degeneration before the intraocular pressure decreases. There is an increasing number of cases of normal pressure glaucoma in which the ganglion cells degenerate, without an observed increase in intraocular pressure. Current glaucoma drugs only treat intraocular pressure and are ineffective in preventing or reversing ganglion cell degeneration.
Relatos recentes sugerem que o glaucoma é uma doença neurodegenerativa, similar à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson no cérebro, exceto pelo fato de que afeta especificamente os neurônios retinianos. Os neurônios retinianos do olho se originam dos neurônios do diencéfalo do cérebro. Embora os neurônios retinianos sejam freqüentemente considerados erroneamente como não sendo parte do cérebro, as células retinianas são componentes cruciais do sistema nervoso central, interpretando os sinais das células sensíveis à luz.Recent reports suggest that glaucoma is a neurodegenerative disease, similar to Alzheimer's disease and Parkinson's disease in the brain, except that it specifically affects retinal neurons. The retinal neurons in the eye originate from the diencephalon neurons in the brain. Although retinal neurons are often mistakenly considered not to be part of the brain, retinal cells are crucial components of the central nervous system, interpreting the signals from light-sensitive cells.
A doença de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência entre os idosos. A demência é um distúrbio cerebral que afeta seriamente a habilidade de uma pessoa para efetuar suas atividades diárias. A doença de Alzheimer é uma doença que afeta quatro milhões de pessoas somente nos Estados Unidos. Ela é caracterizada por uma perda de células nervosas em áreas do cérebro que são vitais para a memória e outras funções mentais. Os fármacos atualmente disponíveis podem melhorar os sintomas da AD por um período de tempo relativamente finito, mas não há fármacos disponíveis que tratem a doença ou interrompam completamente o declínio progressivo da função mental.Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia among the elderly. Dementia is a brain disorder that seriously affects a person's ability to carry out daily activities. Alzheimer's disease is a disease that affects four million people in the United States alone. It is characterized by a loss of nerve cells in areas of the brain that are vital for memory and other mental functions. Currently available drugs can improve AD symptoms for a relatively finite period of time, but there are no drugs available that treat the disease or completely halt the progressive decline in mental function.
Pesquisas recentes sugerem que as células gliais que apóiam os neurônios ou as células nervosas possam ter defeitos nos pacientes com AD, mas a causa da AD permanece desconhecida. Indivíduos com AD parecem ter uma incidência maior de glaucoma e degeneração macular relacionada à idade, indicando que uma patogênese similar possa estar presente nessas doenças neurodegenerativas do olho e do cérebro (veja Giasson e cols., Free Radie. Biol. Med. 32: 1.264-75 (2002); Johnson e cols. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 11.830-35 (2002); Dentchev e cols., Mol. Vis. 9: 184-90 (2003)).Recent research suggests that glial cells that support neurons or nerve cells may have defects in AD patients, but the cause of AD remains unknown. Individuals with AD appear to have a higher incidence of glaucoma and age-related macular degeneration, indicating that a similar pathogenesis may be present in these neurodegenerative diseases of the eye and brain (see Giasson et al., Free Radie. Biol. Med. 32: 1,264 -75 (2002); Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 11,830-35 (2002); Dentchev et al., Mol. Vis. 9: 184-90 (2003)).
A morte da célula neuronal está subjacente à patologia dessas doenças. Infelizmente, foram descobertas poucas composições e métodos que aumentam a sobrevida da célula neuronal retiniana, particularmente a sobrevida da célula fotorreceptora. Portanto, existe uma necessidade para identificar e desenvolver composições que possam ser usadas para o tratamento e profilaxia de diversas doenças e distúrbios retinianos que têm a morte da célula neuronal como um elemento primário, ou associado, em sua patogênese.Neuronal cell death underlies the pathology of these diseases. Unfortunately, few compositions and methods have been discovered that increase retinal neuronal cell survival, particularly photoreceptor cell survival. Therefore, there is a need to identify and develop compositions that can be used for the treatment and prophylaxis of various retinal diseases and disorders that have neuronal cell death as a primary, or associated, element in their pathogenesis.
Em células fotorreceptoras de vertebrados, a irradiação de um fóton causa a isomerização do cromóforo 11-cis-retinilideno em all-trans-retinilideno e o desacoplamento dos receptores visuais de opsina. Essa fotoisomerização desencadeia alterações conformacionais das opsinas, as quais, por sua vez, iniciam a cadeia bioquímica de reações denominada fototransdução (Filipek e cols., Annu. Rev. Physiol. 65: 851-79 (2003)). A regeneração dos pigmentos visuais exige que o cromóforo seja convertido de volta na configuração 11-cís nos processos denominados coletivamente ciclo do retinóide (visual) (veja, por exemplo, McBee e cols., Prog. Retin. Eye Res. 20: 469-52 (2001)). Primeiro, o cromóforo é liberado da opsina e reduzido no fotorreceptor por retinol desidrogenases. 0 produto, all-trans-retinol, é capturado no epitélio pigmentar da retina (RPE) adjacente na forma de ésteres insolúveis de ácido graxo em estruturas subcelulares conhecidas como retinossomos (Imanishi e cols., J. Cell. Biol. 164: 373-87 (2004)).In vertebrate photoreceptor cells, irradiation of a photon causes isomerization of the 11-cis-retinylidene chromophore to all-trans-retinylidene and the decoupling of visual opsin receptors. This photoisomerization triggers conformational changes in opsins, which, in turn, initiate the biochemical chain of reactions called phototransduction (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65: 851-79 (2003)). Regeneration of visual pigments requires that the chromophore be converted back to the 11-cis configuration in processes collectively termed the retinoid (visual) cycle (see, for example, McBee et al., Prog. Retin. Eye Res. 20: 469- 52 (2001)). First, the chromophore is released from opsin and reduced to the photoreceptor by retinol dehydrogenases. The product, all-trans-retinol, is captured in the adjacent retinal pigment epithelium (RPE) as insoluble fatty acid esters in subcellular structures known as retinosomes (Imanishi et al., J. Cell. Biol. 164:373- 87 (2004)).
Na doença de Stargardt (Allikmets e cols., Nat. Genet. 15: 236-46 (1997)), uma doença associada a mutações no transportador ABCR que atua como uma flipase, o acúmulo de all-trans-retinal pode ser responsável pela formação de um pigmento de lipofuscina, A2E, que é tóxico para as células do epitélio pigmentar da retina e causa degeneração retiniana progressiva e, conseqüentemente, perda de visão (Mata e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97: 7.154-59 (2000); Weng e cols., Cell 98: 13-23 (1999)). 0 tratamento de pacientes com um inibidor de retinol desidrogenases, 13- cis-RA (Isotretinoína, Accutane®, Roche), foi considerado uma terapia que pode evitar ou retardar a formação de A2E e pode ter propriedades protetoras para manter a visão normal (Radu e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100: 4.742-47 (2003)). 13-cis-RA foi usado para retardar a síntese de 11- cis-retinal por inibição de 11-cis-RDH (Law e cols., Biochem. Biophys. Res. Conunun. 161: 825-9 (1989)), mas seu uso também pode estar associado com a cegueira noturna significante. Outros propuseram que 13-cis-RA atua para evitar a regeneração de cromóforo por ligação a RPE65, uma proteína essencial para o processo de isomerização no olho (Gollapalli e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10.030-35 (2004)). Gollapalli e cols, relataram que 13-cis- RA bloqueava a formação de A2E e sugeriram que esse tratamento pode inibir o acúmulo de lipofuscina e, dessa forma, retardar o surgimento de perda visual na doença de Stargardt ou degeneração macular relacionada à idade, ambas associadas ao acúmulo de lipofuscina associado ao pigmento retiniano. No entanto, o bloqueio do ciclo de retinóide e da formação de opsina sem ligante pode resultar em conseqüências mais graves e na piora do prognóstico do paciente (veja, por exemplo, Van Hooser e cols., J. Biol. Chem. 277: 19.173-82 (2002); Woodruff e cols., Nat. Genet. 35: 158-164 (2003)). A incapacidade da formação de cromóforo pode levar à degeneração retiniana progressiva e pode produzir um fenótipo similar ao da Amaurose Congênita de Leber (LCA), que é uma condição genética muito rara que afeta crianças logo após o nascimento.In Stargardt's disease (Allikmets et al., Nat. Genet. 15: 236-46 (1997)), a disease associated with mutations in the ABCR transporter that acts as a flipase, all-trans-retinal accumulation may be responsible for formation of a lipofuscin pigment, A2E, which is toxic to retinal pigment epithelial cells and causes progressive retinal degeneration and, consequently, loss of vision (Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 7,154 -59 (2000); Weng et al., Cell 98: 13-23 (1999)). Treatment of patients with a retinol dehydrogenase inhibitor, 13-cis-RA (Isotretinoin, Accutane®, Roche), has been considered a therapy that can prevent or delay the formation of A2E and may have protective properties to maintain normal vision (Radu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 4,742-47 (2003)). 13-cis-RA has been used to retard 11-cis-retinal synthesis by inhibiting 11-cis-RDH (Law et al., Biochem. Biophys. Res. Conunun. 161: 825-9 (1989)), but its use may also be associated with significant night blindness. Others have proposed that 13-cis-RA acts to prevent chromophore regeneration by binding to RPE65, an essential protein for the isomerization process in the eye (Gollapalli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 10.030-35 (2004)). Gollapalli et al reported that 13-cis-RA blocked the formation of A2E and suggested that this treatment can inhibit lipofuscin accumulation and thus delay the onset of visual loss in Stargardt disease or age-related macular degeneration, both associated with lipofuscin accumulation associated with retinal pigment. However, blocking the retinoid cycle and the formation of unliganded opsin can result in more severe consequences and worsen the patient's prognosis (see, for example, Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277: 19173: 19173 -82 (2002); Woodruff et al., Nat. Genet. 35: 158-164 (2003)). Failure to form a chromophore can lead to progressive retinal degeneration and can produce a phenotype similar to Leber's Congenital Amaurosis (LCA), which is a very rare genetic condition that affects children soon after birth.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃOBRIEF SUMMARY OF THE INVENTION
Há necessidade na técnica de um tratamento eficaz para o tratamento de doenças ou distúrbios oftálmicos que causam disfunção oftálmica que incluem aqueles descritos acima. Em particular, há uma necessidade premente de composições e métodos para o tratamento de doença de Stargardt e de degeneração macular relacionada à idade (AMD), que não causem efeitos colaterais indesejados como, por exemplo, degeneração retiniana progressiva, Condições LCA-like, cegueira noturna ou deficiência sistêmica de vitamina A. Também há necessidade na técnica de tratamentos eficazes para outras doenças e distúrbios oftálmicos que afetam de forma adversa a retina.There is a need in the art for an effective treatment for treating ophthalmic diseases or disorders that cause ophthalmic dysfunction including those described above. In particular, there is a pressing need for compositions and methods for the treatment of Stargardt's disease and age-related macular degeneration (AMD) that do not cause unwanted side effects such as, for example, progressive retinal degeneration, LCA-like conditions, blindness nocturnal or systemic vitamin A deficiency. There is also a need in the art for effective treatments for other ophthalmic diseases and disorders that adversely affect the retina.
Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (A) ou um tautômero, estereoisômero, isômero geométrico ou um solvato, hidrato, sal, N-óxido ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (A) em que, Z é -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , -X-C (R31) (R32) - , -C(R9)(R16)- CÍR1) (R2)-C(R36) (R32) - OU -X-C(R31) (R32) -C (R1) (R2) - ; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Cx-Cs alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta e R37 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-C15 alquil ou carbociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24NR25; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- OU -C(=N-OR35) - ; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta e R19 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 OU SO2NR28R29; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR26R27; OU R29 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4; desde que R5 não seja 2-(ciclopropil)-1-etil ou um alquil normal não substituído.In one embodiment, a compound of Formula (A) or a tautomer, stereoisomer, geometric isomer or a pharmaceutically acceptable solvate, hydrate, salt, N-oxide or prodrug thereof is provided: 
Em outra modalidade, é fornecido o composto de Fórmula (A) , em que : Z é -C (R9) (R19)-C (R1) (R2) - , -X-C (R31) (R32) - , -C(R9)(R10)- C(R4) (R2)-C(R36) (R37) - ou -X-C (R31) (R32)-C (R1) (R2)-; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-Cis alquil ou carbociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24R25; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, - C(=CH2)~, -C(=N-NR35) - OU -C (=N-OR35) - ; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 ou SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 ou SO2NR26R27; OU R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In another embodiment, the compound of Formula (A) is provided, wherein: Z is -C (R9) (R19) -C (R1) (R2) - , -XC (R31) (R32) - , -C( R9)(R10)-C(R4)(R2)-C(R36)(R37) - or -XC(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1 -C5 alkyl, fluoroalkyl, -OR6 or -NR7R8; OR R1 and R2 together form an oxo; R31 and R32 are each independently selected from hydrogen, C1 -C5 alkyl or fluoroalkyl; R36 and R37 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1 -C5 alkyl, fluoroalkyl, -OR6 or -NR7R8; OR R36 and R37 together form an oxo; R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, fluoroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or C-attached heterocyclyl; or R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a carbocyclyl or heterocyclyl; or R3 and R4 together form an imino; R5 is C5-Cis alkyl or carbocyclylalkyl; R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OR SO2NR24R25; or R7 and R8, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an N-heterocyclyl; X is -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, -C(=CH2)~, -C(=N-NR35) - OR -C (=N-OR35) - ; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, fluoroalkyl, -OR19, NR2OR21 OR carbocyclyl; or R9 and R10 form an oxo; R11 and R12 are each independently selected from hydrogen, alkyl, carbocyclyl, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 or SO2NR28R29; OR R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an N-heterocyclyl; each R13, R22 and R23 is independently selected from alkyl, heteroalkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, carbocyclyl, heteroaryl or heterocyclyl; R6, R19, R30, R34 and R35 are each independently hydrogen or alkyl; R20 and R21 are each independently selected from hydrogen, alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 or SO2NR26R27; OR R20 and R21, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an N-heterocyclyl; and each R24, R25, R26, R27, R28 and R29 is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, fluoroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl or heterocyclyl; each R33 is independently selected from halogen, OR34, alkyl or fluoroalkyl; eneO, 1, 2, 3 or 4.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto que possui a estrutura de Fórmula (B), Fórmula (B) em que, Z é -C(R9) (R10)-C (R1) (R2) - ou -O-C(R31) (R32)-; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C5 alquil ou fluoralquil; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-Ci5 alquil ou carbociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R13; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um //-heterociclil; e cada R13, R22 e R23 ê selecionado independentemente de alquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19 e R34 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4 ; R2° E R2I S~O seiecionadosz cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R22; ou R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil.In an additional modality, the compound having the structure of Formula (B) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto que possui a estrutura de Fórmula (C), Fórmula (C) em que, R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R13; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19 e R34 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R22; ou R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; R14 e R15 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C13 alquil, halo ou fluoralquil; ou R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 3 ou 4; e R18 é selecionado de um hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que n é 0 e cada um de R11 e R12 é hidrogênio. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que cada um de R3, R4, R14 e R15 é hidrogênio.In an additional modality, the compound having the structure of Formula (C) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Cx-Cs alquil ou -OR6; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil ou -OR19; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R6 e R19 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 é selecionado de um hidrogênio, alcóxi ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, Cx-Cs alkyl or -OR6; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl or -OR19; or R9 and R10 together form an oxo; R6 and R19 are each independently hydrogen or alkyl; R16 and R17, together with the carbon to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is selected from a hydrogen, alkoxy or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um ciclohexil ou cicloheptil, e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon to which they are attached, form a cyclohexyl or cycloheptyl, and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ou ciclooctil, e R18 é hidrogênio ou hidróxi. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R11 é hidrogênio e R12 é -C(=O)R23, em que R23 é alquil.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon to which they are attached, form a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, and R18 is hydrogen or hydroxy. In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, where R11 is hydrogen and R12 is -C(=O)R23, where R23 is alkyl.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil ou -OR6; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil ou -OR19; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R6 e R19 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1 -C5 alkyl, or -OR6; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl or -OR19; or R9 and R10 together form an oxo; R6 and R19 are each independently selected from hydrogen or alkyl; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: n é 0 ; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopentil, ciclohexil ou ciclohexil; e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: n is 0; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohexyl; and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil ou -OR6; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil ou -OR19; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R6 e R19 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados independentemente de C1-C13 alquil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1 -C5 alkyl, or -OR6; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl or -OR19; or R9 and R10 together form an oxo; R6 and R19 are each independently hydrogen or alkyl; R16 and R17 are independently selected from C1-C13 alkyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto que possui a estrutura de Fórmula (D), Fórmula (D) em que, R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci~C5 alquil ou fluoralquil; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R23 é selecionado de alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e R15 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C13 alquil, halo ou fluoralquil; ou R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; R18 ê selecionado de um hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil; R34 é hidrogênio ou alquil; e cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In an additional modality, the compound having the structure of Formula (D) is provided. 
Em uma modalidade adicional, ê fornecido o composto de Fórmula (D) , em que n é 0 e cada um de R11 e R12 é hidrogênio. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D) , em que cada R3, R4, R14 e R15 é hidrogênio.In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, where n is 0 and each of R11 and R12 is hydrogen. In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, wherein each R3, R4, R14 and R15 is hydrogen.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D), em que: R31 e R32 são, cada um independentemente, hidrogênio, ou Ci-C5 alquil; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, wherein: R31 and R32 are each independently hydrogen, or C1 -C5 alkyl; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil, e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D) , em que R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, ou Ci-C5 alquil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, wherein R31 and R32 are each independently selected from hydrogen, or C1 -C5 alkyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E), em que, X é -S-, -S(=O)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- ou -C (=N-OR35) - ; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C5 alquil ou fluoralquil; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R23 é selecionado de alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e R15 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C13 alquil, halo ou fluoralquil; ou R16 a R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R18 é selecionado de um hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In an additional embodiment, the compound of Formula (E) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que n é 0 e cada R11 e R12 é hidrogênio. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que cada R3, R4, R14 e R15 é hidrogênio.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, where n is 0 and each R11 and R12 is hydrogen. In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein each R 3 , R 4 , R 14 and R 15 is hydrogen.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E), em que: R31 e R32 são, cada um independentemente, hidrogênio, ou Ci-C5 alquil; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 ê hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein: R31 and R32 are each independently hydrogen, or C1 -C5 alkyl; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil, e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que, R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, ou C].-C5 alquil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein, R31 and R32 are each independently selected from hydrogen, or C1 -C5 alkyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (A), selecionado do grupo que consiste em:
In an additional modality, the compound of Formula (A) selected from the group consisting of:
Ainda em outras modalidades, é fornecido um composto que possui uma estrutura de Fórmula (I): Fórmula (I) como um tautômero ou uma mistura de tautômeros, ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, N-óxido ou pró-fármaco deste, em que: Ri e R2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -ORS, -NR7R8 ou carbociclil; ou Ri e R2 formam um oxo; R3 e R4 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; R5 é C5-C15 alquil ou carbociclilalquil; R6 é hidrogênio ou alquil; R7 e R8 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil ou C(=O)RI3; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; X é -C(R9) (RIO) - ou -O- ; R9 e Rio são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR6, -NR7R8 ou carbociclil; ou R9 e Ri0 formam um oxo; Rn e R12 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil ou -C(=O)RI3; ou Rn e RI2Z juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; e R13 é alquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil.In still other embodiments, a compound having a structure of Formula (I) is provided: 
Também são fornecidos compostos que possuem estruturas de qualquer uma das Fórmulas (II), (lia) ou (Ilb): em que, Ri, R2, R3, R4, R5, R9, Rio, R11, R12, R14 > Ris, R16, RI7 e Ris são como aqui definidos acima (veja "Descrição detalhada").Compounds having structures of any of Formulas (II), (lia) or (IIb) are also provided: wherein, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R9 , R10 , R11 , R12 , R14 > Ris, R16, R17 and Ris are as defined herein above (see "Detailed Description").
Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto aqui revelado, incluindo, sem limitação, um composto de qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (lia), (Ilb), e as respectivas subestruturas destas.In a further embodiment, a pharmaceutical composition is provided which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound disclosed herein, including, without limitation, a compound of any one of Formulas (A) - (E), (I), (lia), (IIb), and their respective substructures.
Ainda em outra modalidade, é fornecido um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente. Em uma modalidade específica, o composto inibe a produção de 11-cís-retinol com uma IC50 de cerca de 100 nM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente. Em uma modalidade adicional, o composto inibe a produção de 11-cís-retinol com uma IC50 de cerca de 10 nM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 1 ano, 2 anos, 5 anos ou mais, em temperatura ambiente.In yet another modality, a compound is provided that inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 1 μM or less when tested in vitro, using extract from cells expressing RPE65 and LRAT, where the extract still comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature. In a specific modality, the compound inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 100 nM or less when tested in vitro, using extract of cells expressing RPE65 and LRAT, where the extract still comprises CRALBP, in that the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature. In an additional modality, the compound inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 10 nM or less when tested in vitro, using extract from cells expressing RPE65 and LRAT, wherein the extract further comprises CRALBP, in that the compound is stable in solution for at least about 1 week, 1 month, 2 months, 4 months, 6 months, 8 months, 10 months, 1 year, 2 years, 5 years or more at room temperature.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cis-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo. Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto não retinóide em que o valor de ED50 é medido após a administração de uma dose única do composto ao referido indivíduo por cerca de 2 horas ou mais. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto de amina ligado ao alcoxifenil. Em uma modalidade adicional, o composto é um composto não retinóide.In a further embodiment, a non-retinoid compound is provided that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol, wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value. of 1 mg/kg or less when administered to a subject. In a further embodiment, a non-retinoid compound is provided wherein the ED50 value is measured after administering a single dose of the compound to said subject for about 2 hours or more. In a further embodiment, the compound is an amine compound linked to alkoxyphenyl. In a further embodiment, the compound is a non-retinoid compound.
Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cís-retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cís-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo.In a further embodiment, a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound that inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 1 µM or less when tested in vitro using extract from expressing cells is provided. RPE65 and LRAT, where the extract further comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature. In a further embodiment, a pharmaceutical composition is provided comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol, wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value of 1 mg/kg or less when administered to a subject.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de modulação do fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide que compreende a introdução em um indivíduo de um composto aqui revelado, incluindo um composto de qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (lia) , (Ilb) , e as respectivas subestruturas destas. Em uma modalidade adicional o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Ainda em outra modalidade o pigmento de lipofuscina é N- retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In another embodiment, the present invention provides a method of modulating chromophore flux in a retinoid cycle which comprises introducing into a subject a compound disclosed herein, including a compound of any one of Formulas (A) - (E), (I), (lia), (IIb), and their respective substructures. In a further embodiment the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in a subject's eye. In yet another embodiment the lipofuscin pigment is N-rethynylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E).
Ainda em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo dos compostos ou da composição farmacêutica aqui descritos.In yet another embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in a subject is provided, which comprises administering to the subject the compounds or pharmaceutical composition described herein.
Em uma modalidade adicional, a doença ou o distúrbio oftálmico é degeneração macular relacionada à idade ou distrofia macular de Stargardt. Ainda em outra modalidade, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Ainda em outra modalidade, o pigmento de lipofuscina é N-retinilideno-N- retinil-etanolamina (A2E).In an additional embodiment, the ophthalmic disease or disorder is age-related macular degeneration or Stargardt's macular dystrophy. In yet another embodiment, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an individual's eye. In yet another embodiment, the lipofuscin pigment is N-rethynylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em modalidades adicionais, a doença ou o distúrbio oftálmico é selecionado de descolamento da retina, retinopatia hemorrágica, retinite pigmentosa, distrofia de cones-bastonetes, distrofia do fundo de Sorsby, neuropatia óptica, doença retiniana inflamatória, retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina, retinopatia da prematuridade, ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana, vitreorretinopatia proliferativa, distrofia retiniana, neuropatia óptica hereditária, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, uma lesão retiniana, um distúrbio retiniano associado à doença de Alzheimer, um distúrbio retiniano associado à esclerose múltipla, um distúrbio retiniano associado à doença de Parkinson, um distúrbio retiniano associado à infecção viral, um distúrbio retiniano relacionado à exposição excessiva à luz, miopia e um distúrbio retiniano associado à AIDS.In additional modalities, the ophthalmic disease or disorder is selected from retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, rod-cone dystrophy, Sorsby fundus dystrophy, optic neuropathy, inflammatory retinal disease, diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, occlusion of retinal blood vessels, retinopathy of prematurity, or reperfusion of ischemia related to retinal injury, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy, hereditary optic neuropathy, Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a retinal lesion, a retinal disorder associated with Alzheimer's disease, a a retinal disorder associated with multiple sclerosis, a retinal disorder associated with Parkinson's disease, a retinal disorder associated with viral infection, a retinal disorder related to excessive light exposure, myopia, and a retinal disorder associated with AIDS.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto aqui revelado, incluindo um composto de qualquer uma das Fórmulas (A)-(E), (I) , (lia), (Ilb), e as respectivas subestruturas destas.In a further embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound disclosed herein, including a compound of any one of Formulas (A)-(E ), (I), (lia), (IIb), and their respective substructures.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto de qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (lia), (Ilb), e as respectivas subestruturas destas, com um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente, ou um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cis-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo.In a further embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound of any one of Formulas (A) - (E), (I), (lia), (IIb), and their respective substructures, with a compound that inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 1 μM or less when tested in vitro, using extract from cells expressing RPE65 and LRAT, where the extract further comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature, or a non-retinoid compound that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol , wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value of 1 mg/kg or less when administered to a subject.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica de um composto de qualquer uma das Fórmulas (A)-(E), (I), (lia), (Ilb), e as respectivas subestruturas destas, de um composto que inibe a produção de 11-cis- retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente, ou de um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cis-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete, reduzindo, dessa forma, a isquemia no olho.In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition of a compound of any one of Formulas (A)-(E), (I), ( lia), (IIb), and their respective substructures, of a compound that inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 1 μM or less when tested in vitro, using extract from cells expressing RPE65 and LRAT , where the extract further comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature, or a non-retinoid compound that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol , wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value of 1 mg/kg or less when administered to a subject. In a further embodiment, the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, thereby reducing ischemia in the eye.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica de um composto de qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (lia), (Ilb), e as respectivas subestruturas destas. Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete, inibindo, dessa forma, a neovascularização na retina.In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition of a compound of any one of Formulas (A) - (E), (I) , (lia), (IIb), and their respective substructures. In a specific embodiment, the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, thereby inhibiting neovascularization in the retina.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (A), ou um composto que inibe a produção de 11-cís- retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente, ou um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cís-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete, reduzindo, dessa forma, a isquemia no olho. Em uma modalidade específica, é fornecido um método em que a célula retiniana é uma célula neuronal retiniana. Em certa modalidade, a célula neuronal retiniana é uma célula fotorreceptora.In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (A), or a compound that inhibits the production of 11- cis-retinol with an IC50 of about 1 μM or less when tested in vitro using extract of cells expressing RPE65 and LRAT, where the extract still comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature, or a non-retinoid compound that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol, wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value of 1 mg/kg or less when administered to an individual. In a further embodiment, the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, thereby reducing ischemia in the eye. In a specific embodiment, a method is provided in which the retinal cell is a retinal neuronal cell. In one embodiment, the retinal neuronal cell is a photoreceptor cell.
Em outra modalidade, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que possui uma estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I) , (II) , (lia) ou (Ilb) , como aqui descritas acima. Em uma modalidade, a doença ou o distúrbio oftálmico é uma doença ou distúrbio retiniano. Em modalidades específicas, a doença ou distúrbio retiniano é degeneração macular relacionada à idade ou distrofia macular de Stargardt. Em outra modalidade, a doença ou o distúrbio oftálmico é selecionado de descolamento da retina, retinopatia hemorrágica, retinite pigmentosa, neuropatia óptica, doença retiniana inflamatória, vitreorretinopatia proliferativa, distrofia retiniana, neuropatia óptica hereditária, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, uma lesão retiniana, um distúrbio retiniano associado à doença de Alzheimer, um distúrbio retiniano associado à esclerose múltipla, um distúrbio retiniano associado à doença de Parkinson, um distúrbio retiniano associado à infecção viral, um distúrbio retiniano relacionado à exposição excessiva à luz, e um distúrbio retiniano associado à AIDS. Ainda em outra modalidade, a doença ou o distúrbio oftálmico é selecionado de retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sanguíneos da retina, retinopatia da prematuridade ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana.In another embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual is provided, which comprises administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound having a structure of either Formulas (I), (II), (IIa) or (IIb), as described herein above. In one embodiment, the ophthalmic disease or disorder is a retinal disease or disorder. In specific modalities, the retinal disease or disorder is age-related macular degeneration or Stargardt's macular dystrophy. In another modality, the ophthalmic disease or disorder is selected from retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, optic neuropathy, inflammatory retinal disease, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy, hereditary optic neuropathy, Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a lesion retinal disorder, a retinal disorder associated with Alzheimer's disease, a retinal disorder associated with multiple sclerosis, a retinal disorder associated with Parkinson's disease, a retinal disorder associated with viral infection, a retinal disorder related to excessive light exposure, and a retinal disorder associated with AIDS. In yet another embodiment, the ophthalmic disease or disorder is selected from diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, retinal blood vessel occlusion, retinopathy of prematurity, or reperfusion of ischemia related to retinal injury.
É ainda fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica aqui descrita. Em uma modalidade, o pigmento de lipofuscina é N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E) .Further provided is a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition described herein. In one embodiment, the lipofuscin pigment is N-rethynylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição de pelo menos uma trans-cis isomerase do ciclo visual em uma célula, em que o método compreende o contato da célula com um composto que possui uma estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I), (II), (lia) ou (Ilb), como aqui descritas, inibindo, dessa forma, (pelo menos) uma trans- cis isomerase do ciclo visual. Em certas modalidades, a célula é uma célula do epitélio pigmentar da retina (RPE).In another embodiment, a method of inhibiting at least one visual cycle trans-cis isomerase in a cell is provided, wherein the method comprises contacting the cell with a compound having a structure of any of Formulas (I), (II), (IIa) or (IIb), as described herein, thereby inhibiting (at least) one visual cycle transcis isomerase. In certain embodiments, the cell is a retinal pigment epithelium (RPE) cell.
Em outra modalidade, também é fornecido um método de inibição de pelo menos uma trans-cis isomerase do ciclo visual em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que possui uma estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I) , (II), (lia) ou (Ilb), como aqui descritas. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano ou é um animal não humano.In another embodiment, a method of inhibiting at least one visual cycle trans-cis isomerase in an individual is also provided which comprises administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound having a structure of any one of Formulas (I), (II), (IIa) or (IIb) as described herein. In certain embodiments, the individual is a human being or is a non-human animal.
Em modalidades particulares dos métodos aqui descritos acima, o acúmulo de pigmento de lipofuscina é inibido em um olho do indivíduo e, em certas modalidades particulares, o pigmento de lipofuscina é N-retinilideno-N-retinil- etanolamina (A2E). Em certas outras modalidades, é inibida a degeneração de uma célula retiniana. Em uma modalidade específica, a célula retiniana é uma célula neuronal retiniana, em que a célula neuronal retiniana é uma célula fotorreceptora, uma célula amácrina, uma célula horizontal, uma célula ganglionar ou uma célula bipolar. Em outra modalidade específica, a célula retiniana é uma célula do epitélio pigmentar da retina (RPE).In particular embodiments of the methods described herein above, lipofuscin pigment accumulation is inhibited in an eye of the subject and, in certain particular embodiments, the lipofuscin pigment is N-rethynylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E). In certain other modalities, degeneration of a retinal cell is inhibited. In a specific embodiment, the retinal cell is a retinal neuronal cell, where the retinal neuronal cell is a photoreceptor cell, an amacrine cell, a horizontal cell, a ganglion cell, or a bipolar cell. In another specific modality, the retinal cell is a retinal pigment epithelium (RPE) cell.
Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (A) ou um tautômero, estereoisômero, isômero geométrico, ou solvato, hidrato, sal, N-óxido ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (A) em que, Z é -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32)-, -C(R9)(R10)- C(R3) (R2)-C(R3S) (R37)- OU -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta e R37 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-Ci5 alquil ou carbociclilalquil ; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24R25; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- OU -C(=N-OR35) - ; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta e R10 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 ou SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; Re, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR2δR27; OU R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil ; cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que R5 não seja 2- (ciclopropil)-1-etil ou um alquil normal não substituído.In a further embodiment, a pharmaceutical composition is provided which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula (A) or a tautomer, stereoisomer, geometric isomer, or solvate, hydrate, salt, N-oxide or pharmaceutically acceptable prodrug thereof. : 
Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cis-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto não retinóide em que o valor de ED50 é medido após administração de uma dose única do composto ao referido indivíduo por cerca de 2 horas ou mais. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto não retinóide, em que o composto não retinóide é um composto de alcoxil. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito.In a further embodiment, a non-retinoid compound is provided that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol, wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value. of 1 mg/kg or less when administered to a subject. In a further embodiment, the non-retinoid compound is provided wherein the ED50 value is measured after administering a single dose of the compound to said subject for about 2 hours or more. In a further embodiment, the non-retinoid compound is provided, wherein the non-retinoid compound is an alkoxyl compound. In a further embodiment, a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein is provided. In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in a subject is provided, which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente. Em uma modalidade adicional, o composto inibe produção de 11-cis-retinol com uma IC50 de cerca de 0,1 μM ou menos. Em uma modalidade adicional, o composto inibe produção de 11-cis-retinol com na IC50 de cerca de 0,01 μM ou menos. Em uma modalidade adicional, o composto que inibe a produção de 11-cis-retinol é um composto não retinóide. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cís-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de modulação do fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide que compreende a introdução em um indivíduo de um composto que inibe a produção de 11-cís-retinol como aqui descrito.In an additional embodiment, a compound is provided that inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 1 µM or less when tested in vitro, using extract from cells expressing RPE65 and LRAT, where the extract further comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature. In a further embodiment, the compound inhibits 11-cis-retinol production with an IC50 of about 0.1 µM or less. In a further embodiment, the compound inhibits 11-cis-retinol production with an IC50 of about 0.01 µM or less. In a further embodiment, the compound that inhibits 11-cis-retinol production is a non-retinoid compound. In a further embodiment, a pharmaceutical composition is provided which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol as described herein. In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual is provided, which comprises administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound that inhibits the production of 11- cis -retinol as described herein. In a further embodiment, a method of modulating chromophore flux in a retinoid cycle is provided which comprises introducing into a subject a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (F) ou de um tautômero, estereoisômero, isômero geométrico ou um solvato, hidrato, sal, 27-óxido ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (F) em que, Z é uma ligação, -C(R1)(R2)-, -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , - X-C (R31) (R32) - , -C (R9) (R10)-C (R1) (R2)-C (R36) (R37) - ou -X- C(R31) (R32) -CÍR1) (R2) - ; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Cx-Cs alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta e R37 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é Ci-Ci5 alquil, carbociclilalquil, arilalquil, heteroaril alquil ou heterociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24R25; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)~, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- OU -C(=N-OR35) -; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta e R10 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 OU SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR26R27; OU R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual is provided, which comprises administering to the individual a compound of Formula (F) or a tautomer, stereoisomer, geometric isomer or a solvate , hydrate, salt, 27-oxide or pharmaceutically acceptable prodrug thereof: 
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de modulação do fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide que compreende a introdução em um indivíduo de um composto de Fórmula (F) . Em uma modalidade adicional, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In a further embodiment, a method of modulating chromophore flux in a retinoid cycle is provided which comprises introducing into a subject a compound of Formula (F). In a further modality, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in a subject's eye. In a further embodiment, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an individual's eye, wherein the lipofuscin pigment is N-rethynylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é W-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual. In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual, wherein the lipofuscin pigment is W-retinylidene-N -retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito, em que a doença ou o distúrbio oftálmico é degeneração macular relacionada à idade ou distrofia macular de Stargardt. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito, em que a doença ou distúrbio oftálmico é selecionado de descolamento da retina, retinopatia hemorrágica, retinite pigmentosa, distrofia de cones- bastonetes, distrofia do fundo de Sorsby, neuropatia óptica, doença retiniana inflamatória, retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina, retinopatia da prematuridade, ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana, vitreorretinopatia proliferativa, distrofia retiniana, neuropatia óptica hereditária, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, uma lesão retiniana, um distúrbio retiniano associado à doença de Alzheimer, um distúrbio retiniano associado à esclerose múltipla, um distúrbio retiniano associado à doença de Parkinson, um distúrbio retiniano associado à infecção viral, um distúrbio retiniano relacionado à exposição excessiva à luz, miopia e um distúrbio retiniano associado à AIDS. Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é N- retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein is provided, wherein the ophthalmic disease or disorder is age-related macular degeneration or Stargardt's macular dystrophy. In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein is provided, wherein the ophthalmic disease or disorder is selected from retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, cone dystrophy. rod cells, Sorsby fundus dystrophy, optic neuropathy, inflammatory retinal disease, diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, retinal blood vessel occlusion, retinopathy of prematurity, or reperfusion of ischemia related to retinal lesion, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy, hereditary optic neuropathy , Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a retinal lesion, a retinal disorder associated with Alzheimer's disease, a retinal disorder associated with multiple sclerosis, a retinal disorder associated with Parkinson's disease, a retinal disorder associated with viral infection, a retinal disorder related to excessive exposure to light, nearsightedness and a medical disorder. retinal nerve associated with AIDS. In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual. In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual, wherein the lipofuscin pigment is N-retinylidene-N -retinyl-ethanolamine (A2E).
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto de Fórmula (F) . Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto não retinóide como aqui descrito. Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto que inibe a produção de 11-cís-retinol como aqui descrito.In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound of Formula (F). In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a non-retinoid compound as described herein. In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto de Fórmula (F) . Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto não retinóide como aqui descrito. Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito.In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound of Formula (F). In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a non-retinoid compound as described herein. In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em outra modalidade, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um composto de Fórmula (F).In another embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula (F).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete, reduzindo, dessa forma, a isquemia no olho.In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol such as described here. In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of an individual is provided, wherein the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, reducing, thus, ischemia in the eye.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete, inibindo, dessa forma, a neovascularização na retina.In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol as described here. In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of an individual is provided, wherein the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, thereby inhibiting retinal neovascularization.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com um composto de Fórmula (F). Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito.In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a compound of Formula (F). In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina em que a célula retiniana é uma célula neuronal retiniana. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina em que a célula neuronal retiniana é uma célula fotorreceptora.In a further embodiment, a method of inhibiting the degeneration of a retinal cell into a retina is provided wherein the retinal cell is a retinal neuronal cell. In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell into a retina is provided wherein the retinal neuronal cell is a photoreceptor cell.
Em outra modalidade, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (F) . Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo em que a lipofuscina é N- retini lideno-N- retinil-etanolamina (A2E).In another embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula (F). In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of an individual is provided wherein the lipofuscin is N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo em que a lipofuscina é N- retinilideno-7V-retinil-etanolamina (A2E) .In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol as described here. In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of an individual is provided wherein the lipofuscin is N-retinylidene-7V-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (F) , em que o composto de Fórmula (F) é selecionado do grupo que consiste em:
In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in a subject is provided, which comprises administering to the subject a compound of Formula (F), wherein the compound of Formula (F) is selected. of the group consisting of:
Como aqui usadas e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem os referentes no plural, a menos que o contexto determine claramente de forma diferente. Dessa forma, por exemplo, referência a "um agente" inclui diversos desses agentes, e referência à "célula" inclui referência a uma ou mais células (ou a diversas células) e equivalentes destes conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e assim por diante. Quando são aqui usadas faixas para propriedades físicas como, por exemplo, peso molecular, ou propriedades químicas como, por exemplo, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas citadas estão incluídas. O termo "cerca de" quando se refere a um número ou a uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica citada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental) e, dessa forma, o número ou faixa numérica pode variar entre 1% e 15% do número ou faixa numérica definida. 0 termo "que compreende" (e termos relacionados como, por exemplo, "compreendem" ou "compreende" ou "que possuem" ou "incluindo") não visa excluir que, em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, aqui descritos, pode "consistir em" ou "consistir basicamente" nas características descritas.As used herein and in the appended claims, the singular forms "a", "an", "the" and "a" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to "an agent" includes several such agents, and reference to "cell" includes reference to one or more cells (or several cells) and equivalents thereof known to those skilled in the art, and so on. . When ranges are used herein for physical properties such as, for example, molecular weight, or chemical properties such as, for example, chemical formulas, all combinations and subcombinations of specific ranges and embodiments cited are included. The term "about" when referring to a number or numerical range means that the quoted number or numerical range is an approximation within the experimental variability (or within the experimental statistical error) and thus the number or numerical range can vary between 1% and 15% of the number or defined numerical range. The term "comprises" (and related terms such as "comprise" or "comprises" or "having" or "including") is not intended to exclude that in other certain embodiments, for example, a modality of any composition of matter, composition, method or process, or the like, described herein may "consist of" or "consist primarily of" the features described.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIAINCORPORATION BY REFERENCE
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesta especificação são aqui incorporados por referência na mesma medida como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.All publications, patents and patent applications mentioned in this specification are hereby incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated by reference.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão dessas características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada a seguir que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e nos desenhos que a acompanham, nos quais: A Figura 1 ilustra a inibição tempo-dependente de atividade de isomerase pelo composto de Exemplo 4 (Composto 4) em um modelo em camundongo. Cinco animais foram incluídos em cada grupo de tratamento. As barras de erro correspondem ao erro-padrão. A Figura 2 ilustra a inibição concentração-dependente da atividade de isomerase pelo Composto 4 em um modelo em camundongo in vivo. A Figura 3 ilustra a inibição concentração-dependente da atividade de isomerase pelo Composto 4 quando o composto foi administrado diariamente por uma semana. A Figura 4 ilustra a inibição concentração-dependente da atividade de isomerase pelo composto de Exemplo 28 5 (Composto 28) em um ensaio de isomerase. A Figura 5 ilustra a inibição tempo-dependente da atividade de isomerase pelo Composto 28 em um modelo em camundongo. Quatro animais foram incluídos em cada grupo de tratamento. As barras de erro correspondem ao erro-padrão. A Figura 6 ilustra a inibição concentração-dependente da atividade de isomerase pelo Composto 28 em um modelo em camundongo in vivo. Oito animais foram incluídos em um grupo de tratamento. As barras de erro correspondem ao erro-padrão. A Figura 7 ilustra a inibição concentração-dependente de dano luminoso à retina de camundongos (10 animais por grupo) tratados com Composto 4, antes da exposição ao tratamento luminoso (8.000 lux de luz branca por uma hora). As barras de erro correspondem ao erro-padrão. A Figura 8 ilustra a inibição concentração-dependente da amplitude da onda b escotópica em camundongos BALB/c adultos (4 camundongos/grupo) que receberam Composto 4. A Figura 9 ilustra o efeito do Composto 4 sobre a Vmax fotóbica. A linha sólida representa a média e a linha 25 pontilhada representa os limites superiores e inferiores para o parâmetro (3 camundongos/grupo) . As barras de erro correspondem ao erro-padrão. A Figura 10 ilustra o teor de A2E nos olhos de camundongos tratados com o Composto 4 por três meses (n = 30 10; cinco machos e cinco fêmeas). A Figura 11 ilustra o efeito do Composto 4 na redução no nível de A2E em camundongos BALB/c idosos (10 meses de idade).The new features of the invention are presented with particularity in the appended claims. A better understanding of these features and advantages of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description which presents illustrative embodiments, in which the principles of the invention are used, and the accompanying drawings, in which: Figure 1 illustrates time inhibition -dependent on isomerase activity by the compound of Example 4 (Compound 4) in a mouse model. Five animals were included in each treatment group. Error bars correspond to standard error. Figure 2 illustrates the concentration-dependent inhibition of isomerase activity by Compound 4 in an in vivo mouse model. Figure 3 illustrates the concentration-dependent inhibition of isomerase activity by Compound 4 when the compound was administered daily for one week. Figure 4 illustrates the concentration-dependent inhibition of isomerase activity by the compound of Example 285 (Compound 28) in an isomerase assay. Figure 5 illustrates the time-dependent inhibition of isomerase activity by Compound 28 in a mouse model. Four animals were included in each treatment group. Error bars correspond to standard error. Figure 6 illustrates concentration-dependent inhibition of isomerase activity by Compound 28 in an in vivo mouse model. Eight animals were included in a treatment group. Error bars correspond to standard error. Figure 7 illustrates the concentration-dependent inhibition of light damage to the retina of mice (10 animals per group) treated with Compound 4, prior to exposure to light treatment (8000 lux white light for one hour). Error bars correspond to standard error. Figure 8 illustrates concentration-dependent inhibition of scotopic b-wave amplitude in adult BALB/c mice (4 mice/group) that received Compound 4. Figure 9 illustrates the effect of Compound 4 on photobic Vmax. The solid line represents the mean and the dotted line represents the upper and lower limits for the parameter (3 mice/group) . Error bars correspond to standard error. Figure 10 illustrates the A2E content in the eyes of mice treated with Compound 4 for three months (n = 30 10; five males and five females). Figure 11 illustrates the effect of Compound 4 in reducing A2E level in aged (10 months of age) BALB/c mice.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
São aqui descritos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil que inibem uma etapa de isomerização do ciclo de retinóide. Esses compostos e composições que compreendem esses compostos podem ser úteis para inibição da degeneração de células retinianas ou para o aumento da sobrevida da célula retiniana. Os compostos aqui descritos podem, portanto, ser úteis para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicos, incluindo doenças ou distúrbios retinianos como, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade e doença de Stargardt. Compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenilDescribed herein are alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds that inhibit an isomerization step of the retinoid cycle. Such compounds and compositions comprising those compounds may be useful for inhibiting retinal cell degeneration or for increasing retinal cell survival. The compounds described herein may therefore be useful for the treatment of ophthalmic diseases and disorders, including retinal diseases or disorders such as, for example, age-related macular degeneration and Stargardt's disease. Amine-derived compounds linked to alkoxyphenyl
Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (A) ou um tautômero, estereoisômero, isômero geométrico ou um solvato, hidrato, sal, N-óxido ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (A) em que, Z é -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , -X-C (R31) (R32) - , -C(R9)(R10)- C (R1) (R2)-C (R36) (R37) - ou -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos urn oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta e R37 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-C15 alquil ou carbociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24R25; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- OU -C(=N-OR35) - ; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta e R10 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 ou SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR26R27; OU R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4; desde que R5 não seja 2- (ciclopropil)-1-etil ou um alquil normal não substituído.In one embodiment, a compound of Formula (A) or a tautomer, stereoisomer, geometric isomer or a pharmaceutically acceptable solvate, hydrate, salt, N-oxide or prodrug thereof is provided: 
Em outra modalidade, é fornecido o composto de Fórmula (A), em que: Z é -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , -X-C(R31) (R32)-, -C(R9)(R10)- C(R1) (R2)-C(R36) (R37) - ou -X-C(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, C3.-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-C15 alquil ou carbociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R13, SO2R13, COSE13 OU SO2NR24R25; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- ou -C(=N-OR35) - ; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 ou SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR26R27; ou R20 e R21, juntos com 5 o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; 10 cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In another embodiment, the compound of Formula (A) is provided, wherein: Z is -C (R9) (R10) -C (R1) (R2) - , -XC(R31) (R32) -, -C( R9)(R10)-C(R1) (R2)-C(R36) (R37) - or -XC(R31) (R32)-C(R1) (R2)-; R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, C3-C5 alkyl, fluoroalkyl, -OR6 or -NR7R8; OR R1 and R2 together form an oxo; R31 and R32 are each independently selected from hydrogen, C1 -C5 alkyl or fluoroalkyl; R36 and R37 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1 -C5 alkyl, fluoroalkyl, -OR6 or -NR7R8; OR R36 and R37 together form an oxo; R3 and R4 are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, fluoroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or C-attached heterocyclyl; or R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached form a carbocyclyl or heterocyclyl; or R3 and R4 together form an imino; R5 is C5-C15 alkyl or carbocyclylalkyl; R7 and R8 are each independently selected from hydrogen, alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, C(=O)R13, SO2R13, COSE13 OR SO2NR24R25; or R7 and R8, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an N-heterocyclyl; X is -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- or -C(=N-OR35) - ; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, fluoroalkyl, -OR19, NR2OR21 OR carbocyclyl; or R9 and R10 form an oxo; R11 and R12 are each independently selected from hydrogen, alkyl, carbocyclyl, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 or SO2NR28R29; OR R11 and R12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an N-heterocyclyl; each R13, R22 and R23 is independently selected from alkyl, heteroalkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, carbocyclyl, heteroaryl or heterocyclyl; R6, R19, R30, R34 and R35 are each independently hydrogen or alkyl; R20 and R21 are each independently selected from hydrogen, alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OR SO2NR26R27; or R20 and R21, together with the 5th nitrogen atom to which they are attached, form an N-heterocyclyl; and each R24, R25, R26, R27, R28 and R29 is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, fluoroalkyl, aryl, heteroaryl, carbocyclyl or heterocyclyl; 10 each R33 is independently selected from halogen, OR34, alkyl or fluoroalkyl; eneO, 1, 2, 3 or 4.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto que possui a estrutura de Fórmula (B), Fórmula (B) em que, 20 Zé -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - ou -O-C (R31) (R32) - ; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, C1-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, 25 de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-Cis alquil ou carbociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, 3 0 de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R13; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2°R2I OU carbociclil; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; e cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19 e R34 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4 ; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R22; ou R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil.In an additional modality, the compound having the structure of Formula (B) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto que possui a estrutura de Fórmula (C), Fórmula (C) em que, R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R13; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19 e R34 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R22; ou R29 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um .N-heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; R14 e R15 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C13 alquil, halo ou fluoralquil; ou R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4; e R18 é selecionado de um hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil.In an additional modality, the compound having the structure of Formula (C) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que n é 0 e cada um de R11 e R12 é hidrogênio. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que cada um de R3, R4, R14 e R15 é hidrogênio.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, where n is 0 and each of R11 and R12 is hydrogen. In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein each of R3, R4, R14 and R15 is hydrogen.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que, R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, C1-C5 alquil, -OR6; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, -OR19; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R6 e R19 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 é selecionado de um hidrogênio, alcóxi ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein, R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C5 alkyl, -OR6; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, -OR19; or R9 and R10 together form an oxo; R6 and R19 are each independently hydrogen or alkyl; R16 and R17, together with the carbon to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is selected from a hydrogen, alkoxy or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um ciclohexil ou cicloheptil e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon to which they are attached, form a cyclohexyl or cycloheptyl and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R16 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ou ciclooctil e R18 é hidrogênio ou hidróxi. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R11 é hidrogênio e R12 é -C(=O)R23, em que R23 é alquil.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon to which they are attached, form a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl and R18 is hydrogen or hydroxy. In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, where R11 is hydrogen and R12 is -C(=O)R23, where R23 is alkyl.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Cx-C5 alquil ou -OR6; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil ou -OR19; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R6 e R19 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, Cx-C5 alkyl, or -OR6; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl or -OR19; or R9 and R10 together form an oxo; R6 and R19 are each independently selected from hydrogen or alkyl; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: n é 0 ; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopentil, ciclohexil ou ciclohexil; e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: n is 0; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohexyl; and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C), em que: R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil ou -OR6; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil ou -OR19; ou R9 e R10 formam juntos um oxo; R6 e R19 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados independentemente de C1-C13 alquil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein: R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1 -C5 alkyl, or -OR6; R9 and R10 are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl or -OR19; or R9 and R10 together form an oxo; R6 and R19 are each independently hydrogen or alkyl; R16 and R17 are independently selected from C1-C13 alkyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto que possui a estrutura de Fórmula (D), Fórmula (D) em que, R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R23 é selecionado de alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e R15 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C13 alquil, halo ou fluoralquil; ou R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; R18 é selecionado de um hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil; R34 é hidrogênio ou alquil; e cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In an additional modality, the compound having the structure of Formula (D) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D) , em que n é 0 e cada um de R11 e R12 é hidrogênio. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D) , em que cada R3, R4, R14 e R15 é hidrogênio.In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, where n is 0 and each of R11 and R12 is hydrogen. In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, wherein each R3, R4, R14 and R15 is hydrogen.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D), em que: R31 e R32 são, cada um independentemente, hidrogênio, ou C1-C5 alquil; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e X é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, wherein: R31 and R32 are each independently hydrogen, or C1-C5 alkyl; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbocyclyl; and X is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (C) , em que R15 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (C) is provided, wherein R15 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (D), em que R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, ou C1-C5 alquil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (D) is provided, wherein R31 and R32 are each independently selected from hydrogen, or C1-C5 alkyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E), em que, X é -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, - C(=CH2)-, -C (=N-NR35) - ou -C (=N-OR35) - ; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, ou -C(=O)R23; ou R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R23 é selecionado de alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e R15 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio ou alquil; R16 e R17 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, C1-C13 alquil, halo ou fluoralquil; ou R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R18 é selecionado de um hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In an additional embodiment, the compound of Formula (E) is provided. 
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que n é 0 e cada R11 e R12 é hidrogênio. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que cada R3, R4, R14 e R15 é hidrogênio.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, where n is 0 and each R11 and R12 is hydrogen. In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein each R 3 , R 4 , R 14 and R 15 is hydrogen.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E), em que: R31 e R32 são, cada um independentemente, hidrogênio, ou Ci-C5 alquil; R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein: R31 and R32 are each independently hydrogen, or C1 -C5 alkyl; R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbocyclyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que R16 e R17, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein R16 and R17, together with the carbon atom to which they are attached, form cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl and R18 is hydrogen or hydroxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (E) , em que, R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, ou C1-C5 alquil; e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In a further embodiment, the compound of Formula (E) is provided, wherein, R31 and R32 are each independently selected from hydrogen, or C1-C5 alkyl; and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto de Fórmula (A), selecionado do grupo que consiste em:
In an additional modality, the compound of Formula (A) selected from the group consisting of:
Em certas modalidades, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil compreende uma ligação meta- substituída que termina em uma porção contendo nitrogênio.In certain embodiments, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound comprises a meta-substituted bond that terminates in a nitrogen-containing moiety.
A ligação compreende átomos de ligação, incluindo pelo menos dois átomos de carbono e até um heteroátomo, por exemplo, enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Esses átomos de ligação formam uma combinação de ligações químicas estáveis construídas linearmente, incluindo ligações simples, duplas ou triplas carbono-carbono, ligações carbono-nitrogênio, ligações nitrogênio-nitrogênio, ligações carbono-oxigênio, ligações carbono-enxofre, e semelhantes. Dessa forma, os compostos possuem uma estrutura que pode ser representada pela Fórmula (I): Fórmula (I) como um tautômero ou uma mistura de tautômeros, ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, N-óxido ou pró-fármaco deste, em que: Ri e R2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -ORS, -NR7R8 ou carbociclil; ou Ri e R2 formam um oxo; R3 e R4 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; R5 é C5-C15 alquil ou carbociclilalquil; R6 é hidrogênio ou alquil; R7 e R8 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=O)RI3; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; X é -C(R9) (RIO) - ou -O-; R9 e Rio são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR6, -NR7R8 ou carbociclil; ou R9 e Ri0 formam um oxo; Rn e RI2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=0)RI3; OU RH e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um IV-heterociclil; e R13 é alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril, ou heterociclil.The bond comprises linking atoms including at least two carbon atoms and up to one heteroatom, for example sulfur, oxygen or nitrogen. These bonding atoms form a combination of stable, linearly constructed chemical bonds, including carbon-carbon single, double, or triple bonds, carbon-nitrogen bonds, nitrogen-nitrogen bonds, carbon-oxygen bonds, carbon-sulfur bonds, and the like. Thus, the compounds have a structure that can be represented by Formula (I): 
Em certas modalidades, cada um de Rn e R12 é hidrogênio. Em outras modalidades, Rn é hidrogênio e Ri2 é - C(=0)Ri3, em que R13 é alquil. Em certas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio.In certain embodiments, each of Rn and R12 is hydrogen. In other embodiments, Rn is hydrogen and R12 is -C(=O)Ri3 where R13 is alkyl. In certain embodiments, each of R3 and R4 is hydrogen.
Em certas outras modalidades, Ri, R2, R9 e Ri0 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil ou -0R6, em que R6 é hidrogênio ou alquil.In certain other embodiments, R1 , R2 , R9 and R10 are each independently hydrogen, halogen, alkyl or -OR6 , where R6 is hydrogen or alkyl.
Em outra modalidade específica, cada um de Rlz R2, R9 e Rio é independentemente hidrogênio ou -0R6, em que R6 é hidrogênio ou alquil. Em uma modalidade específica, R9 e R10 formam, juntos, oxo. Em certas modalidades, R5 é C5-C8 alquil. Em uma modalidade, Rs é -C(R14) (RI5)-C(RI6) (Rn) (Ris), θ o composto de Fórmula (I) pode ser representado por uma estrutura de Fórmula (II): Fórmula (II) como um tautômero ou uma mistura de tautômeros, ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, N-óxido ou pró-fármaco deste, em que: Ri e R2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -0Rs, -NR7R8 ou carbociclil; ou Rx e R2 formam um oxo; R3 e R4 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; R6 é hidrogênio ou alquil; R7 e R8 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil ou C(=O)R13; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; X é -C(R9) (R1O) - ou -0-; R9 e Rio são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -0R6, -NR7R8 ou carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; Rn e R12 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=O)R13; OU Rn e RI2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R13 é alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e Ris são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; R16 e Ri? são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, Ci-Ci3 alquil, halo ou fluoralquil ou RI6 e Ri7 juntos com o carbono ao qual estão anexados formam um carbociclil, heterociclil que possui pelo menos um átomo de oxigênio no anel ou heteroaril monocíclico; e R18 é hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil.In another specific embodiment, each of R1z R2, R9 and R10 is independently hydrogen or -OR6, where R6 is hydrogen or alkyl. In a specific modality, R9 and R10 together form oxo. In certain embodiments, R5 is C5-C8 alkyl. In one embodiment, Rs is -C(R14) (RI5)-C(RI6) (Rn) (Ris), θ the compound of Formula (I) can be represented by a structure of Formula (II): 
Em certas modalidades do composto que possuem uma estrutura representada pela Fórmula (II) , cada um de Rn e R12 é hidrogênio. Em outras modalidades, Rn é hidrogênio e R12 é C(=O)Ri3, em que R13 é alquil. Em certas modalidades, cada um de R3, R4, Rn e RiS é hidrogênio.In certain embodiments of the compound having a structure represented by Formula (II), each of Rn and R12 is hydrogen. In other embodiments, Rn is hydrogen and R12 is C(=O)Ri3 where R13 is alkyl. In certain embodiments, each of R3, R4, Rn, and RiS is hydrogen.
Em certas modalidades, X é -C(R9) (Rio) - e cada um de R9 e Rio é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil ou -ORs, em que R6 é hidrogênio ou alquil.In certain embodiments, X is -C(R9)(R10) - and each of R9 and R10 is independently hydrogen, halogen, alkyl, or -ORs, where R6 is hydrogen or alkyl.
Em modalidades adicionais, cada um de Ri, R2, R9 e Ri0 é independentemente hidrogênio ou -ORS, em que R6 é hidrogênio ou alquil, Rn e Ri7 juntos com o carbono ao qual estão anexados formam um carbociclil e Rn é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi. Em outra modalidade específica, X é -C(R9) (Rio)- e R9 e Rio formam, juntos, oxo.In additional embodiments, each of Ri, R2, R9 and R10 is independently hydrogen or -ORS, where R6 is hydrogen or alkyl, Rn and R17 together with the carbon to which they are attached form a carbocyclyl, and Rn is hydrogen, hydroxy, or alkoxy. In another specific modality, X is -C(R9) (Rio)- and R9 and Rio together form oxo.
Em modalidades adicionais, cada um de Ri e R2 é independentemente hidrogênio ou -OR6, em que R6 é hidrogênio ou alquil, R9 e R10 formam, juntos, oxo, RI6 e R17 juntos com o carbono ao qual estão anexados formam um carbociclil e R38 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In additional embodiments, each of R1 and R2 is independently hydrogen or -OR6, where R6 is hydrogen or alkyl, R9 and R10 together form oxo, RI6 and R17 together with the carbon to which they are attached form a carbocyclyl, and R38 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em modalidades adicionais, Ri6 e R17 juntos com o carbono ao qual estão anexados formam ciclohexil ou cicloheptil e Ri8 é hidrogênio ou hidróxi. Ainda em outras modalidades, cada um de RI6 e RI7 é independentemente C1-C13 alquil e RI8 é hidrogênio ou hidróxi.In additional embodiments, R16 and R17 together with the carbon to which they are attached form cyclohexyl or cycloheptyl and R18 is hydrogen or hydroxy. In still other embodiments, each of RI6 and RI7 is independently C1-C13 alkyl and RI8 is hydrogen or hydroxy.
Em certas modalidades do composto de Fórmula (II), X é -C(R9) (RIO)- e o composto possui uma estrutura de Fórmula (lia): Fórmula (lIa) como um tautômero ou uma mistura de tautômeros, ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, N-óxido ou pró-fármaco deste, em que: Ri e R2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -ORS, -NR7R8 ou carbociclil; ou Ri e R2 formam um oxo; R3 e R4 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; Rs é hidrogênio ou alquil; R7 e R8 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou -C(=0)RI3; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; Rg e Rio são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -ORS, -NR7R8 ou carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; Rn θ R12 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=0)RI3; OU Rn e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R13 é alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e Ris são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; R16 θ Ri? são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, Ci-Ci3 alquil, halo ou fluoralquil, ou Ri6 e RI7, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil, heterociclil que possui pelo menos um átomo de oxigênio no anel ou heteroaril monocíclico; e R18 é hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil. Em certas modalidades do composto que possuem uma estrutura representada pela Fórmula (lia), cada um de Rn e R12 é hidrogênio.In certain embodiments of the compound of Formula (II), X is -C(R9) (R10)- and the compound has a structure of Formula (IIa): 
Em outras modalidades, Rn é hidrogênio e Rn é C(=O)RI3, em que Ri3 é alquil. Em outras modalidades, cada um de R3, R4, Ri4 e Rn é hidrogênio. Em uma modalidade específica, cada um de R9 e Ri0 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil ou -OR6, em que R6 é hidrogênio ou alquil.In other embodiments, Rn is hydrogen and Rn is C(=O)RI 3 , where R 3 is alkyl. In other embodiments, each of R3, R4, R4, and Rn is hydrogen. In a specific embodiment, each of R9 and R10 is independently hydrogen, halogen, alkyl, or -OR6, where R6 is hydrogen or alkyl.
Em modalidades adicionais, cada um de Rn e R12 é hidrogênio, cada um de Rlf R2, R9 e Rxo é independentemente hidrogênio ou -OR6, em que R6 é hidrogênio ou alquil, R16 e R17 juntos com o carbono ao qual estão anexados formam um carbociclil e Rx8 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In additional embodiments, each of Rn and R12 is hydrogen, each of R1 , R2 , R9 and Rxo is independently hydrogen or -OR6 , where R6 is hydrogen or alkyl, R16 and R17 together with the carbon to which they are attached form a carbocyclyl and Rx8 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em uma modalidade adicional, Rn é hidrogênio, Rx2 é - C(=O)R13, em que Rn é alquil, cada um de RX, R2, R9 e R10 é independentemente hidrogênio ou -OR6, em que R6 é hidrogênio ou alquil, R16 e RX7, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil, e Rn é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi. Em outra modalidade específica, R9 e R10 formam, juntos, oxo.In a further embodiment, Rn is hydrogen, Rx2 is -C(=O)R13, where Rn is alkyl, each of RX, R2, R9 and R10 is independently hydrogen or -OR6, where R6 is hydrogen or alkyl, R16 and RX7, together with the carbon to which they are attached, form a carbocyclyl, and Rn is hydrogen, hydroxy or alkoxy. In another specific modality, R9 and R10 together form oxo.
Em modalidades adicionais, cada um de Rn e R12 é hidrogênio, cada um de Rx e R2 é independentemente hidrogênio ou 0R6, em que R6 é hidrogênio ou alquil, R9 e R10 formam, juntos, oxo, RI6 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil, e RX8 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In additional embodiments, each of Rn and R12 is hydrogen, each of Rx and R2 is independently hydrogen or OR6, where R6 is hydrogen or alkyl, R9 and R10 together form oxo, RI6 and R17 together with carbon to which they are attached, form a carbocyclyl, and RX8 is hydrogen, hydroxy, or alkoxy.
Em modalidades adicionais, R16 e RX7 juntos com o carbono ao qual estão anexados formam ciclohexil ou cicloheptil e RX8 é hidrogênio ou hidróxi.In additional embodiments, R16 and RX7 together with the carbon to which they are attached form cyclohexyl or cycloheptyl and RX8 is hydrogen or hydroxy.
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 1. 0 número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrada.
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 1. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown.
Em modalidades adicionais, cada um de Rn e Ri2 é hidrogênio, cada um de Ri, R2, R9 e Ri0 é independentemente hidrogênio ou -OR6, em que R6 é hidrogênio ou alquil, cada um de Rig e R17 é independentemente hidrogênio ou C1-C13 alquil e RI8 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In additional embodiments, each of Rn and R12 is hydrogen, each of R1, R2, R9 and Ri0 is independently hydrogen or -OR6, where R6 is hydrogen or alkyl, each of Rig and R17 is independently hydrogen or C1- C13 alkyl and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em modalidades adicionais, Rn é hidrogênio, Ri2 é - C(=O)R13, em que R13 é alquil, cada um de R3, R2, R9 e Ri0 é independentemente hidrogênio ou -0Rs, em que R6 é hidrogênio ou alquil, cada um de Rn e Ri7 é independentemente hidrogênio ou Ci-Ci3 alquil e Rn é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi. Em outra modalidade específica, R9 e Ri0 formam, juntos, oxo.In additional embodiments, Rn is hydrogen, R12 is -C(=O)R13, where R13 is alkyl, each of R3, R2, R9, and R10 is independently hydrogen, or -ORs, where R6 is hydrogen or alkyl, each one of Rn and R17 is independently hydrogen or C1 -C13 alkyl and Rn is hydrogen, hydroxy or alkoxy. In another specific modality, R9 and Ri0 together form oxo.
Em modalidades adicionais, cada um de Rn e Ri2 é hidrogênio, cada um de R3 e R2 é independentemente hidrogênio ou -0Rs, em que R6 é hidrogênio ou alquil, R9 e R10 formam, juntos, oxo, cada um de RI6 e R17 é independentemente C1-C13 alquil e RI8 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi. 5 Em modalidades adicionais, Rn é hidrogênio, R12 é - C(=O)Ri3, cada um de Rx e R2 é independentemente hidrogênio ou -0Rs, em que R6 é hidrogênio ou alquil, R9 e R10 formam, juntos, oxo, cada um de Ri6 e Ri7 é independentemente C1-C13 alquil e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In additional embodiments, each of Rn and R2 is hydrogen, each of R3 and R2 is independently hydrogen or -ORs, where R6 is hydrogen or alkyl, R9 and R10 together form oxo, each of R6 and R17 is independently C1-C13 alkyl and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy. 5 In additional embodiments, Rn is hydrogen, R12 is -C(=O)Ri3, each of Rx and R2 is independently hydrogen or -0Rs, where R6 is hydrogen or alkyl, R9 and R10 together form oxo, each one of R16 and R17 is independently C1-C13 alkyl and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 2. O número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrado. TABELA 2
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 2. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown. TABLE 2
Em certas modalidades do composto de Fórmula (II) , X é -O-, e o composto possui uma estrutura de Fórmula (Ilb): como um tautômero ou uma mistura de tautômeros, ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, N-óxido ou pró-fármaco deste, em que: Ri e R2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil ou carbociclil; R3 e R4 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; Rn e Ria são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=O)R13; OU Rn e R12/ juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; Ris é alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R14 e Ris são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; Ris e Ri? são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, Ci-Ci3 alquil, halo ou fluoralquil, ou R1S e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil, heterociclil que possui pelo menos um átomo de oxigênio no anel ou heteroaril monocíclico; e Ris é hidrogênio, alquil, alcóxi, hidróxi, halo ou fluoralquil. Em certas modalidades de um composto que possui a estrutura de Fórmula (Ilb) , cada um de Rn e RI2 é hidrogênio. Em outras modalidades, Rn é hidrogênio e R12 é - C(=O)R13, em que Rn é alquil. Em outras modalidades, cada um de R3, R4, Rn e Ri5 é hidrogênio.In certain embodiments of the compound of Formula (II), X is -O-, and the compound has a structure of Formula (IIb): 
Em certas modalidades, cada um de Rn e R42 é hidrogênio, cada um de R3 e R2 é independentemente hidrogênio ou alquil, cada um de R3, R4, Rn e Ri5 é hidrogênio, Ri6 e Rn, juntos com o carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil e R18 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi.In certain embodiments, each of Rn and R42 is hydrogen, each of R3 and R2 is independently hydrogen or alkyl, each of R3, R4, Rn and R15 is hydrogen, R6 and Rn, together with the carbon to which they are attached , form a carbocyclyl and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy.
Em certas modalidades específicas, Ri6 e R17, juntos com o carbono ao qual estão anexados formam ciclohexil ou cicloheptil e R18 é hidrogênio ou hidróxi.In certain specific embodiments, R16 and R17 together with the carbon to which they are attached form cyclohexyl or cycloheptyl and R18 is hydrogen or hydroxy.
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 3. 0 número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrado. TABELA 3
Em certas modalidades, cada um de Rn e RI2 é hidrogênio, cada um de Ri, R2, R3, R4/ R14 θ Ris θ hidrogênio, cada um de RI6 e Ri7 é independentemente hidrogênio ou C1-C13 alquil e Ri8 é hidrogênio, hidróxi ou alcóxi. Em certas modalidades, cada um de RI6 e RX7 é independentemente Ci-C13 alquil e RI8 é hidrogênio ou hidróxi.Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 3. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown. TABLE 3 In certain embodiments, each of Rn and RI2 is hydrogen, each of Ri, R2, R3, R4/R14 θ Ris θ hydrogen, each of RI6 and R7 is independently hydrogen or C1-C13 alkyl, and R18 is hydrogen, hydroxy or alkoxy. In certain embodiments, each of R16 and RX7 is independently C1 -C13 alkyl and R18 is hydrogen or hydroxy.
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 4. O número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve que preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrada. TABELA 4
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 4. The example number refers to a specific Example presented herein which describes which preparation of the compound has the structure/name shown. TABLE 4
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 5. O número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrada. Tabela 5
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 5. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown. Table 5
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 6. O número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrada. Tabela 6
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 6. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown. Table 6
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 7. 0 número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrada. Tabela 7
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 7. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown. Table 7
Certos compostos aqui revelados possuem as estruturas mostradas na Tabela 8. O número do exemplo refere-se a um Exemplo específico aqui apresentado que descreve a preparação do composto que possui a estrutura/nome mostrada. Tabela 8
Certain compounds disclosed herein have the structures shown in Table 8. The example number refers to a specific Example presented herein which describes the preparation of the compound having the structure/name shown. Table 8
Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto selecionado do grupo que consiste em:
In an additional modality, a compound selected from the group consisting of:
DefiniçõesDefinitions
Como usados na especificação e nas reivindicações em anexo, a menos que especificado de forma diferente, os seguintes termos possuem o significado indicado:As used in the specification and appended claims, unless otherwise specified, the following terms have the indicated meaning:
Como aqui usadas e nas reivindicações em anexo, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes no plural, a menos que o contexto determine claramente de forma diferente. Dessa forma, por exemplo, referência a "um composto" inclui vários destes compostos, e referência "à célula" inclui referência a uma ou mais células (ou a diversas células) e equivalentes conhecidas destas por aqueles habilitados na técnica, e assim por diante. Quando são aqui usadas faixas propriedades físicas como, por exemplo, peso molecular, ou propriedades químicas como, por exemplo, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas destas são aqui incluídas. 0 termo "cerca de", quando se refere a um número ou a uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica referido é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental) e, dessa forma, o número ou faixa numérica pode variar entre 1% e 15% em relação ao número ou à faixa numérica definida. 0 termo "que compreende" (e termos relacionados como, por exemplo, "compreendem" ou "compreende" ou "que possui" ou "que inclui") não visa excluir que em outras certas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, aqui descritos, pode 5 "consistir em" ou "consistir basicamente nas" características descritas. "Amino" refere-se ao radical -NH2 "Ciano" refere-se ao radical -CN. "Nitro" refere-se ao radical -NO2 "Oxa" refere-se ao radical -O-. "Oxo" refere-se ao radical =0. "Tioxo" refere-se ao radical =S. "Imino" refere-se ao radical =N-H. "Hidrazino" refere-se ao radical =N-NH2. "Alquil" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, que possui de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquil). Em certas modalidades, 20 um alquil compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, Ci-Ci3 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, Ci-C8 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-Ci5 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquil). O alquil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil (Me), etil (Et), n-propil, 1-metiletil (iso- propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), 3- metilhexil, 2-metilhexil, e semelhantes. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, um grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -0Ra, -SRa, -OC(O)-Ra, - N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) 0Ra, N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra) S (0) tRa (em que t é 1 ou 2) , -S(O),ORa (em que t é 1 ou 2) e -S(0)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. "Alquenil" refere-se a um grupo radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla, e que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquenil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreende dois a quatro átomos de carbono. 0 alquenil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (por exemplo, vinil), prop-l-enil (ou seja, alil), but-l-enil, pent-l-enil, penta-1,4-dienil, e semelhantes. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, um grupo alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -0Ra, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(0)N(Ra)2, - N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O),ORa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. "Alquinil" refere-se a um grupo radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação tripla, que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil possui dois a quatro átomos de carbono. 0 alquinil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e semelhantes. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, um grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -0Ra, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, - N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O),ORa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. "Alquileno" ou "cadeia alquileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e que possui de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia alquileno é anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Os pontos de adesão da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser por meio de um carbono na cadeia alquileno ou por meio de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, uma cadeia alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanil, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, - N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra) C(O)Ra, -N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O),ORa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. "Alquenileno" ou "cadeia alquenileno" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação dupla e que possui de dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n- butenileno, e semelhantes. A cadeia alquenileno é anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação dupla ou uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de adesão da cadeia alquenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser por meio de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, uma cadeia alquenileno é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, aril, cicloalquil, heterociclil, heteroaril, oxo, tioxo, trimetilsilanil, ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra) C (0) Ra, -N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo), aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente. "Aril" refere-se a um radical derivado de um sistema em anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. 0 sistema em anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema em anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema cíclico, deslocalizado, de (4n+2)π elétrons de acordo com a teoria de Hückel. Grupos aril incluem, sem limitação, grupos como, por exemplo, fenil, fluorenil e naftil. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, o termo "aril" ou o prefixo "ar-" (por exemplo, em "aralquil") visa incluir radicais aril opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC (O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, - Rb-C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2, -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2 , -Rb- N (Ra) C (0) 0Ra, -Rb-N(Ra) C(O) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (O) tN(Ra) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril (opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo), aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada e Ra é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente. "Aralquil" refere-se a um radical da fórmula -Rc-aril em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima, por exemplo, benzil, difenilmetil e semelhantes. A parte de cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte de aril do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. "Aralquenil" refere-se a um radical da fórmula -Rd- aril, em que Rd é uma cadeia alquenileno como definida acima. A parte de aril do radical aralquenil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquenileno do radical aralquenil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo 5 alquenileno. "Aralquinil" refere-se a um radical da fórmula -Re- aril, em que Re é uma cadeia alquinileno como definida acima. A parte de aril do radical aralquinil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo 10 aril. A parte de cadeia alquinileno do radical aralquinil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquinileno. "Carbociclil" refere-se a um radical hidrocarboneto estável não aromático monocíclico ou policíclico que 15 consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas em anel fundidos ou em ponte, que possuem de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, um carbociclil compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, um carbociclil compreende 20 cinco a sete átomos de carbono. 0 carbociclil é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. O carbociclil pode ser saturado (ou seja, contendo apenas ligações C-C simples) ou insaturado (ou seja, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclil totalmente saturado também é denominado "cicloalquil". Exemplos de cicloalquis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Um carbociclil insaturado também é denominado "cicloalquenil". Exemplos de 30 cicloalquenis monocíclicos incluem, por exemplo, cíclopentenil, ciclohexenil, ciclohepten.il e ciclooctenil. Radicais carbociclil policíclicos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil (ou seja, biciclo[2.2.1]heptanil), norbomenil, decalinil, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil, e semelhantes. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, o termo "carbociclil" visa incluir carbociclil radicais que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-0Ra, -Rb- SRa, -Rb-OC(O) -Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb- C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra) 2, -Rb-N (Ra) C (O) 0Ra, -Rb- N(Ra)C(0)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) , -Rb- S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente. "Carbociclilalquil" refere-se a um radical da fórmula -Rc-carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. A cadeia alquileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima. "Halo" ou "halogênio" refere-se aos substituintes bromo, cloro, flúor ou iodo. "Fluoralquil" refere-se a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definidos acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, 2,2,2-trifluoretil, l-fluormetil-2-fluoretil, e semelhantes. A parte de alquil do radical fluoralquil pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquil. "Heterociclil" refere-se a um radical de anel não aromático estável de 3 a 18 membros que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, o radical heterociclil é um sistema em anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas em anel fundidos ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclil é parcialmente ou totalmente saturado. O heterociclil pode ser anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou dos anéis). Exemplos desses radicais heterociclil incluem, sem limitação, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolínil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2- oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidin.il, piperidinil, piperazinil, 4-piperidònil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil e 1,1- dioxo-tiomorfolinil. A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, o termo "heterociclil" visa incluir radicais heterociclil, como definidos acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-0Ra, -Rb-SRa, -Rb-0C (0)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(0)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2, -Rb-0-Rc-C (0) N (Ra) 2, -Rb- N(Ra) C(0) 0Ra, -Rb-N(Ra) C(0) Ra, -Rb-N (Ra) S (0) tRa (em que t é 1 ou 2) , -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente. "N-heterociclil" ou "heterociclil anexado no N" refere-se a um radical heterociclil como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é por meio de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil. Um radical N-heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos destes radicais ΔT-heterociclil incluem, sem limitação, 1- morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolinil e imidazolidinil. "C-heterociclil" ou "heterociclil anexado no C" refere-se a um radical heterociclil como definido acima contendo pelo menos um heteroátomo e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é por meio de um átomo de carbono no radical heterociclil. Um radical C-heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos destes radicais C-heterociclil incluem, sem limitação, 2- morfolinil, 2- ou 3- ou 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ou 3-pirrolidinil, e semelhantes. "Heterociclilalquil" refere-se a um radical da fórmula -Rc-heterociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heterociclil é um heterociclil que contém nitrogênio, o heterociclil é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heterociclil do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclil. "Heteroaril" refere-se a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende de dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como aqui usado, o radical heteroaril pode ser um sistema em anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema em anel é totalmente insaturado, ou seja, contém um sistema cíclico deslocalizado de (4n + 2)π elétrons de acordo com a teoria de Hückel. Heteroaril inclui sistemas em anel fundidos ou em ponte. O(s) heteroátomo(s) no radical heteroaril é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O heteroaril é anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou dos anéis). Exemplos de heteroaris incluem, sem limitação, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, benzo[b][1,4]oxazinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-diidro-5H- ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6- diidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-diidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-diidro-5H-benzo[6,7] ciclohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridinil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8- metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, naftiridinil, 1,6- naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a- octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-lH-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, pirazolo [3,4- d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno [2,3- d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3- c]piridinil, e tiofenil (ou seja, tienil). A menos que especificamente definido de forma diferente na especificação, o termo "heteroaril" visa incluir radicais heteroaril, como definidos acima, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (0) -Ra, -Rb-C(O)Ra, -Rb- C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2 , -Rb-O-Rc-C (O) N (Ra) 2 , -Rb- N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra) C(0) Ra, -Rb-N (Ra) S (O) tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, fluoralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente. "N-heteroaril" refere-se a um radical heteroaril, como definido acima, contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é por meio de um átomo de nitrogênio no radical heteroaril. Um radical N-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril. "C-heteroaril" refere-se a um radical heteroaril, como definido acima, e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é por meio de um átomo de carbono no radical heteroaril. Um radical C-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril. "Heteroarilalquil" refere-se a um radical da fórmula - Rc-heteroaril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heteroaril é um heteroaril que contém nitrogênio, o heteroaril é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituído como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heteroaril do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída, como definido acima para um grupo heteroaril.As used herein and in the appended claims, the singular forms "a", "an", "the" and "a" include plural referents, unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to "a compound" includes several of these compounds, and reference "to the cell" includes reference to one or more cells (or several cells) and equivalents known to those skilled in the art, and so on. . When ranges of physical properties such as molecular weight, or chemical properties such as chemical formulas are used herein, all combinations and subcombinations of specific ranges and embodiments thereof are included herein. The term "about", when referring to a number or numerical range, means that the number or numerical range referred to is an approximation within the experimental variability (or within the experimental statistical error) and thus the number or numerical range can vary between 1% and 15% in relation to the defined number or numerical range. The term "comprises" (and related terms such as, for example, "comprises" or "comprises" or "which has" or "which includes") is not intended to exclude that in other certain embodiments, for example, a modality of any composition of matter, composition, method or process, or the like, described herein may "consist of" or "consist primarily of" the described features. "Amino" refers to the -NH2 radical. "Cyano" refers to the -CN radical. "Nitro" refers to the radical -NO2 "Oxa" refers to the radical -O-. "Oxo" refers to the =0 radical. "Thioxo" refers to the =S radical. "Imino" refers to the radical =N-H. "Hydrazine" refers to the radical =N-NH 2 . "Alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical consisting exclusively of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, which has one to fifteen carbon atoms (eg, C1-C15 alkyl). In certain embodiments, an alkyl comprises one to thirteen carbon atoms (eg, C1 -C13 alkyl). In certain embodiments, an alkyl comprises one to eight carbon atoms (eg, C1 -C8 alkyl). In other embodiments, an alkyl comprises five to fifteen carbon atoms (eg, C5-C15 alkyl). In other embodiments, an alkyl comprises five to eight carbon atoms (eg, C5-C8 alkyl). The alkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, eg methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl, 1-methylethyl (iso-propyl), n-butyl, n-pentyl, 1.1 -dimethylethyl (t-butyl), 3-methylhexyl, 2-methylhexyl, and the like. Unless specifically defined otherwise in the specification, an alkyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, trimethylsilanyl, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra , -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)0Ra, N(Ra)C( 0)Ra, -N(Ra) S (0) tRa (where t is 1 or 2) , -S(O),ORa (where t is 1 or 2) and -S(0)tN(Ra) 2 (where t is 1 or 2), where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. "Alkenyl" refers to a straight-chain or branched hydrocarbon radical group consisting exclusively of carbon and hydrogen atoms, containing at least one double bond, and having two to twelve carbon atoms. In certain embodiments, an alkenyl comprises two to eight carbon atoms. In other embodiments, an alkenyl comprises two to four carbon atoms. Alkenyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, eg ethenyl (eg vinyl), prop-1-enyl (i.e. allyl), but-1-enyl, pent-1-enyl, penta- 1,4-dienyl, and the like. Unless specifically defined otherwise in the specification, an alkenyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, trimethylsilanyl, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra)C( O)Ra, -N(Ra) S(O) tRa (where t is 1 or 2), -S(O),ORa (where t is 1 or 2) and -S(O)tN(Ra) 2 (where t is 1 or 2), where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. "Alkynyl" refers to a straight-chain or branched hydrocarbon radical group consisting exclusively of carbon and hydrogen atoms, containing at least one triple bond, having two to twelve carbon atoms. In certain embodiments, an alkynyl comprises two to eight carbon atoms. In other embodiments, an alkynyl has two to four carbon atoms. The alkynyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. Unless specifically defined otherwise in the specification, an alkynyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, trimethylsilanyl, -ORa, Sra, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra)C( O)Ra, -N(Ra) S(O) tRa (where t is 1 or 2), -S(O),ORa (where t is 1 or 2) and -S(O)tN(Ra) 2 (where t is 1 or 2), where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. "Alkylene" or "alkylene chain" refers to a divalent straight or branched hydrocarbon chain linking the rest of the molecule to a radical group consisting exclusively of carbon and hydrogen, containing no unsaturation and having one to twelve atoms of carbon, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule via a single bond and to the radical group via a single bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be via a carbon in the alkylene chain or via any two carbons within the chain. Unless specifically defined otherwise in the specification, an alkylene chain is optionally substituted with one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, oxo, thioxo, trimethylsilanyl, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra) C(O)ORa, -N(Ra) C( O)Ra, -N(Ra) S(O) tRa (where t is 1 or 2), -S(O),ORa (where t is 1 or 2) and -S(O)tN(Ra) 2 (where t is 1 or 2), where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, carbocyclyl, carbocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. "Alkenylene" or "alkenylene chain" refers to a divalent straight or branched hydrocarbon chain that links the rest of the molecule to a radical group consisting exclusively of carbon and hydrogen, which contains at least one double bond and which has two to twelve carbon atoms, for example, ethenylene, propenylene, n-butenylene, and the like. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule via a double bond or a single bond and to the radical group via a double bond or a single bond. The points of attachment of the alkenylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be via one carbon or any two carbons within the chain. Unless specifically defined otherwise in the specification, an alkenylene chain is optionally substituted by one or more of the following substituents: halo, cyano, nitro, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, oxo, thioxo, trimethylsilanyl, ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra) C(O)ORa , -N(Ra) C (0) Ra, -N(Ra) S(O) tRa (where t is 1 or 2), -S(O)tORa (where t is 1 or 2) and -S (O)tN(Ra)2 (where t is 1 or 2), where each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl (optionally substituted with one or more halo groups), aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, and wherein each of the above substituents is unsubstituted, unless otherwise indicated. "Aryl" refers to a radical derived from a monocyclic or multicyclic aromatic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. The monocyclic or multicyclic aromatic hydrocarbon ring system contains only hydrogen and carbon of six to eighteen carbon atoms, in which at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, that is, it contains a delocalized cyclic system of ( 4n+2)π electrons according to Hückel's theory. Aryl groups include, without limitation, groups such as phenyl, fluorenyl and naphthyl. Unless specifically defined otherwise in the specification, the term "aryl" or the prefix "ar-" (for example, in "aralkyl") is intended to include aryl radicals optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(0)N (Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb -N(Ra) S(O) tRa (where t is 1 or 2), -Rb-S(O)tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S(O) tN(Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is inde pendantly hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl (optionally substituted with one or more halo groups), aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain and Ra is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and wherein each of the above substituents is unsubstituted, unless otherwise indicated. "Aralkyl" refers to a radical of the formula -R c -aryl where R c is an alkylene chain as defined above, for example, benzyl, diphenylmethyl, and the like. The alkylene chain part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an alkylene chain. The aryl part of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. "Aralkenyl" refers to a radical of the formula -Rd-aryl, where Rd is an alkenylene chain as defined above. The aryl part of the aralkenyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The alkenylene chain part of the aralkenyl radical is optionally substituted as defined above for an alkenylene group. "Aralkinyl" refers to a radical of the formula -Re-aryl, where Re is an alkynylene chain as defined above. The aryl part of the aralkynyl radical is optionally substituted as described above for an aryl group. The alkynylene chain part of the aralkynyl radical is optionally substituted as defined above for an alkynylene chain. "Carbocyclyl" refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting exclusively of carbon and hydrogen atoms, which may include fused or bridged ring systems, having from three to fifteen carbon atoms. In certain embodiments, a carbocyclyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a carbocyclyl comprises five to seven carbon atoms. The carbocyclyl is attached to the rest of the molecule by a single bond. Carbocyclyl can be saturated (ie containing only single C-C bonds) or unsaturated (ie containing one or more double bonds or triple bonds). A fully saturated carbocyclyl radical is also called "cycloalkyl". Examples of monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. An unsaturated carbocyclyl is also called "cycloalkenyl". Examples of monocyclic cycloalkenyls include, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl. Polycyclic carbocyclyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl (i.e., bicyclo[2.2.1]heptanyl), norbomenyl, decalinyl, 7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptanyl, and the like. Unless specifically defined otherwise in the specification, the term "carbocyclyl" is intended to include carbocyclyl radicals that are optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O) -Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra) 2, -Rb-N(Ra) C(O)0Ra, -Rb-N(Ra)C(0)Ra, -Rb-N(Ra) S(O)tRa (where t is 1 or 2), -Rb-S(O)tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S(0) tN(Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where each Ra is independently h hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and wherein each of the above substituents is unsubstituted, unless otherwise indicated. "Carbocyclylalkyl" refers to a radical of the formula -Rc-carbocyclyl, where Rc is an alkylene chain as defined above. The alkylene chain and carbocyclyl radical are optionally substituted as defined above. "Halo" or "halogen" refers to the bromine, chlorine, fluorine or iodine substituents. "Fluoralkyl" refers to an alkyl radical, as defined above, which is substituted by one or more fluorine radicals, as defined above, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2- fluorethyl, and the like. The alkyl part of the fluoroalkyl radical may be optionally substituted as defined above for an alkyl group. "Heterocyclyl" refers to a stable 3- to 18-membered non-aromatic ring radical comprising two to twelve carbon atoms and one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Unless specifically defined otherwise in the specification, the heterocyclyl radical is a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused or bridged ring systems. The heteroatoms in the heterocyclyl radical can be optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heterocyclyl radical is partially or fully saturated. The heterocyclyl can be attached to the rest of the molecule via any atom on the ring (or rings). Examples of such heterocyclyl radicals include, without limitation, dioxolanyl, thienyl[1,3]dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolyl. , piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl and 1,1-dioxo-thiomorpholinyl. Unless specifically defined otherwise in the specification, the term "heterocyclyl" is intended to include heterocyclyl radicals, as defined above, which are optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkinyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb-ORa, - Rb-SRa, -Rb-0C(0)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(0)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(0)N( Ra) 2, -Rb-0-Rc-C(0)N(Ra) 2, -Rb-N(Ra)C(0) 0Ra, -Rb-N(Ra)C(0) Ra, -Rb- N (Ra) S (0) tRa (where t is 1 or 2), -Rb-S(O)tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (0) tN (Ra) 2 ( where t is 1 or 2) , where each Ra is ind pendantly hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is a straight or branched alkylene or alkenylene chain or branched, and wherein each of the above substituents is unsubstituted, unless otherwise indicated. "N-heterocyclyl" or "N-attached heterocyclyl" refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one nitrogen and wherein the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is via a nitrogen atom on the heterocyclyl radical. An N-heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such ΔT-heterocyclyl radicals include, without limitation, 1-morpholinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl and imidazolidinyl. "C-heterocyclyl" or "C-attached heterocyclyl" refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one heteroatom and wherein the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is via a carbon atom on the heterocyclyl radical. A C-heterocyclyl radical is optionally substituted as described above for heterocyclyl radicals. Examples of such C-heterocyclyl radicals include, without limitation, 2-morpholinyl, 2- or 3- or 4-piperidinyl, 2-piperazinyl, 2- or 3-pyrrolidinyl, and the like. "Heterocyclylalkyl" refers to a radical of the formula -Rc-heterocyclyl, where Rc is an alkylene chain as defined above. If the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, the heterocyclyl is optionally attached to the alkyl radical on the nitrogen atom. The alkylene chain of the heterocyclylalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heterocyclyl part of the heterocyclylalkyl radical is optionally substituted as defined above for a heterocyclyl group. "Heteroaryl" refers to a radical derived from a 3- to 18-membered aromatic ring radical comprising two to seventeen carbon atoms and one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. As used herein, the heteroaryl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, in which at least one of the rings in the ring system is fully unsaturated, i.e. it contains a delocalized cyclic system of (4n + 2) π electrons according to Hückel's theory. Heteroaryl includes fused or bridged ring systems. The heteroatom(s) in the heteroaryl radical is optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. Heteroaryl is attached to the rest of the molecule via any atom in the ring (or rings). Examples of heteroaryls include, without limitation, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, 1,3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzo[d]thiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo[b][1,4]dioxepinyl, benzo[b][ 1,4]oxazinyl, 1,4-benzodioxanil, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl), benzothieno[3,2-d]benzotriimidinyl, benzotriimidinyl ]imidazo[1,2-a]pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, cyclopenta[d]pyrimidinyl, 6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 5,6-dihydrobenzo [h]quinazolinyl, 5,6-dihydrobenzo[h]cinnolinyl, 6,7-dihydro-5H-benzo[6,7] cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furo[3 ,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridazinyl, 5,6,7,8 ,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridinyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, 5,8-methane-5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl, naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinonyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranil, 5,6,6a,7, 8,9,10,10a-octahydrobenzo[h]quinazolinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, fenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl, pyridinyl, pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl, 5, 6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,5-c]pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thieno[2,3-d]pyrimidinyl, thieno[3,2-d]pyrimidinyl, thieno[ 2,3-c]pyridinyl, and thiophenyl (i.e. thienyl). Unless specifically defined otherwise in the specification, the term "heteroaryl" is intended to include heteroaryl radicals, as defined above, which are optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, fluoroalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo, thioxo, cyano, nitro, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkenyl, optionally substituted aralkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted carbocyclylalkyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heterocyclylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, -Rb -ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC (0) -Ra, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C (0) N (Ra) 2 , - Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(0) Ra, -Rb-N(Ra)S (O) tRa (where t is 1 or 2), -Rb-S(O)tORa (where t is 1 or 2) and -Rb-S (0) tN (Ra) 2 (where t is 1 or 2) , where c each Ra is independently hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, each Rb is independently a direct bond or a straight or branched alkylene or alkenylene chain, and Rc is an alkylene or chain linear or branched alkenylene, and wherein each of the above substituents is unsubstituted, unless otherwise indicated. "N-heteroaryl" refers to a heteroaryl radical, as defined above, containing at least one nitrogen and wherein the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is via a nitrogen atom on the heteroaryl radical. An N-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals. "C-heteroaryl" refers to a heteroaryl radical, as defined above, and wherein the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is via a carbon atom in the heteroaryl radical. A C-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals. "Heteroarylalkyl" refers to a radical of the formula -R c -heteroaryl, where R c is an alkylene chain as defined above. If the heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, the heteroaryl is optionally attached to the alkyl radical on the nitrogen atom. The alkylene chain of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as defined above for an alkylene chain. The heteroaryl part of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as defined above for a heteroaryl group.
Os compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e, dessa forma, podem dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e, a menos que especificado de forma diferente, se deseja que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z (por exemplo, cis ou trans) . Da mesma forma, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas, também estão incluídos.The compounds, or their pharmaceutically acceptable salts, may contain one or more asymmetric centers and thus may give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms which may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R)- or (S)- or, as (D)- or (L)- for amino acids. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry and, unless otherwise specified, the compounds are desired to include both E and Z (e.g., cis or trans) geometric isomers. Likewise, all possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms, and all tautomeric forms, are also included.
Um "estereoisômero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que possuem diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. São contemplados, portanto, vários estereoisômeros e misturas destes, e incluem "enantiômeros", que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares não superponíveis entre elas.A "stereoisomer" refers to a compound made up of the same atoms linked by the same bonds, but which have different three-dimensional structures, which are not interchangeable. Therefore, various stereoisomers and mixtures of these are contemplated, and include "enantiomers", which refer to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images between them.
Um "tautômero" refere-se a uma mudança de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. Os compostos aqui apresentados podem existir como tautômeros. Tautômeros são compostos que são interconversíveis por migração de um átomo de hidrogênio, acompanhada pode uma mudança de uma ligação simples e ligação dupla adjacente. Em soluções nas quais a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de pares tautoméricos incluem: "Opcional" ou "opcionalmente" significa que um evento ou circunstância descrito subseqüentemente pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos quando o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "aril opcionalmente substituído" significa que o radical aril pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais aril substituídos quanto radicais aril que não possuem substituição.A "tautomer" refers to a proton change from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. The compounds shown herein may exist as tautomers. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a change of a single bond and an adjacent double bond. In solutions where tautomerization is possible, there will be a chemical balance of the tautomers. The exact proportion of tautomers depends on several factors, including temperature, solvent and pH. Some examples of tautomeric pairs include: 
Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição tanto ácida quanto básica. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos visa englobar qualquer um e todas as formas de são farmaceuticamente adequadas. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos aqui descritos são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis. "Sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico, ácido hidrofluórico, ácido fosforoso, e semelhantes. Também estão incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil- substituídos, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Dessa forma, sais exemplares incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoracetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelates, benzoates, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citrates, lactates, malates, tartaratos, metanossulfonatos, e semelhantes. Também são contemplados sais de aminoácidos, por exemplo, arginatos, gluconatos e galacturonates (veja, por exemplo, Berge S.M. e cols., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade) . Sais de adição ácida de compostos básicos podem ser preparados por contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com as quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados. "Sal de adição básica farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, por exemplo, metais alcalinos e alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, por exemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N, N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. Veja Berge e cols., supra. "Composto não retinóide" refere-se a qualquer composto que não seja um retinóide. Um retinóide é um composto que possui um esqueleto de diterpeno que possui um anel trimetilciclohexenil e uma cadeia polieno que termina em um grupo polar final. Exemplos de retinóides incluem retinaldeído e imina/hidrazida/oxima derivada, retinol e qualquer derivado éster, retinil amina e qualquer derivado amida, ácido retinóico e qualquer derivado éster ou amida. Um composto não retinóide pode compreender, embora não necessariamente, um grupo cíclico interno (por exemplo, grupo aromático). Um composto não retinóide pode conter, embora não necessariamente, um grupo amina ligado ao alcoxifenil.A "pharmaceutically acceptable salt" includes both acidic and base addition salts. A pharmaceutically acceptable salt of any of the alkoxyphenyl linked amine derivative compounds described herein is intended to encompass any and all forms of which are pharmaceutically suitable. Preferred pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein are pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts. "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable, and which are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, phosphorous acid, and the like. Also included are salts which are formed with organic acids such as, for example, aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, alkanoic hydroxy acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. and include, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid , methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Thus, exemplary salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, trifluoroacetates, propionates, caprylates, isobutyrates, suboxalates, maloxalates , sebacates, fumarates, maleates, mandelates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, phthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, phenylacetates, citrates, lactates, malates, tartrates, methanesulfonates, and the like. Amino acid salts are also contemplated, for example, arginates, gluconates and galacturonates (see, for example, Berge SM et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), which is incorporated herein by reference in its entirety) . Acid addition salts of basic compounds can be prepared by contacting the free base forms with a sufficient amount of the desired acid to produce the salt in accordance with methods and techniques with which those skilled in the art are familiar. "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared by adding an inorganic base or an organic base to the free acid. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with metals or amines, for example alkali and alkaline earth metals or organic amines. Salts derived from inorganic bases include, without limitation, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Salts derived from organic bases include, without limitation, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g., isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine resins , tripropylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, ethylenedianiline, N-methylglucamine, glucosamine , methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine and the like. See Berge et al., supra. "Non-retinoid compound" refers to any compound that is not a retinoid. A retinoid is a compound that has a diterpene skeleton that has a trimethylcyclohexenyl ring and a polyene chain that ends in a polar end group. Examples of retinoids include retinaldehyde and imine/hydrazide/oxime derivative, retinol and any ester derivative, retinyl amine and any amide derivative, retinoic acid and any ester or amide derivative. A non-retinoid compound can comprise, although not necessarily, an internal cyclic group (for example, aromatic group). A non-retinoid compound may, although not necessarily, contain an amino group attached to the alkoxyphenyl.
Como aqui usado, o termo "tratamento" ou "que trata", ou "que atenua" ou "que melhora" são aqui usados de forma intercambiável. Esses termos referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados que incluem, sem limitação, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo "benefício terapêutico" significa a erradicação ou atenuação do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou atenuação de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de tal forma que seja observada uma melhora no paciente, embora o paciente ainda possa sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença em particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora possa não ter sido feito o diagnóstico dessa doença.As used herein, the term "treatment" or "treating", or "attenuating" or "enhancing" are used interchangeably herein. These terms refer to an approach to achieving beneficial or desired results that include, without limitation, a therapeutic benefit and/or a prophylactic benefit. The term "therapeutic benefit" means the eradication or attenuation of the underlying disorder being treated. In addition, a therapeutic benefit is obtained by eradicating or attenuating one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder, such that an improvement is seen in the patient, although the patient may still suffer from the underlying disorder. For prophylactic benefit, the compositions may be administered to a patient at risk of developing a particular disease, or to a patient who reports one or more of the physiological symptoms of a disease, although a diagnosis of that disease may not have been made.
O termo "pró-fármaco" visa indicar um composto que pode ser convertida sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo aqui descrito. Dessa forma, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto pró-fármaco freqüentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organismo mamífero (veja, por exemplo, Bundgard, H., "Design of Prodrugs" (1985), pp. 7- 9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).The term "prodrug" is intended to indicate a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis into a biologically active compound described herein. Thus, the term "prodrug" refers to a precursor of a biologically active compound that is pharmaceutically acceptable. A prodrug can be inactive when administered to an individual, but is converted in vivo to an active compound, for example, by hydrolysis. The prodrug compound often offers advantages of solubility, tissue compatibility, or delayed release in a mammalian organism (see, for example, Bundgard, H., "Design of Prodrugs" (1985), pp. 7-9, 21-24 ( Elsevier, Amsterdam).
Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., e cols., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", "A.C.S. Symposium Series", Vol. 14, e em "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, "American Pharmaceutical Association" e Pergamon Press, 1987, ambos aqui incorporados em sua totalidade por referência.A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems", "A.C.S. Symposium Series", Vol. 14, and in "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, "American Pharmaceutical Association" and Pergamon Press, 1987, both incorporated herein in their entirety by reference.
O termo "pró-fármaco" também visa incluir quaisquer veículos ligados covalentemente que liberam o composto ativo in vivo quando este pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto ativo, como aqui descritos, podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações sejam clivadas, por manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo parente. Pró-fármacos incluem compostos nos quais um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró- fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um grupo hidróxi livre, um grupo amino livre ou um grupo mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, sem limitação, derivados acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool ou amina nos compostos ativos e semelhantes. Preparação dos compostos de derivados amina ligados ao alcoxifenilThe term "prodrug" is also intended to include any covalently linked vehicles that release the active compound in vivo when this prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of an active compound, as described herein, can be prepared by modifying the functional groups present in the active compound in such a way that the modifications are cleaved, by routine manipulation or in vivo, to the parent active compound. Prodrugs include compounds in which a hydroxy, amino or mercapto group is attached to any group which, when the active compound prodrug is administered to a mammalian subject, cleaves to form a free hydroxy group, a free amino group or a free mercapto group, respectively. Examples of prodrugs include, without limitation, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol or amine functional groups in the active compounds and the like. Preparation of alkoxyphenyl linked amine derivative compounds
Os compostos usados nas reações aqui descritas são feitas de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas por aqueles habilitados nessa técnica, partindo de substâncias químicas disponíveis comercialmente e/ou a partir de compostos descritos na literatura química. "Substâncias químicas disponíveis comercialmente" são obtidas a partir de fontes comerciais padronizadas, que incluem Acros Organics (Pittsburgh PA) , Aldrich Chemical (Milwaukee WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK) , Avocado Research (Lancashire U.K)., BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K)., Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY) , Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA) , Fisons Chemicals (Leicestereshire UK) , Frontier Scientific (Logan UT) , ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA) , Key Organics (Cornwall U.K)., Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K)., Parish Chemical Co. (Orem UT) , Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN) , Polyorganix (Houston TX) , Pierce Chemical Co. (Rockford IL) , Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ) , TCI America (Portland OR) , Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).The compounds used in the reactions described herein are made according to organic synthesis techniques known to those skilled in the art, starting from commercially available chemical substances and/or from compounds described in the chemical literature. "Commercially available chemicals" are obtained from standard commercial sources, which include Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research ( Lancashire UK), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, UK), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY ), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestereshire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall UK), Lancaster Synthesis (Windham NH) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall UK), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica são identificados por meio de vários livros de referência e bases de dados. Livros e tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos aqui descritos, ou que fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S.R. Sandler e cols., "Organic Functional Group Preparations", 2a Edição, Academic Press, Nova York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Edição, Wiley- Interscience, Nova York, 1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos aqui descritos, ou que fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda Edição Detalhada e Revisada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471- 60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonil Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. e cols. "A Guide to Organofosforus Chemistry" (2000) Wiley- Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0- 471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopédia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, em 73 volumes.Methods known to those skilled in the art are identified through various reference books and databases. Suitable reference books and treatises which detail the synthesis of reagents useful in preparing the compounds described herein, or which provide references to articles describing the preparation, include, for example, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Edition, Academic Press, New York, 1983; H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Edition, W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 1992. Additional suitable reference books and treatises detailing the synthesis of reagents useful in preparing the compounds described herein, or which provide references to articles describing the preparation, include, for example, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second Detailed and Revised Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 -527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T.W.G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes.
Reagentes específicos e análogos também podem ser identificados por meio dos índices de substâncias químicas conhecidas preparadas pelo "Chemical Abstract Service" da "American Chemical Society", que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como por meio de bases de dados on-line (a "American Chemical Society", Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Substâncias químicas que são conhecidas, mas que não estão disponíveis comercialmente em catálogos, podem ser preparadas por locais de síntese química customizada, onde muitos dos locais de fornecimento de substâncias químicas padronizadas (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese customizada. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos é P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, 2002.Specific reagents and analogues can also be identified using indices of known chemical substances prepared by the "Chemical Abstract Service" of the "American Chemical Society", which are available in most public and university libraries, as well as through online databases. -line (the "American Chemical Society", Washington, DC, can be contacted for details). Chemicals that are known but are not commercially available in catalogs can be prepared by custom chemical synthesis sites, where many of the standard chemical supply sites (for example, those listed above) provide custom synthesis services. A reference for the preparation and selection of pharmaceutical salts of the alkoxyphenyl linked amine derivative compounds described herein is P.H. Stahl & C.G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Os compostos aqui revelados podem ser preparados em etapas que envolvem a alquilação de um fenol e a construção do vinculador à amina. Alquilação:The compounds disclosed herein can be prepared in steps that involve the alkylation of a phenol and construction of the linker to the amine. Alkylation:
Os Métodos A - B abaixo descrevem várias abordagens para alquilação. Mais especificamente, o Método A ilustra a construção de um intermediário alcóxi (A-3) por meio da alquilação de um fenol (A-2). 0 agente alquilante (A-l) compreende uma porção (X) reativa com o hidrogênio acídico de fenol. X pode ser, por exemplo, halogênio, mesilato, tosilato, triflato e semelhantes. Como mostrado, o processo de alquilação elimina uma molécula de HX.Methods A - B below describe various approaches to alkylation. More specifically, Method A illustrates the construction of an alkoxy intermediate (A-3) via the alkylation of a phenol (A-2). The alkylating agent (A-1) comprises a moiety (X) reactive with the acidic hydrogen of phenol. X can be, for example, halogen, mesylate, tosylate, triflate and the like. As shown, the alkylation process eliminates an HX molecule.
Uma base pode ser usada para facilitar a desprotonação do fenol. Bases adequadas são tipicamente bases leves como, por exemplo, carbonatos alcalinos (por exemplo, K2CO3) . Dependendo de X, outros reagentes (por exemplo, PPh3 em combinação com DEAD) podem ser usados para facilitar o processo de alquilação.
A base can be used to facilitate phenol deprotonation. Suitable bases are typically light bases such as alkali carbonates (eg K2 CO3 ). Depending on X, other reagents (eg PPh3 in combination with DEAD) can be used to facilitate the alkylation process.
O método B mostra a construção de um intermediário alcóxi (A-5) por meio da abertura do anel de um epóxido (A- 4) . MÉTODO B Formação e modificação da cadeia lateral Os Métodos C-P abaixo descrevem várias abordagens para a formação e modificações de cadeia lateral.Method B shows the construction of an alkoxy intermediate (A-5) by ring opening an epoxide (A-4). METHOD B Side chain formation and modification The CP Methods below describe various approaches to side chain formation and modification.
De forma geral, um derivado aril substituído adequadamente (por exemplo, alcoxifenil) pode ser acoplado a uma gama distinta de cadeias laterais, que podem ser adicionalmente modificadas para fornecer as ligações finais e as porções que contêm nitrogênio dos compostos aqui revelados.Generally speaking, a suitably substituted aryl derivative (eg, alkoxyphenyl) can be coupled to a distinct range of side chains, which can be further modified to provide the final bonds and nitrogen-containing portions of the compounds disclosed herein.
O método C ilustra uma condensação de aldol entre um aril aldeído ou aril cetona com um reagente de nitrila que compreende pelo menos um a-hidrogênio. O intermediário de condensação resultante pode ser adicionalmente reduzido em uma amina (-NH2) . MÉTODO C
Method C illustrates an aldol condensation between an aryl aldehyde or aryl ketone with a nitrile reagent comprising at least one α-hydrogen. The resulting condensation intermediate can be further reduced to an amine (-NH2 ). METHOD C
O método D mostra uma reação de acilação para formar uma ligação baseada em cetona. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que o grupo R' compreende grupos funcionais que podem ser adicionalmente modificados.
Method D shows an acylation reaction to form a ketone-based bond. Those skilled in the art will recognize that the R' group comprises functional groups that can be further modified.
O método E mostra uma reação de abertura de anel de um reagente de epóxido para formar uma ligação da cadeia lateral de 3 carbonos. R' pode ser adicionalmente modificado.
Method E shows a ring opening reaction of an epoxide reagent to form a 3-carbon side chain bond. R' can be further modified.
O método F mostra a formação de uma ligação por ligação tripla com base em uma reação de Sonogashira. Tipicamente, catalisador de paládio(0) é usado em combinação com uma base para acoplar um haleto de arila com um derivado acetileno. R' pode ser adicionalmente modificado, como aqui descrito. A ligação acetileno também pode ser adicionalmente modificada, por exemplo, por hidrogenação, para fornecer ligação alquileno ou alquenileno. MÉTODO F
Method F shows the formation of a triple bond bond based on a Sonogashira reaction. Typically, palladium(0) catalyst is used in combination with a base to couple an aryl halide with an acetylene derivative. R' can be further modified as described herein. The acetylene bond can also be further modified, for example by hydrogenation, to provide an alkylene or alkenylene bond. METHOD F
Catalisadores de paládio adequados às reações de acoplamento são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Catalisadores de paládio(0) adequados incluem, por exemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) [Pd(PPh3)4] e tetrakis(tri(o-tolilfosfina)paládio(0), (dimetilfenilfosfina)paládio(0), metoxifenilfosfina)paládio(0) e semelhantes. Subentende-se que um sal de paládio (II) também pode ser usado, o qual gera o catalisador de paládio(0) in situ. Sais de paládio (II) adequados incluem, por exemplo, diacetato de paládio [Pd(OAc)2], diacetato de bis(trifenilfosfina)-paládio e semelhantes.Palladium catalysts suitable for coupling reactions are known to those skilled in the art. Suitable palladium(0) catalysts include, for example, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) [Pd(PPh3)4] and tetrakis(tri(o-tolylphosphine)palladium(0), (dimethylphenylphosphine)palladium(0), methoxyphenylphosphine )palladium(0) and the like. It is understood that a palladium(II) salt can also be used which generates the palladium(0) catalyst in situ. Suitable palladium(II) salts include, for example, palladium diacetate [Pd(OAc)2], bis(triphenylphosphine)palladium diacetate and the like.
O método G mostra a formação de uma ligação por ligação dupla com base em uma reação de Heck. Tipicamente, o catalisador de paládio(0) é usado em combinação com uma base para acoplar um haleto arila com um derivado vinil. R' pode ser adicionalmente modificado, como aqui descrito.
Method G shows the formation of a double bond bond based on a Heck reaction. Typically, palladium(0) catalyst is used in combination with a base to couple an aryl halide with a vinyl derivative. R' can be further modified as described herein.
Os Métodos H-P ilustram adesões de porções da cadeia lateral por heteroátomos. O Método H mostra um precursor da cadeia lateral (R'OH) anexado a um derivado aril por meio de um átomo de oxigênio em uma reação de condensação na qual uma molécula de água é eliminada. R' compreende grupos funcionais que podem ser adicionalmente modificados para preparar ligações e porções que contêm nitrogênio dos compostos aqui revelados. Modificações adicionais ou alternativas podem ser realizadas de acordo com os métodos ilustrados abaixo. MÉTODO I
The HP Methods illustrate adhesions of portions of the side chain by heteroatoms. Method H shows a side chain precursor (R'OH) attached to an aryl derivative via an oxygen atom in a condensation reaction in which a water molecule is eliminated. R' comprises functional groups which can be further modified to prepare bonds and nitrogen-containing moieties of the compounds disclosed herein. Additional or alternative modifications can be made according to the methods illustrated below. METHOD I
O Esquema I ilustra uma seqüência sintética completa de um composto aqui revelado. meio da alquilação de um fenol. A cadeia lateral é introduzida por meio de um acoplamento de Sonogashira. A desproteção da amina, seguida por hidrogenação do acetileno, gera o composto-alvo. Outras porções que contêm nitrogênio podem ser adicionalmente derivadas a partir da amina terminal, de acordo com métodos conhecidos na técnica.Scheme I illustrates a complete synthetic sequence of a compound disclosed herein. means of the alkylation of a phenol. The side chain is introduced through a Sonogashira coupling. Deprotection of the amine, followed by hydrogenation of acetylene, generates the target compound. Other nitrogen-containing moieties can be further derived from the terminal amine, according to methods known in the art.
Além dos esquemas de reação e métodos genéricos discutidos acima, outros esquemas de reação exemplares também são fornecidos para ilustrar métodos para a preparação de qualquer composto de Fórmulas (A)-(E), (I) , (II) , (lia) , (Ilb) aqui descritos ou quaisquer uma de suas estruturas subgênero.In addition to the reaction schemes and generic methods discussed above, other exemplary reaction schemes are also provided to illustrate methods for preparing any compound of Formulas (A)-(E), (I), (II), (lia), (IIb) described herein or any of its subgenre structures.
Tratamento de doenças e distúrbios oftálmicos Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto não retinóide que inibe uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cis-retinol, em que a referida reação de isomerase ocorre no RPE, e em que o referido composto possui um valor de ED50 de 1 mg/kg ou menos quando administrado a um indivíduo. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto não retinóide em que o valor de ED50 é medido após administração de uma dose única do composto ao referido indivíduo por cerca de 2 horas ou mais. Em uma modalidade adicional, é fornecido o composto não retinóide, em que o composto não retinóide é um composto de alcoxil. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito.Treatment of Ophthalmic Diseases and Disorders In an additional modality, a non-retinoid compound is provided that inhibits an isomerase reaction that results in the production of 11-cis-retinol, wherein said isomerase reaction occurs in the RPE, and wherein said compound has an ED50 value of 1 mg/kg or less when administered to a subject. In a further embodiment, the non-retinoid compound is provided wherein the ED50 value is measured after administering a single dose of the compound to said subject for about 2 hours or more. In a further embodiment, the non-retinoid compound is provided, wherein the non-retinoid compound is an alkoxyl compound. In a further embodiment, a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein is provided. In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in a subject is provided, which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol com uma IC50 de cerca de 1 μM ou menos quando testado in vitro, utilizando extrato de células que expressam RPE65 e LRAT, em que o extrato ainda compreende CRALBP, em que o composto é estável em solução por pelo menos cerca de 1 semana em temperatura ambiente. Em uma modalidade adicional, o composto inibe a produção de 11-cis-retinol com uma IC50 de cerca de 0,1 μM ou menos. Em uma modalidade adicional, o composto inibe a produção de 11-cis-retinol com na IC50 de cerca de 0,01 μM ou menos. Em uma modalidade adicional, o composto que inibe a produção de 11-cis-retinol é um composto não retinóide. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de modulação do fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide que compreende a introdução em um indivíduo de um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito.In an additional embodiment, a compound is provided that inhibits the production of 11-cis-retinol with an IC50 of about 1 µM or less when tested in vitro, using extract from cells expressing RPE65 and LRAT, where the extract further comprises CRALBP, where the compound is stable in solution for at least about 1 week at room temperature. In a further embodiment, the compound inhibits 11-cis-retinol production with an IC50 of about 0.1 µM or less. In a further embodiment, the compound inhibits 11-cis-retinol production with an IC50 of about 0.01 µM or less. In a further embodiment, the compound that inhibits 11-cis-retinol production is a non-retinoid compound. In a further embodiment, a pharmaceutical composition is provided which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol as described herein. In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual is provided, which comprises administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound that inhibits the production of 11- cis-retinol as described herein. In a further embodiment, a method of modulating chromophore flux in a retinoid cycle is provided which comprises introducing into a subject a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (F) ou de um tautômero, estereoisômero, isômero geométrico ou um solvato, hidrato, sal, N-óxido ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (F) em que, Z é uma ligação, -CÍR1)^2)-, -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , - X-C (R31) (R32) - , -C (R9) (R10)-C (R1) (R2)-C (R36) (R37) - ou -X- C(R31) (R32) -CÍR1) (R2) - ; R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-Cs alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-Cs alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta e R37 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é Ci-Ci5 alquil, carbociclilalquil, arilalquil, heteroaril alquil ou heterociclilalquil; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24R25; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- OU -C(=N-OR35) - ; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta e R10 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 OU SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR26R27; OU R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; e cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; enéO, 1, 2, 3 ou 4.In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual is provided, which comprises administering to the individual a compound of Formula (F) or a tautomer, stereoisomer, geometric isomer or a solvate , hydrate, salt, N-oxide or pharmaceutically acceptable prodrug thereof: 
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de modulação do fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide que compreende a introdução em um indivíduo de um composto de Fórmula (F) . Em uma modalidade adicional, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é N-retinilideno-77-retinil-etanolamina (A2E) .In a further embodiment, a method of modulating chromophore flux in a retinoid cycle is provided which comprises introducing into a subject a compound of Formula (F). In a further modality, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in a subject's eye. In a further embodiment, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in a subject's eye, wherein the lipofuscin pigment is N-retinylidene-77-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é N-retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual. In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual, wherein the lipofuscin pigment is N-retinylidene-N -retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito, em que a doença ou o distúrbio oftálmico é degeneração macular relacionada à idade ou distrofia macular de Stargardt. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito, em que a doença ou distúrbio oftálmico é selecionado de descolamento da retina, retinopatia hemorrágica, retinite pigmentosa, distrofia de cones- bastonetes, distrofia do fundo de Sorsby, neuropatia óptica, doença retiniana inflamatória, retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina, retinopatia da prematuridade, ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana, vitreorretinopatia proliferativa, distrofia retiniana, neuropatia óptica hereditária, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, uma lesão retiniana, um distúrbio retiniano associado à doença de Alzheimer, um distúrbio retiniano associado à esclerose múltipla, um distúrbio retiniano associado à doença de Parkinson, um distúrbio retiniano associado à infecção viral, um distúrbio retiniano relacionado à exposição excessiva à luz, miopia e um distúrbio retiniano associado à AIDS. Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método de tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo como aqui descrito resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é N- retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein is provided, wherein the ophthalmic disease or disorder is age-related macular degeneration or Stargardt's macular dystrophy. In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein is provided, wherein the ophthalmic disease or disorder is selected from retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, cone dystrophy. rod cells, Sorsby fundus dystrophy, optic neuropathy, inflammatory retinal disease, diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, retinal blood vessel occlusion, retinopathy of prematurity, or reperfusion of ischemia related to retinal lesion, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy, hereditary optic neuropathy , Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a retinal lesion, a retinal disorder associated with Alzheimer's disease, a retinal disorder associated with multiple sclerosis, a retinal disorder associated with Parkinson's disease, a retinal disorder associated with viral infection, a retinal disorder related to excessive exposure to light, nearsightedness and a medical disorder. retinal nerve associated with AIDS. In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual. In a further embodiment, the method of treating an ophthalmic disease or disorder in an individual as described herein results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in an eye of the individual, wherein the lipofuscin pigment is N-retinylidene-N -retinyl-ethanolamine (A2E).
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto de Fórmula (F). Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto não retinóide como aqui descrito. Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito.In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound of Formula (F). In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a non-retinoid compound as described herein. In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto de Fórmula (F) . Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto não retinóide como aqui descrito. Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito.In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound of Formula (F). In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a non-retinoid compound as described herein. In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em outra modalidade, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um composto de Fórmula (F).In another embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula (F).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e de um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução de isquemia em um olho de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete reduzindo, dessa forma, a isquemia no olho.In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol such as described here. In a further embodiment, a method of reducing ischemia in an eye of an individual is provided, wherein the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell by reducing such way, ischemia in the eye.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da neovascularização na retina de um olho de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é administrada sob condições e em um momento suficientes para inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete inibindo, dessa forma, a neovascularização na retina.In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol as described here. In a further embodiment, a method of inhibiting neovascularization in the retina of an eye of an individual is provided, wherein the pharmaceutical composition is administered under conditions and at a time sufficient to inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell by inhibiting , thus, neovascularization in the retina.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com um composto de Fórmula (F). Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito.In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a compound of Formula (F). In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a compound that inhibits 11-cis-retinol production as described herein.
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina em que a célula retiniana é uma célula neuronal retiniana. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina em que a célula neuronal retiniana é uma célula fotorreceptora.In a further embodiment, a method of inhibiting the degeneration of a retinal cell into a retina is provided wherein the retinal cell is a retinal neuronal cell. In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell into a retina is provided wherein the retinal neuronal cell is a photoreceptor cell.
Em outra modalidade, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (F) . Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo em que a lipofuscina é 2V-retinilideno-2V- retinil-etanolamina (A2E).In another embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula (F). In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of an individual is provided wherein the lipofuscin is 2V-retinylidene-2V-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição e redução de pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto não retinóide como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que inibe a produção de 11-cis-retinol como aqui descrito. Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de redução do pigmento de lipofuscina acumulado na retina de um indivíduo em que a lipofuscina é N- retinilideno-N-retinil-etanolamina (A2E).In a further embodiment, a method of inhibiting and reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-retinoid compound as described herein. In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of a subject is provided which comprises administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound which inhibits the production of 11-cis-retinol as described here. In a further embodiment, a method of reducing lipofuscin pigment accumulated in the retina of an individual is provided wherein the lipofuscin is N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de modulação do fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide que compreende a introdução em um indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (F). Em uma modalidade adicional, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo. Em uma modalidade adicional, o método resulta em uma redução de pigmento de lipofuscina acumulado em um olho do indivíduo, em que o pigmento de lipofuscina é jW-retinilideno-JV-retinil-etanolamina (A2E) .In a further embodiment, a method of modulating chromophore flux in a retinoid cycle is provided which comprises introducing into a subject a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (F). In a further modality, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in a subject's eye. In a further embodiment, the method results in a reduction of lipofuscin pigment accumulated in a subject's eye, wherein the lipofuscin pigment is jW-retinylidene-JV-retinyl-ethanolamine (A2E).
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (F).In another embodiment, a method of inhibiting the dark adaptation of a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (F).
Em outra modalidade, é fornecido um método de inibição da regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete da retina que compreende o contato da retina com uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (F).In another embodiment, a method of inhibiting rhodopsin regeneration in a retinal rod-like photoreceptor cell is provided which comprises contacting the retina with a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (F).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método de inibição da degeneração de uma célula retiniana em uma retina que compreende o contato da retina com uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (F).In a further embodiment, a method of inhibiting degeneration of a retinal cell in a retina is provided which comprises contacting the retina with a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (F).
Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (F) , em que o composto de Fórmula (F) é selecionado do grupo que consiste em:
In a further embodiment, a method of treating an ophthalmic disease or disorder in a subject is provided, which comprises administering to the subject a compound of Formula (F), wherein the compound of Formula (F) is selected. of the group consisting of:
Os compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil, como aqui descritos em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (II), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos que podem ser úteis para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico podem inibir uma ou mais etapas no ciclo visual, por exemplo, por inibição ou bloqueio de uma atividade funcional de uma trans-cis isomerase do ciclo visual (incluindo também uma trans-cis isomero-hidrolase do ciclo visual). Os compostos aqui descritos podem inibir, bloquear ou de algum modo interferir com a etapa de isomerização no ciclo visual. Em uma modalidade em particular, o composto inibe a isomerização de um éster de all-trans-retinil; em certas modalidades, o éster de all-trans-retinil é um éster de ácido graxo de all-trans-retinol, e o composto inibe a isomerização de all-trans-retinol em 11-cis-retinol. O composto pode se ligar a, ou, de alguma forma, interagir com, e inibir a atividade de isomerase de pelo menos uma isomerase do ciclo visual, que também pode aqui e na técnica ser denominada uma isomerase retiniana ou uma isomero-hidrolase. 0 composto pode bloquear ou inibir a ligação de um substrato de éster de all-trans retinil em uma isomerase. Alternativamente, ou em adição, o composto pode se ligar ao sítio ou região catalítica da isomerase inibindo, dessa forma, a capacidade da enzima para catalisar a isomerização de um substrato de éster de all- trans-retinil. Com base nos dados científicos disponíveis até hoje, acredita-se que pelo menos uma isomerase que catalisa a isomerização de all-trans-retinil ésteres esteja localizada no citoplasma de células do RPE. Como aqui discutido, cada etapa, enzima, substrato, intermediário e produto do ciclo visual ainda não foi elucidado (veja, por exemplo, Moiseyev e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 12.413-18 (2004); Chen e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 1.177-84 (2006); Lamb e cols. supra).The alkoxyphenyl linked amine derivative compounds as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (A) - (E), (I), (II), (lia), (IIb ), and substructures thereof, and the specific alkoxyphenyl-linked amine compounds described herein that may be useful for the treatment of an ophthalmic disease or disorder may inhibit one or more steps in the visual cycle, for example, by inhibiting or blocking a functional activity of a visual cycle trans-cis isomerase (also including a visual cycle trans-cis isomerohydrolase). The compounds described herein can inhibit, block or otherwise interfere with the isomerization step in the visual cycle. In a particular embodiment, the compound inhibits isomerization of an all-trans-retinyl ester; in certain embodiments, the all-trans-retinyl ester is a fatty acid ester of all-trans-retinol, and the compound inhibits the isomerization of all-trans-retinol to 11-cis-retinol. The compound may bind to, or otherwise interact with, and inhibit the isomerase activity of at least one visual cycle isomerase, which may also here and in the art be termed a retinal isomerase or an isomerohydrolase. The compound can block or inhibit the binding of an all-trans retinyl ester substrate to an isomerase. Alternatively, or in addition, the compound may bind to the catalytic site or region of the isomerase, thereby inhibiting the enzyme's ability to catalyze the isomerization of an all-trans-retinyl ester substrate. Based on scientific data available to date, it is believed that at least one isomerase that catalyzes the isomerization of all-trans-retinyl esters is located in the cytoplasm of RPE cells. As discussed herein, each step, enzyme, substrate, intermediate, and product of the visual cycle has not yet been elucidated (see, for example, Moiseyev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 12.413-18 (2004); Chen et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47: 1.177-84 (2006); Lamb et al. supra).
Um método para determinação do efeito de um composto sobre a atividade de isomerase pode ser realizado in vitro como aqui descrito e na técnica (Stecher e cols., J. Biol. Chem. 274: 8.577-85 (1999); veja também Golczak e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 8.162-67 (2005)). Membranas do microssomo do epitélio pigmentar da retina (RPE) isoladas de um animal (por exemplo, bovinas, suínas, humanas, por exemplo) podem servir como a fonte da isomerase. A capacidade dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil para inibir isomerase também pode ser determinada por um ensaio de isomerase murídea in vivo. Sabe-se que uma breve exposição do olho à luz intensa ("fotobranqueamento" do pigmento visual ou simplesmente "branqueamento") fotoisomeriza quase todo o 11-cís-retinal na retina. A recuperação de 11-cís-retinal após branqueamento pode ser usada para estimar a atividade de isomerase in vivo (veja, por exemplo, Maeda e cols., J. Neurochem. 85: 944-956 (2003); Van Hooser e cols., J. Biol. Chem. 277: 19.173-82, 2002). Podem ser efetuados registros eletrorretinográficos (ERG) como descrito previamente (Haeseleer e cols., Nat. Neurosci. 7: 1.079-87 (2004); Sugitomo e cols., J. Toxicol. Sei. 22 Supl. 2: 315-25 (1997); Keating e cols., Documenta Oftalmológica 100: 77-92 (2000)). Veja também Deigner e cols., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli e cols. , Biochim. Biophys. Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95: 14.609-13 (1998); Radu, e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 5.928-33 (2004)). Em certas modalidades, compostos que são úteis para o tratamento de um indivíduo que possui ou em risco de desenvolver qualquer um das doenças ou distúrbios oftálmicos e retinianos aqui descritos possuem níveis de IC50 (concentração de composto em que 50% da atividade de isomerase são inibidos), como medida nos ensaios de isomerase aqui descritos ou conhecidos na técnica, que são menores do que cerca de 1 μM; em outras modalidades, o nível de IC50 determinado é menor do que cerca de 10 nM; em outras modalidades, o nível de IC50 determinado é menor do que cerca de 50 nM; em certas outras modalidades, o nível de IC50 determinado é menor do que cerca de 100 nM; em outras certas modalidades, o nível de IC50 determinado é menor do que cerca de 10 μM; em outras modalidades, o nível de IC50 determinado é menor do que cerca de 50 μM; em outras certas modalidades, o nível de IC50 determinado é menor do que cerca de 100 μM ou cerca de 500 μM ; em outras modalidades, o nível de IC50 determinado está entre cerca de 1 μM e 10 μM; em outras modalidades, o nível de IC50 determinado está entre cerca de 1 nM e 10 nM. Quando administrados em um indivíduo, um ou mais compostos da presente invenção exibem um valor de ED50 de cerca de 5 mg/kg, 5 mg/kg ou menos, como constatado pela inibição de uma reação de isomerase que resulta na produção de 11-cis- retinol. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção possuem valores de ED50 de cerca de 1 mg/kg quando administrados em um indivíduo. Em outras modalidades, os compostos da presente invenção possuem valores de ED50 de cerca de 0,1 mg/kg quando administrados em um indivíduo. Os valores de ED50 podem ser medidos após cerca de 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas ou mais, mediante administração a um indivíduo de composto ou de uma composição farmacêutica deste.A method for determining the effect of a compound on isomerase activity can be performed in vitro as described herein and in the art (Stecher et al., J. Biol. Chem. 274: 8,577-85 (1999); see also Golczak and et al., J. Biol. Chem. 274: 8,577-85 (1999); cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 8162-67 (2005)). Retinal pigment epithelial (RPE) microsome membranes isolated from an animal (eg, bovine, porcine, human, for example) can serve as the source of isomerase. The ability of alkoxyphenyl linked amine derivative compounds to inhibit isomerase can also be determined by an in vivo murine isomerase assay. It is known that a brief exposure of the eye to intense light ("photobleaching" of the visual pigment or simply "whitening") photoisomerizes almost all of the retinal 11-cis in the retina. Recovery of 11-cis-retinal after bleaching can be used to estimate isomerase activity in vivo (see, for example, Maeda et al., J. Neurochem. 85: 944-956 (2003); Van Hooser et al. , J. Biol. Chem. 277:19173-82, 2002). Electroretinographic (ERG) recordings can be performed as previously described (Haeseleer et al., Nat. Neurosci. 7: 1.079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol. Sci. 22 Suppl. 2: 315-25 ( 1997); Keating et al., Documenta Ophthalmológica 100: 77-92 (2000)). See also Deigner et al., Science, 244:968-971 (1989); Gollapalli et al. , Biochim. Biophys. Minutes 1651:93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Academic Know. USA 95: 14,609-13 (1998); Radu, et al., Proc. Natl. Academic Sci. USA 101: 5,928-33 (2004)). In certain embodiments, compounds that are useful for treating an individual having or at risk of developing any of the ophthalmic and retinal diseases or disorders described herein have IC50 levels (compound concentration in which 50% of the isomerase activity is inhibited ), as measured in the isomerase assays described herein or known in the art, which are less than about 1 µM; in other embodiments, the determined IC50 level is less than about 10 nM; in other embodiments, the determined IC50 level is less than about 50 nM; in certain other embodiments, the determined IC50 level is less than about 100 nM; in other certain modalities, the determined IC50 level is less than about 10 µM; in other modalities, the determined IC50 level is less than about 50 µM; in other certain modalities, the determined IC50 level is less than about 100 µM or about 500 µM; in other embodiments, the determined IC50 level is between about 1 µM and 10 µM; in other embodiments, the determined IC50 level is between about 1 nM and 10 nM. When administered to a subject, one or more compounds of the present invention exhibit an ED50 value of about 5 mg/kg, 5 mg/kg or less, as evidenced by inhibition of an isomerase reaction that results in the production of 11-cis - retinol. In some embodiments, compounds of the present invention have ED50 values of about 1 mg/kg when administered to a subject. In other embodiments, compounds of the present invention have ED50 values of about 0.1 mg/kg when administered to a subject. ED50 values can be measured after about 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours or more by administering to a subject the compound or a pharmaceutical composition thereof.
Os compostos aqui descritos podem ser úteis para o tratamento de um indivíduo que possui uma doença ou um distúrbio oftálmico, particularmente uma doença ou distúrbio retiniano como, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade ou distrofia macular de Stargardt. Em uma modalidade, os compostos aqui descritos podem inibir (ou seja, evitar, reduzir, tornar mais lenta, interromper ou minimizar) o acúmulo de pigmentos de lipofuscina e moléculas relacionadas e/ou associadas à lipofuscina no olho. Em outra modalidade, os compostos podem inibir (ou seja, evitar, reduzir, tornar mais lenta, interromper ou minimizar) o acúmulo de W-retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E) no olho. A doença oftálmica pode resultar, pelo menos em parte, do acúmulo de pigmentos de lipofuscina e/ou do acúmulo de A2E no olho. Conseqüentemente, em certas modalidades, são fornecidos métodos para inibição ou prevenção do acúmulo de pigmentos de lipofuscina e/ou A2E no olho de um indivíduo. Esses métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma composição que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável ou adequado (ou seja, um veículo farmaceuticamente aceitável ou adequado) e um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (A)-(E), (I) , (II), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos.The compounds described herein may be useful for treating a subject having an ophthalmic disease or disorder, particularly a retinal disease or disorder such as, for example, age-related macular degeneration or Stargardt's macular dystrophy. In one embodiment, the compounds described herein can inhibit (i.e., prevent, reduce, slow down, stop, or minimize) the accumulation of lipofuscin pigments and lipofuscin-related and/or associated molecules in the eye. In another embodiment, the compounds can inhibit (ie, prevent, reduce, slow down, stop, or minimize) the accumulation of W-rethynylidene-N-rethynylethanolamine (A2E) in the eye. Ophthalmic disease can result, at least in part, from lipofuscin pigment accumulation and/or A2E accumulation in the eye. Accordingly, in certain embodiments, methods are provided for inhibiting or preventing the accumulation of lipofuscin and/or A2E pigments in an individual's eye. Such methods comprise administering to the subject a composition comprising a pharmaceutically acceptable or suitable excipient (i.e., a pharmaceutically acceptable or suitable carrier) and an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound, as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (A)-(E), (I), (II), (IIa), (IIb), and substructures thereof, and the specific alkoxyphenyl linked amine compounds described herein.
O acúmulo de pigmentos de lipofuscina em células do epitélio pigmentar da retina (RPE) foi ligado à progressão de doenças retinianas que resultam em cegueira, incluindo degeneração macular relacionada ã idade (De Laey e cols., Retina 15: 399-406 (1995)). Os grânulos de lipofuscina são corpos residuais lisossômicos autofluorescentes (também denominados pigmentos do envelhecimento). As principais espécies fluorescentes de lipofuscina são a A2E (um fluoróforo de emissão laranja), que é um produto de condensação de base de Schiff carregado positivamente formado por all-trans retinaldeído com fosfatidiletanolamina (proporção de 2:1) (veja, por exemplo, Eldred e cols., Nature 361: 724-6 (1993); veja também, Sparrow, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 43.53-54 (2003)). Acredita-se que muito do pigmento de lipofuscina indigerível se origine em células fotorreceptoras; a deposição no RPE ocorre porque o RPE internaliza restos membranosos que são descartados diariamente pelas células fotorreceptoras. Acredita-se que a formação desse composto não ocorra por catálise por nenhuma enzima, mas sim que A2E se forme por uma reação de ciclização espontânea. Além disso, A2E possui uma estrutura bisretinóide de piridínio que, uma vez formada, não pode ser degradada enzimaticamente. A lipofuscina e, dessa forma, A2E, se acumula com o envelhecimento do olho humano e também se acumula em uma forma juvenil de degeneração macular denominada doença de Stargardt, e em várias outras distrofias retinianas congênitas.The accumulation of lipofuscin pigments in retinal pigment epithelial (RPE) cells has been linked to the progression of retinal diseases that result in blindness, including age-related macular degeneration (De Laey et al., Retina 15: 399-406 (1995) ). Lipofuscin granules are autofluorescent lysosomal waste bodies (also called aging pigments). The main fluorescent species of lipofuscin are A2E (an orange-emitting fluorophore), which is a positively charged Schiff base condensation product formed by all-trans retinaldehyde with phosphatidylethanolamine (2:1 ratio) (see, for example, Eldred et al., Nature 361: 724-6 (1993); see also, Sparrow, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 43.53-54 (2003)). Much of the indigestible lipofuscin pigment is thought to originate in photoreceptor cells; deposition in the RPE occurs because the RPE internalizes membranous debris that are discarded daily by the photoreceptor cells. It is believed that the formation of this compound does not occur by catalysis by any enzyme, but that A2E is formed by a spontaneous cyclization reaction. Furthermore, A2E has a pyridinium bisretinoid structure which, once formed, cannot be enzymatically degraded. Lipofuscin, and thus A2E, accumulates with the aging of the human eye and also accumulates in a juvenile form of macular degeneration called Stargardt's disease, and in several other congenital retinal dystrophies.
A2E pode induzir dano à retina por meio de vários mecanismos diferentes. Em concentrações baixas, A2E inibe a proteólise normal em lisossomos (Holz e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 40: 737-43 (1999)). Em concentrações maiores, suficientes, A2E pode atuar como um detergente lisossomotrópico carregado positivamente, que dissolve membranas celulares, e pode alterar a função lisossômica, liberar proteínas pró-apoptóticas por mitocôndrias e, por fim, matar a célula do RPE (veja, por exemplo, Eldred e cols., supra; Sparrow e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 40: 2.988-95 (1999); Holz e cols., supra; Finneman e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99: 3.842-347 (2002); Suter e cols., J. Biol. Chem. 275: 39.625-30 (2000)). A2E é fototóxica e inicia a apoptose induzida pela luz azul nas células do RPE (veja, por exemplo, Sparrow e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 43: 1.222-27 (2002)). Mediante a exposição à luz azul, são formados produtos fotooxidativos de A2E (por exemplo, epóxidos) que danificam macromoléculas celulares, incluindo DNA (Sparrow e cols., J. Biol. Chem. 278(20): 18.207-13 (2003)). A2E auto-gera oxigênio singleto que reage com A2E para gerar epóxidos em ligações duplas carbono-carbono (Sparrow e cols., supra). A geração de espécies reativas ao oxigênio mediante fotoexcitação de A2E produz dano oxidativo às célula, resultando freqüentemente em morte celular. Foi descrito um método indireto de bloqueio da formação de A2E por inibição da biossíntese do precursor direto de A2E, all-trans-retinal (veja a Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2003/0032078). No entanto, a utilidade do método descrito nessa referência é limitada, pois a geração de all-trans retinal é um importante componente do ciclo visual. Outras terapias descritas incluem a neutralização do dano causado por espécies de radicais oxidativos com a utilização de miméticos de superóxido-dismutase (veja, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2004/0116403) e a inibição da citocromo C oxidase induzida por A2E em células retinianas com fosfolipídeos carregados negativamente (veja, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2003/0050283).A2E can induce retinal damage through several different mechanisms. At low concentrations, A2E inhibits normal proteolysis in lysosomes (Holz et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 40: 737-43 (1999)). At higher, sufficient concentrations, A2E can act as a positively charged lysosomotropic detergent that dissolves cell membranes, and can alter lysosomal function, release pro-apoptotic proteins by mitochondria, and ultimately kill the RPE cell (see, for example, , Eldred et al., supra; Sparrow et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 40: 2,988-95 (1999); Holz et al., supra; Finneman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 3,842-347 (2002); Suter et al., J. Biol. Chem. 275: 39.625-30 (2000)). A2E is phototoxic and initiates blue light-induced apoptosis in RPE cells (see, for example, Sparrow et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 43: 1,222-27 (2002)). Upon exposure to blue light, photooxidative products of A2E (eg, epoxides) are formed that damage cell macromolecules, including DNA (Sparrow et al., J. Biol. Chem. 278(20): 18.207-13 (2003)) . A2E self-generates singlet oxygen that reacts with A2E to generate epoxides at carbon-carbon double bonds (Sparrow et al., supra). The generation of reactive oxygen species upon photoexcitation of A2E produces oxidative damage to the cell, often resulting in cell death. An indirect method of blocking A2E formation by inhibiting the biosynthesis of the direct A2E precursor, all-trans-retinal, has been described (see U.S. Patent Application Publication No. 2003/0032078). However, the usefulness of the method described in this reference is limited, as the generation of all-trans retinal is an important component of the visual cycle. Other therapies described include neutralizing damage caused by oxidative radical species with the use of superoxide dismutase mimetics (see, for example, US Patent Application Publication No. 2004/0116403) and inhibition of induced cytochrome C oxidase by A2E in retinal cells with negatively charged phospholipids (see, for example, US Patent Application Publication No. 2003/0050283).
Os compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos podem ser úteis para a prevenção, redução, inibição ou diminuição do acúmulo (ou seja, deposição) de A2E e moléculas relacionadas e/ou derivadas de A2E no RPE. Sem se fixar a uma teoria, na medida em que o RPE é crucial para a manutenção da integridade de células fotorreceptoras, a prevenção, redução ou inibição do dano ao RPE pode inibir a degeneração (ou seja, aumentar a sobrevida ou aumentar ou prolongar a viabilidade celular) de células neuronais retinianas, particularmente, células fotorreceptoras. Compostos que se ligam especificamente ou interagem com A2E, moléculas relacionadas e/ou derivadas de A2E, ou que afetam a formação ou acúmulo de A2E também podem reduzir, inibir, evitar ou diminuir um ou mais efeitos tóxicos de A2E ou de moléculas relacionadas e/ou derivadas de A2E que resultam em danos, perda ou neurodegeneração da célula neuronal retiniana (incluindo uma célula fotorreceptora) ou, de algum modo, diminuem a viabilidade da célula neuronal retiniana. Esses efeitos tóxicos incluem indução de apoptose, autogeração de oxigênio singleto e geração de espécies reativas ao oxigênio; autogeração de oxigênio singleto para formar A2E- epóxidos que induzem lesões do DNA danificando, dessa forma, o DNA celular e induzindo dano celular; dissolução de membranas celulares; alteração da função lisossômica; e efetuação da liberação de proteínas pró-apoptóticas por mitocôndrias.The alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds described herein may be useful for preventing, reducing, inhibiting or decreasing the accumulation (i.e., deposition) of A2E and related and/or A2E-derived molecules in the RPE. Without being bound by theory, as the RPE is crucial for maintaining the integrity of photoreceptor cells, preventing, reducing or inhibiting damage to the RPE can inhibit degeneration (ie, increase survival or increase or prolong cell viability) of retinal neuronal cells, particularly photoreceptor cells. Compounds that specifically bind or interact with A2E, related and/or A2E-derived molecules, or that affect the formation or accumulation of A2E may also reduce, inhibit, prevent or lessen one or more toxic effects of A2E or related molecules and/ or A2E derivatives that result in retinal neuronal cell damage, loss, or neurodegeneration (including a photoreceptor cell) or otherwise decrease retinal neuronal cell viability. These toxic effects include induction of apoptosis, self-generation of singlet oxygen, and generation of reactive oxygen species; self-generation of singlet oxygen to form A2E- epoxides that induce DNA damage, thereby damaging cellular DNA and inducing cell damage; dissolution of cell membranes; alteration of lysosomal function; and effecting the release of pro-apoptotic proteins by mitochondria.
Em outras modalidades, os compostos aqui descritos podem usados para o tratamento de outras doenças ou distúrbios oftálmicos, por exemplo, glaucoma, distrofia de cones-bastonetes, descolamento da retina, retinopatia hemorrágica ou hipertensiva, retinite pigmentosa, neuropatia óptica, doença retiniana inflamatória, vitreorretinopatia proliferativa, distrofias retinianas genéticas, lesão traumática ao nervo óptico (por exemplo, por lesão física, exposição excessiva à luz ou luz de laser), neuropatia óptica hereditária, neuropatia causada por um agente tóxico ou causada por reações farmacológicas adversas ou deficiência de vitamina, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, um distúrbio retiniano associado à doença de Alzheimer, um distúrbio retiniano associado à esclerose múltipla; um distúrbio retiniano associado à infecção virai (citomegalovírus ou vírus do herpes simples), um distúrbio retiniano associado à doença de Parkinson, um distúrbio retiniano associado à AIDS, ou outras formas de atrofia ou degeneração retiniana progressiva. Em outra modalidade específica, a doença ou distúrbio resulta de lesão mecânica, lesão química ou induzida por fármacos, lesão térmica, lesão por radiação, lesão luminosa, lesão por laser. Os compostos em questão são úteis para o tratamento de distrofia retiniana tanto hereditária quanto não hereditária. Esses métodos também são úteis para a prevenção de lesão oftálmica decorrente de fatores ambientais como, por exemplo, dano retiniano oxidativo induzido pela luz, dano retiniano induzido por laser, "lesão por explosão de flash", ou "ofuscação luminosa", erros refrativos, incluindo, sem limitação, miopia (veja, por exemplo, Quinn G.E. e cols. Nature 1999; 399: 113-114; Zadnik e cols. Nature 2000; 404: 143-144; Gwiazda J. e cols. Nature 2000; 404: 144) etc.In other embodiments, the compounds described herein can be used to treat other ophthalmic diseases or disorders, for example, glaucoma, rod-cone dystrophy, retinal detachment, hemorrhagic or hypertensive retinopathy, retinitis pigmentosa, optic neuropathy, inflammatory retinal disease, proliferative vitreoretinopathy, genetic retinal dystrophies, traumatic injury to the optic nerve (eg, from physical injury, excessive exposure to light or laser light), hereditary optic neuropathy, neuropathy caused by a toxic agent or caused by adverse drug reactions or vitamin deficiency , Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a retinal disorder associated with Alzheimer's disease, a retinal disorder associated with multiple sclerosis; a retinal disorder associated with viral infection (cytomegalovirus or herpes simplex virus), a retinal disorder associated with Parkinson's disease, a retinal disorder associated with AIDS, or other forms of progressive retinal atrophy or degeneration. In another specific modality, the disease or disorder results from mechanical injury, chemical or drug-induced injury, thermal injury, radiation injury, light injury, laser injury. The subject compounds are useful for the treatment of both hereditary and non-hereditary retinal dystrophy. These methods are also useful for preventing ophthalmic damage from environmental factors such as light-induced oxidative retinal damage, laser-induced retinal damage, "flash blast injury", or "light glare", refractive errors, including, without limitation, myopia (see, for example, Quinn GE et al Nature 1999; 399: 113-114; Zadnik et al Nature 2000; 404: 143-144; Gwiazda J. et al Nature 2000; 404: 144) etc.
Em outras modalidades, são aqui fornecidos métodos para a inibição de neovascularização (incluindo, sem limitação, glicoma neovascular) na retina usando qualquer um ou mais dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil, como aqui descritos em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (A) -(E) , (I), (II), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos. Em certas outras modalidades, são fornecidos métodos para a redução de hipóxia na retina usando os compostos aqui descritos. Esses métodos compreendem a administração a um indivíduo, que dela necessita, de uma composição que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável ou adequado (ou seja, um veículo farmaceuticamente aceitável ou adequado) e um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (I), (H), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos.In other embodiments, provided herein are methods for inhibiting neovascularization (including, without limitation, neovascular glycoma) in the retina using any one or more of the alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (A)-(E), (I), (II), (IIa), (IIb), and substructures thereof, and the specific alkoxyphenyl linked amine compounds described herein. In certain other embodiments, methods for reducing retinal hypoxia using the compounds described herein are provided. Such methods comprise administering to an individual, in need thereof, a composition comprising a pharmaceutically acceptable or suitable excipient (i.e., a pharmaceutically acceptable or suitable carrier) and an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound, as described in detail herein. , including a compound having the structure defined in any one of Formulas (I), (H), (IIa), (IIb), and substructures thereof, and the specific alkoxyphenyl linked amine compounds described herein.
Apenas como explanação e sem se fixar a uma teoria, e como aqui discutido em detalhe, fotorreceptores em bastonete adaptados ao escuro geram uma demanda metabólica muito elevada (ou seja, gasto de energia (consumo de ATP) e consumo de oxigênio). A hipóxia resultante pode causar e/ou exacerbar a degeneração retiniana, que é provavelmente exagerada sob condições nas quais a vasculatura retiniana já esteja comprometida, incluindo, sem limitação, condições como, por exemplo, retinopatia diabética, edema macular, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina (que inclui oclusão venosa retiniana e oclusão arterial retiniana), retinopatia da prematuridade, reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana, bem como na forma úmida de degeneração macular relacionada à idade (AMD). Além disso, a degeneração retiniana e a hipóxia podem levar à neovascularização, a qual, por sua vez, pode piorar a extensão da degeneração retiniana. Os compostos derivados de amina alcoxifenil aqui descritos que modulam o ciclo visual podem ser administrados para evitar, inibir e/ou retardar a adaptação ao escuro de células fotorreceptoras em bastonete e podem, portanto, reduzir a demanda metabólica reduzindo, desse modo, a hipóxia e inibindo a neovascularização.Just as an explanation and without being bound by theory, and as discussed in detail here, dark-adapted rod photoreceptors generate a very high metabolic demand (ie, energy expenditure (ATP consumption) and oxygen consumption). The resulting hypoxia can cause and/or exacerbate retinal degeneration, which is likely to be exaggerated under conditions in which the retinal vasculature is already compromised, including, without limitation, conditions such as, for example, diabetic retinopathy, macular edema, diabetic maculopathy, occlusion of retinal blood vessels (which includes retinal venous occlusion and retinal arterial occlusion), retinopathy of prematurity, reperfusion of retinal lesion-related ischemia, as well as the wet form of age-related macular degeneration (AMD). Additionally, retinal degeneration and hypoxia can lead to neovascularization, which, in turn, can worsen the extent of retinal degeneration. The alkoxyphenyl amine derivative compounds described herein that modulate the visual cycle can be administered to prevent, inhibit and/or delay dark adaptation of rod photoreceptor cells and can therefore reduce metabolic demand, thereby reducing hypoxia and inhibiting neovascularization.
Como fundamento, o oxigênio é um metabólito crucial para a preservação da função retiniana em mamíferos, e a hipóxia retiniana pode ser um fator em muitas doenças e distúrbios retinianos que têm a isquemia como um componente. Na maioria dos mamíferos (incluindo humanos) com o suprimento vascular duplo à retina, a oxigenação da retina interna é obtida através da microvasculatura intrarretiniana, que é esparsa comparada com a coriocapilar que fornece oxigênio ao RPE e aos fotorreceptores. As diferentes redes de suprimento vascular criam uma tensão de oxigênio desigual ao longo da espessura da retina (Cringle e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 43: 1.922-27 (2002)). A flutuação de oxigênio ao longo das camadas retinianas está relacionada tanto às diferentes densidades capilares quanto à disparidade do consumo de oxigênio por vários neurônios retinianos e glia.As a foundation, oxygen is a crucial metabolite for the preservation of retinal function in mammals, and retinal hypoxia may be a factor in many retinal diseases and disorders that have ischemia as a component. In most mammals (including humans) with a dual vascular supply to the retina, oxygenation of the inner retina is obtained through the intraretinal microvasculature, which is sparse compared to the choriocapillary that supplies oxygen to the RPE and photoreceptors. The different vascular supply networks create an unequal oxygen tension across the thickness of the retina (Cringle et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 43: 1922-27 (2002)). Oxygen fluctuation along retinal layers is related both to different capillary densities and disparity in oxygen consumption by various retinal neurons and glia.
A tensão de oxigênio local pode afetar significativamente a retina e sua microvasculatura por regulação de um conjunto de agentes vasoativos, incluindo, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (veja, por exemplo, Werdich e cols., Exp. Eye Res. 79: 623 (2004); Arden e cols., Br. J. Oftalmol. 89: 764 (2005)). Acredita-se que os fotorreceptores em bastonete tenham a maior taxa metabólica de qualquer célula no corpo (veja, por exemplo, Arden e cols., supra) . Durante a adaptação ao escuro, os fotorreceptores em bastonete recuperam seus elevados níveis citoplasmáticos de cálcio por meio de canais de cálcio controlados por cGMP com extrusão concomitante de íons sódio e água. O efluxo de sódio da célula é um processo ATP-dependente, de tal forma que estima-se que os neurônios retinianos consumam até cinco vezes mais oxigênio sob condições escotópicas (ou seja, adaptados ao escuro), comparado com condições fotópicas (ou seja, adaptados à luz) . Dessa forma, durante a adaptação característica ao escuro de fotorreceptores, a demanda metabólica elevada leva a uma redução local significativa dos níveis de oxigênio na retina adaptada ao escuro (Ahmed e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 34: 516 (1993)) .Local oxygen tension can significantly affect the retina and its microvasculature by regulating a set of vasoactive agents, including, for example, vascular endothelial growth factor (VEGF) (see, for example, Werdich et al., Exp. Eye Res. 79: 623 (2004); Arden et al., Br. J. Oftalmol. 89: 764 (2005)). Rod photoreceptors are believed to have the highest metabolic rate of any cell in the body (see, for example, Arden et al., supra) . During dark adaptation, rod photoreceptors recover their elevated cytoplasmic calcium levels through cGMP-controlled calcium channels with concomitant extrusion of sodium and water ions. Sodium efflux from the cell is an ATP-dependent process, such that retinal neurons are estimated to consume up to five times more oxygen under scotopic (ie, dark-adapted) conditions compared to photopic (ie, adapted to light) . Thus, during the characteristic dark adaptation of photoreceptors, elevated metabolic demand leads to a significant local reduction in oxygen levels in the dark-adapted retina (Ahmed et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 34: 516 (1993) )) .
Sem se fixar a uma teoria, a hipóxia retiniana pode ser aumentada ainda mais na retina de indivíduos que têm doenças ou condições como, por exemplo, por exemplo, oclusão da veia central da retina, nas quais a vasculatura retiniana já está comprometida. 0 aumento da hipóxia pode aumentar a suscetibilidade ao risco à visão, a neovascularização retiniana. A neovascularização é a formação de novas redes microvasculares funcionais com perfusão de célula sangüíneas vermelhas, e é uma característica de distúrbios retinianos degenerativos, incluindo, sem limitação, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, AMD úmida e oclusões da veia central da retina. A prevenção ou inibição da adaptação ao escuro de células fotorreceptoras em bastonete diminuindo, dessa forma, o gasto de energia e o consumo de oxigênio (ou seja, reduzindo a demanda metabólica) pode inibir ou tornar mais lenta a degeneração retiniana, e/ou pode promover a regeneração de células retinianas, incluindo células fotorreceptoras em bastonete e células do epitélio pigmentar da retina (RPE), e pode reduzir a hipóxia e inibir a neovascularização.Without being bound by theory, retinal hypoxia can be further increased in the retina of individuals who have diseases or conditions such as, for example, central retinal vein occlusion, in which the retinal vasculature is already compromised. Increased hypoxia can increase the susceptibility to the vision risk, retinal neovascularization. Neovascularization is the formation of new functional microvascular networks with red blood cell perfusion, and is a feature of retinal degenerative disorders, including, without limitation, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, wet AMD, and central retinal vein occlusions. Preventing or inhibiting dark adaptation of rod photoreceptor cells, thereby decreasing energy expenditure and oxygen consumption (ie, reducing metabolic demand) may inhibit or slow down retinal degeneration, and/or may promote the regeneration of retinal cells, including rod photoreceptor cells and retinal pigment epithelium (RPE) cells, and may reduce hypoxia and inhibit neovascularization.
São aqui descritos métodos para a inibição (ou seja, redução, prevenção, desaceleração ou retardo, de uma forma biológica ou estatisticamente significativa) da degeneração de células retinianas (incluindo células neuronais retinianas, como aqui descrito, e células do RPE) e/ou para a redução (ou seja, prevenção ou desaceleração, inibição, interrupção de uma forma biológica ou estatisticamente significativa) da isquemia retiniana. Também são fornecidos métodos para a inibição (ou seja, redução, prevenção, desaceleração ou retardo, de uma forma biológica ou estatisticamente significativa) da neovascularização no olho, particularmente na retina. Esses métodos compreendem o contato da retina, e dessa forma, o contato das células retinianas (incluindo células neuronais retinianas como, por exemplo, células fotorreceptoras em bastonete e células do RPE) com pelo menos um dos compostos derivados de amina alcoxifenil aqui descritos que inibem pelo menos uma transeis isomerase do ciclo visual (que pode incluir a inibição da isomerização de um éster de all-trans-retinil), sob condições e em um momento que podem evitar, inibir ou retardar a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete na retina. Como aqui descrito com mais detalhes, em modalidades particulares, o composto que entra em contato com a retina interage com uma enzima isomerase ou um complexo enzimático em uma célula do RPE na retina e inibe, bloqueia ou, de algum modo, interfere com a atividade catalítica da isomerase. Dessa forma, a isomerização de um éster de all-trans-retinil é inibida ou reduzida. O (pelo menos um) composto derivado de estrenil (ou composição que compreende pelo menos um composto) pode ser administrado a um indivíduo que desenvolveu e manifestou uma doença ou um distúrbio oftálmico ou que esteja em risco de desenvolver uma doença ou um distúrbio oftálmico, ou a um indivíduo que apresenta ou esteja em risco de apresentar uma condição como, por exemplo, neovascularização retiniana ou isquemia retiniana.Described herein are methods for inhibiting (i.e., reducing, preventing, decelerating or delaying, in a biologically or statistically significant manner) degeneration of retinal cells (including retinal neuronal cells, as described herein, and RPE cells) and/or for the reduction (ie, prevention or deceleration, inhibition, interruption in a biologically or statistically significant way) of retinal ischemia. Methods for inhibiting (i.e., reducing, preventing, slowing or delaying, in a biologically or statistically significant way) neovascularization in the eye, particularly in the retina, are also provided. These methods comprise contacting the retina, and thus, contacting retinal cells (including retinal neuronal cells such as rod photoreceptor cells and RPE cells) with at least one of the alkoxyphenyl amine derivative compounds described herein that inhibit at least one visual cycle transeis isomerase (which may include inhibition of isomerization of an all-trans-retinyl ester), under conditions and at a time that can prevent, inhibit, or delay dark adaptation of a photoreceptor-type cell rod in the retina. As described in more detail herein, in particular embodiments, the compound that contacts the retina interacts with an isomerase enzyme or an enzyme complex in an RPE cell in the retina and inhibits, blocks, or otherwise interferes with the activity. catalytic effect of isomerase. In this way, isomerization of an all-trans-retinyl ester is inhibited or reduced. The (at least one) strenyl-derived compound (or composition comprising at least one compound) can be administered to an individual who has developed and manifested an ophthalmic disease or disorder or who is at risk of developing an ophthalmic disease or disorder, or to an individual who has or is at risk of having a condition such as retinal neovascularization or retinal ischemia.
Como fundamento, o ciclo visual (também denominado ciclo de retinóide) refere-se à série de conversões mediadas por enzima e pela luz entre as formas 11-cis e all-trans de retinol/retinal que ocorre nas células fotorreceptoras e do epitélio pigmentar da retina (RPE) do olho. Nas células fotorreceptoras de vertebrados, um fóton causa a isomerização do cromóforo 11-cis-retinilideno em all-trans-retinilideno acoplado aos receptores visuais de opsina. Essa fotoisomerização desencadeia alterações conformacionais de opsinas, as quais, por sua vez, iniciam a cadeia bioquímica de reações denominada fototransdução (Filipek e cols., Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). Após absorção de luz e fotoisomerização de 11-cís-retinal em all-trans retinal, a regeneração do cromóforo visual é uma etapa crucial na restauração dos fotorreceptores ao seu estado adaptado ao escuro. A regeneração do pigmento visual exige que o cromóforo seja convertido de volta à configuração 11-cis (revisão em McBee e cols., Prog. Retin. Eye Res. 20: 469-52 (2001)). 0 cromóforo é liberado da opsina e reduzido no fotorreceptor por retinol desidrogenases. O produto, all-trans-retinol, é capturado no epitélio pigmentar da retina (RPE) adjacente na forma de ésteres insolúveis de ácido graxo em estruturas subcelulares conhecidas como retinossomos (Imanishi e cols., J. Cell. Biol. 164: 373-78 (2004)).As a foundation, the visual cycle (also called the retinoid cycle) refers to the series of enzyme- and light-mediated conversions between the 11-cis and all-trans forms of retinol/retinal that occur in photoreceptor cells and the pigment epithelium of the retina (RPE) of the eye. In vertebrate photoreceptor cells, a photon causes isomerization of the 11-cis-retinylidene chromophore to all-trans-retinylidene coupled to visual opsin receptors. This photoisomerization triggers conformational changes in opsins, which, in turn, initiate the biochemical chain of reactions called phototransduction (Filipek et al., Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). After light absorption and photoisomerization of 11-cis-retinal to all-trans retinal, visual chromophore regeneration is a crucial step in restoring photoreceptors to their dark-adapted state. Regeneration of visual pigment requires that the chromophore be converted back to the 11-cis configuration (reviewed in McBee et al., Prog. Retin. Eye Res. 20: 469-52 (2001)). The chromophore is released from opsin and reduced in the photoreceptor by retinol dehydrogenases. The product, all-trans-retinol, is captured in the adjacent retinal pigment epithelium (RPE) as insoluble fatty acid esters in subcellular structures known as retinosomes (Imanishi et al., J. Cell. Biol. 164: 373- 78 (2004)).
Durante o ciclo visual em células fotorreceptoras em bastonete, o cromóforo 11-cis retinal dentro da molécula de pigmento visual, que é denominado rodopsina, absorve um fóton de luz e é isomerizado à configuração all-trans ativando, dessa forma, a cascata de fototransdução. A rodopsina é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) que consiste em sete hélices que transpõem a membrana que estão interconectadas por alças extracelulares e citoplasmáticas. Quando a forma all-trans do retinóide ainda está ligada covalentemente à molécula de pigmento, o pigmento é denominado metarrodopsina, que existe em diferentes formas (por exemplo, metarrodopsina I e metarrodopsina II) . 0 retinóide all-trans é então hidrolisado e o pigmento visual está na forma da apoproteína, opsina, que também é denominada apo-rodopsina na técnica e nessa especificação. Esse retinóide all-trans é transportado ou acompanhado pela célula fotorreceptora e através do espaço extracelular até as células do RPE, onde o retinóide é convertido no isômero 11-cís. Acredita-se que o movimento do retinóides entre o RPE e as células fotorreceptoras seja obtido por diferentes polipeptídeos de acompanhamento em cada um dos tipos de célula. Veja Lamb e cols., Progress in Retinal and Eye Research 23: 307-80 (2004).During the visual cycle in rod-shaped photoreceptor cells, the 11-cis retinal chromophore within the visual pigment molecule, which is called rhodopsin, absorbs a photon of light and is isomerized to the all-trans configuration, thereby activating the phototransduction cascade . Rhodopsin is a G protein-coupled receptor (GPCR) consisting of seven membrane-crossing helices that are interconnected by extracellular and cytoplasmic loops. When the all-trans form of the retinoid is still covalently bound to the pigment molecule, the pigment is called metarhodopsin, which exists in different forms (eg, metarhodopsin I and metarhodopsin II). The all-trans retinoid is then hydrolyzed and the visual pigment is in the form of the apoprotein, opsin, which is also called apo-rhodopsin in the art and in this specification. This all-trans retinoid is transported or accompanied by the photoreceptor cell and across the extracellular space to the RPE cells, where the retinoid is converted to the 11-cis isomer. The movement of the retinoids between the RPE and the photoreceptor cells is believed to be achieved by different accompanying polypeptides in each of the cell types. See Lamb et al., Progress in Retinal and Eye Research 23: 307-80 (2004).
Sob condições luminosas, a rodopsina transita continuamente pelas três formas, rodopsina, metarrodopsina e apo-rodopsina. Quando a maior parte do pigmento visual está na forma de rodopsina (ou seja, ligada ao 11-cis retinal), a célula fotorreceptora do tipo bastonete está em um estado "adaptado ao escuro". Quando o pigmento visual está predominantemente na forma de metarrodopsina (ou seja, ligado ao all-trans-retinal), o estado da célula fotorreceptora é denominado um estado "adaptado à luz", e quando o pigmento visual é apo-rodopsina (ou opsina) e não está mais ligado ao cromóforo, o estado da célula fotorreceptora é denominado "depletado de rodopsina". Cada um dos três estados da célula fotorreceptora possui diferentes exigências de energia, e diferentes níveis de ATP e oxigênio são consumidos. No estado adaptado ao escuro, a rodopsina não possui efeito regulador sobre os canais de cátion, que estão abertos, resultando em um influxo de cations (Na+ / K+ e Ca2+) . Para manter o nível adequado desses cátions na célula durante o estado escuro, as células fotorreceptoras transportam ativamente os cátions para fora da célula por meio de bombas ATP- dependentes. Dessa forma, a manutenção desta "corrente escura" exige uma grande quantidade de energia, resultando em alta demanda metabólica. No estado adaptado à luz, a metarrodopsina desencadeia um processo cascata enzimática que resulta na hidrólise de GMP, que, por sua vez, fecha canais cátion-específicos na membrana da célula fotorreceptora. No estado depletado de rodopsina, o cromóforo é hidrolisado por metarrodopsina para formar a apoproteína, opsina (apo-rodopsina), que regula parcialmente os canais de cátion, de tal forma que as células fotorreceptoras em bastonete exibem uma corrente atenuada comparadas com o fotorreceptor no estado adaptado ao escuro, resultando em uma demanda metabólica moderada.Under light conditions, rhodopsin continuously transits through the three forms, rhodopsin, meta-rhodopsin, and apo-rhodopsin. When most of the visual pigment is in the form of rhodopsin (ie, linked to the retinal 11-cis), the rod-like photoreceptor cell is in a "dark-adapted" state. When the visual pigment is predominantly in the form of metarhodopsin (ie, bound to all-trans-retinal), the photoreceptor cell state is called a "light-adapted" state, and when the visual pigment is apo-rhodopsin (or opsin ) and is no longer linked to the chromophore, the state of the photoreceptor cell is termed "rhodopsin depleted". Each of the three photoreceptor cell states has different energy requirements, and different levels of ATP and oxygen are consumed. In the dark-adapted state, rhodopsin has no regulatory effect on the cation channels, which are open, resulting in an influx of cations (Na+ / K+ and Ca2+) . To maintain the proper level of these cations in the cell during the dark state, photoreceptor cells actively transport the cations out of the cell via ATP-dependent pumps. Thus, maintaining this "dark current" requires a large amount of energy, resulting in high metabolic demand. In the light-adapted state, metarhodopsin triggers an enzymatic cascade process that results in the hydrolysis of GMP, which in turn closes cation-specific channels in the photoreceptor cell membrane. In the rhodopsin depleted state, the chromophore is hydrolyzed by metarhodopsin to form the apoprotein, opsin (apo-rhodopsin), which partially regulates the cation channels such that the rod-shaped photoreceptor cells exhibit an attenuated current compared to the photoreceptor in the dark-adapted state, resulting in moderate metabolic demand.
Sob condições luminosas normais, a incidência de fotorreceptores em bastonete no estado adaptado ao escuro é pequena, em geral, 2% ou menos, e as células estão primariamente no estado adaptado à luz ou depletado de rodopsinas, que, no geral, resulta de uma demanda metabólica relativamente baixa, comparada com células no estado adaptado ao escuro. À noite, no entanto, a incidência relativa do estado do fotorreceptor adaptado ao escuro aumenta profundamente em função da ausência de adaptação à luz e da operação continuada do ciclo visual "escuro" nas células do RPE, que reabastece as células fotorreceptoras em bastonete com 11-cís-retinal. Essa mudança para adaptação ao escuro do fotorreceptor em bastonete causa um aumento na demanda metabólica (ou seja, consumo aumentado de ATP e oxigênio), o que leva, ao final, à hipóxia retiniana e subseqüente iniciação da angiogênese. A maioria das agressões isquêmicas à retina, portanto, ocorre no escuro, por exemplo, à noite, durante o sono.Under normal light conditions, the incidence of rod photoreceptors in the dark-adapted state is generally small, 2% or less, and cells are primarily in the light-adapted or rhodopsin-depleted state, which generally results from a relatively low metabolic demand compared to cells in the dark-adapted state. At night, however, the relative incidence of the dark-adapted photoreceptor state increases dramatically as a function of the lack of light adaptation and the continued operation of the "dark" visual cycle in the RPE cells, which replenishes the rod photoreceptor cells with 11 -cis-retinal. This shift to dark adaptation of the rod photoreceptor causes an increase in metabolic demand (ie, increased consumption of ATP and oxygen), which ultimately leads to retinal hypoxia and subsequent initiation of angiogenesis. Most ischemic attacks to the retina, therefore, occur in the dark, for example, at night, during sleep.
Sem se fixar a uma teoria, a intervenção terapêutica durante o ciclo visual no "escuro" pode evitar a hipóxia e neovascularização retinianas que são causadas por atividade metabólica elevada na célula fotorreceptora do tipo bastonete adaptada ao escuro. Apenas como exemplo, a alteração do ciclo visual no "escuro" por administração de qualquer um dos compostos aqui descritos, que é um inibidor de isomerase, a rodopsina (ou seja, ligada ao 11-cís retinal) pode ser reduzida ou depletada, evitando ou inibindo a adaptação ao escuro de fotorreceptores em bastonete. Isso, por sua vez, pode reduzir a demanda metabólica retiniana, atenuando o risco de isquemia e neovascularização retinianas durante a noite e inibindo ou desacelerando, dessa forma, a degeneração retiniana.Without being bound by theory, therapeutic intervention during the "dark" visual cycle can prevent retinal hypoxia and neovascularization that are caused by elevated metabolic activity in the dark-adapted rod-like photoreceptor cell. Just as an example, the alteration of the visual cycle in the "dark" by administering any of the compounds described herein, which is an isomerase inhibitor, rhodopsin (ie, linked to the retinal 11-cis) can be reduced or depleted, avoiding or inhibiting the dark adaptation of rod photoreceptors. This, in turn, can reduce retinal metabolic demand, attenuating the risk of retinal ischemia and neovascularization overnight and thereby inhibiting or slowing retinal degeneration.
Em uma modalidade, pelo menos um dos compostos aqui descritos (ou seja, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (II), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos) que, por exemplo, bloqueia, reduz, inibe ou, de alguma forma, atenua a atividade catalítica de uma isomerase do ciclo visual de uma forma estatística ou biologicamente significativa, pode evitar, inibir ou retardar a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete inibindo, dessa forma (ou seja, reduzindo, interrompendo, impedindo, retardando a progressão ou diminuindo de uma forma estatística ou biologicamente significativa), a degeneração de células retinianas (ou aumentando a sobrevida de células retinianas) da retina de um olho. Em outra modalidade, os compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil podem evitar ou inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete reduzindo, dessa forma, a isquemia (ou seja, diminuindo, evitando, inibindo, retardando a progressão da isquemia de uma forma estatística ou biologicamente significativa). Ainda em outra modalidade, qualquer um dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos pode evitar a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete inibindo, dessa forma, a neovascularização na retina de um olho. Conseqüentemente, são aqui fornecidos métodos para a inibição da degeneração da célula retiniana, para a inibição de neovascularização na retina de um olho de um indivíduo e para a redução de isquemia em um olho de um indivíduo, em que os métodos compreendem a administração de pelo menos um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito, sob condições e em um momento suficiente para evitar, inibir ou retardar a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete. Esses métodos e composições são, portanto, úteis para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico incluindo, sem limitação, retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina, retinopatia da prematuridade ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana.In one embodiment, at least one of the compounds described herein (i.e., an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound, as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (A) - (E) , (I), (II), (IIa), (IIb), and substructures thereof, and the specific alkoxyphenyl linked amine compounds described herein) which, for example, block, reduce, inhibit, or otherwise attenuate the catalytic activity of a visual cycle isomerase in a statistically or biologically significant way can prevent, inhibit, or delay the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell thereby inhibiting (ie, reducing, interrupting, preventing, delaying progression or decreasing in a statistically or biologically significant way), retinal cell degeneration (or increasing retinal cell survival) of the retina of an eye. In another embodiment, alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds can prevent or inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, thereby reducing ischemia (i.e., decreasing, preventing, inhibiting, slowing the progression of ischemia of in a statistically or biologically significant way). In yet another embodiment, any of the alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds described herein can prevent the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell, thereby inhibiting neovascularization in the retina of an eye. Accordingly, provided herein are methods for inhibiting retinal cell degeneration, for inhibiting neovascularization in the retina of an eye of a subject, and for reducing ischemia in an eye of a subject, the methods comprising administering hair. minus an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described herein, under conditions and at a time sufficient to prevent, inhibit, or delay dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell. These methods and compositions are therefore useful for treating an ophthalmic disease or disorder including, without limitation, diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, retinal blood vessel occlusion, retinopathy of prematurity, or reperfusion of ischemia related to retinal damage.
Os compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos (ou seja, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (A) - (E) , (I), (II), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos) podem evitar (ou seja, retardar, desacelerar, inibir ou diminuir) a recuperação do cromóforo de pigmento visual, o que pode evitar ou inibir ou retardar a formação de retinais e pode aumentar o nível de ésteres de retinil, o que perturba o ciclo visual, inibir a regeneração de rodopsina, e que evita, desacelera, retarda ou inibe a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete. Em certas modalidades, quando a adaptação ao escuro de células fotorreceptoras em bastonete é evitada na presença do composto, a adaptação ao escuro é substancialmente evitada, e o número ou percentual de células fotorreceptoras em bastonete que estão depletadas de rodopsina ou adaptadas à luz é aumentado, comparado com o número ou percentual de células que estão depletadas de rodopsina ou adaptadas à luz na ausência do agente. Dessa forma, em certas modalidades, quando a adaptação ao escuro de células fotorreceptoras em bastonete é evitada (ou seja, substancialmente evitada), apenas pelo menos 2% de células fotorreceptoras em bastonete estão adaptados ao escuro, similar ao percentual ou número de células que estão em um estado adaptado ao escuro durante condições luminosas normais. Em certas outras modalidades, pelo menos 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50% 50-60%, ou 60-70% de células fotorreceptoras em bastonete estão adaptadas ao escuro após administração de um agente. Em outras modalidades, o composto age para retardar a adaptação ao escuro, e na presença do composto a adaptação ao escuro de células fotorreceptoras em bastonete pode ser retardada em 30 minutos, uma hora, duas horas, três horas ou quatro horas, comparada com a adaptação ao escuro de fotorreceptores em bastonete na ausência do composto. Em contraste, quando um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil é administrado de tal forma que o composto iniba eficazmente a isomerização de substrato durante condições adaptadas à luz, o composto é administrado de modo a minimizar o percentual de células fotorreceptoras em bastonete que estão adaptadas ao escuro, por exemplo, apenas 2%, 5%, 10%, 20% ou 25% de fotorreceptores em bastonete estão adaptados ao escuro (veja, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2006/0069078; Pedido de Patente N° PCT/US 2007/002330).The alkoxyphenyl linked amine derivative compounds described herein (i.e., an alkoxyphenyl linked amine derivative compound as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (A) - (E), (I), (II), (IIa), (IIb), and substructures thereof, and the specific alkoxyphenyl-linked amine compounds described herein) can prevent (i.e., delay, decelerate, inhibit, or decrease) chromophore recovery of visual pigment, which can prevent or inhibit or delay the formation of retinals and can increase the level of retinyl esters, which disrupts the visual cycle, inhibit rhodopsin regeneration, and which prevents, slows down, delays or inhibits adaptation in the dark of a rod-like photoreceptor cell. In certain embodiments, when dark adaptation of rod photoreceptor cells is prevented in the presence of the compound, dark adaptation is substantially prevented, and the number or percentage of rod photoreceptor cells that are rhodopsin depleted or light-adapted is increased , compared to the number or percentage of cells that are depleted of rhodopsin or light-adapted in the absence of the agent. Thus, in certain modalities, when dark adaptation of rod photoreceptor cells is avoided (ie, substantially avoided), only at least 2% of rod photoreceptor cells are dark adapted, similar to the percentage or number of cells that are in a dark-adapted state during normal light conditions. In certain other modalities, at least 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50% 50-60%, or 60-70% of rod photoreceptor cells are dark adapted after administration of an agent. In other embodiments, the compound acts to delay dark adaptation, and in the presence of the compound the dark adaptation of rod photoreceptor cells can be delayed by 30 minutes, one hour, two hours, three hours or four hours, compared to dark adaptation of rod photoreceptors in the absence of the compound. In contrast, when an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound is administered in such a way that the compound effectively inhibits substrate isomerization during light-adapted conditions, the compound is administered in such a way as to minimize the percentage of photoreceptor rod cells that are adapted. in the dark, for example, only 2%, 5%, 10%, 20% or 25% of rod photoreceptors are dark adapted (see, for example, US Patent Application Publication No. 2006/0069078; Patent No. PCT/US 2007/002330).
Na retina na presença de pelo menos um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, a regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete pode ser inibida ou a taxa de regeneração pode ser reduzida (ou seja, inibida, reduzida ou diminuída de uma forma estatística ou biologicamente significativa), pelo menos em parte, por prevenção da formação de retinais, redução do nível de retinais e/ou aumento do nível de ésteres de retinil. Para determinar o nível de regeneração de rodopsina em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete, o nível de regeneração de rodopsina (que pode ser denominado de primeiro nível) pode ser determinado antes de permitir o contato entre o composto e a retina (ou seja, antes da administração do agente). Após um tempo suficiente para que o composto e a retina e as células da retina interajam, (ou seja, após administração do composto), o nível de regeneração de rodopsina (que pode ser denominado de segundo nível) pode ser determinado. Uma diminuição no segundo nível comparado com o primeiro nível indica que o composto inibe a regeneração de rodopsina. O nível de geração de rodopsina pode ser determinado após cada dose, ou após qualquer número de doses, e ao longo do regime terapêutico para caracterizar o efeito do agente sobre a regeneração de rodopsina.In the retina in the presence of at least one alkoxyphenyl-linked amine derivative compound, rhodopsin regeneration in a rod-like photoreceptor cell can be inhibited or the rate of regeneration can be reduced (i.e., inhibited, reduced, or decreased in one way statistically or biologically significant), at least in part, by preventing retinal formation, reducing the level of retinals and/or increasing the level of retinyl esters. To determine the level of rhodopsin regeneration in a rod-like photoreceptor cell, the level of rhodopsin regeneration (which may be called the first level) can be determined before allowing contact between the compound and the retina (ie, before of the agent's administration). After sufficient time for the compound and the retina and retinal cells to interact, (that is, after administration of the compound), the level of rhodopsin regeneration (which may be termed the second level) can be determined. A decrease in the second level compared to the first level indicates that the compound inhibits rhodopsin regeneration. The level of rhodopsin generation can be determined after each dose, or after any number of doses, and throughout the therapeutic regimen to characterize the agent's effect on rhodopsin regeneration.
Em certas modalidades, o indivíduo que necessita dos tratamentos aqui descritos pode ter uma doença ou distúrbio que resulta ou causa um déficit da capacidade dos fotorreceptores em bastonete para regenerar rodopsina na retina. Como exemplo, a inibição da regeneração de rodopsina (ou redução da taxa de regeneração de rodopsina) pode ser sintomática em pacientes com diabetes. Além de determinar o nível de regeneração de rodopsina no indivíduo que possui diabetes antes e após a administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito, o efeito do composto também pode ser caracterizado por comparação da inibição da regeneração de rodopsina em um primeiro indivíduo (ou em um primeiro grupo ou pluralidade de indivíduos) ao qual o composto é administrado, com um segundo indivíduo (ou segundo grupo ou pluralidade de indivíduos) que possui diabetes, que não recebe o agente.In certain embodiments, the individual in need of the treatments described herein may have a disease or disorder that results in or causes a deficit in the ability of rod photoreceptors to regenerate rhodopsin in the retina. As an example, inhibition of rhodopsin regeneration (or reduced rate of rhodopsin regeneration) may be symptomatic in patients with diabetes. In addition to determining the level of rhodopsin regeneration in the individual having diabetes before and after the administration of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described herein, the effect of the compound can also be characterized by comparing the inhibition of rhodopsin regeneration in a first the individual (or in a first group or plurality of individuals) to which the compound is administered, with a second individual (or second group or plurality of individuals) who has diabetes, who does not receive the agent.
Em outra modalidade, é fornecido um método para a prevenção ou inibição da adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete (ou diversas células fotorreceptoras em bastonete) em uma retina, que compreende o contato da retina e pelo menos um dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos (ou seja, um composto como aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (I) , (II), (lia), (Ilb), e subestruturas destas, e os compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui descritos), sob condições e em um momento suficiente para permitir a interação entre o agente e uma isomerase presente em uma célula retiniana (por exemplo, uma célula do RPE). Um primeiro nível de 11-cis-retinal em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete na presença do composto pode ser determinado e comparado com um segundo nível de 11-cis-retinal em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete na ausência do composto. A prevenção ou inibição de adaptação ao escuro da célula fotorreceptora do tipo bastonete está indicada quando o primeiro nível de 11- cis-retinal é menor do que o segundo nível de 11-cis- retinal.In another embodiment, a method is provided for preventing or inhibiting the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell (or multiple rod photoreceptor cells) in a retina, which comprises contacting the retina and at least one of the compounds derived from alkoxyphenyl-linked amines described herein (i.e., a compound as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (I), (II), (IIa), (IIb), and substructures thereof. , and the specific alkoxyphenyl-linked amine compounds described herein), under conditions and at a time sufficient to allow interaction between the agent and an isomerase present in a retinal cell (eg, an RPE cell). A first level of 11-cis-retinal in a rod-like photoreceptor cell in the presence of the compound can be determined and compared to a second level of 11-cis-retinal in a rod-like photoreceptor cell in the absence of the compound. Prevention or inhibition of dark adaptation of the rod-like photoreceptor cell is indicated when the first level of 11-cis-retinal is less than the second level of 11-cis-retinal.
A inibição da regeneração de rodopsina também pode incluir o aumento do nível de ésteres de 11-cis-retinil presente na célula do RPE na presença do composto, comparado com o nível de ésteres de 11-cis-retinil presente na célula do RPE na ausência do composto (ou seja, antes da administração do agente). Uma técnica de imagem de dois fótons pode ser usada para visualizar e analisar as estruturas do retinossomo no RPE, cujas estruturas supostamente armazenam ésteres de retinil (veja, por exemplo, Imanishi e cols., J. Cell. Biol. 164:373-83 (2004), Epub. 26 de janeiro de 2004). Um primeiro nível de ésteres de retinil pode ser determinado antes da administração do composto, e um segundo nível de ésteres de retinil pode ser determinado após a administração de uma primeira dose ou qualquer dose subseqüente, em que um aumento no segundo nível, comparado com o primeiro nível indica que o composto inibe a regeneração de rodopsina.Inhibition of rhodopsin regeneration may also include increasing the level of 11-cis-retinyl esters present in the RPE cell in the presence of the compound, compared to the level of 11-cis-retinyl esters present in the RPE cell in the absence of the compound (i.e., prior to administration of the agent). A two-photon imaging technique can be used to visualize and analyze the structures of the retinosome in the RPE, whose structures supposedly store retinyl esters (see, for example, Imanishi et al., J. Cell. Biol. 164:373-83 (2004), Epub. January 26, 2004). A first level of retinyl esters can be determined prior to administration of the compound, and a second level of retinyl esters can be determined after administration of a first dose or any subsequent dose, in which an increase in the second level, compared to the first level indicates that the compound inhibits rhodopsin regeneration.
Os ésteres de retinil podem ser analisados por HPLC em gradiente de acordo com métodos praticados na técnica (veja, por exemplo, Mata e cols., Neuron 36: 69-80 (2002); Trevino e cols. J. Exp. Biol. 208: 4.151-57 (2005)). Para medir 11-cis e all-trans retinais, os retinóides podem ser extraídos por um método de formaldeído (veja, por exemplo, Suzuki e cols., Vis. Res. 28: 1.061-70 (1988); Okajima e Pepperberg, Exp. Eye Res. 65: 331-40 (1997)) ou por um método de hidroxilamina (veja, por exemplo, Groenendijk e cols., Biochim. Biophys. Acta. 617: 430-38 (1980)), antes de serem analisados em HPLC isocrática (veja, por exemplo, Trevino e cols., supra). Os retinóides podem ser monitorados espectrofotometricamente (veja, por exemplo, Maeda e cols., J. Neurochem. 85: 944-956 (2003); Van Hooser e cols., J. Biol. Chem. 277: 19.173-82 (2002)).Retinyl esters can be analyzed by gradient HPLC according to methods practiced in the art (see, for example, Mata et al., Neuron 36: 69-80 (2002); Trevino et al. J. Exp. Biol. 208 : 4,151-57 (2005)). To measure 11-cis and all-trans retinals, retinoids can be extracted by a formaldehyde method (see, for example, Suzuki et al., Vis. Res. 28: 1.061-70 (1988); Okajima and Pepperberg, Exp . Eye Res. 65: 331-40 (1997)) or by a hydroxylamine method (see, for example, Groenendijk et al., Biochim. Biophys. Acta. 617: 430-38 (1980)), before being analyzed on isocratic HPLC (see, for example, Trevino et al., supra). Retinoids can be monitored spectrophotometrically (see, for example, Maeda et al., J. Neurochem. 85: 944-956 (2003); Van Hooser et al., J. Biol. Chem. 277: 19.173-82 (2002); ).
Em outra modalidade dos métodos aqui descritos para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico, para a inibição da degeneração da célula retiniana (ou aumento da sobrevida da célula retiniana), para a inibição de neovascularização e para a redução de isquemia na retina, evitando ou inibindo a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete na retina, compreende o aumento do nível de apo-rodopsina (também denominada opsina) na célula fotorreceptora. 0 nível total do pigmento visual é aproximadamente a soma de rodopsina e apo- rodopsina, e o nível total permanece constante. Portanto, a prevenção, o retardo ou a inibição da adaptação ao escuro da célula fotorreceptora do tipo bastonete pode alterar a proporção de apo-rodopsina para rodopsina. Em modalidades particulares, a prevenção, o retardo ou a inibição da adaptação ao escuro por administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito pode aumentar a proporção do nível de apo-rodopsina para o nível de rodopsina, comparado com a proporção na ausência do agente (por exemplo, antes da administração do agente). Um aumento na proporção (ou seja, um aumento estatística ou biologicamente significativo) de apo-rodopsina para rodopsina indica que o percentual ou número de células fotorreceptoras em bastonete que estão depletadas de rodopsina está aumentado e que o percentual ou número de células fotorreceptoras em bastonete que estão adaptadas ao escuro está diminuído. A proporção de apo-rodopsina para rodopsina pode ser determinada ao longo do curso da terapia para monitorar o efeito do agente.In another embodiment of the methods described herein for treating an ophthalmic disease or disorder, for inhibiting retinal cell degeneration (or increasing retinal cell survival), for inhibiting neovascularization, and for reducing retinal ischemia , preventing or inhibiting the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell in the retina, comprises increasing the level of apo-rhodopsin (also called opsin) in the photoreceptor cell. The total level of visual pigment is approximately the sum of rhodopsin and apordopsin, and the total level remains constant. Therefore, preventing, delaying or inhibiting the dark adaptation of the rod-like photoreceptor cell may alter the ratio of apo-rhodopsin to rhodopsin. In particular embodiments, preventing, delaying or inhibiting dark adaptation by administering an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described herein can increase the ratio of apo-rhodopsin level to rhodopsin level compared to the ratio in absence of the agent (for example, before administration of the agent). An increase in the ratio (ie, a statistically or biologically significant increase) of apo-rhodopsin to rhodopsin indicates that the percentage or number of rod photoreceptor cells that are depleted of rhodopsin is increased and that the percentage or number of rod photoreceptor cells that are adapted to the dark is diminished. The ratio of apo-rhodopsin to rhodopsin can be determined over the course of therapy to monitor the agent's effect.
A determinação ou caracterização da capacidade do Composto para evitar, retardar ou inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete pode ser feita em estudos em modelo animal. O nível de rodopsina e a proporção de apo-rodopsina para rodopsina podem ser determinados antes da administração (que pode ser denominado primeiro nível ou primeira proporção, respectivamente) do agente, e a seguir após a administração de uma primeira dose ou de qualquer dose subseqüente do agente (que pode ser denominado segundo nível ou segunda proporção, respectivamente) para determinar e demonstrar que o nível de apo-rodopsina é maior do que o nível de apo- rodopsina na retina de animais que não receberam o agente. O nível de rodopsina in células fotorreceptoras em bastonete pode ser determinado de acordo com métodos praticados na técnica e aqui fornecidos (veja, por exemplo, Yan e cols. J. Biol. Chem. 279: 48.189-96 (2004)).The determination or characterization of the Compound's ability to prevent, delay or inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell can be done in animal model studies. The level of rhodopsin and the ratio of apo-rhodopsin to rhodopsin can be determined prior to administration (which may be called first level or first ratio, respectively) of the agent, and thereafter after administration of a first dose or any subsequent dose of the agent (which may be termed second level or second ratio, respectively) to determine and demonstrate that the level of apo- rhodopsin is greater than the level of apo- rhodopsin in the retina of animals that did not receive the agent. The level of rhodopsin in rod photoreceptor cells can be determined according to methods practiced in the art and provided herein (see, for example, Yan et al. J. Biol. Chem. 279: 48189-96 (2004)).
Um indivíduo que necessita desse tratamento pode ser um ser humano ou pode ser um primata não humano ou outro animal (ou seja, uso veterinário) que desenvolveu sintomas de uma doença ou de um distúrbio oftálmico ou que esteja em risco para o desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio oftálmico. Exemplos de primatas não humanos e outros animais incluem, sem limitação, animais de criação, animais de estimação e animais de zoológico (por exemplo, cavalos, vacas, búfalos, lhamas, cabras, coelhos, gatos, cães, chimpanzés, orangotangos, gorilas, macacos, elefantes, ursos, grandes felinos etc.).An individual in need of such treatment may be a human being or may be a non-human primate or other animal (ie, veterinary) that has developed symptoms of an eye disease or disorder or is at risk for developing a disease or an ophthalmic disorder. Examples of non-human primates and other animals include, without limitation, farm animals, pets and zoo animals (e.g., horses, cows, buffaloes, llamas, goats, rabbits, cats, dogs, chimpanzees, orangutans, gorillas, monkeys, elephants, bears, big cats etc.).
Também são fornecidos métodos para a inibição (redução, desaceleração, prevenção) da degeneração e aumento da sobrevida da célula neuronal retiniana (ou prolongamento da viabilidade celular), que compreendem a administração a um indivíduo de uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui qualquer uma das estruturas apresentadas nas Fórmulas (I), (II) , (Ha) e (Ilb) , subestruturas destas, e compostos de amina ligados ao alcoxifenil específicos aqui citados. Células neuronais retinianas incluem células fotorreceptoras, células bipolares, células horizontais, células ganglionares e células amácrinas. Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o aumento da sobrevida ou inibição da degeneração de uma célula retiniana madura como, por exemplo, uma célula do RPE ou uma célula glial de Müller. Em outras modalidades, é fornecido um método para a prevenção ou inibição da degeneração de fotorreceptores em um olho de um indivíduo. Um método que evita ou inibe a degeneração de fotorreceptores pode incluir um método para restauração da função do fotorreceptor em um olho de um indivíduo. Esses métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma composição que compreende um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil como aqui descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável (ou seja, excipiente ou veículo). Mais especificamente, esses métodos compreendem a administração a um indivíduo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito, incluindo um composto que possui qualquer uma das estruturas apresentadas nas Fórmulas (I), (II), (lia) e (Ilb), ou subestruturas destas, aqui descritas. Sem se fixar a uma teoria, os compostos aqui descritos podem inibir uma etapa de isomerização do ciclo de retinóide (ou seja, ciclo visual) e/ou podem retardar o fluxo de cromóforo em um ciclo de retinóide no olho.Methods for inhibiting (reducing, decelerating, preventing) degeneration and increasing retinal neuronal cell survival (or prolonging cell viability) are also provided, which comprise administering to a subject a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described in detail herein, including a compound having any of the structures shown in Formulas (I), (II), (Ha) and (IIb), substructures thereof, and alkoxyphenyl linked amine compounds specifics cited here. Retinal neuronal cells include photoreceptor cells, bipolar cells, horizontal cells, ganglion cells, and amacrine cells. In another embodiment, methods are provided for increasing the survival or inhibiting degeneration of a mature retinal cell such as an RPE cell or a Müller glial cell. In other embodiments, a method for preventing or inhibiting photoreceptor degeneration in an eye of a subject is provided. A method that prevents or inhibits photoreceptor degeneration can include a method for restoring photoreceptor function in an individual's eye. Such methods comprise administering to the subject a composition comprising an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier (i.e., excipient or vehicle). More specifically, such methods comprise administering to a subject a pharmaceutically acceptable excipient and an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described herein, including a compound having any of the structures set forth in Formulas (I), (II), (lia) and (IIb), or substructures thereof, described herein. Without being bound by theory, the compounds described herein may inhibit an isomerization step of the retinoid cycle (i.e., visual cycle) and/or may retard chromophore flux in a retinoid cycle in the eye.
A doença oftálmica pode resultar, pelo menos em parte, de acúmulo de pigmento(s) de lipofuscina e/ou de acúmulo de N-retinilideno-lV-retiniletanolamina (A2E) no olho. Conseqüentemente, em certas modalidades, são fornecidos métodos para inibição ou prevenção do acúmulo de pigmento (s) de lipofuscina e/ou A2E no olho de um indivíduo. Esses métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito em detalhe, incluindo um composto que possui a estrutura definida em qualquer uma das Fórmulas (A)-(E), (I), (II), (lia) e (Ilb), ou subestruturas destas.Ophthalmic disease may result, at least in part, from accumulation of lipofuscin pigment(s) and/or accumulation of N-retinylidene-IV-retinylethanolamine (A2E) in the eye. Accordingly, in certain embodiments, methods are provided for inhibiting or preventing the accumulation of lipofuscin and/or A2E pigment(s) in a subject's eye. Such methods comprise administering to the subject a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an alkoxyphenyl-linked amine compound, as described in detail herein, including a compound having the structure defined in any one of Formulas (A)-(E ), (I), (II), (lia) and (IIb), or substructures thereof.
Um composto de amina ligado ao alcoxifenil pode ser administrado a um indivíduo que possui um excesso de um retinóide em um olho (por exemplo, um excesso de 11-cís- retinol ou 11-cís-retinal), um excesso de produtos residuais ou intermediários de retinóide na reciclagem de all-trans-retinal, ou semelhantes. Métodos aqui descritos e praticados na técnica podem ser usados para determinar se o nível de um ou mais retinóides endógenos em um indivíduo está alterado (aumentado ou diminuído de uma forma estatisticamente significativa ou biologicamente significativa) durante ou após a administração de qualquer um dos compostos aqui descritos. A rodopsina, que é composta pela proteína opsina e retinal (uma forma de vitamina A) , está localizada na membrana da célula fotorreceptora na retina do olho e catalisa a única etapa sensível à luz na visão. O cromóforo 11-cis-retinal se situa em uma bolsa da proteína e é isomerizada em all-trans retinal quando a luz é absorvida. A isomerização de retinal leva a uma alteração do formato da rodopsina, o que desencadeia uma cascata de reações que leva a um impulso nervoso que é transmitido até o cérebro pelo nervo óptico.An alkoxyphenyl-linked amine compound can be administered to a subject who has an excess of a retinoid in one eye (eg, an excess of 11-cis-retinol or 11-cis-retinal), an excess of waste products, or intermediates of retinoid in the recycling of all-trans-retinal, or the like. Methods described herein and practiced in the art can be used to determine whether the level of one or more endogenous retinoids in an individual is altered (in a statistically significant or biologically significant way) during or after administration of any of the compounds herein. described. Rhodopsin, which is composed of the protein opsin and retinal (a form of vitamin A), is located in the photoreceptor cell membrane in the retina of the eye and catalyzes the only light-sensitive step in vision. The 11-cis-retinal chromophore sits in a pocket of the protein and is isomerized to all-trans retinal when light is absorbed. Retinal isomerization leads to a change in the shape of rhodopsin, which triggers a cascade of reactions that leads to a nerve impulse that is transmitted to the brain by the optic nerve.
Métodos de determinações dos níveis de retinóide endógeno no olho de um vertebrado, e de um excesso ou deficiência destes retinóides, são revelados, por exemplo, na Publicação do Pedido de Patente U.S. N° 2005/0159662 (cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua totalidade). Outros métodos de determinação dos níveis de retinóide endógeno em um indivíduo, que são úteis para determinar se os níveis desses retinóides estão acima da faixa normal, incluem, por exemplo, análise por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) de retinóides em uma amostra biológica de um indivíduo. Por exemplo, os níveis de retinóide podem ser determinados em uma amostra biológica, por exemplo, uma amostra de sangue (que inclui soro ou plasma) de um indivíduo. Uma amostra biológica também pode incluir líquido vítreo, humor aquoso, líquido intra-ocular, líquido sub-retiniano ou lágrimas.Methods of determining levels of endogenous retinoid in the eye of a vertebrate, and of an excess or deficiency of these retinoids, are disclosed, for example, in US Patent Application Publication No. 2005/0159662 (the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety). Other methods of determining endogenous retinoid levels in an individual that are useful in determining whether the levels of these retinoids are above the normal range include, for example, high pressure liquid chromatography (HPLC) analysis of retinoids in a biological sample of an individual. For example, retinoid levels can be determined in a biological sample, for example, a blood sample (which includes serum or plasma) from an individual. A biological sample may also include vitreous fluid, aqueous humor, intraocular fluid, subretinal fluid, or tears.
Por exemplo, uma amostra de sangue pode ser obtida de um indivíduo, e diferentes compostos de retinóide e níveis de um ou mais dos compostos de retinóide na amostra podem ser separados e analisados por cromatografia líquida de alta pressão de normal fase (HPLC) (por exemplo, com uma HPLC HP1100 e uma coluna Beckman, Ultrasphere-Si, de 4,6 mm x 250 mm usando acetato de etila 10%/hexano 90%, em uma taxa de fluxo de 1,4 ml/minuto) . Os retinóides podem ser detectados, por exemplo, por detecção a 325 nm usando um detector de arranjo de diodo e o software HP Chemstation A. 03.03. Um excesso em retinóides pode ser determinado, por exemplo, por comparação do perfil de retinóides (ou seja, qualitativa, por exemplo, identidade de compostos específicos, e quantitativo, por exemplo, o nível de cada composto específico) na amostra com uma amostra de um indivíduo normal. Aqueles habilitados na técnica estão familiarizados com esses ensaios e técnicas e facilmente compreenderão que são incluídos controles apropriados.For example, a blood sample can be obtained from an individual, and different retinoid compounds and levels of one or more of the retinoid compounds in the sample can be separated and analyzed by normal phase high pressure liquid chromatography (HPLC) (by example, with an HP1100 HPLC and a Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm column using 10% ethyl acetate/90% hexane at a flow rate of 1.4 ml/minute). Retinoids can be detected, for example, by detection at 325 nm using a diode array detector and HP Chemstation A. 03.03 software. An excess in retinoids can be determined, for example, by comparing the retinoid profile (ie qualitative, eg identity of specific compounds, and quantitative, eg the level of each specific compound) in the sample with a sample of a normal individual. Those skilled in the art are familiar with these assays and techniques and will readily understand that appropriate controls are included.
Como aqui usado, níveis aumentados ou excessivos de retinóide endógeno, por exemplo, 11-cis-retinol ou 11-cis retinal, referem-se aos níveis de retinóide endógeno maiores do que aqueles encontrados em um olho saudável de um vertebrado jovem da mesma espécie. A administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil reduz ou elimina a necessidade de retinóide endógeno. Em certas modalidades, o nível de retinóide endógeno pode ser comparado antes e depois de qualquer uma ou mais doses de um composto de amina ligado ao alcoxifenil que é administrado a um indivíduo para determinar o efeito do composto sobre o nível de retinóides endógenos no indivíduo.As used herein, increased or excessive levels of endogenous retinoid, e.g., 11-cis-retinol or 11-cis retinal, refer to levels of endogenous retinoid greater than those found in a healthy eye of a young vertebrate of the same species. . Administration of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound reduces or eliminates the need for endogenous retinoid. In certain embodiments, the level of endogenous retinoids can be compared before and after any one or more doses of an alkoxyphenyl-linked amine compound that is administered to a subject to determine the effect of the compound on the level of endogenous retinoids in the subject.
Em outra modalidade, os métodos aqui descritos para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico para a inibição de neovascularização e para a redução de isquemia na retina compreendem a administração de pelo menos um dos compostos de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos realizando, dessa forma, uma diminuição na demanda metabólica, que inclui a realização de uma redução no consumo de ATP e no consumo de oxigênio em células fotorreceptoras em bastonete. Como aqui descrito, o consumo de ATP e de oxigênio em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete adaptada ao escuro é maior do que em células fotorreceptoras em bastonete que estão adaptadas à luz ou depletadas de rodopsina; dessa forma, o uso dos compostos nos métodos aqui descritos pode reduzir o consumo de ATP nas células fotorreceptoras em bastonete que estão impedidas, inibidas ou retardadas da adaptação ao escuro, comparadas com células fotorreceptoras em bastonete que estão adaptadas ao escuro (por exemplo, as células antes da administração ou contato com o composto ou células que nunca foram expostas ao composto).In another embodiment, the methods described herein for treating an ophthalmic disease or disorder for inhibiting neovascularization and for reducing ischemia in the retina comprise administering at least one of the alkoxyphenyl linked amine compounds described herein by performing, thus, a decrease in metabolic demand, which includes a reduction in ATP consumption and oxygen consumption in rod photoreceptor cells. As described herein, the consumption of ATP and oxygen in a dark-adapted rod-like photoreceptor cell is greater than in rod photoreceptor cells that are light-adapted or depleted of rhodopsin; therefore, the use of the compounds in the methods described herein can reduce ATP consumption in rod photoreceptor cells that are prevented, inhibited, or delayed from dark adaptation, compared to dark-adapted rod photoreceptor cells (e.g., cells prior to administration or contact with the compound or cells that have never been exposed to the compound).
Os métodos aqui descritos que podem evitar ou inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete podem, portanto, reduzir a hipóxia (ou seja, reduzir de uma forma estatística ou biologicamente significativa) na retina. Por exemplo, o nível de hipóxia (um primeiro nível) pode ser determinado antes da iniciação do regime de tratamento, ou seja, antes da primeira dosagem do composto (ou de uma composição, como aqui descrita, que compreende o composto). 0 nível de hipóxia (por exemplo, um segundo nível) pode ser determinado após a primeira dosagem, e/ou após qualquer segunda dosagem ou dosagem subseqüente para monitorar e caracterizar a hipóxia ao longo do regime de tratamento. Uma diminuição (redução) no segundo (ou qualquer nível subseqüente) nível de hipóxia, comparado com o nível de hipóxia antes da administração inicial indica que o composto e o regime de tratamento evita a adaptação ao escuro das células fotorreceptoras em bastonete, e pode ser usado para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicos. 0 consumo de oxigênio, a oxigenação da retina e/ou a hipóxia na retina podem ser determinados com, o uso de métodos praticados na técnica. Por exemplo, a oxigenação da retina pode ser determinada por medida da fluorescência de flavoproteínas na retina (veja, por exemplo, a Patente U.S. N° 4.569.354). Outro método exemplar é a oximetria retiniana, que mede a saturação de oxigênio no sangue nos grandes vasos da retina, perto do disco óptico. Esses métodos podem ser usados para identificar e determinar a extensão da hipóxia retiniana, antes que as alterações na arquitetura dos vasos retinianos possam ser detectadas.The methods described herein that can prevent or inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell can therefore reduce hypoxia (i.e., reduce in a statistically or biologically significant way) in the retina. For example, the level of hypoxia (a first level) can be determined prior to initiation of the treatment regimen, that is, prior to the first dosing of the compound (or a composition, as described herein, comprising the compound). The level of hypoxia (e.g., a second level) can be determined after the first dose, and/or after any second dose or subsequent dose to monitor and characterize hypoxia throughout the treatment regimen. A decrease (decrease) in the second (or any subsequent level) level of hypoxia compared to the level of hypoxia prior to initial administration indicates that the compound and treatment regimen prevents dark adaptation of rod photoreceptor cells, and may be used for the treatment of ophthalmic diseases and disorders. Oxygen consumption, retinal oxygenation and/or retinal hypoxia can be determined using methods practiced in the art. For example, retinal oxygenation can be determined by measuring the fluorescence of flavoproteins in the retina (see, for example, U.S. Patent No. 4,569,354). Another exemplary method is retinal oximetry, which measures the oxygen saturation of blood in the large vessels of the retina near the optic disc. These methods can be used to identify and determine the extent of retinal hypoxia before changes in retinal vessel architecture can be detected.
Uma amostra biológica pode ser uma amostra de sangue (da qual o soro ou plasma pode ser preparado) , amostra de biópsia, líquidos corporais (por exemplo, líquido vítreo, humor aquoso, líquido intra-ocular, líquido sub-retiniano, ou lágrimas), explante de tecido, cultura de órgão, ou qualquer outra preparação de tecido ou célula de um indivíduo ou de uma fonte biológica. Uma amostra pode ainda se referir a uma preparação de tecido ou célula na qual a integridade morfológica ou o estado físico foi rompido, por exemplo, por dissecção, dissociação, solubilização, fracionamento, homogeneização, extração bioquímica ou química, pulverização, liofilização, sonificação, ou quaisquer outros meios para o processamento de uma amostra derivada de um indivíduo ou fonte biológica. O indivíduo ou a fonte biológica pode ser um ser humano ou animal não humano, uma cultura de célula primária (por exemplo, uma cultura de célula retiniana), ou linhagem celular de cultura adaptada, incluindo, sem limitação, linhagens de células criadas geneticamente que podem conter sequências de ácido nucléico recombinante cromossomicamente integradas ou epissômicas, linhagens de células imortalizadas ou imortalizáveis, linhagens de células híbridas de células somáticas, linhagens de células diferenciadas ou diferenciáveis, linhagens de células transformadas, e semelhantes. Células retinianas maduras, incluindo células neuronais retinianas, células do RPE e células gliais de Müller, podem estar presentes ou isoladas de uma amostra biológica, como aqui descrita. Por exemplo, a célula retiniana madura pode ser obtida de uma cultura de célula primária ou de longo prazo ou pode estar presente ou isolada de uma amostra biológica obtida de um indivíduo (ser humano ou animal não humano). Células retinianasA biological sample can be a blood sample (from which serum or plasma can be prepared), biopsy sample, bodily fluids (eg, vitreous fluid, aqueous humor, intraocular fluid, subretinal fluid, or tears) , tissue explant, organ culture, or any other tissue or cell preparation from an individual or biological source. A sample may also refer to a tissue or cell preparation in which the morphological integrity or physical state has been disrupted, for example, by dissection, dissociation, solubilization, fractionation, homogenization, biochemical or chemical extraction, spraying, lyophilization, sonification, or any other means for processing a sample derived from an individual or biological source. The individual or biological source can be a human or non-human animal, a primary cell culture (e.g., a retinal cell culture), or an adapted culture cell line, including, without limitation, genetically engineered cell lines that may contain chromosomally integrated or episomal recombinant nucleic acid sequences, immortalized or immortalizable cell lines, somatic cell hybrid cell lines, differentiated or differentiable cell lines, transformed cell lines, and the like. Mature retinal cells, including retinal neuronal cells, RPE cells, and Müller glial cells, can be present in or isolated from a biological sample, as described herein. For example, the mature retinal cell can be obtained from a primary or long-term cell culture or can be present in or isolated from a biological sample obtained from an individual (human or non-human animal). retinal cells
A retina é uma camada fina de tecido nervoso localizada entre o corpo vítreo e a coróide no olho. Os principais pontos de referência na retina são a fóvea, a mácula e o disco óptico. A retina é mais espessa perto das seções posteriores, e se torna mais fina perto da periferia. A mácula está localizada na retina posterior e contém a fóvea e fovéola. A fovéola contém a área de densidade máxima de cones e, dessa forma, é responsável pela maior acuidade visual na retina. A fovéola está contida dentro da fóvea, que está contida dentro da mácula.The retina is a thin layer of nerve tissue located between the vitreous body and the choroid in the eye. The main landmarks on the retina are the fovea, the macula, and the optic disc. The retina is thicker near the posterior sections, and becomes thinner near the periphery. The macula is located in the posterior retina and contains the fovea and foveola. The foveola contains the area of maximum cone density and thus is responsible for the greatest visual acuity in the retina. The foveola is contained within the fovea, which is contained within the macula.
A porção periférica da retina aumenta o campo de visão. A retina periférica se estende anterior ao corpo ciliar e é dividida em quatro regiões: a periferia próxima (a mais posterior), a meia-periferia, a periferia distante, e a ora serrata (a mais anterior). A ora serrata representa a terminação da retina.The peripheral portion of the retina increases the field of vision. The peripheral retina extends anteriorly to the ciliary body and is divided into four regions: the near periphery (the most posterior), the half-periphery, the far periphery, and the ora serrata (the most anterior). The ora serrata represents the termination of the retina.
O termo neurônio (ou célula nervosa), como entendido na técnica e aqui usado, representa uma célula que surge de precursores da célula neuroepitelial. Os neurônios maduros (ou seja, células totalmente diferenciadas) exibem vários marcadores antigênicos específicos. Os neurônios podem ser classificados funcionalmente em quatro grupos: (1) neurônios aferentes (ou neurônios sensoriais) que transmitem informações para o cérebro de percepção consciente e coordenação motora; (2) neurônios motores, que transmitem comandos aos músculos e glândulas; (3) interneurônios, que são responsáveis pelos circuitos locais,- e (4) interneurônios de projeção, que retransmitem informações de uma região do cérebro para outra região e, portanto, possuem axônios longos. Os interneurônios processam informações dentro de subregiões específicas do cérebro e possuem axônios relativamente mais curtos. Um neurônio tipicamente possui quatro regiões definidas: o corpo celular (ou soma); um axônio; dendritos; e terminais pré-sinápticos. Os dendritos servem como a entrada primária de informações de outras células neurais. O axônio carrega os sinais elétricos que são iniciados no corpo celular para outros neurônios ou para órgãos efetores. Nos terminais pré-sinápticos, o neurônio transmite informações para outra célula (a célula pós-sináptica), que pode ser outro neurônio, uma célula muscular ou uma célula secretora.The term neuron (or nerve cell), as understood in the art and used herein, represents a cell that arises from neuroepithelial cell precursors. Mature neurons (that is, fully differentiated cells) display several specific antigenic markers. Neurons can be functionally classified into four groups: (1) afferent neurons (or sensory neurons) that transmit information to the brain for conscious awareness and motor coordination; (2) motor neurons, which transmit commands to muscles and glands; (3) interneurons, which are responsible for local circuits,- and (4) projection interneurons, which relay information from one region of the brain to another region and therefore have long axons. Interneurons process information within specific subregions of the brain and have relatively shorter axons. A neuron typically has four defined regions: the cell body (or soma); an axon; dendrites; and presynaptic terminals. Dendrites serve as the primary input of information from other neural cells. The axon carries electrical signals that are initiated in the cell body to other neurons or to effector organs. At presynaptic terminals, the neuron transmits information to another cell (the postsynaptic cell), which can be another neuron, a muscle cell, or a secretory cell.
A retina é composta por vários tipos de células neuronais. Como aqui descritos, os tipos de células neuronais retinianas que podem ser cultivadas in vitro por esse método incluem células fotorreceptoras, células ganglionares e interneurônios como, por exemplo, células bipolares, células horizontais e células amácrinas. Os fotorreceptores são células neurais especializadas reativas à luz e compreendem duas classes principais, bastonetes e cones. Os bastonetes estão envolvidos na visão escotópica ou de luz fraca, enquanto a visão fotópica ou de luz forte se origina nos cones. Muitas doenças neurodegenerativas, por exemplo, AMD, que resultam em cegueira afetam os fotorreceptores.The retina is made up of several types of neuronal cells. As described herein, retinal neuronal cell types that can be cultured in vitro by this method include photoreceptor cells, ganglion cells, and interneurons such as bipolar cells, horizontal cells, and amacrine cells. Photoreceptors are specialized neural cells reactive to light and comprise two main classes, rods and cones. Rods are involved in scotopic or dim light vision, while photopic or bright light vision originates in cones. Many neurodegenerative diseases, eg AMD, that result in blindness affect photoreceptors.
Se estendendo a partir de seus corpos celulares, os fotorreceptores possuem duas regiões morfologicamente distintas, os segmentos internos e externos. O segmento externo se situa mais distante do corpo da célula fotorreceptora e contém discos que convertem a energia da luz incidente em impulsos elétricos (fototransdução). O segmento externo está anexado ao segmento interno com um cílio muito pequeno e frágil. 0 tamanho e o formato dos segmentos externos variam entre bastonetes e cones, e dependem da posição dentro da retina. Veja Hogan, "Retina" em "Histology of the Human Eye: an Atlas and Text Book" (Hogan e cols. (eds). WB Saunders; Philadelphia, PA (1971)); "Eye and Orbit", 8a Edição, Bron e cols., (Chapman e Hall, 1997) .Extending from their cell bodies, photoreceptors have two morphologically distinct regions, the inner and outer segments. The outer segment is located further away from the photoreceptor cell body and contains discs that convert incident light energy into electrical impulses (phototransduction). The outer segment is attached to the inner segment with a very small, fragile eyelash. The size and shape of the outer segments vary between rods and cones, and depend on their position within the retina. See Hogan, "Retina" in "Histology of the Human Eye: an Atlas and Text Book" (Hogan et al. (eds). WB Saunders; Philadelphia, PA (1971)); "Eye and Orbit", 8th Edition, Bron et al., (Chapman and Hall, 1997).
As células ganglionares são os neurônios de saída que transmitem informações dos interneurônios retinianos (incluindo células horizontais, células bipolares, células amácrinas) até o cérebro. As células bipolares são denominadas de acordo com sua morfologia, e recebem dados dos fotorreceptores, se conectam com células amácrinas e enviam dados de saída radialmente para as células ganglionares. As células amácrinas possuem processos paralelos ao plano da retina e têm tipicamente uma saída inibidora às células ganglionares. As células amácrinas são freqüentemente subclassifiçadas por neurotransmissor ou neuromodulador ou peptídeo (por exemplo, calretinina ou calbindina) e interagem umas com as outras, com células bipolares, e com fotorreceptores. As células bipolares são interneurônios retinianos que são denominados de acordo com sua morfologia; as células bipolares recebem dados dos fotorreceptores e enviam os dados para as células ganglionares. As células horizontais modulam e transformam informações visuais de grandes números de fotorreceptores e possuem integração horizontal (enquanto as células bipolares retransmitem informações radialmente através da retina).Ganglion cells are the output neurons that transmit information from retinal interneurons (including horizontal cells, bipolar cells, amacrine cells) to the brain. Bipolar cells are named according to their morphology, and they receive data from photoreceptors, connect with amacrine cells, and send output data radially to ganglion cells. Amacrine cells have processes parallel to the plane of the retina and typically have an inhibitory output to ganglion cells. Amacrine cells are often subclassified by neurotransmitter or neuromodulator or peptide (eg, calretinin or calbindin) and interact with each other, with bipolar cells, and with photoreceptors. Bipolar cells are retinal interneurons that are named according to their morphology; bipolar cells receive data from photoreceptors and send the data to ganglion cells. Horizontal cells modulate and transform visual information from large numbers of photoreceptors and have horizontal integration (while bipolar cells relay information radially across the retina).
Outras células retinianas que podem estar presentes na cultura de células retinianas aqui descritas incluem células gliais, por exemplo, células gliais de Müller, e células do epitélio pigmentar da retina (RPE). As células gliais circundam os corpos de células nervosas e axônios. As células gliais do não carregam impulsos elétricos, mas contribuem para a manutenção da função cerebral normal. As células gliais de Müller, o tipo de célula glial predominante dentro da retina, fornecem o suporte estrutural da retina e estão envolvidas no metabolismo da retina (por exemplo, contribuem para a regulação de concentrações iônicas, degradação de neurotransmissores, e removem certos metabólitos (veja, por exemplo, Kljavin e cols., J. Neurosci. 11: 2.985 (1991))). As fibras de Müller (também conhecidas como fibras de sustentação da retina) são células neurogliais de sustentação da retina que correm através da espessura da retina a partir da membrana limitante interna até as bases dos bastonetes e cones, onde formam uma fileira de complexos juncionais.Other retinal cells that may be present in the retinal cell culture described herein include glial cells, for example, Müller glial cells, and retinal pigment epithelium (RPE) cells. Glial cells surround nerve cell bodies and axons. Glial cells do not carry electrical impulses, but contribute to the maintenance of normal brain function. Müller's glial cells, the predominant glial cell type within the retina, provide structural support to the retina and are involved in retinal metabolism (eg, they contribute to the regulation of ionic concentrations, neurotransmitter degradation, and remove certain metabolites ( see, for example, Kljavin et al., J. Neurosci. 11:2985 (1991))). Müller's fibers (also known as retinal support fibers) are retinal support neuroglial cells that run through the thickness of the retina from the inner limiting membrane to the bases of rods and cones, where they form a row of junctional complexes.
As células do epitélio pigmentar da retina (RPE) formam a camada mais externa da retina, separada da coróide rica em vasos sangüíneos pela membrana de Bruch. As células do RPE são um tipo de tipo de célula epitelial fagocítica, com algumas funções que são do tipo macrófago, que se situa imediatamente abaixo dos fotorreceptores retinianos. A superfície dorsal da célula do RPE está intimamente aposta nas extremidades dos bastonetes, e como os discos cobrem o segmento externo do bastonete, eles são internalizados e digeridos por células do RPE. Um processo similar ocorre com o disco dos cones. As células do RPE também produzem, armazenam e transportam diversos fatores que contribuem para a função normal e para a sobrevida dos fotorreceptores. Outra função de células do RPE é reciclar a vitamina A à medida que ela se move entre fotorreceptores e o RPE durante a adaptação à luz e ao escuro no processo conhecido como ciclo visual.Retinal pigment epithelium (RPE) cells form the outermost layer of the retina, separated from the blood-vessel-rich choroid by Bruch's membrane. RPE cells are a type of phagocytic epithelial cell type, with some functions that are of the macrophage type, which lie just below the retinal photoreceptors. The dorsal surface of the RPE cell is closely affixed to the rod ends, and as the discs cover the outer segment of the rod, they are internalized and digested by the RPE cells. A similar process takes place with the disk of cones. RPE cells also produce, store, and transport a variety of factors that contribute to the normal function and survival of photoreceptors. Another function of RPE cells is to recycle vitamin A as it moves between photoreceptors and the RPE during light and dark adaptation in the process known as the visual cycle.
É aqui descrito um sistema de cultura de células in vitro de longo prazo exemplar que permite e promove a sobrevida AM cultura de células retinianas maduras, incluindo neurônios retinianos, por pelo menos 2-4 semanas, mais de 2 meses, ou por até 6 meses. O sistema de cultura de células pode ser usado para identificação e caracterização dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil que são úteis nos métodos aqui descritos para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou de um distúrbio oftálmico, ou para a prevenção ou inibição do acúmulo no olho de lipofuscina(s) e/ou A2E. As células retinianas são isoladas de tecido não embrionário, não tumorigênico, e não foram imortalizadas por qualquer método como, por exemplo, transformação ou infecção com um vírus oncogênico. 0 sistema de cultura de células compreende todos os principais tipos de célula neuronal retiniana (fotorreceptores, células bipolares, células horizontais, células amácrinas e células ganglionares), e também pode incluir outras células retinianas maduras como, por exemplo, células do epitélio pigmentar da retina e células gliais de Müller.Described herein is an exemplary long-term in vitro cell culture system that allows and promotes survival AM culture of mature retinal cells, including retinal neurons, for at least 2-4 weeks, more than 2 months, or for up to 6 months . The cell culture system can be used for identification and characterization of alkoxyphenyl linked amine derivative compounds which are useful in the methods described herein for treating and/or preventing an ophthalmic disease or disorder, or for preventing or inhibiting of lipofuscin(s) and/or A2E accumulation in the eye. Retinal cells are isolated from non-embryonic, non-tumorigenic tissue and have not been immortalized by any method such as transformation or infection with an oncogenic virus. The cell culture system comprises all major retinal neuronal cell types (photoreceptors, bipolar cells, horizontal cells, amacrine cells and ganglion cells), and may also include other mature retinal cells such as retinal pigment epithelium cells and Müller glial cells.
Por exemplo, uma amostra de sangue pode ser obtida de um indivíduo, e diferentes compostos de retinóide e os níveis de um ou mais dos compostos de retinóide na amostra podem ser separados e analisados por cromatografia líquida de alta pressão de normal fase (HPLC) (por exemplo, com uma HPLC HP1100 e uma coluna Beckman, Ultrasphere-Si, de 4,6 mm x 250 mm, usando acetato de etila 10%/hexano 90%, em uma taxa de fluxo de 1,4 ml/minuto) . Os retinóides podem ser detectados, por exemplo, por detecção a 325 nm usando um detector de arranjo de diodo e o software HP Chemstation A. 03.03. Um excesso em retinóides pode ser determinado, por exemplo, por comparação do perfil de retinóides (ou seja, qualitativa, por exemplo, identidade de compostos específicos, e quantitativo, por exemplo, o nível de cada composto específico) na amostra com uma amostra de um indivíduo normal. Aqueles habilitados na técnica estão familiarizados com esses ensaios e técnicas e facilmente compreenderão que são incluídos controles apropriados.For example, a blood sample can be obtained from an individual, and different retinoid compounds and levels of one or more of the retinoid compounds in the sample can be separated and analyzed by normal phase high pressure liquid chromatography (HPLC) ( for example, with an HP1100 HPLC and a Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm column, using 10% ethyl acetate/90% hexane, at a flow rate of 1.4 ml/minute). Retinoids can be detected, for example, by detection at 325 nm using a diode array detector and HP Chemstation A. 03.03 software. An excess in retinoids can be determined, for example, by comparing the retinoid profile (ie qualitative, eg identity of specific compounds, and quantitative, eg the level of each specific compound) in the sample with a sample of a normal individual. Those skilled in the art are familiar with these assays and techniques and will readily understand that appropriate controls are included.
Como aqui usados, níveis aumentados ou excessivos de retinóide endógeno, por exemplo, 11-cís-retinol ou 11-cis retinal, referem-se aos níveis de retinóide endógeno maiores do que aqueles encontrados em um olho saudável de um vertebrado jovem da mesma espécie. A administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil reduz ou elimina a necessidade de retinóide endógeno.As used herein, increased or excessive levels of endogenous retinoid, e.g., 11-cis-retinol or 11-cis retinal, refer to levels of endogenous retinoid greater than those found in a healthy eye of a young vertebrate of the same species. . Administration of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound reduces or eliminates the need for endogenous retinoid.
Métodos in vivo e in vitro para determinação da eficácia terapêutica de compostos Em uma modalidade, são fornecidos métodos para utilização dos compostos aqui descritos para o aumento ou prolongamento da sobrevida da célula retiniana, incluindo sobrevida da célula neuronal retiniana e da sobrevida da célula do RPE. Também são fornecidos métodos para a inibição ou prevenção da degeneração de uma célula retiniana, incluindo uma célula neuronal retiniana (por exemplo, uma célula fotorreceptora, uma célula amácrina, uma célula horizontal, uma célula bipolar e uma célula ganglionar) e outras células retinianas maduras como, por exemplo, células do epitélio pigmentar da retina e células gliais de Müller, com o uso dos compostos aqui descritos. Esses métodos compreendem, em certas modalidades, a administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito. Este composto é útil para o aumento da sobrevida da célula retiniana, incluindo da sobrevida da célula fotorreceptora e sobrevida da célula do epitélio pigmentar da retina, inibição ou desaceleração da degeneração de uma célula retiniana e, dessa forma, aumento da viabilidade da célula retiniana, o que pode resultar em desaceleração ou interrupção da progressão de uma doença ou de um distúrbio oftálmico ou de lesão retiniana, que são aqui descritos.In vivo and in vitro Methods for Determining The Therapeutic Efficacy of Compounds In one embodiment, methods are provided for using the compounds described herein for increasing or prolonging retinal cell survival, including retinal neuronal cell survival and RPE cell survival . Methods for inhibiting or preventing degeneration of a retinal cell are also provided, including a retinal neuronal cell (e.g., a photoreceptor cell, an amacrine cell, a horizontal cell, a bipolar cell, and a ganglion cell) and other mature retinal cells such as, for example, retinal pigment epithelium cells and Müller glial cells, using the compounds described herein. Such methods comprise, in certain embodiments, administering an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound as described herein. This compound is useful for increasing retinal cell survival, including photoreceptor cell survival and retinal pigment epithelial cell survival, inhibiting or decelerating retinal cell degeneration and thereby increasing retinal cell viability, which can result in slowing or stopping the progression of a disease or ophthalmic disorder or retinal damage, which are described herein.
O efeito de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil sobre a sobrevida da célula retiniana (e/ou sobre a degeneração da célula retiniana) pode ser determinado pela utilização de modelos de cultura de células, modelos animais e outros métodos que são aqui descritos e praticados por pessoas habilitadas na técnica. Como exemplo, e não como limitação, esses métodos e ensaios incluem aqueles descritos em Oglivie e cols., Exp. Neurol. 161: 675-856 (2000); Patente U.S. N° 6.406.840; WO 01/81551; WO 98/12303; Pedido de Patente U.S. N° 2002/0009713; WO 00/40699; Patente U.S. N° 6.117.675; Patente U.S. N° 5.736.516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; Patente U.S. N° 6.183.735; Patente U.S. N° 6.090.624; WO 01/09327; Patente U.S. N° 5.641.750; Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2004/0147019; e Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2005/0059148.The effect of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound on retinal cell survival (and/or retinal cell degeneration) can be determined by using cell culture models, animal models, and other methods that are described herein and practiced by people skilled in the technique. By way of example, and not limitation, these methods and assays include those described in Oglivie et al., Exp. Neurol. 161: 675-856 (2000); U.S. Patent No. 6,406,840; WO 01/81551; WO 98/12303; U.S. Patent Application No. 2002/0009713; WO 00/40699; U.S. Patent No. 6,117,675; U.S. Patent No. 5,736,516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; U.S. Patent No. 6,183,735; U.S. Patent No. 6,090,624; WO 01/09327; U.S. Patent No. 5,641,750; U.S. Patent Application Publication No. 2004/0147019; and U.S. Patent Application Publication No. 2005/0059148.
Compostos aqui descritos que podem ser úteis para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico (incluindo uma doença ou distúrbio retiniano) podem inibir, bloquear, prejudicar ou, de alguma forma, interferir com uma ou mais etapas no ciclo visual (também denominado ciclo de retinóide nesse pedido e na técnica). Sem se fixar a uma teoria específica, um derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode inibir ou bloquear uma etapa de isomerização no ciclo visual, por exemplo, por inibição ou bloqueio de uma atividade funcional de uma trans-cis isomerase do ciclo visual. Os compostos aqui descritos podem inibir, diretamente ou indiretamente, a isomerização de all-trans-retinol em 11-cis-retinol. Os compostos podem se ligar ou, de algum modo, interagir e inibir a atividade de isomerase de pelo menos uma isomerase em uma célula retiniana. Qualquer um dos compostos aqui descritos também pode inibir ou reduzir direta ou indiretamente a atividade de uma isomerase que está envolvida no ciclo visual. O composto pode bloquear ou inibir a capacidade da isomerase para se ligar a um ou mais substratos, incluindo, sem limitação, um substrato de éster de all-trans-retinil ou all-trans-retinol. Alternativamente, ou em adição, o composto pode se ligar ao sítio ou à região catalítica da isomerase inibindo, dessa forma, a capacidade da enzima para catalisar a isomerização de pelo menos um substrato. Com base em dados científicos disponíveis até hoje, acredita-se que pelo menos uma isomerase que catalisa a isomerização de um substrato durante o ciclo visual esteja localizada no citoplasma das células do RPE. Como aqui discutido, cada etapa, enzima, substrato, intermediário e produto do ciclo visual ainda não foi elucidado. Embora um polipeptídeo denominado RPE65, que foi encontrado no citoplasma e ligado à membrana nas células do RPE, tenha sido considerado como tendo atividade de isomerase (e também foi citado na técnica como tendo atividade de isomero-hidrolase) (veja, por exemplo, Moiseyev e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102: 12.413-18 (2004); Chen e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 1.177-84 (2006)), outras pessoas habilitadas na técnica acreditam que o RPE65 atue primariamente como um acompanhante para os ésteres de all-trans-retinil (veja, por exemplo, Lamb e cols. supra).Compounds described herein that may be useful for treating an eye disease or disorder (including a retinal disease or disorder) may inhibit, block, impair, or otherwise interfere with one or more steps in the visual cycle (also called retinoid cycle in this order and in the technique). Without being bound by a specific theory, an alkoxyphenyl-linked amine derivative can inhibit or block an isomerization step in the visual cycle, for example, by inhibiting or blocking a functional activity of a trans-cis isomerase in the visual cycle. The compounds described herein can directly or indirectly inhibit the isomerization of all-trans-retinol to 11-cis-retinol. Compounds can bind or otherwise interact with and inhibit the isomerase activity of at least one isomerase in a retinal cell. Any of the compounds described herein can also directly or indirectly inhibit or reduce the activity of an isomerase that is involved in the visual cycle. The compound can block or inhibit the ability of the isomerase to bind to one or more substrates, including, without limitation, an all-trans-retinyl or all-trans-retinol ester substrate. Alternatively, or in addition, the compound may bind to the catalytic site or region of the isomerase, thereby inhibiting the enzyme's ability to catalyze the isomerization of at least one substrate. Based on scientific data available to date, it is believed that at least one isomerase that catalyzes the isomerization of a substrate during the visual cycle is located in the cytoplasm of RPE cells. As discussed here, each step, enzyme, substrate, intermediate, and product of the visual cycle has yet to be elucidated. Although a polypeptide called RPE65, which was found in the cytoplasm and membrane-bound in RPE cells, has been found to have isomerase activity (and has also been cited in the art as having isomerohydrolase activity) (see, for example, Moiseyev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 12.413-18 (2004); Chen et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47: 1.177-84 (2006)), other persons skilled in the art believe that RPE65 acts primarily as a companion for all-trans-retinyl esters (see, for example, Lamb et al. supra).
Métodos exemplares são aqui descritos e praticados por pessoas habilitadas na técnica para a determinação do nível de atividade enzimática de uma isomerase do ciclo visual na presença de qualquer um dos compostos aqui descritos. Um composto que diminua a atividade de isomerase pode ser útil para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico. Dessa forma, são aqui fornecidos métodos para detecção da inibição da atividade de isomerase, que compreendem o contato (ou seja, mistura, combinação ou, de algum modo, permissão de que o composto e a isomerase interajam) de uma amostra biológica que compreende a isomerase e um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito, e depois a determinação do nível de atividade enzimática da isomerase. Aqueles habilitados na técnica observarão que, como um controle, o nível da atividade da isomerase na ausência de um composto ou na presença de um composto que sabidamente não altera a atividade enzimática da isomerase pode ser determinado e comparado com o nível da atividade na presença do composto. Uma diminuição no nível da atividade de isomerase na presença do composto, comparado com o nível da atividade de isomerase na ausência do composto, indica que o composto pode ser útil para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico como, por exemplo, degeneração macular relacionada à idade ou doença de Stargardt. Uma diminuição no nível da atividade de isomerase na presença do composto, comparado com o nível da atividade de isomerase na ausência do composto, indica que o composto também pode ser útil nos métodos aqui descritos para a inibição ou prevenção de adaptação ao escuro, inibição da neovascularização e redução da hipóxia e, desse modo, útil para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio oftálmico, por exemplo, retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina, retinopatia da prematuridade, ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana.Exemplary methods are described herein and practiced by persons skilled in the art for determining the level of enzymatic activity of a visual cycle isomerase in the presence of any of the compounds described herein. A compound that decreases isomerase activity may be useful in the treatment of an ophthalmic disease or disorder. Thus, methods for detecting inhibition of isomerase activity are provided herein, which comprise contacting (i.e., mixing, combining, or otherwise allowing the compound and isomerase to interact) of a biological sample comprising the isomerase and an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described herein, and then determining the level of enzymatic activity of the isomerase. Those skilled in the art will note that, as a control, the level of isomerase activity in the absence of a compound or in the presence of a compound that is known not to alter the enzymatic activity of the isomerase can be determined and compared with the level of activity in the presence of compound. A decrease in the level of isomerase activity in the presence of the compound, compared to the level of isomerase activity in the absence of the compound, indicates that the compound may be useful for the treatment of an ophthalmic disease or disorder such as degeneration age-related macular or Stargardt disease. A decrease in the level of isomerase activity in the presence of the compound, compared to the level of isomerase activity in the absence of the compound, indicates that the compound may also be useful in the methods described herein for inhibiting or preventing dark adaptation, inhibition of neovascularization and hypoxia reduction and thus useful for the treatment of an ophthalmic disease or disorder, e.g., diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, retinal blood vessel occlusion, retinopathy of prematurity, or injury-related ischemia reperfusion retinal.
A capacidade de um composto de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito para inibir ou evitar a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete por inibição da regeneração de rodopsina pode ser determinada por ensaios in vitro e/ou modelos animais in vivo. Como exemplo, a inibição da regeneração pode ser determinada em um modelo em camundongo, no qual uma condição semelhante ao diabetes é induzida quimicamente ou em um modelo diabético em camundongo (veja, por exemplo, Phipps e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 3.187-94 (2006); Ramsey e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 5.116-24 (2006)). O nível de rodopsina (um primeiro nível) pode ser determinado (por exemplo, espectrofotometricamente) na retina de animais antes da administração do agente, e comparado com o nível (um segundo nível) de rodopsina medido na retina de animais após a administração do agente. Uma diminuição no segundo nível de rodopsina, comparado com o primeiro nível de rodopsina, indica que o agente inibe a regeneração de rodopsina. Os controles apropriados e o design do estudo para determinar se a regeneração de rodopsina é inibida de uma forma estatisticamente significativa ou biologicamente significativa podem ser facilmente determinados e implementados por pessoas habilitadas na técnica.The ability of an alkoxyphenyl-linked amine compound described herein to inhibit or prevent dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell by inhibiting rhodopsin regeneration can be determined by in vitro assays and/or in vivo animal models. As an example, inhibition of regeneration can be determined in a mouse model, in which a diabetes-like condition is chemically induced, or in a mouse diabetic model (see, for example, Phipps et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47: 3187-94 (2006); Ramsey et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47: 5.116-24 (2006)). The level of rhodopsin (a first level) can be determined (e.g., spectrophotometrically) in the retina of animals prior to administration of the agent, and compared to the level (a second level) of rhodopsin measured in the retina of animals after administration of the agent . A decrease in the second level of rhodopsin, compared to the first level of rhodopsin, indicates that the agent inhibits rhodopsin regeneration. The appropriate controls and study design to determine whether rhodopsin regeneration is inhibited in a statistically significant or biologically significant way can be easily determined and implemented by persons skilled in the art.
Métodos e técnicas para determinação ou caracterização do efeito de qualquer um dos compostos aqui descritos sobre a adaptação ao escuro e sobre a regeneração de rodopsina em células fotorreceptoras em bastonete em um mamífero, incluindo um ser humano, podem ser realizados de acordo com procedimentos aqui descritos e praticados na técnica. Por exemplo, a detecção de um estímulo visual após exposição à luz (ou seja, fotobranqueamento) versus tempo na escuridão pode ser determinada antes da administração da primeira dose do composto e em um momento após a primeira dose e/ou qualquer dose subseqüente. Um segundo método para determinação da prevenção ou inibição da adaptação ao escuro pelas células fotorreceptoras em bastonete inclui a medida da amplitude de pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três ou mais componentes do eletrorretinograma, que incluem, por exemplo, a onda a e a onda b. Veja, por exemplo, Lamb e cols., supra; Mi e cols., Documenta Oftalmológica 19: 125-39 (1992).Methods and techniques for determining or characterizing the effect of any of the compounds described herein on dark adaptation and rhodopsin regeneration in rod photoreceptor cells in a mammal, including a human, can be carried out in accordance with procedures described herein. and practiced in technique. For example, detection of a visual stimulus after light exposure (ie, photobleaching) versus time in darkness can be determined prior to administration of the first dose of the compound and at a time after the first dose and/or any subsequent dose. A second method for determining prevention or inhibition of dark adaptation by rod photoreceptor cells includes measuring the amplitude of at least one, at least two, at least three or more electroretinogram components, which include, for example, the aa wave. wave b. See, for example, Lamb et al., supra; Mi et al., Documenta Ophthalmologica 19: 125-39 (1992).
A inibição da regeneração de rodopsina por um composto de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito compreende a redução do nível do cromóforo, 11-cís-retinal, que é produzido e está presente na célula do RPE, e, conseqüentemente, redução do nível de 11-cís-retinal que está presente na célula fotorreceptora. Dessa forma, o composto, quando permitido o contato da retina sob condições adequadas e em um momento suficiente para evitar a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete e para inibir a regeneração de rodopsina na célula fotorreceptora do tipo bastonete, efetua uma redução no nível de 11-cís-retinal em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete (ou seja, uma redução estatisticamente significativa ou biologicamente significativa). Ou seja, o nível de 11-cís-retinal em uma célula fotorreceptora do tipo bastonete é maior antes da administração do composto, quando comparado com o nível de 11-cís-retinal na célula fotorreceptora após a primeira administração e/ou qualquer administração subseqüente do composto. Um primeiro nível de 11-cís-retinal pode ser determinado antes da administração do composto, e um segundo nível de 11-cís-retinal pode ser determinado após administração da primeira dose ou qualquer dose subseqüente para monitorar o efeito do composto. Uma diminuição no segundo nível, comparado com o primeiro nível indica que o composto inibe a regeneração de rodopsina e, dessa forma, inibe ou evita a adaptação ao escuro das células fotorreceptoras em bastonete.The inhibition of rhodopsin regeneration by an alkoxyphenyl-linked amine compound described herein comprises reducing the level of the chromophore, 11-cis-retinal, which is produced and present in the RPE cell, and, consequently, reducing the level of 11 -cis-retinal which is present in the photoreceptor cell. Thus, the compound, when allowed to contact the retina under appropriate conditions and at a time sufficient to prevent the dark adaptation of a rod-type photoreceptor cell and to inhibit rhodopsin regeneration in the rod-type photoreceptor cell, effects a reduction at the 11-cis-retinal level in a rod-like photoreceptor cell (ie, a statistically significant or biologically significant reduction). That is, the level of 11-cis-retinal in a rod-like photoreceptor cell is higher before administration of the compound, when compared to the level of 11-cis-retinal in the photoreceptor cell after the first administration and/or any subsequent administration of the compost. A first level of 11-cis-retinal can be determined prior to administration of the compound, and a second level of 11-cis-retinal can be determined after administration of the first dose or any subsequent dose to monitor the effect of the compound. A decrease in the second level compared to the first level indicates that the compound inhibits rhodopsin regeneration and thus inhibits or prevents the dark adaptation of the rod photoreceptor cells.
Um método exemplar para determinação ou caracterização da capacidade de um composto de amina ligado ao alcoxifenil para reduzir a hipóxia retiniana inclui a medida do nível de oxigenação retiniana, por exemplo, por Imagem por Ressonância Magnética (MRI) para medir alterações na pressão de oxigênio (veja, por exemplo, Luan e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 320-28 (2006)). Também estão disponíveis e são praticados rotineiramente na técnica métodos para determinar ou caracterizar a capacidade dos compostos aqui descritos para inibir a degeneração de uma célula retiniana (veja, por exemplo, Wenzel e cols., Prog. Retin. Eye Res. 24: 275-306 (2005)).An exemplary method for determining or characterizing the ability of an alkoxyphenyl-bound amine compound to reduce retinal hypoxia includes measuring the level of retinal oxygenation, for example, by Magnetic Resonance Imaging (MRI) to measure changes in oxygen pressure ( see, for example, Luan et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47: 320-28 (2006)). Methods to determine or characterize the ability of compounds described herein to inhibit retinal cell degeneration are also available and routinely practiced in the art (see, for example, Wenzel et al., Prog. Retin. Eye Res. 24: 275- 306 (2005)).
Modelos animais podem ser usados para caracterizar e identificar compostos que podem ser usados para tratar doenças e distúrbios retinianos. Um modelo animal desenvolvido recentemente pode ser útil para avaliação de tratamentos para degeneração macular foi descrito por Ambati e cols. (Nat. Med. 9: 1.390-97 (2003); Epub 19 de outubro de 2003). Esse modelo animal é um dos poucos modelos animais exemplares atualmente disponíveis para avaliação de um composto ou de qualquer molécula para uso no tratamento (incluindo prevenção) da progressão ou desenvolvimento de uma doença ou distúrbio retiniano. Modelos animais nos quais o gene ABCR, que codifica um transportador de cassete de ligação de ATP localizado nas bordas dos discos do segmento externo do fotorreceptor, podem ser usados para avaliar o efeito de um composto. Mutações no gene ABCR estão associadas à doença de Stargardt, e mutações heterozigotas em ABCR foram associadas à AMD. Conseqúentemente, foram gerados animais com perda parcial ou total da função de ABCR, e os quais podem ser usados para caracterizar os compostos de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos (veja, por exemplo, Mata e cols., Invest. Oftalmol. Sci. 42: 1.685-90 (2001); Weng e cols., Cell 98: 13-23 (1999); Mata e cols. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 7.154-49 (2000); US 2003/0032078; Patente U.S. N° 6.713.300). Outros modelos animais incluem o uso de camundongos transgênicos mutantes ELOVL4 para determinar o acúmulo de lipofuscina, eletrofisiologia e degeneração de fotorreceptores, ou prevenção ou inibição destes (veja, por exemplo, Karan e cols., Proc. Natl. Acad. Scí. USA 102: 4.164-69 (2005)).Animal models can be used to characterize and identify compounds that can be used to treat retinal diseases and disorders. A recently developed animal model that may be useful for evaluating treatments for macular degeneration was described by Ambati et al. (Nat. Med. 9: 1390-97 (2003); Epub October 19, 2003). This animal model is one of the few exemplary animal models currently available for evaluating a compound or any molecule for use in treating (including preventing) the progression or development of a retinal disease or disorder. Animal models in which the ABCR gene, which encodes an ATP-binding cassette transporter located at the edges of the photoreceptor outer segment discs, can be used to assess the effect of a compound. Mutations in the ABCR gene are associated with Stargardt disease, and heterozygous mutations in ABCR have been associated with AMD. Consequently, animals with partial or complete loss of ABCR function have been generated, and which can be used to characterize the alkoxyphenyl-linked amine compounds described herein (see, for example, Mata et al., Invest. Oftalmol. Sci. 42 : 1,685-90 (2001); Weng et al., Cell 98: 13-23 (1999); Mata et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 7,154-49 (2000); US 2003/0032078 ; US Patent No. 6,713,300). Other animal models include the use of ELOVL4 mutant transgenic mice to determine lipofuscin accumulation, electrophysiology and photoreceptor degeneration, or prevention or inhibition of these (see, for example, Karan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 : 4,164-69 (2005)).
O efeito de qualquer um dos compostos aqui descritos pode ser determinado em um modelo animal de retinopatia diabética, como descrito em Luan e cols., ou pode ser determinado em um modelo animal normal, no qual os animais foram adaptados à luz ou ao escuro na presença e ausência de qualquer um dos compostos aqui descritos. Outro método exemplar para determinação da capacidade do agente para reduzir a hipóxia retiniana mede a hipóxia retiniana por deposição de uma sonda hidróxi (veja, por exemplo, de Gooyer e cols. (Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 5.553-60 (2006) ) . Esta técnica pode ser realizada em um modelo animal usando camundongos knockout Rho'/Rho' (veja de Gooyer e cols., supra), no qual pelo menos um composto aqui descrito é administrado ao(s) grupo(s) de animais na presença e ausência de pelo menos um composto, ou pode ser realizado em animais normais, do tipo selvagem, nos quais pelo menos um composto aqui descrito é administrado ao(s) grupo(s) de animais na presença e ausência de pelo menos um composto. Outros modelos animais incluem modelos para determinação da função do fotorreceptor, por exemplo, modelos em rato que medem potenciais eletrorretinográficos (ERG) oscilatórios (veja, por exemplo, Liu e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 41: 5.447-52 (2006); Akula e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 48: 4.351-59 (2007); Liu e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 47: 2.639-47 (2006); Dembinska e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 43: 2.481-90 (2002); Penn e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sei. 35: 3.429-35 (1994); Hancock e cols., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 45: 1.002-1008 (2004)).The effect of any of the compounds described herein can be determined in an animal model of diabetic retinopathy, as described in Luan et al., or can be determined in a normal animal model, in which the animals have been adapted to light or dark in the presence and absence of any of the compounds described herein. Another exemplary method for determining the agent's ability to reduce retinal hypoxia measures retinal hypoxia by deposition of a hydroxy probe (see, for example, de Gooyer et al. (Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 47: 5.553-60 ( 2006) ) This technique can be performed in an animal model using Rho'/Rho' knockout mice (see de Gooyer et al., supra), in which at least one compound described herein is administered to the group(s) of animals in the presence and absence of at least one compound, or it can be carried out in normal, wild-type animals, in which at least one compound described herein is administered to the group(s) of animals in the presence and absence of at least one. minus one compound. Other animal models include models for determining photoreceptor function, eg, rat models that measure oscillatory electroretinographic (ERG) potentials (see, eg, Liu et al., Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 41 : 5,447-52 (2006); Akula et al., Invest. Oftalmol. Vis. Know. 48: 4,351-59 (2007); Liu et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Know. 47: 2,639-47 (2006); Dembinska et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Know. 43: 2,481-90 (2002); Penn et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Know. 35: 3,429-35 (1994); Hancock et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45: 1,002-1008 (2004)).
Um método para determinação do efeito de um composto sobre a atividade de isomerase pode ser realizado in vitro como aqui descrito e na técnica (Stecher e cols., J. Biol. Chem. 274: 8.577-85 (1999); veja também Golczak e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 8.162-67 (2005)). Membranas do microssomo do epitélio pigmentar da retina (RPE) isoladas de urn animal (por exemplo, bovinos, suínos, humanos, por exemplo) podem servir como a fonte da isomerase. A capacidade dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil para inibir a isomerase também pode ser determinada por um ensaio de isomerase murídea in vivo. A exposição breve do olho to luz intensa ("fotobranqueamento" do pigmento visual ou simplesmente "branqueamento") sabidamente fotoisomeriza quase todo o 11- cis-retinal na retina. A recuperação de 11-cis-retinal após branqueamento pode ser usada para estimar a atividade de isomerase in vivo (veja, por exemplo, Maeda e cols. , J. Neurochem. 85: 944-956 (2003); Van Hooser e cols., J. Biol. Chem. 277: 19.173-82, 2002). O registro eletrorretinográfico (ERG) pode ser realizado como descrito previamente (Haeseleer e cols., Nat. Neurosci. 7: 1.079-87 (2004); Sugitomo e cols., J. Toxicol. Sci. 22 Supl. 2: 315- 25 (1997); Keating e cols., Documenta Oftalmológica 100: 77-92 (2000)). Veja também Deigner e cols., Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli e cols., Biochim. Biophys. Acta 1.651: 93-101 (2003); Parish, e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14.609-13 (1998); Radu e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 5.928-33 (2004).A method for determining the effect of a compound on isomerase activity can be carried out in vitro as described herein and in the art (Stecher et al., J. Biol. Chem. 274: 8,577-85 (1999); see also Golczak and et al., J. Biol. Chem. 274: 8,577-85 (1999); cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 8162-67 (2005)). Retinal pigment epithelial (RPE) microsome membranes isolated from an animal (eg, bovine, swine, human, for example) can serve as the source of isomerase. The ability of alkoxyphenyl linked amine derivative compounds to inhibit isomerase can also be determined by an in vivo murine isomerase assay. Brief exposure of the eye to intense light ("photobleaching" of the visual pigment or simply "whitening") is known to photoisomerize almost all of the retinal 11-cis in the retina. Recovery of 11-cis-retinal after bleaching can be used to estimate isomerase activity in vivo (see, for example, Maeda et al., J. Neurochem. 85: 944-956 (2003); Van Hooser et al. , J. Biol. Chem. 277:19173-82, 2002). Electroretinographic (ERG) recording can be performed as previously described (Haeseleer et al., Nat. Neurosci. 7: 1.079-87 (2004); Sugitomo et al., J. Toxicol. Sci. 22 Suppl. 2: 315-25 (1997); Keating et al., Documenta Ophthalmológica 100: 77-92 (2000)). See also Deigner et al., Science, 244:968-971 (1989); Gollapalli et al., Biochim. Biophys. Acta 1651:93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Academic Sci. USA 95: 14,609-13 (1998); Radu et al., Proc. Natl. Academic Sci. USA 101: 5,928-33 (2004).
Métodos de cultura de células, por exemplo, o método aqui descrito, também são úteis para determinação do efeito de um composto aqui descrito sobre a sobrevida da célula neuronal retiniana. Modelos exemplares de cultura de células são aqui descritos e descritos em detalhe na Publicação de Pedido de Patente U.S. N° US 2005-0059148 e na Publicação de Pedido de Patente U.S. N° US2004-0147019 (que são incorporadas por referência em sua totalidade), que são úteis para determinação da capacidade de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil como aqui descrito para aumentar ou prolongar a sobrevida de células neuronais, particularmente células neuronais retinianas, e de células do epitélio pigmentar da retina, e inibir, evitar, desacelerar ou retardar a degeneração de um olho, ou da retina ou células retinianas deste, ou do RPE, e cujos compostos são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicos.Cell culture methods, for example the method described herein, are also useful for determining the effect of a compound described herein on retinal neuronal cell survival. Exemplary cell culture models are described and described in detail herein in US Patent Application Publication No. US 2005-0059148 and US Patent Application Publication No. US2004-0147019 (which are incorporated by reference in their entirety), which are useful for determining the ability of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound as described herein to increase or prolong the survival of neuronal cells, particularly retinal neuronal cells, and retinal pigment epithelial cells, and inhibit, prevent, decelerate or retard the degeneration of an eye, or the retina or retinal cells thereof, or the RPE, and which compounds are useful in the treatment of ophthalmic diseases and disorders.
O modelo de cultura de células compreende uma cultura de longo prazo ou estendida de células retinianas maduras, incluindo células neuronais retinianas (por exemplo, células fotorreceptoras, células amácrinas, células ganglionares, células horizontais e células bipolares). O sistema de cultura de células e os métodos para a produção do sistema de cultura de células fornece cultura estendida de células fotorreceptoras. 0 sistema de cultura de células também pode compreender células do epitélio pigmentar da retina (RPE) e células gliais de Müller.The cell culture model comprises a long-term or extended culture of mature retinal cells, including retinal neuronal cells (e.g., photoreceptor cells, amacrine cells, ganglion cells, horizontal cells and bipolar cells). The cell culture system and methods for producing the cell culture system provides extended culture of photoreceptor cells. The cell culture system may also comprise retinal pigment epithelium (RPE) cells and Müller glial cells.
O sistema de cultura de células retinianas também pode compreender um estressor celular. A aplicação ou a presença do estressor afeta as células retinianas maduras, incluindo as células neuronais retinianas, in vitro, de uma forma que é útil para o estudo da patologia da doença que é observada em uma doença ou em um distúrbio retiniano. O modelo de cultura de células fornece um in vitro sistema de cultura células neuronais que será útil na identificação e teste biológico de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil que seja adequado ao tratamento de doenças ou distúrbios neurológicos em geral, e para o tratamento de doenças degenerativas do olho e do cérebro em particular. A habilidade para manter células primárias cultivadas in vitro de tecido retiniano maduro, incluindo neurônios retinianos, por um período de tempo prolongado na presença de um estressor permite o exame de interações célula-a- célula, seleção e análise de compostos e materiais neuroativos, o uso de um sistema controlado de cultura de células para testes in vitro do SNC e oftálmicos, e análise dos efeitos de células únicas de uma população de células retinianas consistente.The retinal cell culture system may also comprise a cellular stressor. The application or presence of the stressor affects mature retinal cells, including retinal neuronal cells, in vitro in a way that is useful for studying disease pathology that is observed in a retinal disease or disorder. The cell culture model provides an in vitro neuronal cell culture system that will be useful in the identification and biological testing of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound that is suitable for the treatment of neurological diseases or disorders in general, and for the treatment of Degenerative diseases of the eye and brain in particular. The ability to maintain in vitro cultured primary cells of mature retinal tissue, including retinal neurons, for an extended period of time in the presence of a stressor allows for the examination of cell-to-cell interactions, selection and analysis of neuroactive compounds and materials, the use of a controlled cell culture system for in vitro CNS and ophthalmic testing, and analysis of the effects of single cells on a consistent retinal cell population.
O sistema de cultura de células e o modelo de estresse da célula retiniana compreendem células retinianas maduras cultivadas, neurônios retinianos e um estressor da célula retiniana, que podem ser usados para triagem e caracterização de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil que é capaz de induzir ou estimular a regeneração de tecido do SNC que foi danificado por uma doença. O sistema de cultura de células fornece uma cultura de células retinianas maduras que é uma mistura de células neuronais retinianas maduras e células retinianas não neuronais. 0 sistema de cultura de células compreende todos os principais tipos de células neuronais retinianas (fotorreceptores, células bipolares, células horizontais, células amácrinas e células ganglionares), e também pode incluir outras células retinianas maduras como, por exemplo, células do RPE e células gliais de Müller. Por incorporação desses tipos diferentes de células em um sistema de cultura in vitro, o sistema basicamente se assemelha a um "órgão artificial" que é mais parecido com o estado natural in vivo da retina.The cell culture system and retinal cell stress model comprises cultured mature retinal cells, retinal neurons and a retinal cell stressor, which can be used for screening and characterization of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound that is capable of induce or stimulate the regeneration of CNS tissue that has been damaged by a disease. The cell culture system provides a mature retinal cell culture that is a mixture of mature retinal neuronal cells and non-neuronal retinal cells. The cell culture system comprises all major retinal neuronal cell types (photoreceptors, bipolar cells, horizontal cells, amacrine cells and ganglion cells), and may also include other mature retinal cells such as RPE cells and glial cells of Muller. By incorporating these different types of cells into an in vitro culture system, the system basically resembles an "artificial organ" which is more like the natural in vivo state of the retina.
A viabilidade de um ou mais dos tipos de células retinianas maduras que são isoladas (coletadas) de tecido retiniano e plaqueadas para cultura de tecido pode ser mantida por um período de tempo prolongado, por exemplo, de duas semanas até seis meses. A viabilidade das células retinianas pode ser determinada de acordo com métodos aqui descritos e conhecidos na técnica. As células neuronais retinianas, similares às células neuronais em geral, não são células que se dividem ativamente in vivo e, dessa forma, a divisão celular das células neuronais retinianas não seria necessariamente indicativa de viabilidade. Uma vantagem do sistema de cultura de células é a habilidade para cultivar células amácrinas, fotorreceptores e neurônios de projeção ganglionar associados e outras células retinianas maduras por períodos de tempo prolongados fornecendo, dessa forma, uma oportunidade para determinar a eficácia de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito para o tratamento de doença retiniana.The viability of one or more of the mature retinal cell types that are isolated (collected) from retinal tissue and plated for tissue culture can be maintained for an extended period of time, for example, from two weeks to six months. Retinal cell viability can be determined according to methods described herein and known in the art. Retinal neuronal cells, similar to neuronal cells in general, are not cells that actively divide in vivo and, therefore, cell division of retinal neuronal cells would not necessarily be indicative of viability. An advantage of the cell culture system is the ability to culture amacrine cells, photoreceptors and associated ganglionic projection neurons and other mature retinal cells for extended periods of time, thus providing an opportunity to determine the efficacy of an amine-derived compound linked to the alkoxyphenyl described herein for the treatment of retinal disease.
A fonte biológica das células retinianas ou do tecido retiniano pode ser mamífera (por exemplo, humana, de primata não humano, de ungulado, roedor, canina, suína, bovina ou outra fonte mamífera), aviária, ou de outros gêneros. Células retinianas, incluindo neurônios retinianos de primatas não humanos pós-natal, porcos pós-natal ou galinhas pós-natal, podem ser usadas, mas qualquer tecido retiniano adulto ou pós-natal pode ser adequado para uso nesse sistema de cultura de células retinianas.The biological source of the retinal cells or retinal tissue can be mammalian (eg, human, non-human primate, ungulate, rodent, canine, porcine, bovine or other mammalian source), avian, or other genera. Retinal cells, including retinal neurons from postnatal non-human primates, postnatal pigs, or postnatal chickens, can be used, but any adult or postnatal retinal tissue may be suitable for use in this retinal cell culture system.
Em certos casos, o sistema de cultura de células pode permitir uma sobrevida de longo prazo robusta de células retinianas, sem a inclusão de células derivadas ou isoladas ou purificadas de tecido não retiniano. Um sistema de cultura de células desse tipo compreende células isoladas unicamente da retina do olho e, dessa forma, é substancialmente livre de tipos de células de outras partes ou regiões do olho que são separadas da retina, por exemplo, o corpo ciliar, íris, coróide e vítreo. Outros métodos de cultura de células incluem a adição de células não retinianas, por exemplo, células do corpo ciliar e/ou células-tronco (que podem ser ou não células-tronco retinianas) e/ou células gliais purificadas adicionais.In certain cases, the cell culture system can allow robust long-term survival of retinal cells without the inclusion of cells derived or isolated or purified from non-retinal tissue. Such a cell culture system comprises cells isolated solely from the retina of the eye and thus is substantially free of cell types from other parts or regions of the eye that are separate from the retina, eg the ciliary body, iris, choroid and vitreous. Other cell culture methods include the addition of non-retinal cells, for example, hair body cells and/or stem cells (which may or may not be retinal stem cells) and/or additional purified glial cells.
O sistema de cultura de células retinianas in vitro aqui descrito pode servir como modelos retinianos fisiológicos que podem ser usados para caracterizar aspectos da fisiologia da retina. Esse modelo retiniano fisiológico também pode ser usado como um modelo de neurobiologia geral mais amplo. Um estressor celular pode ser incluído no sistema de cultura de células-modelo. Um estressor celular que, como aqui descrito, é um estressor da célula retiniana, afeta de forma adversa a viabilidade ou reduz a viabilidade de um ou mais dos diferentes tipos de células retinianas, incluindo tipos de células neuronais retinianas, no sistema de cultura de células. Aqueles habilitados na técnica perceberiam e compreenderiam facilmente que, como aqui descrito, uma célula retiniana que exibe viabilidade reduzida significa que o período e tempo que uma célula retiniana sobrevive no sistema de cultura de células é reduzido ou diminuído (expectativa de vida diminuída) e/ou que a célula retiniana exibe uma diminuição, inibição ou efeito adverso de uma função biológica ou bioquímica (por exemplo, metabolismo diminuído ou anormal; iniciação de apoptose; etc.), comparada com uma célula retiniana cultivada em um sistema de célula de controle apropriado (por exemplo, o sistema de cultura de células aqui descrito na ausência do estressor celular). A viabilidade reduzida de uma célula retiniana pode ser indicada por morte celular; uma alteração ou mudança na estrutura ou morfologia da célula,- indução e/ou progressão de apoptose; iniciação, intensificação e/ou aceleração da neurodegeneração da célula neuronal retiniana (ou da lesão da célula neuronal).The in vitro retinal cell culture system described herein can serve as physiological retinal models that can be used to characterize aspects of retinal physiology. This physiological retinal model can also be used as a broader general neurobiology model. A cell stressor can be included in the model cell culture system. A cell stressor, which, as described herein, is a retinal cell stressor, adversely affects the viability or reduces the viability of one or more of the different retinal cell types, including retinal neuronal cell types, in the cell culture system . Those skilled in the art would easily perceive and understand that, as described herein, a retinal cell that exhibits reduced viability means that the period and time that a retinal cell survives in the cell culture system is reduced or decreased (decreased life expectancy) and/ or that the retinal cell exhibits a decrease, inhibition, or adverse effect of a biological or biochemical function (eg, decreased or abnormal metabolism; initiation of apoptosis; etc.), compared to a retinal cell cultured in an appropriate control cell system (for example, the cell culture system described herein in the absence of the cellular stressor). Reduced viability of a retinal cell may be indicated by cell death; an alteration or change in cell structure or morphology; induction and/or progression of apoptosis; initiation, intensification and/or acceleration of retinal neuronal cell neurodegeneration (or neuronal cell damage).
Métodos e técnicas para determinação da viabilidade celular são aqui descritos em detalhe e são aqueles com os quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados. Esses métodos e técnicas para determinação da viabilidade celular podem ser usados para o monitoramento da saúde e do estado das células retinianas no sistema de cultura de células e para determinação da capacidade dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos para alterar (preferivelmente aumentar, prolongar, intensificar, melhorar) a viabilidade da célula retiniana ou da célula do epitélio pigmentar da retina ou a sobrevida da célula retiniana.Methods and techniques for determining cell viability are described in detail herein and are those with which those skilled in the art are familiar. These methods and techniques for determining cell viability can be used for monitoring the health and status of retinal cells in the cell culture system and for determining the ability of the alkoxyphenyl linked amine derivative compounds described herein to change (preferably increase, prolong, intensify, improve) retinal cell or retinal pigment epithelial cell viability or retinal cell survival.
A adição de um estressor celular ao sistema de cultura de células é útil para determinação da capacidade de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil para interromper, inibir, eliminar ou atenuar o efeito do estressor. 0 sistema de cultura de células retinianas pode incluir um estressor celular que seja químico (por exemplo, A2E, concentrado de fumaça de cigarro); biológico (por exemplo, exposição à toxina; beta-amilóide; lipopolissacarídeos); ou não químico, por exemplo, um estressor físico, um estressor ambiental ou uma força mecânica (por exemplo, pressão aumentada ou exposição à luz) (veja, por exemplo, US 2005-0059148).The addition of a cellular stressor to the cell culture system is useful for determining the ability of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound to interrupt, inhibit, eliminate or attenuate the effect of the stressor. The retinal cell culture system can include a cellular stressor that is chemical (e.g., A2E, cigarette smoke concentrate); biological (eg, toxin exposure; beta-amyloid; lipopolysaccharides); or non-chemical, for example, a physical stressor, an environmental stressor, or a mechanical force (eg, increased pressure or exposure to light) (see, for example, US 2005-0059148).
O sistema de modelo de estressor da célula retiniana também pode incluir um estressor celular como, por exemplo, sem limitação, um estressor que pode ser um fator de risco em uma doença ou distúrbio, ou que pode contribuir para o desenvolvimento ou progressão de uma doença ou distúrbio, incluindo, sem limitação, luz de comprimentos de onda e intensidades variáveis; A2E; exposição ao condensado de fumaça de cigarro; estresse oxidativo (por exemplo, estresse relacionado à presença ou exposição ao peróxido de hidrogênio, nitroprussiato, Zn++ ou Fe++) ; pressão aumentada (por exemplo, pressão atmosférica ou pressão hidrostática), glutamato ou agonista de glutamato (por exemplo, IV-metil-D- aspartato (NMDA); alfa-amino 3-hidróxi-5-metilisoxazol-4- proprionato (AMPA); ácido caínico; ácido quisquálico; ácido ibotênico; ácido quinolínico; aspartato; trans-1- aminociclopentil-1,3-dicarboxilato (ACPD)); aminoácidos (por exemplo, aspartato, L-cisteína; beta-N-metilamina-L- alanina); metais pesados (por exemplo, chumbo); várias toxinas (por exemplo, toxinas mitocondriais (por exemplo, malonato, ácido 3-nitropropriônico; rotenona, cianeto); MPTP (l-metil-4-fenil-l,2,3,6,-tetrahidropiridina), que se metaboliza em seu metabólito ativo, tóxico, MPP+ (1-metil- 4-fenilpiridina)); 6-hidroxidopamina; alfa-sinucleína; ativadores da proteína quinase C (por exemplo, miristato acetato de forbol); estimulantes amino biogênicos (por exemplo, metanfetamina, MDMA (3-4 metilenodioximetanfetamina)); ou uma combinação de um ou mais estressores. Estressores da célula retiniana úteis incluem aqueles que simulam uma doença neurodegenerativa que afeta qualquer uma ou mais das células retinianas maduras aqui descritas. Um modelo de doença crônica é de particular importância, pois a maioria das doenças neurodegenerativas é crônica. Com o uso desse sistema de cultura de células in vitro, os eventos mais precoces em processos de desenvolvimento de doença de longo prazo podem ser identificados, porque há disponibilidade de um período de tempo prolongado para análise celular.The retinal cell stressor model system can also include a cellular stressor, for example, without limitation, a stressor that can be a risk factor in a disease or disorder, or that can contribute to the development or progression of a disease. or disturbance, including, without limitation, light of varying wavelengths and intensities; A2E; exposure to cigarette smoke condensate; oxidative stress (eg, stress related to the presence or exposure to hydrogen peroxide, nitroprusside, Zn++ or Fe++) ; increased pressure (eg, atmospheric pressure or hydrostatic pressure), glutamate or glutamate agonist (eg, IV-methyl-D-aspartate (NMDA); alpha-amino 3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionate (AMPA) ; kainic acid; chisqualic acid; ibotenic acid; quinolinic acid; aspartate; trans-1-aminocyclopentyl-1,3-dicarboxylate (ACPD)); amino acids (for example, aspartate, L-cysteine; beta-N-methylamine-L-alanine); heavy metals (eg lead); various toxins (eg, mitochondrial toxins (eg, malonate, 3-nitropropionic acid; rotenone, cyanide); MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6,-tetrahydropyridine), which metabolizes to its active, toxic metabolite, MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridine)); 6-hydroxydopamine; alpha-synuclein; protein kinase C activators (eg phorbol myristate acetate); biogenic amino stimulants (eg, methamphetamine, MDMA (3-4 methylenedioxymethamphetamine)); or a combination of one or more stressors. Useful retinal cell stressors include those that mimic a neurodegenerative disease affecting any one or more of the mature retinal cells described herein. A chronic disease model is of particular importance as most neurodegenerative diseases are chronic. With the use of this in vitro cell culture system, the earliest events in long-term disease development processes can be identified, because an extended period of time is available for cell analysis.
Um estressor da célula retiniana pode alterar (ou seja, aumentar ou diminuir de uma forma estatisticamente significativa) a viabilidade de células retinianas como, por exemplo, por alteração da sobrevida de células retinianas, incluindo células neuronais retinianas e células do RPE, ou por alteração da neurodegeneração de células neuronais retinianas e/ou de células do RPE. De preferência, um estressor da célula retiniana afeta de forma adversa uma célula neuronal retiniana ou uma célula do RPE, de tal forma que a sobrevida de uma célula neuronal retiniana ou célula do RPE é diminuída ou afetada de forma adversa (ou seja, o tempo durante o qual as células são viáveis é diminuído na presença do estressor) ou a neurodegeneração (ou neurônio célula lesão) da célula é aumentada ou intensificada. 0 estressor pode afetar somente um único tipo de célula retiniana na cultura de célula retiniana, ou o estressor pode afetar dois, três, quatro ou mais dos diferentes tipos de células. Por exemplo, um estressor pode alterar a viabilidade e a sobrevida de células fotorreceptoras, mas não afetar todos os outros principais tipos de células (por exemplo, células ganglionares, células amácrinas, células horizontais, células bipolares, RPE e células gliais de Müller). Os estressores podem encurtar o tempo de sobrevida de uma célula retiniana (in vivo ou in vitro) , aumentar a rapidez ou a extensão da neurodegeneração de uma célula retiniana, ou, de algum outro modo, afetar de forma adversa a viabilidade, morfologia, maturidade ou expectativa de vida da célula retiniana.A retinal cell stressor can alter (ie, increase or decrease in a statistically significant way) the viability of retinal cells, for example, by altering the survival of retinal cells, including retinal neuronal cells and RPE cells, or by altering neurodegeneration of retinal neuronal cells and/or RPE cells. Preferably, a retinal cell stressor adversely affects a retinal neuronal cell or an RPE cell, such that the survival of a retinal neuronal cell or RPE cell is decreased or adversely affected (i.e., time during which cells are viable is diminished in the presence of the stressor) or the neurodegeneration (or neuron cell injury) of the cell is increased or intensified. The stressor can affect only a single retinal cell type in the retinal cell culture, or the stressor can affect two, three, four or more of the different cell types. For example, a stressor may alter the viability and survival of photoreceptor cells but not affect all other major cell types (eg, ganglion cells, amacrine cells, horizontal cells, bipolar cells, RPE, and Müller glial cells). Stressors can shorten the survival time of a retinal cell (in vivo or in vitro), increase the speed or extent of a retinal cell's neurodegeneration, or otherwise adversely affect viability, morphology, maturity or retinal cell life expectancy.
O efeito de um estressor celular (na presença e ausência de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil) sobre a viabilidade das células retinianas no sistema de cultura de células pode ser determinado para um ou mais dos diferentes tipos de células retinianas. A determinação da viabilidade celular pode incluir a avaliação da estrutura e/ou de uma função de uma célula retiniana continuamente em intervalos ao longo de um período ou em um ponto do tempo em particular após a cultura de célula retiniana ser preparada. A viabilidade ou a sobrevida de longo prazo de um ou mais diferentes tipos de células retinianas ou de um ou mais diferentes tipos de célula neuronal retiniana pode ser examinada de acordo com um ou mais parâmetros bioquímicos ou biológicos que são indicativos de viabilidade reduzida, por exemplo, apoptose, ou uma diminuição em uma função metabólica, antes da observação de uma alteração morfológica ou estrutural.The effect of a cellular stressor (in the presence and absence of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound) on the viability of retinal cells in the cell culture system can be determined for one or more of the different types of retinal cells. Determining cell viability may include assessing the structure and/or function of a retinal cell continuously at intervals over a particular period or time point after the retinal cell culture is prepared. The long-term viability or survival of one or more different retinal cell types or one or more different retinal neuronal cell types can be examined according to one or more biochemical or biological parameters that are indicative of reduced viability, for example , apoptosis, or a decrease in metabolic function, prior to observation of a morphological or structural change.
Um estressor celular químico, biológico ou físico pode reduzir a viabilidade de um ou mais dos tipos de células retinianas presentes no sistema de cultura de células quando o estressor é adicionado à cultura de célula sob condições aqui descritas para manutenção da cultura de células de longo prazo. Alternativamente, uma ou mais condições da cultura podem ser ajustadas de tal modo que o efeito do estressor sobre as células retinianas possa ser mais facilmente observado. Por exemplo, a concentração ou o percentual de soro bovino fetal pode ser reduzido ou eliminado da cultura de células quando as células são expostas a um estressor celular em particular (veja, por exemplo, US 2005-0059148). Alternativamente, células retinianas cultivadas em meios que contêm soro em uma concentração em particular para manutenção das células podem ser expostas abruptamente aos meios que não contêm nenhum nível de soro.A chemical, biological, or physical cell stressor can reduce the viability of one or more of the retinal cell types present in the cell culture system when the stressor is added to the cell culture under conditions described herein for long-term cell culture maintenance . Alternatively, one or more culture conditions can be adjusted in such a way that the effect of the stressor on retinal cells can be more easily observed. For example, the concentration or percentage of fetal bovine serum can be reduced or eliminated from the cell culture when cells are exposed to a particular cellular stressor (see, for example, US 2005-0059148). Alternatively, retinal cells grown in media that contain serum at a particular concentration for cell maintenance can be abruptly exposed to media that contain no level of serum.
A cultura de célula retiniana pode ser exposta a um estressor celular por um período de tempo que é determinado para reduzir a viabilidade de um ou mais tipos de células retinianas no sistema de cultura de células retinianas. As células podem ser expostas a um estressor celular imediatamente após o plaqueamento das células retinianas após isolamento de tecido retiniano. Alternativamente, a cultura de célula retiniana pode ser exposta a um estressor após a cultura ser estabelecida, ou qualquer tempo posteriormente. Quando dois ou mais estressores celulares são incluídos no sistema de cultura de células retinianas, cada estressor pode ser adicionado ao sistema de cultura de células concomitantemente e pelo mesmo período de tempo, ou pode ser adicionado separadamente em diferentes pontos do tempo pelo mesmo período de tempo ou por períodos de tempo diferentes durante o cultivo do sistema de célula retiniana. Um composto de amina ligado ao alcoxifenil pode ser adicionado antes da cultura de célula retiniana ser exposta a um estressor celular, pode ser adicionado ao mesmo tempo em que o estressor celular, ou pode ser adicionado após a exposição da cultura de célula retiniana ao estressor.The retinal cell culture can be exposed to a cellular stressor for a period of time that is determined to reduce the viability of one or more types of retinal cells in the retinal cell culture system. Cells can be exposed to a cellular stressor immediately after retinal cell plating after retinal tissue isolation. Alternatively, the retinal cell culture can be exposed to a stressor after the culture is established, or any time thereafter. When two or more cellular stressors are included in the retinal cell culture system, each stressor can be added to the cell culture system concurrently and for the same period of time, or it can be added separately at different time points for the same period of time. or for different periods of time during the cultivation of the retinal cell system. An alkoxyphenyl-linked amine compound can be added before the retinal cell culture is exposed to a cell stressor, it can be added at the same time as the cell stressor, or it can be added after exposure of the retinal cell culture to the stressor.
Os fotorreceptores podem ser identificados com o uso de anticorpos que se ligam especificamente às proteínas específicas do fotorreceptor como, por exemplo, opsinas, periferinas, e semelhantes. Os fotorreceptores em cultura de célula também podem ser identificados como um subconjunto morfológico de células marcadas de forma imunocitoquímica pelo uso de um marcador pan-neuronal, ou podem ser identificados morfologicamente em imagens com contraste aumentado de culturas vivas. Os segmentos externos podem ser detectados morfologicamente como adesões aos fotorreceptores.Photoreceptors can be identified using antibodies that specifically bind to specific photoreceptor proteins such as opsins, peripherins, and the like. Cell culture photoreceptors can also be identified as a morphological subset of immunocytochemically labeled cells by the use of a panneuronal marker, or they can be identified morphologically in contrast-enhanced imaging of live cultures. Outer segments can be detected morphologically as adhesions to photoreceptors.
As células retinianas, incluindo fotorreceptores, também podem ser detectadas por análise funcional. Por exemplo, métodos e técnicas de eletrofisiologia podem ser usados para a medida da resposta dos fotorreceptores à luz. Os fotorreceptores exibem cinética específica em uma resposta graduada à luz. Corantes sensíveis ao cálcio também podem ser usados para detectar respostas graduadas à luz dentro de culturas que contêm fotorreceptores ativos. Para a análise de compostos indutores de estresse ou substâncias potencialmente neuroterapêuticas, as culturas de células retinianas podem ser processadas por imunocitoquímica, e os fotorreceptores e/ou outras células retinianas podem ser contadas manualmente ou por um software de computador usando fotomicroscopia e técnicas de formação de imagens. Outros imunoensaios conhecidos na técnica (por exemplo, ELISA, inununoblotting, citometria de fluxo) também podem ser úteis para a identificação e caracterização das células retinianas e de células neuronais retinianas do sistema de modelo de cultura de células aqui descrito.Retinal cells, including photoreceptors, can also be detected by functional analysis. For example, electrophysiological methods and techniques can be used to measure the response of photoreceptors to light. Photoreceptors exhibit specific kinetics in a graduated response to light. Calcium-sensitive dyes can also be used to detect graded responses to light within cultures that contain active photoreceptors. For the analysis of stress-inducing compounds or potentially neurotherapeutic substances, retinal cell cultures can be processed by immunocytochemistry, and photoreceptors and/or other retinal cells can be counted manually or by computer software using photomicroscopy and cell formation techniques. images. Other immunoassays known in the art (e.g., ELISA, immunoblotting, flow cytometry) may also be useful for the identification and characterization of retinal cells and retinal neuronal cells from the cell culture model system described herein.
Os modelos de estresse de cultura de células retinianas também podem ser úteis para a identificação de efeitos diretos e indiretos de um agente farmacológico pelo agente bioativo de interesse, por exemplo, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil como aqui descrito. Por exemplo, um agente bioativo adicionado ao sistema de cultura de células na presença de um ou mais estressores da célula retiniana pode estimular um tipo de célula de uma forma que aumente ou diminua a sobrevida de outros tipos de células. Interações célula/célula e interações célula/componente extracelular podem ser importantes na compreensão dos mecanismos de doença e função do fármaco. Por exemplo, um tipo de célula neuronal pode secretar fatores tróficos que afetam o crescimento ou a sobrevida de outro tipo de célula neuronal (veja, por exemplo, WO 99/29279).Retinal cell culture stress models may also be useful for identifying direct and indirect effects of a pharmacological agent by the bioactive agent of interest, e.g., an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound as described herein. For example, a bioactive agent added to the cell culture system in the presence of one or more retinal cell stressors can stimulate one cell type in a way that increases or decreases the survival of other cell types. Cell/cell interactions and cell/extracellular component interactions may be important in understanding disease mechanisms and drug function. For example, one type of neuronal cell may secrete trophic factors that affect the growth or survival of another type of neuronal cell (see, for example, WO 99/29279).
Etn outra modalidade, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil é incorporado em ensaios de triagem que compreendem o sistema de modelo de estresse de cultura de células retinianas aqui descrito para determinar se e/ou em que nível ou grau o composto aumenta ou prolonga a viabilidade (ou seja, aumenta de uma forma estatisticamente significativa ou biologicamente significativa) de diversas células retinianas. Aqueles habilitados na técnica observariam e compreenderiam facilmente que, como aqui descrito, uma célula retiniana que exibe viabilidade aumentada significa que o período de tempo que uma célula retiniana sobrevive no sistema de cultura de células é aumentado (expectativa de vida aumentada) e/ou que a célula retiniana mantém uma função biológica ou bioquímica (metabolismo e função de organela normais; ausência de apoptose; etc.), comparada com uma célula retiniana cultivada em um sistema de células de controle apropriado (por exemplo, o sistema de cultura de células aqui descrito na ausência do composto). A viabilidade aumentada de uma célula retiniana pode ser indicada por morte celular retardada ou por um número reduzido de células mortas ou em processo de morte; manutenção da estrutura e/ou morfologia; ausência ou iniciação retardada de apoptose; retardo, inibição, progressão desacelerada e/ou interrupção da neurodegeneração da célula neuronal retiniana ou retardo ou interrupção ou prevenção dos efeitos da lesão da célula neuronal. Métodos e técnicas para determinação da viabilidade de uma célula retiniana e, dessa forma, se uma célula retiniana exibe viabilidade aumentada, são aqui descritos com mais detalhes e são conhecidos por aqueles habilitados na técnica.In another embodiment, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound is incorporated into screening assays comprising the retinal cell culture stress model system described herein to determine whether and/or to what level or degree the compound increases or prolongs viability (ie, increases in a statistically significant or biologically significant way) of various retinal cells. Those skilled in the art would readily observe and understand that, as described herein, a retinal cell that exhibits increased viability means that the length of time that a retinal cell survives in the cell culture system is increased (increased life expectancy) and/or that the retinal cell maintains a biological or biochemical function (normal metabolism and organelle function; absence of apoptosis; etc.), compared to a retinal cell grown in an appropriate control cell system (eg, the cell culture system here described in the absence of the compound). Increased viability of a retinal cell may be indicated by delayed cell death or by a reduced number of dead or dying cells; maintenance of structure and/or morphology; absence or delayed initiation of apoptosis; delaying, inhibiting, slowing progression and/or stopping retinal neuronal cell neurodegeneration or delaying or stopping or preventing the effects of neuronal cell damage. Methods and techniques for determining the viability of a retinal cell, and thus whether a retinal cell exhibits increased viability, are described in more detail herein and are known to those skilled in the art.
Em certas modalidades, é fornecido um método para determinar se um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aumenta a sobrevida de células fotorreceptoras. Um método compreende o contato de um sistema de cultura de células retinianas, como aqui descrito, com um composto de amina ligado ao alcoxifenil sob condições e por um tempo suficiente para permitir a interação entre as células neuronais retinianas e o composto. A sobrevida aumentada (sobrevida prolongada) pode ser medida de acordo com métodos aqui descritos e conhecidos na técnica, incluindo a detecção da expressão de rodopsina.In certain embodiments, a method is provided for determining whether an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound increases photoreceptor cell survival. One method comprises contacting a retinal cell culture system, as described herein, with an alkoxyphenyl-bound amine compound under conditions and for a time sufficient to allow interaction between the retinal neuronal cells and the compound. Increased survival (prolonged survival) can be measured according to methods described herein and known in the art, including detection of rhodopsin expression.
A capacidade de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil para aumentar a viabilidade da célula retiniana e/ou para intensificar, promover ou prolongar a sobrevida da célula (ou seja, para estender o período de tempo no qual as células retinianas, incluindo células neuronais retinianas, estão viáveis), e/ou prejudicar, inibir ou impedir a degeneração como um resultado direto ou indireto do estresse aqui descrito pode ser determinada por qualquer de vários métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, alterações na morfologia da célula na ausência e na presença do composto podem ser determinadas por inspeção visual, por exemplo, por microscopia óptica, microscopia confocal ou outros métodos de microscopia conhecidos na técnica. A sobrevida das células também pode ser determinada por contagem de células viáveis e/ou não viáveis, por exemplo. Técnicas imunoquímicas ou imunoistológicas (por exemplo, coloração de células fixadas ou citometria de fluxo) podem ser usadas para identificar e avaliar a estrutura citoesquelética (por exemplo, pela utilização de anticorpos específicos para proteínas citoesqueléticas como, por exemplo, proteína 5 acídica fibrilar glial, fibronectina, actina, vimentina, tubulina, ou semelhantes) , ou para avaliar a expressão de marcadores celulares, como aqui descrito. 0 efeito de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil sobre a integridade, morfologia e/ou sobrevida da célula também 10 pode ser determinado por medida do estado de fosforilação de polipeptídeos da célula neuronal, por exemplo, polipeptídeos citoesqueléticos (veja, por exemplo, Sharma e cols., J. Biol. Chem. 274: 9.600-06 (1999); Li e cols., J. Neurosci. 20: 6.055-62 (2000)). A sobrevida celular ou, 15 alternativamente, a morte celular, também pode ser determinada de acordo com métodos aqui descritos e conhecidos na técnica para a medida de apoptose (por exemplo, ligação de anexina V, ensaios de fragmentação de DNA, ativação de caspase, análise de marcador, por exemplo, 20 poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) etc.).The ability of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound to increase retinal cell viability and/or to enhance, promote, or prolong cell survival (ie, to extend the period of time over which retinal cells, including neuronal cells, retinal lesions, are viable), and/or impair, inhibit or prevent degeneration as a direct or indirect result of the stress described herein can be determined by any of several methods known to those skilled in the art. For example, changes in cell morphology in the absence and presence of the compound can be determined by visual inspection, for example, by light microscopy, confocal microscopy or other microscopy methods known in the art. Cell survival can also be determined by counting viable and/or non-viable cells, for example. Immunochemical or immunohistological techniques (for example, staining of fixed cells or flow cytometry) can be used to identify and assess cytoskeletal structure (for example, by using antibodies specific for cytoskeletal proteins such as, for example, glial fibrillary acidic protein, fibronectin, actin, vimentin, tubulin, or the like), or to assess the expression of cell markers, as described herein. The effect of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound on cell integrity, morphology and/or survival can also be determined by measuring the phosphorylation status of neuronal cell polypeptides, e.g., cytoskeletal polypeptides (see, for example, Sharma et al., J. Biol. Chem. 274: 9,600-06 (1999); Li et al., J. Neurosci. 20: 6.055-62 (2000)). Cell survival, or alternatively cell death, can also be determined according to methods described herein and known in the art for measuring apoptosis (e.g. annexin V binding, DNA fragmentation assays, caspase activation, marker analysis, eg poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) etc.).
No olho de vertebrado, por exemplo, um olho de mamífero, a formação de A2E é um processo que depende de luz e seu acúmulo leva a vários efeitos negativos no olho. Estes incluem a desestabilização de membranas do epitélio 25 pigmentar da retina (RPE), sensibilização de células aos danos da luz azul e degradação prejudicada de fosfolipídeos. Foi demonstrado que os produtos da oxidação de A2E (e moléculas relacionadas à A2E) por oxigênio molecular (oxiranas) induzem o dano do DNA em células do 30 RPE cultivadas. Todos esses fatores levam a uma diminuição gradual da acuidade visual e eventualmente à perda da visão. Se a redução da formação de retinais durante os processos da visão fosse possível, essa redução levaria a quantidades diminuídas de A2E no olho. Sem se fixar a uma teoria, o acúmulo diminuído de A2E pode reduzir ou retardar os processos degenerativos no RPE e na retina e, dessa forma, desacelerar ou evitar a perda de visão na AMD seca e na doença de Stargardt.In the vertebrate eye, for example, a mammalian eye, the formation of A2E is a light-dependent process and its accumulation leads to various negative effects on the eye. These include destabilization of retinal pigment epithelium (RPE) membranes, sensitization of cells to blue light damage, and impaired phospholipid degradation. The products of oxidation of A2E (and A2E-related molecules) by molecular oxygen (oxiranes) have been shown to induce DNA damage in cultured RPE cells. All of these factors lead to a gradual decrease in visual acuity and eventually to vision loss. If reduction in retinal formation during vision processes were possible, this reduction would lead to decreased amounts of A2E in the eye. Without being bound by theory, decreased A2E accumulation can reduce or slow down degenerative processes in the RPE and retina and thereby slow down or prevent vision loss in dry AMD and Stargardt's disease.
Em outra modalidade, são fornecidos métodos para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios degenerativos, incluindo doenças neurodegenerativas retinianas e doenças oftálmicas, e doenças e distúrbios retinianos, como aqui descritos. Um indivíduo que necessita desse tratamento pode ser um ser humano ou um primata não humano ou outro animal que desenvolveu sintomas de uma doença degenerativa retiniana ou que esteja em risco para o desenvolvimento de uma doença degenerativa retiniana. Como aqui descrito, é fornecido um método para o tratamento (que inclui a prevenção ou profilaxia) de uma doença ou de um distúrbio oftálmico por administração a um indivíduo de uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil (por exemplo, um composto que possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I) , (II), (lia) e (Ilb), e subestruturas destas). Como aqui descrito, é fornecido um método para o aumento da sobrevida de células neuronais, por exemplo, células neuronais retinianas, incluindo células fotorreceptoras, e/ou inibição da degeneração de células neuronais retinianas por administração das composições farmacêuticas aqui descritas que compreendem um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil.In another embodiment, methods are provided for treating and/or preventing degenerative diseases and disorders, including retinal neurodegenerative diseases and ophthalmic diseases, and retinal diseases and disorders, as described herein. An individual in need of such treatment may be a human or non-human primate or other animal who has developed symptoms of a retinal degenerative disease or is at risk for developing a retinal degenerative disease. As described herein, a method of treating (which includes prevention or prophylaxis) of an ophthalmic disease or disorder is provided by administering to a subject a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an amine derivative compound linked to the alkoxyphenyl (for example, a compound having the structure of any one of Formulas (I), (II), (IIa) and (IIb), and substructures thereof). As described herein, a method is provided for increasing the survival of neuronal cells, e.g., retinal neuronal cells, including photoreceptor cells, and/or inhibiting retinal neuronal cell degeneration by administering the pharmaceutical compositions described herein that comprise a derivative compound of amine linked to alkoxyphenyl.
A sobrevida aumentada (ou a sobrevida prolongada ou estendida) de um ou mais tipos de células retinianas na presença de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil indica que o composto pode ser um agente eficaz para o tratamento de uma doença degenerativa, particularmente uma doença ou distúrbio retiniano, e que inclui uma doença ou um distúrbio neurodegenerativo retiniano. A sobrevida celular e a sobrevida celular aumentada podem ser determinadas de acordo com métodos aqui descritos e conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo ensaios de viabilidade e ensaios para a detecção da expressão de proteínas marcadoras da célula retiniana. Para determinação da sobrevida aumentada de células fotorreceptoras, podem ser detectadas opsinas, por exemplo, incluindo a proteína rodopsina que é expressa por bastonetes.The increased survival (or prolonged or extended survival) of one or more types of retinal cells in the presence of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound indicates that the compound can be an effective agent for the treatment of a degenerative disease, particularly a disease or retinal disorder, and which includes a retinal disease or neurodegenerative disorder. Cell survival and increased cell survival can be determined according to methods described herein and known to those skilled in the art, including viability assays and assays for detecting the expression of retinal cell marker proteins. To determine the increased survival of photoreceptor cells, opsins can be detected, for example, including the protein rhodopsin which is expressed by rods.
Em outra modalidade, o indivíduo é tradado para doença de Stargardt ou degeneração macular de Stargardt. Na doença de Stargardt, que está associada a mutações no transportador ABCA4 (também denominado ABCR), foi proposto que o acúmulo de all-trans-retinal seria responsável pela formação de um pigmento de lipofuscina, A2E, que é toxico para as células retinianas e causa degeneração retiniana e, conseqüentemente, perda de visão.In another modality, the individual is treated for Stargardt disease or Stargardt macular degeneration. In Stargardt's disease, which is associated with mutations in the ABCA4 transporter (also called ABCR), it has been proposed that the accumulation of all-trans-retinal would be responsible for the formation of a lipofuscin pigment, A2E, which is toxic to retinal and retinal cells. causes retinal degeneration and, consequently, loss of vision.
Ainda em outra modalidade, o indivíduo é tratado para degeneração macular relacionada à idade (AMD). Em várias modalidades, a AMD pode ser da forma úmida ou da forma seca. Na AMD, a perda de visão ocorre primariamente quando complicações tardias na doença causam o crescimento de novos vasos sangüíneos sob a mácula ou pela atrofia da mácula. Sem se fixar a uma teoria em particular, foi proposto que o acúmulo de all-trans-retinal seria responsável pela formação de um pigmento de lipofuscina, N- retinilideno-N-retiniletanolamina (A2E) e moléculas relacionadas à A2E, que são tóxicos contra o RPE e células retinianas, e causam degeneração retiniana e, conseqüentemente, perda da visão.In yet another modality, the individual is treated for age-related macular degeneration (AMD). In various embodiments, AMD can be a wet form or a dry form. In AMD, vision loss occurs primarily when late complications in the disease cause new blood vessels to grow under the macula or by atrophy of the macula. Without sticking to a particular theory, it was proposed that the accumulation of all-trans-retinal would be responsible for the formation of a lipofuscin pigment, N-rethynylidene-N-retinylethanolamine (A2E) and molecules related to A2E, which are toxic against the RPE and retinal cells, and cause retinal degeneration and, consequently, loss of vision.
Uma doença ou um distúrbio neurodegenerativo retiniano para o qual os compostos e métodos aqui descritos podem ser usados para o tratamento, cura, prevenção, melhora dos sintomas, ou desaceleração, inibição ou interrupção da progressão, é uma doença ou distúrbio que leva ou é caracterizado por perda da célula neuronal retiniana, o que é a causa de déficit visual. Uma doença ou distúrbio desse tipo inclui, sem limitação, degeneração macular relacionada à idade (incluindo a forma seca e a forma úmida de degeneração macular) e a distrofia macular de Stargardt.A retinal neurodegenerative disease or disorder for which the compounds and methods described herein can be used to treat, cure, prevent, ameliorate symptoms, or slow down, inhibit or stop progression, is a disease or disorder that leads to or is characterized by loss of the retinal neuronal cell, which is the cause of visual deficit. Such a disease or disorder includes, without limitation, age-related macular degeneration (including the dry form and the wet form of macular degeneration) and Stargardt's macular dystrophy.
A degeneração macular relacionada à idade como, aqui descrita, é um distúrbio que afeta a mácula (região central da retina) e resulta no declínio e perda da visão central. A degeneração macular relacionada à idade ocorre tipicamente em indivíduos acima da idade de 55 anos. A etiologia da degeneração macular relacionada à idade pode incluir tanto influências ambientais quanto componentes genéticos (veja, por exemplo, Lyengar e cols., Am. J. Hum. Genet. 74: 20-39 (2004) (Epub 19 de dezembro de 2003); Kenealy e cols., Mol. Vis. 10: 57-61 (2004); Gorin e cols., Mol. Vis. 5: 29 (1999)). Mais raramente, a degeneração macular ocorre em indivíduos mais jovens, incluindo crianças e bebês, e geralmente esses distúrbios resultam de uma mutação genética. Os tipos de degeneração macular juvenil incluem doença de Stargardt (veja, por exemplo, Glazer e cols., Oftalmol. Clin. North Am. 15: 93-100, viii (2002); Weng e cols., Cell 98: 13-23 (1999)); distrofia retiniana em favo de mel de Doyne (veja, por exemplo, Kermani e cols., Hum. Genet. 104: 77-82 (1999)); distrofia do fundo de Sorsby, Malattia Levintinese, fundus flavimaculatus e macular distrofia hemorrágica autossômica dominante (veja também Seddon e cols., Oftalmology 108: 2.060-67 (2001); Yates e cols., J. Med. Genet. 37: 83-7 (2000); Jaakson e cols., Hum. Mutat. 22: 395-403 (2003)). A atrofia geográfica do RPE é uma forma avançada de degeneração macular relacionada à idade do tipo seca, não neovascular, e está associada à atrofia da coriocapilar, RPE e retina.Age-related macular degeneration as described here is a disorder that affects the macula (central region of the retina) and results in the decline and loss of central vision. Age-related macular degeneration typically occurs in individuals over the age of 55 years. The aetiology of age-related macular degeneration can include both environmental influences and genetic components (see, for example, Lyengar et al., Am. J. Hum. Genet. 74: 20-39 (2004) (Epub December 19, 2003) ); Kenealy et al., Mol. Vis. 10: 57-61 (2004); Gorin et al., Mol. Vis. 5: 29 (1999)). More rarely, macular degeneration occurs in younger individuals, including children and infants, and these disorders usually result from a genetic mutation. Types of juvenile macular degeneration include Stargardt disease (see, for example, Glazer et al., Ophthalmol. Clin. North Am. 15: 93-100, viii (2002); Weng et al., Cell 98: 13-23 (1999)); Retinal dystrophy in Doyne's honeycomb (see, for example, Kermani et al., Hum. Genet. 104: 77-82 (1999)); Sorsby fundus dystrophy, Malattia Levintinese, fundus flavimaculatus, and autosomal dominant macular hemorrhagic dystrophy (see also Seddon et al., Ophthalmology 108: 2,060-67 (2001); Yates et al., J. Med. Genet. 37: 83- 7 (2000); Jaakson et al., Hum. Mutat. 22: 395-403 (2003)). Geographical atrophy of the RPE is an advanced form of dry-type, non-neovascular age-related macular degeneration and is associated with atrophy of the choriocapillary, RPE, and retina.
A degeneração macular de Stargardt, uma doença hereditária recessiva, é uma doença hereditária de crianças que pode levar à cegueira. O defeito patológico primário na doença de Stargardt também é um acúmulo de pigmentos tóxicos de lipofuscina, por exemplo, A2E, em células do epitélio pigmentar da retina (RPE). Esse acúmulo parece ser responsável pela morte de fotorreceptores e pela perda visual severa encontrada em pacientes com Stargardt. Os compostos aqui descritos podem desacelerar a síntese de 11- cís-retinaldeído (llcRAL ou retinal) e a regeneração de rodopsina por inibição da isomerase no ciclo visual. A ativação pela luz da rodopsina resulta na liberação de all- trans-retinal, que constitui o primeiro reagente na biossíntese de A2E. 0 tratamento com compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil pode inibir o acúmulo de lipofuscina e, dessa forma, retardar o surgimento da perda visual em pacientes com doença de Stargardt e AMD, sem os efeitos tóxicos que impossibilitariam o tratamento com um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil. Os compostos aqui descritos podem ser usados para o tratamento eficaz de outras formas de degeneração retiniana ou macular associadas ao acúmulo de lipofuscina.Stargardt macular degeneration, an inherited recessive disease, is an inherited disease in children that can lead to blindness. The primary pathological defect in Stargardt's disease is also an accumulation of toxic lipofuscin pigments, eg, A2E, in retinal pigment epithelial (RPE) cells. This accumulation appears to be responsible for the death of photoreceptors and the severe visual loss found in patients with Stargardt. The compounds described herein can slow down 11-cis-retinaldehyde synthesis (IIcRAL or retinal) and rhodopsin regeneration by inhibiting isomerase in the visual cycle. Light activation of rhodopsin results in the release of all-trans-retinal, which is the first reagent in A2E biosynthesis. Treatment with alkoxyphenyl-linked amine-derived compounds can inhibit lipofuscin accumulation and thus delay the onset of visual loss in patients with Stargardt's disease and AMD, without the toxic effects that would preclude treatment with an amine-derived compound linked to alkoxyphenyl. The compounds described herein can be used to effectively treat other forms of retinal or macular degeneration associated with lipofuscin accumulation.
A administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil a um indivíduo pode evitar a formação do pigmento de lipofuscina, A2E (e moléculas relacionadas à A2E) , que é toxico para as células retinianas e causa degeneração retiniana. Em certas modalidades, a administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode reduzir a produção de produtos residuais, por exemplo, pigmento de lipofuscina, A2E (e moléculas relacionadas à A2E), atenuar o desenvolvimento de AMD (por exemplo, forma seca) e de doença de Stargardt, e reduzir ou desacelerar a perda de visão (por exemplo, neovascularização da coróide e/ou atrofia coriorretiniana). Em estudos prévios com ácido 13-cis-retinóico (Accutane® ou Isotretinoína), um fármaco comumente usado para o tratamento de acne e um inibidor de 11-cis-retinol desidrogenase, foi administrado aos pacientes para evitar o acúmulo de A2E no RPE. No entanto, uma desvantagem importante desse tratamento proposto é que ácido 13-cis- retinóico pode facilmente se isomerizar em ácido all-trans- retinóico. O ácido all-trans-retinóico é um composto teratogênico muito potente que afeta de forma adversa a proliferação e o desenvolvimento das células. 0 ácido retinóico também se acumula no fígado e pode ser um fator contribuinte em doenças hepáticas.Administration of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound to a subject can prevent the formation of the lipofuscin pigment, A2E (and A2E-related molecules), which is toxic to retinal cells and causes retinal degeneration. In certain embodiments, administration of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can reduce the production of waste products, eg, lipofuscin pigment, A2E (and A2E-related molecules), attenuate the development of AMD (e.g., dry form ) and Stargardt's disease, and reduce or slow vision loss (eg, choroidal neovascularization and/or chorioretinal atrophy). In previous studies with 13-cis-retinoic acid (Accutane® or Isotretinoin), a drug commonly used to treat acne and an 11-cis-retinol dehydrogenase inhibitor, was administered to patients to prevent the accumulation of A2E in the RPE. However, an important disadvantage of this proposed treatment is that 13-cis-retinoic acid can easily isomerize to all-trans-retinoic acid. All-trans-retinoic acid is a very potent teratogenic compound that adversely affects cell proliferation and development. Retinoic acid also accumulates in the liver and may be a contributing factor in liver disease.
Ainda em outras modalidades, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil é administrado a um indivíduo como, por exemplo, um ser humano com uma mutação no transportador ABCA4 no olho. 0 composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil também pode ser administrado a um indivíduo idoso. Como aqui usado, um indivíduo humano idoso possui tipicamente pelo menos 45, ou pelo menos 50, ou pelo menos 60, ou pelo menos 65 anos de idade. Na doença de Stargardt, que está associada a mutações no transportador ABCA4, foi proposto que o acúmulo de all-trans-retinal seria responsável pela formação de um pigmento de lipofuscina, A2E (e moléculas relacionadas à A2E), que é toxico para as células retinianas e causa degeneração retiniana e, conseqüentemente, perda de visão. Sem se fixar a uma teoria, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito pode ser um forte inibidor de uma isomerase envolvida no ciclo visual. O tratamento de pacientes com um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, como aqui descrito, pode evitar ou desacelerar a formação de A2E (e de moléculas relacionadas à A2E) e pode ter propriedades protetoras para a visão normal.In yet other embodiments, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound is administered to a subject such as, for example, a human with a mutation in the ABCA4 transporter in the eye. The alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can also be administered to an elderly individual. As used herein, an elderly human subject is typically at least 45, or at least 50, or at least 60, or at least 65 years of age. In Stargardt's disease, which is associated with mutations in the ABCA4 transporter, it has been proposed that the accumulation of all-trans-retinal would be responsible for the formation of a lipofuscin pigment, A2E (and A2E-related molecules), which is toxic to cells retinal lesions and causes retinal degeneration and, consequently, loss of vision. Without being bound by theory, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound described herein may be a strong inhibitor of an isomerase involved in the visual cycle. Treating patients with an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound, as described herein, can prevent or slow down the formation of A2E (and A2E-related molecules) and may have protective properties for normal vision.
Em certas outras modalidades, um ou mais dos compostos aqui descritos podem ser usados para o tratamento de outras doenças ou distúrbios oftálmicos, por exemplo, glaucoma, descolamento da retina, retinopatia hemorrágica, retinite pigmentosa, uma doença retiniana inflamatória, vitreorretinopatia proliferativa, distrofia retiniana, neuropatia óptica hereditária, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, uma lesão retiniana, neuropatia óptica e distúrbios retinianos associados a outras doenças neurodegenerativas como, por exemplo, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Parkinson ou outras doenças neurodegenerativas que afetam as células do cérebro, um distúrbio retiniano associado à infecção virai, ou outras condições como, por exemplo, AIDS. Um distúrbio retiniano também inclui dano luminoso à retina relacionado à exposição aumentada à luz (ou seja, superexposição à luz), por exemplo, exposição acidental à luz forte ou intensa durante cirurgia; exposição à luz solar forte, intensa ou prolongada, por exemplo, em um deserto ou em um terreno coberto por neve; durante combate, por exemplo, quando se observa um clarão ou explosão ou de um dispositivo de laser, e semelhantes. As doenças retinianas podem ser de natureza degenerativa ou não degenerativa. Exemplos não limitantes de doenças degenerativas retinianas incluem degeneração macular relacionada à idade e distrofia macular de Stargardt. Exemplos de doenças retinianas não degenerativas incluem, sem limitação, retinopatia hemorrágica, retinite pigmentosa, neuropatia óptica, doença retiniana inflamatória, retinopatia diabética, maculopatia diabética, oclusão de vasos sangüíneos da retina, retinopatia da prematuridade, ou reperfusão de isquemia relacionada à lesão retiniana, vitreorretinopatia proliferativa, distrofia retiniana, neuropatia óptica hereditária, distrofia do fundo de Sorsby, uveíte, uma lesão retiniana, um distúrbio retiniano associado à doença de Alzheimer, um distúrbio retiniano associado à esclerose múltipla, um distúrbio retiniano associado à doença de Parkinson, um distúrbio retiniano associado à infecção viral, um distúrbio retiniano relacionado à exposição excessiva à luz, e um distúrbio retiniano associado à AIDS.In certain other embodiments, one or more of the compounds described herein can be used to treat other ophthalmic diseases or disorders, for example, glaucoma, retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, an inflammatory retinal disease, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy , hereditary optic neuropathy, Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a retinal lesion, optic neuropathy and retinal disorders associated with other neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, multiple sclerosis, Parkinson's disease or other neurodegenerative diseases that affect cells of the brain, a retinal disorder associated with viral infection, or other conditions such as AIDS. A retinal disorder also includes light damage to the retina related to increased light exposure (ie, overexposure to light), eg, accidental exposure to bright or intense light during surgery; exposure to strong, intense, or prolonged sunlight, for example, in a desert or snow-covered terrain; during combat, for example, when observing a flash or explosion or from a laser device, and the like. Retinal diseases can be degenerative or non-degenerative in nature. Non-limiting examples of retinal degenerative diseases include age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy. Examples of non-degenerative retinal diseases include, without limitation, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, optic neuropathy, inflammatory retinal disease, diabetic retinopathy, diabetic maculopathy, retinal blood vessel occlusion, retinopathy of prematurity, or reperfusion of ischemia related to retinal injury, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy, hereditary optic neuropathy, Sorsby fundus dystrophy, uveitis, a retinal lesion, a retinal disorder associated with Alzheimer's disease, a retinal disorder associated with multiple sclerosis, a retinal disorder associated with Parkinson's disease, a disorder retinal disorder associated with viral infection, a retinal disorder related to excessive light exposure, and a retinal disorder associated with AIDS.
Em certas outras modalidades, pelo menos um dos compostos aqui descritos pode ser usado para o tratamento, cura, prevenção, atenuação dos sintomas, ou desaceleração, inibição ou interrupção da progressão de certas doenças e distúrbios oftálmicos, que incluem, sem limitação, retinopatia diabética, maculopatia diabética, edema macular diabético, isquemia retiniana, lesão retiniana relacionada à isquemia-reperfusão e oclusão de vasos sangüíneos da retina (incluindo oclusão venosa e oclusão arterial).In certain other embodiments, at least one of the compounds described herein can be used for treating, curing, preventing, alleviating symptoms, or slowing, inhibiting or arresting the progression of certain ophthalmic diseases and disorders, which include, without limitation, diabetic retinopathy. , diabetic maculopathy, diabetic macular edema, retinal ischemia, retinal ischemia-reperfusion related injury, and retinal blood vessel occlusion (including venous occlusion and arterial occlusion).
A retinopatia diabética é uma das causas principais de cegueira em seres humanos e é uma complicação do diabetes. A retinopatia diabética ocorre quando o diabetes danifica os vasos sangüíneos dentro da retina. A retinopatia não proliferativa é uma forma comum, normalmente leve, que geralmente não interfere com a visão. As anormalidades se limitam à retina, e a visão só é prejudicada se a mácula for envolvida. Se não tratada, a retinopatia pode progredir para a retinopatia proliferativa, a forma mais séria de retinopatia diabética. A retinopatia proliferativa ocorre quando novos vasos sangüíneos se proliferam na retina e ao seu redor. Conseqüentemente, pode ocorrer sangramento no vítreo, edema da retina e/ou descolamento da retina, levando à cegueira.Diabetic retinopathy is one of the leading causes of blindness in humans and is a complication of diabetes. Diabetic retinopathy occurs when diabetes damages the blood vessels within the retina. Nonproliferative retinopathy is a common, usually mild form that usually does not interfere with vision. The abnormalities are limited to the retina, and vision is only impaired if the macula is involved. If left untreated, retinopathy can progress to proliferative retinopathy, the most serious form of diabetic retinopathy. Proliferative retinopathy occurs when new blood vessels proliferate in and around the retina. Consequently, vitreous bleeding, retinal edema, and/or retinal detachment can occur, leading to blindness.
Outras doenças e distúrbios oftálmicos que podem ser tratados com o uso dos métodos e composições aqui descritos incluem doenças, distúrbios e condições que estão associados, são exacerbados ou causados por isquemia na retina. A isquemia retiniana inclui isquemia da retina interna e da retina externa. A isquemia retiniana pode ocorrer em decorrência de doenças vasculares da coróide ou da retina, por exemplo, oclusão central ou de ramo da veia da retina, doenças vasculares do colágeno e púrpura trombocitopênica. A vasculite e a oclusão da retina são observadas com a doença de Eales e lúpus eritematoso sistêmico.Other ophthalmic diseases and disorders that can be treated using the methods and compositions described herein include diseases, disorders and conditions that are associated with, are exacerbated or caused by retinal ischemia. Retinal ischemia includes both inner retina and outer retina ischemia. Retinal ischemia can occur as a result of choroidal or retinal vascular disease, for example, central or branch retinal vein occlusion, collagen vascular disease, and thrombocytopenic purpura. Vasculitis and retinal occlusion are seen with Eales' disease and systemic lupus erythematosus.
A isquemia da retina pode estar associada à oclusão de vasos sangüíneos da retina. Nos Estados Unidos, oclusões tanto de ramo quanto centrais da veia da retina são as segundas doenças vasculares da retina mais comuns após a retinopatia diabética. Cerca de 7% a 10% dos pacientes que possuem doença venosa oclusiva da retina em um dos olhos eventualmente possuem doença bilateral. A perda de campo visual comumente ocorre em decorrência de edema macular, isquemia ou hemorragia vítrea secundária à neovascularização do disco ou retiniana induzida pela liberação de fator de crescimento endotelial vascular.Retinal ischemia may be associated with occlusion of blood vessels in the retina. In the United States, both branch and central retinal vein occlusions are the second most common retinal vascular diseases after diabetic retinopathy. About 7% to 10% of patients who have retinal venous occlusive disease in one eye eventually have bilateral disease. Visual field loss commonly occurs due to macular edema, ischemia, or vitreous hemorrhage secondary to disc or retinal neovascularization induced by the release of vascular endothelial growth factor.
A arteriolosclerose em locais de cruzamentos arteriovenosos retinianos (áreas nas quais as artérias e as veias compartilham uma bainha adventícia comum) causa constrição da parede da veia retiniana por uma artéria em cruzamento. A constrição resulta na formação de trombo e subseqüente oclusão da veia. A veia bloqueada pode levar ao edema macular e à hemorragia secundária à quebra da barreira sangue-retina na área drenada pela veia, ruptura da circulação com turbulência no fluxo venoso, dano endotelial e isquemia. Clinicamente, as áreas de retina isquêmica aparecem como placas brancas moles denominadas exsudatos algodonosos.Arteriolosclerosis at sites of retinal arteriovenous crossings (areas where the arteries and veins share a common adventitial sheath) causes constriction of the retinal vein wall by a crossing artery. Constriction results in thrombus formation and subsequent occlusion of the vein. A blocked vein can lead to macular edema and hemorrhage secondary to a breakdown of the blood-retinal barrier in the area drained by the vein, disruption of circulation with turbulence in the venous flow, endothelial damage, and ischemia. Clinically, areas of the ischemic retina appear as soft white plaques called cotton-wool exudates.
Oclusões de ramo da veia da retina com isquemia abundante causam perda de campo visual aguda central e para-central que corresponde à localização dos quadrantes retinianos envolvidos. A neovascularização retiniana em conseqüência de isquemia pode levar à hemorragia vítrea e perda de visão subagüda ou aguda.Branch retinal vein occlusions with abundant ischemia cause acute central and paracentral visual field loss that corresponds to the location of the involved retinal quadrants. Retinal neovascularization as a result of ischemia can lead to vitreous hemorrhage and subacute or acute loss of vision.
Dois tipos de oclusão da veia central da retina, isquêmico e não isquêmico, podem ocorrer, dependendo se há ou não isquemia retiniana disseminada. Mesmo no tipo não isquêmico, a mácula ainda pode estar isquêmica. Aproximadamente 25% dos casos de oclusão da veia central da retina são isquêmicos. 0 diagnóstico de oclusão da veia central da retina normalmente pode ser feito com base nos achados oftalmoscópicos característicos, incluindo hemorragia retiniana em todos os quadrantes, veias dilatadas e tortuosas e exsudatos algodonosos. 0 edema macular e a isquemia foveal podem levar à perda de visão. 0 líquido extracelular aumenta a pressão intersticial, o que pode resultar em áreas de fechamento capilar retiniano (ou seja, branqueamento retiniano isquêmico em placas) ou oclusão de uma artéria ciliorretiniana.Two types of central retinal vein occlusion, ischemic and nonischemic, can occur, depending on whether there is disseminated retinal ischemia or not. Even in the nonischemic type, the macula may still be ischemic. Approximately 25% of cases of central retinal vein occlusion are ischemic. The diagnosis of central retinal vein occlusion can usually be made on the basis of characteristic ophthalmoscopic findings, including retinal hemorrhage in all quadrants, dilated and tortuous veins, and cotton-wool exudates. Macular edema and foveal ischemia can lead to vision loss. Extracellular fluid increases interstitial pressure, which can result in areas of retinal capillary closure (i.e., ischemic retinal whitening in plaques) or occlusion of a cilioretinal artery.
Pacientes com oclusão isquêmica da veia central da retina têm maior probabilidade de apresentar um início súbito de perda de visão e possuem acuidade visual de menos de 20/200, um defeito pupilar aferente relativo, hemorragias intrarretinianas abundantes e não perfusão extensão na angiografia com fluoresceína. A história natural da oclusão isquêmica da veia central da retina está associada a um prognóstico ruim: eventualmente, aproximadamente dois terços dos pacientes que possuem oclusão isquêmica da veia central da retina terão neovascularização ocular e um terço terá glaucoma neovascular. Essa última condição é um tipo grave de glaucoma que pode levar à uma perda rápida do campo visual e da visão, edema epitelial da córnea com erosão epitelial secundária e predisposição à ceratite bacteriana, dor severa, náuseas e vômitos e, eventualmente, phthisis bulbi (atrofia do globo ocular com ausência de percepção luminosa).Patients with ischemic central retinal vein occlusion are more likely to have a sudden onset of vision loss and have a visual acuity of less than 20/200, a relative afferent pupillary defect, abundant intraretinal hemorrhages, and extension nonperfusion on fluorescein angiography. The natural history of ischemic central retinal vein occlusion is associated with a poor prognosis: eventually, approximately two-thirds of patients who have ischemic central retinal vein occlusion will have ocular neovascularization and one-third will have neovascular glaucoma. The latter condition is a severe type of glaucoma that can lead to rapid loss of visual field and vision, corneal epithelial edema with secondary epithelial erosion and predisposition to bacterial keratitis, severe pain, nausea and vomiting, and eventually phthisis bulbi ( atrophy of the eyeball with absence of light perception).
Como aqui usado, um paciente (ou indivíduo) pode ser qualquer mamífero, incluindo um ser humano, que pode ter ou sofrer de uma doença ou condição neurodegenerativa, incluindo uma doença ou um distúrbio oftálmico, ou que pode estar livre de doença detectável. Conseqüentemente, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo que possui uma doença existente, ou o tratamento pode ser profilático, administrado a um indivíduo que esteja em risco para o desenvolvimento da doença ou condição. "Tratamento" refere- se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhora de uma lesão, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo como, por exemplo, abatimento; remissão; diminuição de sintomas ou fazer com que a lesão, patologia ou condição seja mais tolerável pelo paciente; desaceleração na taxa de degeneração ou declínio; fazer com que o ponto final da degeneração seja menos debilitante; ou melhora do bem-estar físico ou mental de um indivíduo.As used herein, a patient (or individual) can be any mammal, including a human, that can have or suffer from a neurodegenerative disease or condition, including an ophthalmic disease or disorder, or that can be free of detectable disease. Consequently, treatment can be given to an individual who has an existing disease, or treatment can be prophylactic, given to an individual who is at risk for developing the disease or condition. "Treatment" refers to any evidence of success in treating or improving an injury, pathology or condition, including any objective or subjective parameter such as, for example, dejection; remission; lessening of symptoms or making the injury, pathology or condition more tolerable to the patient; deceleration in the rate of degeneration or decline; make the degeneration endpoint less debilitating; or improvement in an individual's physical or mental well-being.
O tratamento ou atenuação de sintomas pode ser baseado em parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico. Conseqüentemente, o termo "tratamento" inclui a administração dos compostos ou agentes aqui descritos para tratar dor, hiperalgesia, alodinia ou eventos nociceptivos e para evitar ou retardar, para aliviar ou para interromper ou inibir o desenvolvimento dos sintomas ou condições associados à dor, hiperalgesia, alodinia, eventos nociceptivos, ou outros distúrbios. O termo "efeito terapêutico" refere-se à redução, eliminação ou prevenção da doença, sintomas da doença ou seqüelas da doença no indivíduo. "Tratamento" também inclui a restauração ou melhora das funções da célula neuronal retiniana (incluindo função do fotorreceptor) no sistema visual de um vertebrado, por exemplo, testes de acuidade visual e campo visual etc., medidos ao longo do tempo (por exemplo, medidos em semanas ou meses). "Tratamento" também inclui a estabilização da progressão da doença (ou seja, desaceleração, minimização ou interrupção da progressão de uma doença oftálmica e sintomas associados) e minimização da degeneração adicional do sistema visual de um vertebrado. "Tratamento" também inclui profilaxia e refere-se à administração de um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil a um indivíduo para evitar a degeneração ou degeneração adicional ou deterioração ou deterioração adicional do sistema visual do indivíduo vertebrado e para evitar ou inibir o desenvolvimento da doença e/ou sintomas e seqüelas relacionados.The treatment or alleviation of symptoms can be based on objective or subjective parameters; including the results of a physical examination. Accordingly, the term "treatment" includes administering the compounds or agents described herein to treat pain, hyperalgesia, allodynia or nociceptive events and to prevent or delay, alleviate or stop or inhibit the development of symptoms or conditions associated with pain, hyperalgesia , allodynia, nociceptive events, or other disorders. The term "therapeutic effect" refers to the reduction, elimination or prevention of disease, disease symptoms or disease sequelae in the individual. "Treatment" also includes the restoration or improvement of retinal neuronal cell functions (including photoreceptor function) in a vertebrate's visual system, eg, visual acuity and visual field tests, etc., measured over time (eg, measured in weeks or months). "Treatment" also includes stabilizing disease progression (ie, slowing, minimizing or halting the progression of an ophthalmic disease and associated symptoms) and minimizing further degeneration of a vertebrate's visual system. "Treatment" also includes prophylaxis and refers to the administration of an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound to an individual to prevent further degeneration or degeneration or further deterioration or deterioration of the vertebrate individual's visual system and to prevent or inhibit the development of disease and/or related symptoms and sequelae.
Vários métodos e técnicas praticados por aqueles habilitados na área médica e oftalmológica para determinar e avaliar um estado de doença e/ou para monitorar e avaliar um regime terapêutico incluem, por exemplo, angiograma com fluoresceína, fotografia do fundo, rastreamento com corante de indocianina verde do sistema circulatório coroidiano, oftalmoscopia, tomografia de coerência óptica (OCT) e teste da acuidade visual.Various methods and techniques practiced by those skilled in the medical and ophthalmic field to determine and assess a disease state and/or to monitor and evaluate a therapeutic regimen include, for example, fluorescein angiogram, fundus photography, indocyanine green dye tracking of the choroidal circulatory system, ophthalmoscopy, optical coherence tomography (OCT) and visual acuity test.
Um angiograma com fluoresceína envolve a injeção de um corante de fluoresceína por via intravenosa e depois a observação de qualquer extravasamento do corante à medida que ele circula através do olho. A injeção intravenosa do corante de indocianina verde também pode ser usada para determinar se os vasos no olho estão comprometidos, particularmente no sistema circulatório coroidiano que está logo atrás da retina. A fotografia do fundo pode ser usada para o exame do nervo óptico, mácula, vasos sangüíneos, retina e do vítreo. Microaneurismas são lesões visíveis na retinopatia diabética que podem ser detectadas em imagens digitais do fundo precocemente na doença (veja, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2007/0002275). Um oftalmoscópio pode ser usado para examinar a retina e o vítreo. A oftalmoscopia normalmente é realizada com as pupilas dilatadas para permitir a melhor visualização do interior do olho. Dois tipos de oftalmoscópios podem ser usados: diretos e indiretos. 0 oftalmoscópio direto é geralmente usado para visualizar o nervo óptico e a retina central. A periferia, ou toda a retina, pode ser visualizada com a utilização de um oftalmoscópio indireto. A tomografia de coerência óptica (OCT) produz imagens não invasivas de corte transversal de alta resolução, em alta velocidade, do tecido do corpo. A OCT não é invasiva e permite a detecção de sinais microscópicos precoces de ruptura em tecidos.A fluorescein angiogram involves injecting a fluorescein dye intravenously and then observing any extravasation of the dye as it circulates through the eye. Intravenous injection of indocyanine green dye can also be used to determine if vessels in the eye are compromised, particularly in the choroidal circulatory system that is just behind the retina. Fundus photography can be used to examine the optic nerve, macula, blood vessels, retina, and vitreous. Microaneurysms are visible lesions in diabetic retinopathy that can be detected on digital images of the fundus early in the disease (see, for example, U.S. Patent Application Publication No. 2007/0002275). An ophthalmoscope can be used to examine the retina and vitreous. Ophthalmoscopy is usually performed with the pupils dilated to allow a better view of the inside of the eye. Two types of ophthalmoscopes can be used: direct and indirect. The direct ophthalmoscope is generally used to visualize the optic nerve and central retina. The periphery, or the entire retina, can be viewed using an indirect ophthalmoscope. Optical coherence tomography (OCT) produces high-resolution, high-speed, non-invasive cross-sectional images of body tissue. OCT is non-invasive and allows the detection of early microscopic signs of tissue disruption.
Um indivíduo ou paciente refere-se a qualquer paciente vertebrado ou mamífero ao qual as composições aqui descritas podem ser administradas. O termo "vertebrado" ou "mamífero" inclui seres humanos e primatas não humanos, bem como animais experimentais como, por exemplo, coelhos, ratos e camundongos, e outros animais, por exemplo, animais domésticos de estimação (por exemplo, gatos, cães, cavalos), animais de criação e animais de zoológico. Os indivíduos que necessitam de tratamento com o uso dos métodos aqui descritos podem ser identificados de acordo com métodos de triagem aceitos na área médica que são empregados para determinar fatores de risco ou sintomas associados a uma doença ou condição oftálmica aqui descrita, ou para determinar o estado de uma doença ou condição oftálmica existente em um indivíduo. Esses e outros métodos de rotina permitem que o médico selecione pacientes que necessitam de terapia com o uso dos métodos e formulações aqui descritos. Composições farmacêuticasAn individual or patient refers to any vertebrate or mammalian patient to which the compositions described herein can be administered. The term "vertebrate" or "mammal" includes humans and non-human primates, as well as experimental animals such as, for example, rabbits, rats and mice, and other animals, for example, domestic pets (e.g., cats, dogs , horses), farm animals and zoo animals. Individuals in need of treatment using the methods described herein may be identified in accordance with accepted medical screening methods that are employed to determine risk factors or symptoms associated with an ophthalmic disease or condition described herein, or to determine the state of an ophthalmic disease or condition existing in an individual. These and other routine methods allow the physician to select patients in need of therapy using the methods and formulations described herein. Pharmaceutical Compositions
Em certas modalidades, um composto derivado de amina ligado ao alcoxilfenil pode ser administrado como uma substância química pura. Em outras modalidades, o composto derivado de amina ligado ao alcoxilfenil pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente adequado ou aceitável (também aqui denominado um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), um excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou um veículo fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base de uma via de administração escolhida e como descrito na prática farmacêutica padrão, por exemplo, em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Gennaro, 20a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)), cuja revelação é aqui incorporada por referência, em sua totalidade.In certain embodiments, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be administered as a pure chemical. In other embodiments, the alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be combined with a pharmaceutically suitable or acceptable carrier (also referred to herein as a pharmaceutically suitable (or acceptable) excipient, a physiologically suitable (or acceptable) excipient or a physiologically suitable vehicle (or acceptable)) selected on the basis of a chosen route of administration and as described in standard pharmaceutical practice, for example, in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Gennaro, 20th Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA ( 2005)), the disclosure of which is hereby incorporated by reference, in its entirety.
Conseqüentemente, é aqui fornecida uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos derivados de amina ligados ao alcoxilfenil, ou um estereoisômero, pró-fármaco, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ácido sal hidrato, N-óxido ou forma isomórfica cristalina deste, de um composto aqui descrito, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. O(s) veículo(s) (ou excipiente(s) ) é aceitável ou adequado caso o veículo seja compatível com os outros ingredientes da composição e não seja deletério ao receptor (ou seja, o indivíduo) da composição. Uma composição farmaceuticamente aceitável ou adequada inclui uma composição oftalmologicamente adequada ou aceitável.Accordingly, provided herein is a pharmaceutical composition comprising one or more amine derivative compounds linked to alkoxylphenyl, or a stereoisomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, acid salt hydrate, N-oxide or crystalline isomorphic form thereof, of a compound described herein, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers and, optionally, other therapeutic and/or prophylactic ingredients. The carrier(s) (or excipient(s)) is acceptable or suitable if the carrier is compatible with the other ingredients of the composition and is not deleterious to the recipient (i.e. the individual) of the composition. A pharmaceutically acceptable or suitable composition includes an ophthalmologically suitable or acceptable composition.
Dessa forma, outra modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto que possui uma estrutura de Fórmulas (A) - (E) , (I), (II), (Ha), (Ilb).Thus, another embodiment provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient and a compound having a structure of Formulas (A) - (E), (I), (II), (Ha), (IIb).
Conseqüentemente, em uma modalidade, é fornecido um composto que possui uma estrutura de Fórmula (I): Fórmula (I) como um tautômero ou uma mistura de tautômeros, ou como um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, 27-óxido ou pró-fármaco deste, em que: Ri e R2 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -0R6, -NR7R3 ou carbociclil; ou Ri e R2 formam um oxo; R3 e R4 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio ou alquil; R5 é alquil, carbociclilalquil, heterociclilalquil em que o heterociclil compreende pelo menos um oxigênio ou heteroarilalquil, em que o heteroaril é monocíclico; R6 é hidrogênio ou alquil; R7 e R8 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=O)R9; OU R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; X é -C(R9) (RIO) - ou -O-; R9 e Rio são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -0R6, -NRnR12 ou carbociclil; ou R9 e Ri0 formam um oxo; Rn o R12 são, cada um, o mesmo ou diferente, e são independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil, ou C(=O)R13; OU Rn e RI2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N-heterociclil; R13 ê alquil, alquenil, aril, carbociclil, heteroaril ou heterociclil. Várias modalidades ainda fornecem composições farmacêuticas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de qualquer uma das Formulas (II), (Ila) e (Ilb): Fórmula (Ilb) era que cada urn de Ri, R2, R3, R4, R5, R9, Rio, R14, Ris, 15 Rig, Ri? e Rig é como aqui definido acima. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (A) ou um tautômero, estereoisômero, isômero geométrico, ou 20 solvato, hidrato, sal, N-óxido ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (A) em que, Z é -C (R9) (R10)-C (R1) (R2) - , -X-C (R31) (R32) - , -C(R9)(R19)- C (R1) (R2)-C (R36) (R37) - ou -X-C(R31) (R32)-C(R3) (R2)-; 3 0 R1 e R2 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci-C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R1 e R2 formam juntos um oxo; R31 e R32 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, Ci-C5 alquil ou fluoralquil; R36 e R37 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, Ci~C5 alquil, fluoralquil, -OR6 ou -NR7R8; OU R36 e R37 formam juntos um oxo; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R36 e R1 formam juntos uma ligação direta e R37 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R3 e R4 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil anexado no C; ou R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um carbociclil ou heterociclil; ou R3 e R4 formam juntos um imino; R5 é C5-Ci5 alquil ou carbociclilalquil ; R7 e R8 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=0)12.13, SO2R13, CO2R13 OU SO2NR24R25; ou R7 e R8, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; X é -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R30)-, -C(=0)-, - C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- OU -C(=N-OR35)-; R9 e R10 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, halogênio, alquil, fluoralquil, -OR19, NR2OR21 OU carbociclil; ou R9 e R10 formam um oxo; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação dupla; ou, opcionalmente, R9 e R1 formam juntos uma ligação direta e R10 e R2 formam juntos uma ligação direta para fornecer uma ligação tripla; R11 e R12 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 OU SO2NR28R29; OU R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R13, R22 e R23 é selecionado independentemente de alquil, heteroalquil, alquenil, aril, aralquil, carbociclil, heteroaril ou heterociclil; R6, R19, R30, R34 e R35 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil; R20 e R21 são selecionados, cada um independentemente, de hidrogênio, alquil, carbociclil, heterociclil, C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 OU SO2NR26R27; OU R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam um N- heterociclil; cada R24, R25, R26, R27, R28 e R29 é selecionado independentemente de hidrogênio, alquil, alquenil, fluoralquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil; cada R33 é selecionado independentemente de halogênio, OR34, alquil ou fluoralquil; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que R5 não seja 2- (ciclopropil)-1-etil ou um alquil normal não substituído.Consequently, in one embodiment, a compound is provided that has a structure of Formula (I): 
Uma composição farmacêutica (por exemplo, para administração oral ou liberação por injeção, ou dispositivos combinados, ou para aplicação como um colírio) pode estar na forma de um líquido ou solido. Uma composição farmacêutica líquida pode incluir, por exemplo, um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis como, por exemplo, água para injeção, solução salina, preferivelmente soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos que podem servir como solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos; antioxidantes; agentes quelantes; tampões e agentes para o ajuste da tonicidade como, por exemplo, cloreto de sódio ou dextrose. Uma preparação parenteral pode ser embalada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas de vidro ou plástico. Soro fisiológico é comumente usado como excipiente, e uma composição farmacêutica injetável ou uma composição que é liberada por via ocular é preferivelmente estéril.A pharmaceutical composition (for example, for oral administration or delivery by injection, or combined devices, or for application as an eye drop) may be in the form of a liquid or solid. A liquid pharmaceutical composition may include, for example, one or more of the following: sterile diluents such as, for example, water for injection, saline solution, preferably saline, Ringer's solution, isotonic sodium chloride, fixed oils that can serve as a solvent or suspending medium, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other solvents; antibacterial agents; antioxidants; chelating agents; buffers and agents for the adjustment of tonicity such as sodium chloride or dextrose. A parenteral preparation can be packaged in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic. Saline is commonly used as an excipient, and an injectable pharmaceutical composition or a composition that is delivered via the ocular route is preferably sterile.
Pelo menos um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode ser administrado a um ser humano ou a outros vertebrados não humanos. Em certas modalidades, o composto é substancialmente puro, na medida em que contém menos do que cerca de 5% ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,1%, de outras pequenas moléculas orgânicas, por exemplo, intermediários contaminantes ou subprodutos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese. Em outras modalidades, pode ser administrada uma combinação de um ou mais compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil.At least one alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be administered to a human or other non-human vertebrates. In certain embodiments, the compound is substantially pure in that it contains less than about 5% or less than about 1%, or less than about 0.1%, of other small organic molecules, e.g. , contaminating intermediates or by-products that are created, for example, in one or more of the steps of a method of synthesis. In other embodiments, a combination of one or more alkoxyphenyl linked amine derivative compounds may be administered.
Um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode ser liberado a um indivíduo por qualquer meio adequado, incluindo, por exemplo, as vias oral, parenteral, intra-ocular, intravenosa, intraperitoneal, intranasal (ou outros métodos de liberação às membranas mucosas, por exemplo, do nariz, garganta e tubos brônquicos), ou por administração local ao olho, ou por um dispositivo intraocular ou periocular. Os modos de administração local podem incluir, por exemplo, colírios, injeção intra-ocular ou injeção periocular.An alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be delivered to an individual by any suitable means, including, for example, oral, parenteral, intraocular, intravenous, intraperitoneal, intranasal (or other methods of delivery to mucous membranes, by from the nose, throat and bronchial tubes), or by local administration to the eye, or by an intraocular or periocular device. Modes of local administration can include, for example, eye drops, intraocular injection or periocular injection.
A injeção periocular tipicamente envolve a injeção do inibidor sintético da isomerização, ou seja, do composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, sob a conjuntiva ou no espaço de Tennon (abaixo do tecido fibroso que cobre o olho). A injeção intra-ocular tipicamente envolve a injeção do composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil no vítreo. Em certas modalidades, a administração é não invasiva, por exemplo, por colírios ou forma de dosagem oral, ou como um dispositivo combinado.Periocular injection typically involves injection of the synthetic isomerization inhibitor, that is, the amine-derived compound linked to alkoxyphenyl, under the conjunctiva or into Tennon's space (below the fibrous tissue covering the eye). Intraocular injection typically involves injection of the alkoxyphenyl-linked amine derivative compound into the vitreous. In certain embodiments, administration is non-invasive, for example, by eye drops or oral dosage form, or as a combined device.
Um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode ser formulado para administração com o uso de transportadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis (adequados), bem como por técnicas rotineiramente usadas na técnica. Um veículo farmaceuticamente aceitável ou adequado inclui um veículo oftalmologicamente adequado ou aceitável. Um veículo é selecionado de acordo com a solubilidade do composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil. Composições oftalmológicas adequadas incluem aquelas que são administráveis localmente ao olho, por exemplo, por colírios, injeção ou semelhantes. No caso de colírios, a formulação também pode opcionalmente incluir, por exemplo, agentes oftalmologicamente compatíveis como, por exemplo, agentes de isotonicidade como, por exemplo, cloreto de sódio, glicerina concentrada, e semelhantes; agentes de tamponamento como, por exemplo, fosfato de sódio, acetato de sódio, e semelhantes; tensoativos como, por exemplo, polioxietileno sorbitano monooleato (também denominado Polissorbato 80), polioxil estearato 40, óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado, e semelhantes; agentes de estabilização como, por exemplo, citrato de sódio, edetato de sódio, e semelhantes; conservantes como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, parabenos, e semelhantes; e outros ingredientes. Podem ser empregados conservantes como, por exemplo, em um nível de cerca de 0,001 a cerca de 1,0% peso/volume. O pH da formulação está normalmente na faixa aceitável para formulações oftalmológicas, por exemplo, dentro da faixa de pH 4 a 8.An alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be formulated for administration using (suitable) pharmaceutically acceptable carriers or vehicles, as well as by techniques routinely used in the art. A pharmaceutically acceptable or suitable vehicle includes an ophthalmologically suitable or acceptable vehicle. A vehicle is selected according to the solubility of the amine derivative compound linked to the alkoxyphenyl. Suitable ophthalmic compositions include those that are locally administrable to the eye, for example, by drops, injection or the like. In the case of eye drops, the formulation may also optionally include, for example, ophthalmologically compatible agents such as, for example, isotonicity agents such as, for example, sodium chloride, concentrated glycerin, and the like; buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, and the like; surfactants such as, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate (also called Polysorbate 80), polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like; stabilizing agents such as sodium citrate, sodium edetate, and the like; preservatives such as benzalkonium chloride, parabens, and the like; and other ingredients. Preservatives can be employed, for example, at a level of from about 0.001 to about 1.0% weight/volume. The formulation pH is normally in the acceptable range for ophthalmic formulations, eg within the pH range 4 to 8.
Para injeção, o composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode ser fornecido em uma solução salina de grau de injeção, na forma de uma solução injetável de lipossomo, sistema polimérico de liberação lenta ou semelhantes. Injeções intra-oculares e perioculares são conhecidas por aqueles habilitados na técnica e são descritas em várias publicações incluindo, por exemplo, Spaeth, Ed., "Oftalmic Surgery: Principles of Practice", W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85-87, 1990.For injection, the alkoxyphenyl-bound amine derivative compound may be provided in an injection-grade saline solution, in the form of an injectable liposome solution, slow-release polymeric system, or the like. Intraocular and periocular injections are known to those of skill in the art and are described in various publications including, for example, Spaeth, Ed., "Ophthalmic Surgery: Principles of Practice", WB Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85- 87, 1990.
Para a liberação de uma composição que compreende pelo menos um dos compostos aqui descritos por meio de uma via mucosa, que inclui a liberação às vias nasais, garganta e vias aéreas, a composição pode ser liberada na forma de um aerossol. O composto pode estar na forma de um líquido ou de um pó para liberação intramucosa. Por exemplo, a composição pode ser liberada por meio de um recipiente pressurizado em aerossol com um propelente adequado, por exemplo, um propelente de hidrocarboneto (por exemplo, propano, butano, isobuteno). A composição pode ser liberada por meio de um sistema de liberação não pressurizado, por exemplo, como um nebulizador ou atomizador.For delivery of a composition comprising at least one of the compounds described herein via a mucosal route, which includes delivery to the nasal passages, throat and airways, the composition can be delivered in the form of an aerosol. The compound can be in the form of a liquid or a powder for intramucosal delivery. For example, the composition can be delivered via a pressurized aerosol container with a suitable propellant, eg a hydrocarbon propellant (eg, propane, butane, isobutene). The composition can be released through a non-pressurized release system, for example, as a nebulizer or atomizer.
Formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas de gelatina rígida ou macia, metilcelulose ou de qualquer outro material adequado facilmente dissolvido no trato digestivo. Veículos sólidos atóxicos adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e semelhantes (veja, por exemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).Suitable oral dosage forms include, for example, tablets, pills, sachets or capsules of hard or soft gelatin, methylcellulose or any other suitable material easily dissolved in the digestive tract. Suitable non-toxic solid carriers that can be used include, for example, pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate, and the like (see, for example, " Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Os compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos podem ser formulados para liberação sustentada ou lenta. Essas composições podem geralmente ser preparadas com o uso de tecnologia bem conhecida, e administradas, por exemplo, por via oral, periocular, intra-ocular, retal ou implantação subcutânea, ou por implantação no local-alvo desejado. Formulações de liberação sustentada podem conter um agente disperso em uma matriz de veículo e/ou contidas dentro de um reservatório circundada por uma membrana de controle da taxa de liberação. Excipientes para uso dentro destas formulações são biocompatíveis, e também podem ser biodegradáveis; preferivelmente, a formulação fornece um nível relativamente constante de liberação do componente ativo. A quantidade de composto ativo contida dentro de uma formulação de liberação sustentada depende do local de implantação, da taxa e da duração esperada da liberação, e da natureza da condição a ser tratada ou evitada.The alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds described herein can be formulated for sustained or slow release. Such compositions can generally be prepared using well-known technology, and administered, for example, orally, periocularly, intraocularly, rectally, or subcutaneously implanted, or by implantation at the desired target site. Sustained release formulations may contain an agent dispersed in a vehicle matrix and/or contained within a reservoir surrounded by a release rate controlling membrane. Excipients for use within these formulations are biocompatible, and may also be biodegradable; preferably, the formulation provides a relatively constant level of active component release. The amount of active compound contained within a sustained-release formulation depends on the site of implantation, the rate and expected duration of release, and the nature of the condition to be treated or avoided.
A absorção farmacológica sistêmica de um fármaco ou composição administrada por meio de uma via ocular é conhecida por aqueles habilitados na técnica (veja, por exemplo, Lee e cols., Int. J. Pharm. 233: 1-18 (2002)). Em uma modalidade, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil é liberado por um método tópico de liberação ocular (veja, por exemplo, Curr. Drug Metab. 4: 213-22 (2003)). A composição pode estar na forma de um colírio, ungüento ou pomada ou semelhantes, por exemplo, colírios aquosos, suspensões oftálmicas aquosas, colírios não aquosos e suspensões oftálmicas não aquosas, géis, pomadas oftálmicas etc. Para a preparação de um gel, podem ser usados, por exemplo, polímero de carboxivinil, metil celulose, alginato de sódio, hidroxipropil celulose, polímero de anidrido etileno maléico e semelhantes.Systemic pharmacological absorption of a drug or composition administered via an ocular route is known to those skilled in the art (see, for example, Lee et al., Int. J. Pharm. 233: 1-18 (2002)). In one embodiment, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound is delivered by a topical ocular delivery method (see, for example, Curr. Drug Metab. 4: 213-22 (2003)). The composition may be in the form of an eye drop, ointment or ointment or the like, for example, aqueous eye drops, aqueous ophthalmic suspensions, non-aqueous eye drops and non-aqueous ophthalmic suspensions, gels, ophthalmic ointments etc. For the preparation of a gel, for example, carboxyvinyl polymer, methyl cellulose, sodium alginate, hydroxypropyl cellulose, ethylene maleic anhydride polymer and the like can be used.
A dose da composição que compreende pelo menos um dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos pode diferir, dependendo da condição do paciente (por exemplo, ser humano), ou seja, do estágio da doença, do estado da saúde geral, da idade e de outros fatores que aqueles habilitados na área médica utilizarão para determinar a dose. Quando a composição é usada como colírio, por exemplo, uma a várias gotas por dose unitária, preferivelmente 1 ou 2 gotas (cerca de 50 μl por 1 gota) , podem ser usadas cerca de 1 a cerca de 6 vezes ao dia.The dose of the composition comprising at least one of the alkoxyphenyl-linked amine derivative compounds described herein may differ depending on the condition of the patient (e.g., human), i.e., the stage of the disease, the state of general health, the age and other factors that those skilled in the medical field will use to determine the dose. When the composition is used as an eye drop, for example, one to several drops per unit dose, preferably 1 or 2 drops (about 50 µl per 1 drop), about 1 to about 6 times a day can be used.
As composições farmacêuticas podem ser administradas de uma forma adequada à doença a ser tratada (ou evitada), como determinado por aqueles habilitados na área médica. Uma dose apropriada e uma duração e freqüência de administração adequadas serão determinadas por fatores como, por exemplo, a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma em particular do ingrediente ativo, e o método de administração. Em geral, uma dose e um regime de tratamento adequados fornecem a composição(s) em uma quantidade suficiente para gerar benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um melhor resultado clínico final, por exemplo, remissões completas ou parciais mais freqüentes, ou sobrevida sem e/ou global mais longa, ou uma redução da gravidade dos sintomas) . Para uso profilático, uma dose deve ser suficiente para evitar, retardar o surgimento, ou diminuir a gravidade de uma doença associada à neurodegeneração de células neuronais retinianas e/ou à degeneração de outras células retinianas maduras como, por exemplo, células do RPE. As doses ótimas geralmente podem ser determinadas com o uso de modelos experimentais e/ou experimentos clínicos. A dose ótima pode depender da massa corporal, do peso ou volume sanguíneo do paciente.Pharmaceutical compositions may be administered in a manner appropriate to the disease to be treated (or prevented), as determined by those skilled in the medical field. An appropriate dose and a suitable duration and frequency of administration will be determined by factors such as, for example, the condition of the patient, the type and severity of the patient's illness, the particular form of the active ingredient, and the method of administration. In general, an appropriate dose and treatment regimen provides the composition(s) in an amount sufficient to generate therapeutic and/or prophylactic benefit (eg, a better clinical outcome, eg, more frequent complete or partial remissions, or survival without and/or longer overall, or a reduction in symptom severity). For prophylactic use, a dose should be sufficient to prevent, delay the onset, or lessen the severity of a disease associated with neurodegeneration of retinal neuronal cells and/or degeneration of other mature retinal cells such as, for example, RPE cells. Optimal doses can usually be determined using experimental models and/or clinical trials. The optimal dose may depend on the patient's body mass, weight or blood volume.
As doses dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil podem ser adequadamente selecionadas, dependendo do estado clínico, da condição e da idade do indivíduo, da forma de dosagem e semelhantes. No caso de colírios, um composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode ser administrado, por exemplo, a partir de cerca de 0,01 mg, cerca de 0,1 mg ou cerca de 1 mg, a cerca de 25 mg, a cerca de 50 mg, a cerca de 90 mg por dose única. Os colírios podem ser administrados uma ou mais vezes por dia, como necessário. No caso de injeções, doses adequadas podem ser, por exemplo, de cerca de 0,0001 mg, cerca de 0,001 mg, cerca de 0,01 mg ou cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, a cerca de 25 mg, a cerca de 50 mg, ou a cerca de 90 mg do composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil, uma a sete vezes por semana. Em outras modalidades, cerca de 1,0 a cerca de 30 mg do composto derivado de amina ligado ao alcoxifenil pode ser administrado uma a sete vezes por semana.The doses of the alkoxyphenyl linked amine derivative compounds can be suitably selected depending on the clinical condition, the condition and age of the individual, the dosage form and the like. In the case of eye drops, an alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be administered, for example, from about 0.01 mg, about 0.1 mg, or about 1 mg, to about 25 mg, to about 50 mg, to about 90 mg per single dose. The drops can be administered one or more times a day as needed. In the case of injections, suitable doses may be, for example, from about 0.0001 mg, about 0.001 mg, about 0.01 mg, or about 0.1 mg to about 10 mg, to about 25 mg , to about 50 mg, or to about 90 mg of the alkoxyphenyl-linked amine derivative compound, one to seven times a week. In other embodiments, about 1.0 to about 30 mg of the alkoxyphenyl-linked amine derivative compound can be administered one to seven times a week.
As doses orais podem tipicamente variar de 1,0 a 1.000 mg, uma a quatro vezes, ou mais, por dia. Uma faixa de dosagem exemplar para administração oral é de 10 a 250 mg uma a três vezes por dia. Caso a composição seja uma formulação líquida, a composição compreenderá pelo menos 0,1% do composto ativo na massa ou peso em particular (por exemplo, de 1,0 a 1.000 mg) por volume unitário de veículo, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 60%.Oral doses can typically range from 1.0 to 1,000 mg, one to four times or more per day. An exemplary dosage range for oral administration is 10 to 250 mg one to three times a day. If the composition is a liquid formulation, the composition will comprise at least 0.1% of the active compound by the particular mass or weight (eg, 1.0 to 1000 mg) per unit volume of vehicle, e.g. 2% to about 60%.
Em certas modalidades, pelo menos um composto de amina ligado ao alcoxifenil aqui descrito pode ser administrado sob condições e em um momento que inibem ou evitam a adaptação ao escuro de células fotorreceptoras em bastonete. Em certas modalidades, o composto é administrado a um indivíduo pelo menos 30 minutos (meia hora), 60 minutos (uma hora), 90 minutos (1,5 hora) ou 120 minutos (2 horas) antes de dormir. Em certas modalidades, o composto pode ser administrado à noite, antes que os indivíduos durmam. Em outras modalidades, um estímulo luminoso pode ser bloqueado ou removido durante o dia ou sob condições luminosas normais por colocação do indivíduo em um ambiente no qual a luz é removida, por exemplo, colocando-se o indivíduo em uma sala escurecida ou aplicando-se uma máscara ocular sobre os olhos do indivíduo. Quando o estímulo luminoso é removido de tal forma ou por outros meios contemplados na técnica, o agente pode ser administrado antes de dormir.In certain embodiments, at least one alkoxyphenyl-linked amine compound described herein can be administered under conditions and at a time that inhibit or prevent dark adaptation of rod photoreceptor cells. In certain embodiments, the compound is administered to an individual at least 30 minutes (half an hour), 60 minutes (one hour), 90 minutes (1.5 hour), or 120 minutes (2 hours) before bedtime. In certain modalities, the compound can be administered at night, before individuals go to sleep. In other modalities, a light stimulus can be blocked or removed during the day or under normal light conditions by placing the individual in an environment in which the light is removed, for example, by placing the individual in a darkened room or applying an eye mask over the subject's eyes. When the light stimulus is removed in such a way or by other means contemplated in the art, the agent can be administered before bedtime.
As doses dos compostos que podem ser administrados para evitar ou inibir a adaptação ao escuro de uma célula fotorreceptora do tipo bastonete podem ser adequadamente selecionadas, dependendo do estado clínico, condição e idade do indivíduo, da forma de dosagem e semelhantes. No caso de colírios, o composto (ou a composição que compreende o composto) pode ser administrado, por exemplo, a cerca de 0,01 mg, cerca de 0,1 mg ou cerca de 1 mg, a cerca de 25 mg, a cerca de 50 mg, a cerca de 90 mg por dose única. No caso de injeções, doses adequadas podem ser, por exemplo, de cerca de 0,0001 mg, cerca de 0,001 mg, cerca de 0,01 mg ou cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg, a cerca de 25 mg, a cerca de 50 mg, ou a cerca de 90 mg do composto, administradas qualquer número de dias entre um a sete dias por semana antes de dormir ou antes de remover o indivíduo de todas as fontes de luz. Em certas outras modalidades, para administração do composto por colírios ou injeção, a dose é entre 1-10 mg (composto)/kg (peso corporal do indivíduo) (ou seja, por exemplo, total de 80-800 mg por dose para um indivíduo que pesa 80 kg) . Em outras modalidades, cerca de 1,0 a cerca de 3 0 mg do Composto podem ser administrados uma a sete vezes por semana. As doses orais podem tipicamente variar de cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg, administradas qualquer número de dias entre um a sete dias por semana. Uma faixa de dosagem exemplar para administração oral é de cerca de 10 a cerca de 8 00 mg uma vez ao dia antes de dormir. Em outras modalidades, a composição pode ser liberada por administração intravítrea. Também são fornecidos métodos de fabricação dos compostos e das composições farmacêuticas aqui descritos.Doses of compounds that can be administered to prevent or inhibit the dark adaptation of a rod-like photoreceptor cell can be suitably selected, depending on the individual's clinical condition, condition and age, the dosage form, and the like. In the case of eye drops, the compound (or the composition comprising the compound) can be administered, for example, at about 0.01 mg, about 0.1 mg, or about 1 mg, at about 25 mg, to about 50 mg, to about 90 mg per single dose. In the case of injections, suitable doses may be, for example, from about 0.0001 mg, about 0.001 mg, about 0.01 mg, or about 0.1 mg to about 10 mg, to about 25 mg , to about 50 mg, or to about 90 mg of the compound, administered any number of days between one to seven days per week before bedtime or before removing the subject from all light sources. In certain other modalities, for administration of the compound by eye drops or injection, the dose is between 1-10 mg (compound)/kg (subject's body weight) (i.e., 80-800 mg total per dose for one individual weighing 80 kg) . In other embodiments, about 1.0 to about 30 mg of the Compound can be administered one to seven times per week. Oral doses can typically range from about 1.0 to about 1000 mg, administered any number of days between one to seven days per week. An exemplary dosage range for oral administration is from about 10 to about 800 mg once daily before bedtime. In other embodiments, the composition can be delivered by intravitreal administration. Methods of making the compounds and pharmaceutical compositions described herein are also provided.
Uma composição que compreende um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos derivados de amina ligados ao alcoxifenil aqui descritos pode ser preparada por síntese do composto de acordo com qualquer um dos métodos aqui descritos ou praticados na 10 técnica, e depois formulando-se o composto com um veículo farmaceuticamente aceitável. A formulação da composição será adequada e dependerá de vários fatores, incluindo, sem limitação, a via de liberação, dose e estabilidade do composto.A composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient or carrier and at least one of the alkoxyphenyl linked amine derivative compounds described herein can be prepared by synthesizing the compound according to any of the methods described herein or practiced in the art, and then formulating it. if the compound with a pharmaceutically acceptable carrier. The formulation of the composition will be appropriate and will depend on a number of factors, including, without limitation, the route of release, dose and stability of the compound.
Outras modalidades e usos ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica à luz das presentes revelações. Os exemplos a seguir são fornecidos meramente como ilustrativos de várias modalidades, e não devem ser considerados como limitantes da invenção de forma alguma.Other modalities and uses will be apparent to those skilled in the art in light of the present disclosures. The following examples are provided merely as illustrative of various embodiments, and are not to be considered as limiting the invention in any way.
EXEMPLOSEXAMPLES
A menos que observado de forma diferente, reagentes e solventes foram usados como recebidos por fornecedores comerciais. Solventes anidros foram usados para transformações sintéticas geralmente consideradas sensíveis 25 à umidade. Cromatografia instantânea (flash) em coluna e cromatografia de camada delgada (TLC) foram realizadas em sílica gel, a menos que observado de forma diferente. A cromatografia instantânea em coluna de gradiente foi realizada em um instrumento Biotage. Os espectros de 30 ressonância magnética nuclear de próton e carbono foram * obtidos em um espectrômetro Varian 400/54 a 400 MHz para próton e 125 MHz para carbono, como observado. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são registradas em Hertz (Hz). Solvente protonado residual foi 5 usado como o pico de referência para os espectros de próton e de carbono.Unless otherwise noted, reagents and solvents were used as received by commercial suppliers. Anhydrous solvents were used for synthetic transformations generally considered sensitive to moisture. Flash column chromatography and thin layer chromatography (TLC) were performed on silica gel unless otherwise noted. Gradient flash column chromatography was performed on a Biotage instrument. Proton and carbon nuclear magnetic resonance spectra were * obtained on a Varian 400/54 spectrometer at 400 MHz for proton and 125 MHz for carbon, as noted. Spectra are given in ppm (δ) and coupling constants, J, are recorded in Hertz (Hz). Residual protonated solvent was used as the reference peak for the proton and carbon spectra.
Análises de RP-HPLC foram obtidas usando uma coluna Gemini C18 (150 x 4,6 mm, 5 μm, Phenomenex) com detecção a 220 nm usando um programa de gradiente de solvente 10 padronizado. Método 1 A = Água com ácido trifluoracético 0,05% B = Acetonitrila com ácido trifluoracético 0,05% Método 2 A = Água com ácido trifluoracético 0,05% B = Acetonitrila com ácido trifluoracético 0,05% Análises quirais por HPLC foram obtidas usando uma coluna Chiralpak IA (4,6 mm x 250 mm, 5 μm) com detecção de arranjo de díodo. O eluente usado foi heptanos 95%, EtOH 5%:ácido etanossulfônico 0,1%. A taxa de fluxo foi de 1 ml/min; a temperatura da coluna foi de 25°C. Os Exemplos 1-196 a seguir descrevem a preparação de um composto aqui descrito. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE 3-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-amina preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 1: Etapa 1: Uma mistura de 3-iodofenol (1) (1,1 g, 5 mmol) , brometo 2 (2,1 ml, 15 mmol) e carbonato de potássio (2,07 g, 15 mmol) em acetona (20 ml) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi dividida entre EtOAc e água e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 10%, e depois salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 30%) gerou o éter 3 como um óleo transparente. Rendimento (1,08 g, 68%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,26 (m, 2H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,92 (dq, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,60-1,77 (m, 6H) , 0,95-1,28 (m, 5H) . Etapa 2: Preparação de acetileno 4: A uma mistura gelada de propargil brometo (50 g de uma solução a 80% em tolueno, 33 6 mmol) em DMF (200 ml) sob argônio foi adicionada ftalimida de potássio (64,7 g, 350 mmol) através de um funil. O funil foi enxaguado com DMF adicional (50 ml) . Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente e depois ela foi agitada de um dia para o outro. Após os sólidos terem sido removidos da mistura por filtração através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e água e os orgânicos combinados foram lavados com água e NaHCO3 aquoso saturado e secos sobre MgSO4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido esbranquiçado. 0 produto foi suspenso em água, sonificado e o sólido resultante foi coletado por filtração. Após secagem sob vácuo, o sólido foi triturado com hexanos, coletado por filtração e seco para gerar acetileno 4 como um sólido ligeiramente esbranquiçado. Rendimento (49,7 g, 80%) : XH RNM (400 MHz, DMS0-d5) δ 7,85- 7,93 (m, 4H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,26-3,34 (m, 1H) .RP-HPLC analyzes were obtained using a Gemini C18 column (150 x 4.6 mm, 5 µm, Phenomenex) with detection at 220 nm using a standardized solvent gradient 10 program. Method 1 A = Water with 0.05% trifluoroacetic acid B = Acetonitrile with 0.05% trifluoroacetic acid Method 2 A = Water with 0.05% trifluoroacetic acid B = Acetonitrile with 0.05% trifluoroacetic acid Chiral HPLC analyzes were obtained using a Chiralpak IA column (4.6 mm x 250 mm, 5 µm) with diode array detection. The eluent used was 95% heptanes, 5% EtOH:0.1% ethanesulfonic acid. The flow rate was 1 ml/min; the column temperature was 25°C. Examples 1-196 below describe the preparation of a compound described herein. EXAMPLE 1 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl)PROPAN-1-AMINE 3-(3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-amine prepared according to the method shown in Scheme 1: Step 1: A mixture of 3-iodophenol (1) (1.1 g, 5 mmol), bromide 2 (2.1 ml, 15 mmol) and potassium carbonate (2.07 g, 15 mmol) in acetone (20 ml) was heated under reflux overnight. The mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The mixture was partitioned between EtOAc and water and the organic layer was washed with 10% aqueous sodium hydroxide, then brine, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (0 to 30% EtOAc-hexanes gradient) gave ether 3 as a clear oil. Yield (1.08 g, 68%): TH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.13-7.26 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dq, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.77 (m, 6H), 0 .95-1.28 (m, 5H) Step 2: Preparation of acetylene 4: To an ice-cold mixture of propargyl bromide (50 g of an 80% solution in toluene, 336 mmol) in DMF (200 ml) under argon was added potassium phthalimide (64.7 g, 350 mmol) via a funnel The funnel was rinsed with additional DMF (50 ml) The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then it was stirred overnight. After the solids were removed from the mixture by filtration through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and water and the combined organics were washed with water and saturated aqueous NaHCO 3 . and dried over MgSO4. The solution was concentrated under reduced pressure to give an off-white solid. The product was suspended in water, sonicated and the resulting solid was collected by filtration. After drying under vacuum, the solid was triturated with hexanes, collected by filtration and dried to give acetylene 4 as a slightly off-white solid. Yield (49.7 g, 80%): XH NMR (400 MHz, DMS0-d5) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.26-3.34 (m, 1H).
Uma mistura de iodeto 3 (1,00 g, 3,16 mmol), acetileno 4 (0,643 g, 3,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,042 g, 0,06 mmol, iodeto de cobre (I) (0,011 g, 0,06 mmol), tri-(o- tolil)fosfina (0,037 g, 0,12 mmol) e trietilamina (3 ml) em THF (10 ml) foi desgaseificada (vácuo/argônio) e agitada a 55°C sob argônio por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com uma pequena quantidade de diclorometano. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 5 a 40%) gerou ftalimida 5 como um óleo amarelo claro. Rendimento (0,7 g, 59%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,85- 7,93 (m, 4H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 6,90-6,96 (m, 3H) , 4,60 (S, 2H), 3,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,60-1,76 (m, 6H), 0,94- 1,26 (m, 5H). Etapa 3: A uma solução de ftalimida 5 (0,7 g, 1,85 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,5 ml) e a mistura foi agitada a 55°C por 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo suspenso em EtOAc (50 ml) e o produto coletado por filtração para gerar amina 6, que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 4: A uma solução de amina 6 (etapa prévia) em EtOH (10 ml) sob argônio foi adicionado Pd/C 10% (0,1 g) . O frasco foi preenchido com hidrogênio e a mistura agitada sob um balão de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um filtro de 0,45 μm e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de (9:1 EtOAc: 7 M de NH3 em MeOH) -hexanos 80 a 100%) gerou o Exemplo 1 como um óleo transparente. Rendimento (0,192 g, 42% para duas etapas) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73-6,78 (m, 3H), 3,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,47-2,55 (m, 2H) , 1,71-1,75 (m, 1H) , 1,55-1,63 (m, 2H), 1,26-1,40 (m, 9H), 0,84-0,87 (m, 5H). EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(2 -PROPILPENTILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3- (3-(2-Propilpentiloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 2: ESQUEMA 2 Etapa 1: A uma solução de fenol 1 (0,66 g, 3 mmol), álcool 7 (0,49 ml, 3,1 mmol e PPh3 (0,865 g, 3,3 mmol) em THF (7 ml) sob argônio foi adicionado azodicarboxilato de dietila (0,44 ml, 3,3 mmol) gota a gota com agitação rápida. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura foi concentrada. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 5 a 50%) gerou o éter 8 como um óleo transparente. Rendimento (0,995 g, quantitativo): XH RNM (400 MHz, DMSO-d^) δ 7,24-7,26 (m, 2H) , 7,01-7,06 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 3,81 (d, J= 6,0 Hz, 2H) , 1,70-1,73 (m, 1H) , 1,25-1,38 (m, 8H) , 0,84-0,87 (m, 6H) . Etapa 2: O acoplamento de éter 8 com acetileno 4 de acordo com o método descrito no Exemplo 1 gerou ftalimida 9 como um sólido amarelo claro. Rendimento (0,77 g, 69%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,85-7,93 (m, 4H) , 7,20-7,24 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 3H), 4,60 (s, 2H) , 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,69-1,71 (m, 1H), 1,23-1,37 (m, 8H), 0,82-0,85 (m, 6H). Etapa 3: A desproteção de ftalimida 9 com hidrazina de acordo com o método usado no Exemplo 1 gerou amina 10, que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 4: A hidrogenação do alquino 10 de acordo com o método usado no Exemplo 1 gerou o Exemplo 2. Rendimento (0,291 g, 56% duas etapas): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,67-6,71 (m, 3H) , 3,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,47-2,52 (m, 8H) , 1,55-1,80 (m, 8H) , 1,12- 1,32 (m, 5H), 0,96-1,06 (m, 2H). EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DE 3 -(3-(2-ETILBUTOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(2-Etilbutoxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 1. Etapa 1: A alquilação do fenol 1 com l-bromo-2-etilbutano gerou 1-(2-etilbutoxi)-3-iodobenzeno como um óleo transparente. Rendimento (1,29 g, 85%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,24-7,28 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,0, 1H), 6,94 (dq, J = 8,0, 0,8, 1H) , 3,83 (d, J = 5,6, 2H) , 1,55-1,59 (m, 1H) , 1,28-1,44 (m, 4H) , 0,86 (t, J = 7,2, 6H) .* Etapa 2: O acoplamento de 1-(2-etilbutoxi)-3-iodobenzeno com acetileno 4 gerou 2-(3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)prop-2- inil)isoindolina-1,3-diona como um sólido laranja claro. Rendimento (0,80 g, 53%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,85- 7,93 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 9,2, 7,6 Hz, 1H) , 6,92-6,96 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,81 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,53-1,59 (m, 1H), 1,30-1,43 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H). Etapa 3: A desproteção de 2-(3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)prop- 2-inil)isoindolina-1,3-diona com hidrazina gerou 3-(3-(2- etilbutoxi)fenil)prop-2-in-1-amina, que foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa 4: A hidrogenação de 3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)prop-2- in-1-amina gerou o Exemplo 3 como um óleo transparente. Rendimento (0,320 g, 63% duas etapas): 1H RNM (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,69-6,73 (m, 3H) , 3,81 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 1,55-1,62 (m, 3H) , 1,33-1,45 (m, 6H) , 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H) . EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 3: ESQUEMA 3 Etapa 1: O acoplamento de 3-hidroxibenzaldeído (11) (2,3 g, 18,9 mmol) com ciclohexilmetanol (12) (2,1 g, 18,9 mmol) foi realizado de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 2, exceto que a adição de azodicarboxilato de dietila foi realizada a 0°C e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter dietílico (100 ml). O precipitado branco resultante foi removido por filtração. A trituração e a filtração foram repetidas. 0 filtrado foi re-filtrado através de sílica (eluente EtOAc-hexanos 10%) e concentrado sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo pálido. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%), seguida por TLC preparativa (EtOAc- hexanos 25%) de frações impuras gerou o éter 13 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (1,6 g, 39%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,95 (s, 1H) , 7,45-7,5 (m, 2H) , 7,38-7,39 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 3,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,74- 1,81 (m, 2H), 1,58-1,73 (m, 4H), 1,10-1,28 (m, 3H), 0,98- 1,08 (m, 2H). Etapa 2: A uma solução a -78°C de acetonitrila (0,578 ml, 10,99 mmol) em THF anidro (20 ml) sob argônio, foi adicionada uma solução de LDA (5,85 ml de uma solução a 2 M em THF, 11,73 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 h. Uma solução de aldeído 13 (1,6 g, 7,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota. Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 30 min. A reação foi extinta com água (50 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20 a 60%) gerou o álcool 14 como um óleo amarelo. Rendimento (1,3 g, 68%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,31 (m, 1H) , 6,92-6,95 (m, 2H) , 6,85-6,88 (m, 1H) , 5,00 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,75 (s, 1H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,68- 1,82 (m, 4H), 1,14-1,36 (m, 4H), 1,01-1,10 (m, 2H). Etapa 3: A uma solução gelada de nitrila 14 (1,3 g, 5 mmol) em THF seco (20 ml) sob argônio foi adicionado LiAlH4 (5 ml de uma solução a 2 M em THF, 10 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 0 min. A reação foi extinta pela adição de Na2SO4 aquoso saturado até que cessasse a evolução de gás. A mistura foi filtrada através de Celite e o Celite enxaguado com THF. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatograf ia instantânea (5 a 10% de NH3 7 M em MeOH- EtOAc) gerou o Exemplo 4 como um óleo incolor. Rendimento (0,705 g, 53%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,77 (ddd, J = 8,0, 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 4,90 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,12 (br s, 2H) , 3,06 (ddd, J = 12,4, 6,0, 4,0 Hz, 1H) , 2,90-2,96 (m, 1H) , 1,82-1,89 (m, 3H) , 1,67-1,81 (m, 6H) , 1,15-1,34 (m, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H). EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)PROPAN- 3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ona foi preparada partindo de 3 -amino-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol de acordo com o método mostrado no Esquema 4: ESQUEMA 4 Etapa 1: A uma solução de 3-amino-l-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol (0,300 g, 1,14 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado Boc20 (0,24 9 g, 1,14 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min, e depois diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O Produto 15 foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2: A uma solução de composto 15 (aproximadamente 1,14 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado clorocromato de piridínio (0,295 g, 1,14 mmol) . A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente, e depois Celite foi adicionado e a mistura agitada. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos) gerou cetona 16, que foi usada na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3: A uma solução de cetona 16 (aproximadamente 1,14 mmol) em EtOAc foi adicionado HC1 (2,7 ml de uma solução de 4,2 M em EtOAc, 11,4 mmol) . A agitação em temperatura ambiente gerou um precipitado branco que foi coletado por filtração e seco sob vácuo. Uma segunda batelada de precipitado foi recuperada do filtrado após resfriamento até 4°C para gerar o cloridrato do Exemplo 5 como um pó branco. Rendimento (0,190 g, 56% para três etapas): TH RNM (400 MHz, DMSO-d^) δ 8,04 (br s, 3H) , 7,52 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,22, (ddd, J = 8,0, 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 3,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,78-1,81 (m, 2H) , 1,62-1,74 (m, 4H) , 1,10- 1,30 (m, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H). EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DE 1-AMIN0-3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)PROPAN- 2-OL 1-Amino-3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-2-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 5: ESQUEMA 5 Etapa 1: 0 acoplamento de 3-bromofenol (17) (5,0 g, 28,9 mmol) com ciclohexilmetanol (12) (3,3 g, 28,9 mmol) foi realizado de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 2, exceto que a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois triturada com éter dietílico 20%-hexanos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (100% hexanos) gerou o éter 18 como um líquido transparente. Rendimento (5,03 g, 65%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 6,91 (dq, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,60- 2,47 (m, 6H), 1,11-1,27 (m, 3H), 0,95-1,05 (m, 2H). Etapa 2: Éter 18 (2,5 g, 9,29 mmol) foi colocado em um frasco de fundo redondo e seco em um forno a vácuo a 4 0°C por 3 h, e depois resfriado sob N2. THF anidro (20 ml) foi adicionado e a solução foi resfriada até -78°C; n-BuLi (6,4 ml de uma solução a 1,6 M em hexanos, 10,2 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min. Após a mistura ter sido agitada por 10 min a -78°C, eterato de BF3-dietila (1,3 ml, 10,35 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de uma solução de epicloridrina (0,73 ml, 9,31 mmol) em THF (5 ml) gota a gota em porções ao longo de 11 min. A mistura de reação foi agitada por 45 min a -78°C, e depois extinta com a adição gota a gota de água (5 ml). Após aquecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre MTBE e água, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc:hexanos 1:8, com pré-adsorção sobre sílica gel) gerou cloridrina 19 em aproximadamente 90% de pureza. Rendimento (1,11 g, 42%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 3H), 5,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 3,83-3,87 (m, 1H) , 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,53 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H) , 3,43 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H) , 2,75 (dd, J = 13.5, 5,3 Hz, 1H) , 2,62 (dd, J = 13,5, 7,4 Hz, 1H) , 1,62-1,79 (m, 6H) , 1,12-1,28 (m, 3H) , 0,84-1,06 (m, 2H). Etapa 3: A uma solução de cloridrina 19 (1,11 g, 3,92 mmol) em DMF anidro (30 ml) sob N2 foi adicionado NaN3 (1,28 g, 19,6 mmol) e Nal (0,147 g, 2,26 mmol) . A mistura foi aquecida a 75°C de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, LiCI aquoso 5% e salmoura. A solução foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi seco em um forno a vácuo a 40°C por 2 h para gerar az ida 20 como um óleo marrom que foi usado sem purificação. Rendimento (1,11 g, 97% bruto). Etapa 4: A uma solução de azida 20 (1,11 g, 3,84 mmol) em THF (30 ml) sob N2 foram adicionados PPh3 (1,01 g, 3,85 mmol) e água (10 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 24 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre NaHC03 aquoso 10% e diclorometano. A camada aquosa foi re-extraída com diclorometano e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, e depois secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (diclorometano 100% e depois 85:14:1 (diclorometano: EtOH: NH40H) gerou um óleo incolor QUE FOI SECO em um forno a vácuo a 40°C de um dia para o outro para gerar O Exemplo 6 como um óleo amarelo pálido que formou um sólido branco amorfo mediante repouso. Rendimento (0,70 g, 69%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,68-6,74 (m, 3H), 3,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50-3,52 (m, 1H) , 2,62 (dd, J = 13,3, 5,7 Hz, 1H) , 2,49-2,52 (m, 1H) , 2,45-2,47 (m, 1H) , 2,37 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1H), 1,62- 1,80 (m, 6H), 1,16-1,26 (m, 3H) , 0,99-1,05 (m, 2H) . EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DE 2 -(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 6. Etapa 1: A uma solução de fenol 21 (1,74 g, 11,44 mmol), álcool 22 (2,25 g, 11,77 mmol) e PPh3 (3,30 g, 12,58 mmol) em THF anidro (60 ml) foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (2,30 g, 13,2 mmol) em THF (20 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 min, e depois concentrada sob pressão reduzida. Hexanos foram adicionados ao sólido pegajoso para formar uma suspensão. EtOAc foi lentamente adicionado até que o sólido se alterasse para um precipitado fino, que foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 70%, carregando como uma solução concentrada em CH2C12) gerou o éter 23. Rendimento (1,30 g, 38%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,85-7,86 (n, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (dq, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,66 (dq, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 6,62 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H). Etapa 2: Éter 23 (1,34 g, 4,11 mmol) foi dissolvido em EtOH quente (30 ml) . Após resfriamento até a temperatura ambiente, NaOEt em EtOH (2 ml de uma solução 2,68 M, 5,36 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 35 min. Solução adicional de NaOEt em EtOH (2,68 M, 0,60 ml, 1,6 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por mais 35 min. Soluções de NaHSO4 aquoso (3,0 ml), NH4C1 aquoso saturado (10 ml) e salmoura (50 ml) foram adicionadas. A mistura foi extraída com EtOAc, e o extrato foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 100%) gerou fenol 24. Rendimento (0,4921 g, 42%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,84- 7,86 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 2H) , 7,07 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , δ 6,39-6,46 (m, 3H), 5,35 (br s, 1H) , 4,19 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,2 Hz, 2H). Etapa 3: A uma solução gelada de PPh3 (0,498 g, 1,90 mmol) em THF anidro (3 ml) , foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (0,3508 g, 2,0 mmol) em THF (2 ml) . A mistura gelada foi agitada por 10 min. Uma solução de ciclohexilmetanol (0,1182 g, 1,04 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada, seguido por uma solução de fenol 24 (0,2841 g, 0,9993 mmol) em THF (2 ml) . Permitiu-se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente, e depois ciclohexilmetanol (0,1194 g, 1,308 mmol) e azodicarboxilato de dietila (0,354 g, 2,0 mmol) adicionais foram adicionados, e a mistura foi agitada brevemente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 100%, carregando como uma solução concentrada em diclorometano, repetido duas vezes) gerou o éter 25. Rendimento (0,1983 g, 52%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,78-7,81 (m, 2H), 7,63-7,76 (m, 2H), 7,04 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,35-6,41 (m, 3H) , 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,59- 1,79 (m, 5H) , 1,07-1,27 (m, 4H) , 0,85-0,99 (m, 2H) . Etapa 4: A uma solução de éter 25 (0,1443 g, 0,379 mmol) em EtOH (5 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado hidrato de hidrazina (0,1128 g, 2,26 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com hexanos. O precipitado foi removido por filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (75 a 100% de (5:5:1 hexano:EtOAc:7 M de NH3 em MeOH) hexanos) gerou o Exemplo 7 como um óleo incolor. Rendimento (0,0337, g, 36%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,10-7,14 (m, 1H) , 6,43- 6,47 (n, 3H) , 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,61-1,75 (m, 5H), 1,48 (br s, 2H), 1,10-1,28 (m, 4H), 0,95-1,05 (m, 2H). EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(BENZILÓXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Benzilóxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 7. Etapa 1: A uma suspensão de acetato 23 (3,10 g, 9,50 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado HC1 aquoso 6 M (10 ml) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, e depois aquecida a 60°C por 15 min. MeOH adicional (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até que todo o material fosse dissolvido. HC1 6 M (5 ml) adicional foi adicionado, e a mistura foi aquecida inicialmente, e depois a 60°C por 15 min. Após resfriamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água (aproximadamente 50 ml) foi adicionada à mistura e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e hexanos, e depois secos em um dessecador a vácuo para gerar fenol 24. Rendimento (2,27 g, 84%). Etapa 2: Fenol 24 foi acoplado com álcool benzílico de acordo com o método usado no Exemplo 2, exceto que a mistura de reação foi agitada por em temperatura ambiente por 1 h, e depois a 60°C por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Hexanos foram adicionados ao resíduo para formar uma suspensão. EtOAc foi lentamente adicionado até que o sólido pegajoso se tornasse um precipitado que foi removido por filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 40%) gerou 2-(2-(3- (benzilóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona contaminada com álcool benzílico. A mistura bruta foi triturada com hexanos e o produto coletado por filtração para gerar 2- (2- (3-(benzilóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um pó cristalino fino. Rendimento (0,7110 g, 65%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,86-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,29- 7,42 (m, 5H) , 7,14 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,48-6,57 (m, 3H) , 5,01 (s, 2H) , 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H). Etapa 3: 2-(2-(3-(Benzilóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3- diona foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 7, exceto que a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 23 h. O Exemplo 8 foi isolado como um óleo incolor. Rendimento (0,3913 g, 85%): RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,45 (m, 5H), 7,18 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,52-6,61 (m, 3H) , 5,05 (s, 2H) , 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,34 (br s, 2H). EXEMPLO 9 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 - (CICLOHEPTILMETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Cicloheptilmetoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 7. Etapa 1: A uma solução gelada de ácido cicloheptano carboxílico (83 g, 0,58 mol) em THF (350 ml) foi adicionado BH3-THF (700 ml de uma solução 1 M em THF, 0,70 mol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min. Após aquecimento até a temperatura ambiente, a reação foi extinta com a adição de MeOH (300 ml), inicialmente gota a gota e depois mais rapidamente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso, lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por destilação (96°C a 19 Torr) gerou cicloheptilmetanol puro. Rendimento (58,3 g, 78%). TH RNM (DMSO-dff) δ 4,36 (dt, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H) , 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,34-1,69 (m, 11H), 1,02-1,10 (m, 2H). Etapa 2: Fenol 24 foi acoplado com cicloheptilmetanol de acordo com o método usado no Exemplo 2, exceto que a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, e depois a 60°C por 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e depois EtOAc 10%-hexanos foram adicionados. A mistura foi sonificada e agitada, e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia (EtOAc- hexanos 20%) gerou 2-(2-(3-(cicloheptilmetoxi)fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona. Rendimento (0,3465 g, 51%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,85-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,73 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42-6,48 (m, 3H), 4,20 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,79-1,95 (m, 3H) , 1,42-1,71 (m, 8H) , 1,20-1,34 (m, 2H). Etapa 3: 2-(2-(3-(Cicloheptilmetoxi)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 7, exceto que a mistura de reação foi aquecida a 60°C por 16 h. O Exemplo 9 foi isolado como um óleo incolor. Rendimento (0,3913 g, 85%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,47-6,51 (m, 3H) , 3,97 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,82-2,0 (m, 3H), 1,24-1,73 (m, 12H) . EXEMPLO 10 PREPARAÇÃO DE 1-((3 -(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL) CICLOHEXANOL 1-((3-(3-Aminopropil)fenóxi)metil)ciclohexanol foi preparado de acordo com o método descrito no Esquema 7. Etapa 1: Preparação de ciclohexenilmetanol (26) : A uma solução a 0°C de ácido 1-ciclohexeno-l-carboxílico (5,0 g, 39,7 mmol) em éter dietílico (100 ml) sob argônio foi adicionada uma solução de LiAlH4 (22 ml de uma solução a 2 M em THF, 44,0 mmol) gota a gota. Após deixar que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente, ela foi agitada de um dia para o outro. A seguir, a mistura foi extinta com a adição gota a gota de água (10 ml) , durante agitação. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar ciclohexenilmetanol (26). Rendimento (3,6 g, 82% bruto): 1H RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 1,68-1,77 (m, 4H) , 1,11-1,38 (m, 4H) . Etapa 2: A uma suspensão de ciclohexenilmetanol (26) (1,76 g, 15,69 mmol) e Na2CO3 (5,05 g, 47,6 mmol) em diclorometano (20 ml) , foi adicionado ácido meta- cloroperoxibenzóico (77% máximo, 4,58 g, < 20,4 mmol) lentamente. Ocorreu evolução de gás. Diclorometano adicional (10 ml) foi adicionado, e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para gerar o epóxido 27. Rendimento (1,59 g, 79%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 3,67 (d, J = 12,4 Hz, 1H) , 3,57 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,42 (d, J = 6,4, 1H) , 3,25 (d, J = 3,2, 1H) , 1,65-2,0 (m, 4H) , 1,41-1,52 (m, 2H) , 1,22-1,32 (m, 2H). Etapa 3: Epóxido 27 foi acoplado com 3-bromofenol de acordo com o método usado no Exemplo 2, exceto que a mistura de reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Hexanos foram adicionados ao resíduo. A mistura foi sonifiçada e agitada, e o precipitado foi retirado por filtração. Após concentração sob pressão reduzida, a purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 20%) gerou epóxido 28. Rendimento (1,3649 g, 68%): TH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,07-7,15 (m, 3H) , 6,83-6,86 (m, 1H) , 3,93 (q, J = 10,4 Hz, 2H) , 3,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 1,56- 2,04 (m, 4H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,23-1,38 (m, 2H). Etapa 4: Epóxido 28 foi reduzido ao álcool 29 de acordo com o método usado no Exemplo 4, exceto que o LiAlH4 (1,25 equiv.) foi adicionado em duas alíquotas com intervalo de 20 min, e a mistura foi agitada por 45 min. O desenvolvimento como no Exemplo 4 forneceu o composto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 30%) para gerar o álcool 29. Rendimento (1,0589 g, 78%): TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,08- 7,16 (m, 3H) , 6,84-6,86 (m, 1H) , 3,79 (s, 2H) , 2,04 (s, 1H), 1,49-2,03 (m, 10H). Etapa 5: Preparação de N-alil-2,2,2-trifluoracetamida (30): A uma solução gelada de trifluoracetato de etila (15 ml, 142,2 mmol) em THF (40 ml), foi adicionada alilamina (12 ml, 57,1 mmol). Permitiu-se que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e depois ela foi agitada por 55 min. A seguir, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi seco sob vácuo para gerar acetamida 30. Rendimento (18,79 g, 98%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 6,46 (br s, 1H), 5,79-5,89 (m, 1H), 5,23-5,29 (m, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H) .A mixture of iodide 3 (1.00 g, 3.16 mmol), acetylene 4 (0.643 g, 3.5 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (0.042 g, 0.06 mmol, iodide copper (I) (0.011 g, 0.06 mmol), tri-(o-tolyl)phosphine (0.037 g, 0.12 mmol) and triethylamine (3 ml) in THF (10 ml) was degassed (vacuum/argon) and stirred at 55°C under argon for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and then diluted with a small amount of dichloromethane. Purification by flash chromatography (5 to 40% EtOAc-hexanes gradient) gave phthalimide 5 as a light yellow oil Yield (0.7 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dff) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H) ), 6.90-6.96 (m, 3H), 4.60 (S, 2H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60-1.76 (m, 6H), 0.94-1.26 (m, 5H) Step 3: To a solution of phthalimide 5 (0.7 g, 1.85 mmol) in EtOH (10 ml) was added hydrazine monohydrate (0. 5 ml) and the mixture was stirred at 55°C for 6 h. The mixture was cooled to room temperature and then filtered. The. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue suspended in EtOAc (50 ml) and the product collected by filtration to give amine 6, which was used without further purification in the next step. Step 4: To a solution of amine 6 (previous step) in EtOH (10 ml) under argon was added 10% Pd/C (0.1 g). The flask was filled with hydrogen and the mixture stirred under a balloon of hydrogen overnight. The mixture was filtered through a 0.45 µm filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient (9:1 EtOAc: 7 M NH3 in MeOH)-80 to 100% hexanes) gave Example 1 as a clear oil. Yield (0.192 g, 42% for two steps): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H) , 3.79 (d, J = 5.6Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 9H), 0.84-0.87 (m, 5H) EXAMPLE 2 PREPARATION OF 3-(3-(2-PROPYLPENTYLOXY)Phenyl)PROPAN- 1-AMINE 
Uma mistura de álcool 29 (1,0589 g, 3,71 mmol), N- alil-2,2,2-trifluoracetamida (30) (0,6505 g, 4,25 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (0,0631 g, 0,207 mmol), Pd(OAc)2 (0,0558 g, 0,249 mmol), Et3N (3 ml, 21,5 mmol) e DMF anidro (10 ml) foi desgaseifiçada por borbulhamento com argônio e aquecida a 90°C por 20 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado ao resíduo, e o precipitado resultante foi retirado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 70%) gerou o álcool 31. Rendimento (0,8051 g, 61%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,21-7,25 (m, 1H) , 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (bs, 1H), 6,13-6,20 (m, 1H), 4,09-4,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,49-2,04 (m, 10H). Etapa 6: Uma solução de álcool 31 (0,8051 g, 2,25 mmol) em EtOH (10 ml) foi desgaseifiçada com vácuo/argônio, e depois Pd/C 10% (0,1049 g) foi adicionado. A mistura foi desgaseifiçada novamente, e depois colocada sob H2 em pressão atmosférica. Esse procedimento foi repetido, e depois a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Os sólidos foram removidos por filtração através de um papel de filtro, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou amida 32. (Rendimento 0,7023 g, 87%) : JH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,24-7,29 (m, 1H), 6,75-7,19 (m, 3H), 6,18 (br s, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 3,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,51-1,75 (m, 10H) . Etapa 7: A uma solução de amida 32 (0,7023 g, 1,95 mmol) em MeOH (16 ml), foi adicionado K2CO3 (1,3911 g, 10,07 mmol). Água (7 ml) foi adicionada até que todo o material se dissolvesse. A mistura foi agitada sob argônio em temperatura ambiente por 15 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (9:9:2 EtOAc:hexanos: 7 M NH3 em MeOH) forneceu o Exemplo 10. Rendimento (0,3192 g, 62%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,69-6,74 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 1,38-1,63 (m, 12H), 1,30 (br s, 2H) . EXEMPLO 11 PREPARAÇÃO DE 1-((3-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL) CICLOHEPTANOL 1-((3-(3-aminopropil)fenóxi)metil)cicloheptanol foi preparado de acordo com o método descrito no Esquema 8: ESQUEMA 8
Etapa 1: A uma suspensão de cicloheptanona (2,88 g, 25,68 mmol) e iodeto de trimetil sulfoxônio (2,88 g, 27,22 mmol) em DMSO (15 ml) , foi adicionado terc-butóxido de potássio (27 ml de uma solução 1 M em THF, 27,0 mmol). A mistura de reação foi agitada sob argônio em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre EtOAc-hexanos 25% e salmoura. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida para gerar o epóxido 34. Rendimento (2,86 g, 88%) : RNM (400 MHz, CDCI3) δ 2,58 (S, 2H) , 1,26-1,72 (m, 12H) . Etapa 2: Uma suspensão de epóxido 34 (1,033 g, 8,185 mmol), K2CO3 (1,6135 g, 11,67 mmol) e 3-bromofenol (1,6665 g, 9,632 mmol) foi aquecida sem solvente a 120°C por 23 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com NaOH aquoso 10%, secos sobre MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20- 40%) gerou o álcool 35 contaminado com 3-bromofenol aproximadamente 10%. Rendimento (1,59 g, 65%): 1H RNM (4 00 MHz, CDCI3) δ 7,08-7,16 (m, 3H) , 6,84-6,87 (m, 1H) , 3,76 (s, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,43-1,84 (m, 12H). Etapa 3: 0 álcool 35 foi acoplado com N-alil-2,2,2- trifluoracetamida (30) de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que ela foi aquecida por 18 h. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20 a 50%) gerou a amida 36 como um sólido amarelo pálido. Rendimento (0,81 g, 63%). XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,92 (t, J = 2 Hz, 1H) , 6,84 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 6,49 (br s, 1H), 6,17 (dt, J = 15,6, 6,8 Hz, 1H) , 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,16 (s, 1H), 1,41-1,85 (m, 12H). Etapa 4: Amida 3 6 foi hidrogenada de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que permitiu-se que ela reagisse por 80 min. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20 a 50%) gerou amida 37, que se cristalizou mediante repouso para gerar cristais brancos. Rendimento (0,7850 g, 97%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,75-6,79 (m, 3H) , 6,20 (br s, 1H) , 3,76 (s, 2H) , 3,39 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H) , 1,42-1,95 (m, 14H) . Etapa 5: Amida 37 foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que permitiu-se que ela reagisse por 22,5 h. A purificação por cromatografia instantânea (5:5:1 EtOAc: hexanos: 7 M NH 3 em MeOH) gerou o Exemplo 11 como um óleo incolor que se cristalizou mediante secagem para formar cristais brancos. Rendimento (0,2715 g, 47%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,73-6,89 (m, 3H), 4,32 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 1,32-1,72 (m, 16H). EXEMPLO 12 PREPARAÇÃO DE 1-((3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPILFENOXI)METIL) CICLOHEXANOL Etapa 1: 3-hidroxibenzaldeído (11) foi acoplado com álcool 27 de acordo com o método usado no Exemplo 2, exceto que o álcool 27 foi usado como o reagente limitante e a mistura foi agitada por 64 h. A purificação por cromatograf ia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 30%) gerou 347-oxabiciclo[4.1.0]heptan-l-ilmetoxi)-benzaldeído como um óleo. Rendimento (0,90 g, 52%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,98 (s, 1H) , 7,40-7,48 (m, 3H) , 7,19-7,22 (m, 1H) , 4,07 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 3,6 Hz, 1H) , 1,90-2,04 (m, 4H) , 1,48-1,51 (m, 2H) , 1,24- 1,40 (m, 2H). Etapa 2: A uma solução a -78°C de acetonitrila (240 μl, 4,6 mmol) em THF sob argônio, foi adicionada uma solução de LDA (2,2 ml de uma solução a 2 M em heptano/THF/etilbenzeno, 4,4 mmol) . A mistura resultante foi agitada a -78°C por 3 0 min. Em um frasco separado, uma solução de 3 - (7- oxabiciclo[4.1.0]heptan-l-ilmetoxi)benzaldeído (0,90 g, 4,1 mmol) em THF foi resfriada até -78°C sob argônio. A solução recém preparada acetonitrila de lítio descrita acima foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a - 78°C por 30 min, e depois deixou-se que ela se aquecesse até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extinta com a adição de salmoura, seguida por 1 M de HC1 (4 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 75%) gerou 3-(3-(7- oxabiciclo[4.1.0]heptan-l-ilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropano- nitrila como um óleo. Rendimento (0,340 g, 32%) : TH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,88-6,91 (m, 3H) , 5,01 (br s, 1H) , 3,92-4,02 (m, 2H) , 3,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 2,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,34 (br s, 1H) , 1,84- 2,05 (m, 4H), 1,42-1,56 (m, 2H) , 1,24-1,40 (m, 2H) . Etapa 3: A uma mistura gelada de 3- (3- (7- oxabiciclo[4.1.0]heptan-l-ilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila (0,340 g, 1,3 mmol) em THF foi adicionado LiAlH4 (1,95 ml de uma solução a 2 M em THF, 3,9 mmol) . Após aquecimento até a temperatura ambiente, a reação foi agitada por 2 h. A mistura foi resfriada sobre gelo e extinta com a adição de soluções de Na2SO4 aquoso saturado (0,5 ml) e NH3 (1 ml de uma solução de 7 M em MeOH) . Após agitação por 15 min, a mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (2:2:1 EtOAc:hexanos:7 M de NH3 em MeOH) gerou o Exemplo 12 como um óleo. Rendimento (0,240 g, 66%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,73-6,75 (m, 1H) , 4,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,31 (br s, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,28 (br s, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H) , 1,38-1,63 (m, 12H), 1,18-1,22 (m, 2H). EXEMPLO 13 PREPARAÇÃO DE 1-((3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)METIL) CICLOHEPTANOL 1- ( (3- (3-Amino-l-hidroxipropil)fenóxi)metil) cicloheptanol foi preparado de acordo com o método usado no Esquema 9: ESQUEMA 9 Etapa 1: A uma solução a -78°C de álcool 35 (550 mg, 1,83 mmol) em THF sob argônio foi adicionado n-BuLi (1,8 ml de uma solução de 2,5 M em hexanos, 4,0 mmol) gota a gota. Após agitação da mistura de reação por 25 min, DMF (0,6 ml, 7,3 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 h. Um M de HC1 aquoso (2 ml) foi adicionado, seguido por EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc-hexanos 5, 30, 50%) gerou o aldeído 38 como um óleo incolor. Rendimento (0,160 g, 35%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,98 (s, 1H) , 7,41-7,47 (m, 3H) , 7,20-7,23 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 1,42- 1,83 (m, 12H). Etapa 2: A uma solução a -78 °C de LDA (3,3 ml de uma solução a 2 M em THF, 6,6 mmol) em THF (10 ml), foi adicionada acetonitrila (0,34 ml, 6,6 mmol). Após agitação por 30 min a -78°C, uma solução de aldeído 38 (0,16 g, 0,65 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 45 min, e depois extinta com uma solução de NH40AC aquoso. Após aquecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc-hexanos 10, 30, 50, 75%) gerou o álcool 39 como um óleo incolor. Rendimento (0,14 g, 75%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,89-6,99 (m, 3H), 5,02 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (br s, 1H), 2,11 (br s, 1H), 1,42-1,85 (m, 12H). Etapa 3: 0 álcool 39 foi reduzido de acordo com o método usado no Exemplo 12, exceto que a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1,5 h. Após a mistura ter sido extinta, NH3 (3 ml de uma solução de 7 M em MeOH) e EtOAc foram adicionados, e a mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia (2:2:1 EtOAc:hexanos:7 M de NH3-MeOH) gerou o Exemplo 13 como um óleo incolor. Rendimento (0,090 g, 64%) : 2H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,24-7,28 (m, 1H) , 7,05 (br s, 1H) , 6,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,81 (s, 2H) , 2,98-3,20 (m, 2H) , 1,42-2,07 (m, 18H) . EXEMPLO 14 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(CICLOHEPTILMETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3 -(Cicloheptilmetoxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 10. Etapa 1: Cicloheptilmetanol foi acoplado com 3-bromofenol de acordo com o método usado no Exemplo 10. Após concentração sob pressão reduzida, hexanos foram adicionados. A mistura foi agitada e sonifiçada, e depois o precipitado foi removido por filtração e os sólidos lavados com hexanos. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou ((3-bromofenoxi)metil)cicloheptano. (Rendimento 1,0697 g, 56%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,12 (t, J = 8,4, 1H) , 7,06-7,04 (m, 2H), 6,82 (dq, J = 8,0, 1,2, 1H), 3,70 (d, J = 6,4, 2H), 1,91-1,98 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,42-1,72 (m, 8H), 1,24-1,34 (m, 2H). Etapa 2: ((3-Bromofenoxi)metil)cicloheptano foi acoplado com N-alil-2,2,2-trifluoracetamida de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que a mistura foi aquecida por 23 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 10%) gerou (E)-N- (3-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)alil)-2,2,2- trifluoracetamida. Rendimento (0,7015 g, 52%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,90-6,94 (m, 2H) , 6,81 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,39 (br s, 1H) , 6,12-6,19 (n, 1H) , 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,92-2,10 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,42-1,76 (n, 8H), 1,24-1,36 (n, 2H). Etapa 3: (E) -N- (3-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)allil)-2,2,2- trifluoracetamida foi hidrogenada de acordo com o método usado no Exemplo 10. Após hidrogenação, os sólidos foram removidos por filtração através de sílica gel (enxágüe de EtOAc) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 0 a 50%) gerou N-(3-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)propil)-2,2,2- trifluoracetAmide. Rendimento (0,55 g, 78%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,71-6,76 (m, 3H) , 6,19 (br s, 1H) , 3,69-3,73 (m, 2H) , 3,89 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82-2,10 (n, 4H), 1,44-1,74 (tn, 8H), 1,20-1,34 (m, 3H). Etapa 4: N- (3-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)propil)-2,2,2- trifluoracetamida foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que a mistura de MeOH:água foi de 4:1. Após o desenvolvimento extrativo, o resíduo foi dissolvido em hexanos, filtrado através de Celite e concentrado sob pressão reduzida. 0 Exemplo 14 foi isolado na forma pura sem manipulação adicional. 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70-6,76 (m, 3H), 3,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,43-2,02 (m, 15H), 1,23-1,33 (m, 2H). EXEMPLO 15 PREPARAÇÃO DE 3-AMIN0-1-(3-(CICLOHEPTILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 12. Etapa 1: A uma solução gelada de cicloheptilmetanol (5,244 g, 40,9 mmol), trifenilfosfina (10,73 g, 40,9 mmol) e 3- hidroxibenzaldeído (11) (5,0 g, 40,9 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado azodicarboxilato de dietila (9,097 g, 44.99 mmol). Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em éter dietílico 20%-hexanos. Os sólidos foram removidos por filtração, e depois a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 5%) gerou 3- (cicloheptilmetoxi)benzaldeído como um óleo incolor. Rendimento (3,9 g, 41%); XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,95 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H) , 7,39-7,40 (m, 1H) , 7,25 (dt, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 1, 88-1,93 (n, 1H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,22-1,68 (m, 10H). Etapa 2: A uma solução a -78°C de LDA (10 ml de uma solução a 2 M em heptano/THF/etilbenzeno, 20,09 mmol) em THF (30 ml), foi adicionada acetonitrila (0,97 ml, 18.41 mmol) gota a gota ao longo de aproximadamente 2 min. Após agitação por 15 min, uma solução de 3-(cicloheptilmetoxi)benzaldeído (3,89 g, 16,74 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada. Deixou- se que a reação se aquecesse até 0°C ao longo de 2 h, e depois ela foi extinta com a adição de NH4C1 aquoso saturado (30 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc duas vezes. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 20%) gerou 3-(3- (cicloheptilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropanonitrila como um óleo incolor. Rendimento (2,102 g, 46%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ Ô 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 8,4, 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 5,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,83 (dt, J = 6,4, 4,8 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 16,8, 5,0 Hz, 1H) , 2,78 (dd, J = 16,4, 6,6 Hz, 1H) , 1,86-1,92 (m, 1H) , 1,76-1,82 (m, 2H) , 1,61-1,67 (m, 2H) , 1,37-1,59 (m, 6H), 1,20-1,30 (m, 2H).* Etapa 3: 3-(3-(Cicloheptilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila foi reduzida de acordo com o método usado no Exemplo 4, exceto que a reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi extinta com Na2SO4 aquoso saturado, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia (7 M de NH3 10% em MeOH-diclorometano) gerou o Exemplo 15 como um óleo incolor. Rendimento (1,23 g, 58%) : XH RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J = 8,4, 2,8, 0,8 Hz, 1H) , 4,60 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,56-2,65 (m, 2H) , 1,85-1,91 (m, 1H) , 1,75-1,81 (m, 2H) , 1,37-1,68 (m, 10H), 1,20-1,29 (m, 2H). EXEMPLO 16 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(CICLOHEPTILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-ONA 3-amino-l-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)propan-l-ona foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 5. Etapa 1: A proteção de 3-amino-l-(3-(cicloheptilmetoxi) fenil)propan-l-ol foi realizada de acordo com o método usado no Exemplo 5, exceto que a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Após a mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida, a purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 30%) gerou terc- butil 3-(3-(cicloheptilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropilcarbamato como um óleo transparente. Rendimento (0,552 g, 81%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,83-6,85 (m, 2H) , 6,71-6,75 (m, 2H) , 5,13 (br s, 1H) , 4,49 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 1,86-1,91 (m, 1H) , 1,76-1,82 (m, 2H) , 1,61-1,66 (m, 4H) , 1,37-1,59 (m, 6H) , 1,35 (s, 9H) , 1,20-1,29 (m, 2H). Etapa 2: A uma solução de terc-butil 3- (3- (cicloheptilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropilcarbamato (0,550 g, 1,46 mmol) em diclorometano (20 ml), foi adicionado Celite (est. 3-4 g) e clorocromato de piridínio (0,377 g, 1,75 mmol) . Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 5%) gerou terc-butil 3-(3- (cicloheptilmetoxi)fenil)-3-oxopropilcarbamato como um óleo transparente. Rendimento (0,50 g, 91%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,4, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H) , 6,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,24 (dt, J = 6,6, 6,0 Hz, 2H) , 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,86-1,97 (m, 1H) , 1,77-1,83 (m, 2H) , 1,16-1,68 (m, 191).* Etapa 3: Gás de HCl.foi borbulhado por 1-2 min através de uma solução gelada de terc-butil 3-(3-(cicloheptilmetoxi) fenil)-3-oxopropilcarbamato (0,495 g, 1,318 mmol) em EtOAc (aproximadamente 20 ml) . A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro, a mistura foi diluída com éter dietílico (aproximadamente 3 0 ml) . O sólido branco foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e hexanos e seco sob vácuo por 4 h. 0 Exemplo 16 foi isolado como um sólido branco. Rendimento (0,285 g, 69%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,05 (br s, 3H) , 7,52 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,10 (q, J = 5,6 Hz, 2H) , 1, 88-1, 95 (m, 1H) , 1,76-1,83 (m, 2H) , 1,61-1,69 (m, 2H) , 1,38-1,59 (m, 6H), 1,22-1,31 (m, 2H).* EXEMPLO 17 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(2-PROPILPENTILOXI)FENIL)PROPAN- 3-Amino-l-(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com os métodos usados nos Exemplos 4 e 20. Etapa 1: O acoplamento de 3-hidroxibenzaldeído com 4- heptanol foi realizado de acordo com o método usado para o Exemplo 4. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos 5%) gerou 3-(2- propilpentiloxi)benzaldeído como um óleo amarelo pálido. Rendimento (1,55 g, 54%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,95 (s, 1H) , 7,46-7,51 (m, 2H) , 5 7,40-7,41 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,27-1,43 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 6H) . Etapa 2: A reação de 3-(2-propilpentiloxi)benzaldeído com acetonitrila foi realizada de acordo com o método usado 10 para o Exemplo 20. A purificação por cromatograf ia instantânea (EtOAc-hexanos 20%) gerou 3-hidróxi-3-(3-(2- propilpentiloxi)fenil)propanonitrila como um óleo transparente. Rendimento (1,05 g, 59%): 1H RNM (DMSO-d^) Ô 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 6,81 (ddd, J = 15 8,0, 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 5/87 (br s, 1H) , 4,82 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,8, 5,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 17,2, 6,8 Hz, 1H) , 1,74 (quint., J = 5,6 Hz, 1H) , 1,26-1,40 (m, 8H) , 0,84-0,87 (m, 6H) . Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-(2- 20 propilpentiloxi)fenil)-propanonitrila e a purificação do produto resultante foram realizadas de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 15. 3-Amino-1-(3- (2- propilpentiloxi)fenil)propan-l-ol foi isolado como um óleo transparente. Rendimento (0,515 g, 50%) : 1H RNM (400 25 MHz, DMSO-dJ δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,85-6,89 (m, 2H) , 6,76 (ddd, J = 10,8, 3,2, 1,2 Hz, 1H) , 4,64 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,37-3,42 (m, 1H) , 2,60-2,70 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 1H), 1,64 (q, 8,8 Hz, 2H) , 1,28-1,45 (m, 8H) , 0,87-0,92 (m, 6H) . * EXEMPLO 18 PREPARAÇÃO DE 1-((3(2-AMINOETOXI)FENÓXI)METIL)CICLOHEPTANOL 1-((3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)metil)cicloheptanol foi preparado de acordo com o método descrito no Esquema 10: ESQUEMA 10 Etapa 1; Uma mistura de epóxido 34 (300 mg, 2,4 mmol), fenol 24 (0,750 g, 2,64 mmol), Cs2CO3 (0,860 g, 2,64 mmol) e DMSO (1 ml) foi aquecida a 120°C por 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, 1 M de HC1 aquoso (2,6 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc-hexanos 5, 30, 50%) gerou o composto 40 como um óleo. Rendimento (0,130 g, 13%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,85-7,88 (m, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,47-6,50 (m, 3H) , 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 1,25- 2,05 (m, 13H). Etapa 2; A uma mistura do Composto 40 (0,110 g, 0,27 mmol) em EtOH (10 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (1 ml, 17,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (5:5:1 EtOAc:hexanos:7 M de NH3 em MeOH) gerou o Exemplo 18 como um sólido. Rendimento (0,040 g, 53%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d?) δ 7,13 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 6,44-6,52 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 3,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 1,32- 1,74 (m, 15H). EXEMPLO 19 PREPARAÇÃO DE N-(3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- HIDROXIPROPIL)-ACETAMIDA N- (3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropil) acetamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 11: ESQUEMA 11 fenil) propan-l-ol (0,91 g, 3,5 mmol) em THF (3 ml) em temperatura ambiente, foram adicionadas trietilamina (730 μl, 5,3 mmol) e uma solução de anidrido acético (39 mg, 3,8 mmol) em THF (2 ml) . A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, e depois dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, e depois secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para gerar o Exemplo 19 como um sólido branco céreo. Rendimento (0,100 g, 9%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,75 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,6, 1H) , 6,82-6,84 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 6,4, 4,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,99-3,08 (m, 2H) , 1,73-1,81 (m, 5H), 1,61- 1,71 (m, 6H), 1,08-1,28 (m, 3H), 0,96-1,06 (m, 2H).* EXEMPLO 20 PREPARAÇÃO DE 4-((3-(3-AMINO-1-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)METIL) HEPTAN-4-OL 4-((3-(3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi)metil)heptan-4- ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 12 : ESQUEMA 12
Etapa 1: Heptan-4-ona (41) foi reagida com iodeto de trimetil sulfoxônio de acordo com o método usado no Exemplo 11 para gerar o epóxido 42. Esse composto foi conduzido à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Epóxido 42 foi reagido com 3-bromofenol (17) de acordo com o método usado no Exemplo 18. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc- hexanos 5, 20, 30, 50%) gerou brometo 43 como um óleo. Rendimento (0,670 g, 57%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,24 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 4,38 (s, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 1,44-1,49 (m, 4H) , 1,22-1,39 (m, 4H), 0,87 (t, J = 9,6 Hz, 6H). Etapa 3: Brometo 43 foi carbonilado de acordo com o método usado no Exemplo 13, exceto que tempo de reação inicial com n-Buli foi de 45 min. A purificação por cromatograf ia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc-hexanos 3, 19, 30, 50%) gerou o aldeído 44 como um óleo. Rendimento (0,250 g, 45%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,99 (s, 1H) , 7,74- 7,55 (m, 3H) , 7,28-7,32 (m, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 3,81 (s, 2H) , 1,47-1,50 (m, 4H) , 1,30-1,39 (m, 4H), 0,87 (t, J = 9,6 Hz, 6H). Etapa 4: Aldeído 44 foi reagido com acetonitrila de acordo com o método usado no Exemplo 13. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc- hexanos 7, 30, 50, 75%) gerou nitri la 45 como um óleo. Rendimento (0,105 g, 36%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,26 (t, J = 10,4 Hz, 1H) , 6,96-7,00 (m, 2H) , 6,84 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,87 (q, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 2,83-2,89 (m, 2H) , 1,46-1,51 (m, 4H) , 1,30-1,41 (m, 4H) , 0,87 (t, J= 9,2 Hz, 6H) . Etapa 5: Nitrila 45 foi reduzida de acordo com o método usado no Exemplo 12, exceto que a reação foi agitada por 1,5 h após permitir-se que ela se aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com a adição de Na2SO4 aquoso saturado. NH3-MeOH (3 ml de a 7 M solução) foi adicionada, a mistura foi seca sobre Na2SO4 sólido e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc:hexanos:(7 M NH3 em MeOH) 4:4:1.2) gerou o Exemplo 20 como um óleo. Rendimento (0,080 g, 79%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (t, J = 10,4 Hz, 1H) , 6,86-6,90 (m, 2H) , 6,74-6,80 (m, 1H) , 4,63 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 1H), 1,22-1,67 (m, 12H), 0,87 (t, J = 9,2 Hz, 6H). EXEMPLO 21 PREPARAÇÃO DE 4-((3-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL)HEPTAN-4-OL 4-((3-(3-aminopropil)fenóxi)metil)heptan-4-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 32 e Esquema 16 e pelo método usado no Exemplo 18. Etapa 1: 0 acoplamento de 2,2-dipropiloxirano (0,36 g, 2,8 mmol) com o composto 58 (0,5 g, 1,78 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou 2-(3-(3-(2-hidróxi-2- propilpentiloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona, que foi usada diretamente na reação subseqüente sem purificação. Etapa 2: A desproteção de 2-(3-(3-(2-hidróxi-2- propilpentiloxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou 4-((3-(3- aminopropil)fenóxi)metil)heptan-4-ol como um óleo incolor. Rendimento (0,28 g, 56% em 2 etapas) : 1H RNM (4 00 MHz, MeOD) δ 7,16 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,74-6,79 (m, 3H) , 5,47 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,78-1,86 (m, 2H) , 1,55-1,60 (m, 4H) , 1,32- 1,42 (m, 4H), 0,92 (t, J= 7,2 Hz, 6H). EXEMPLO 22 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-((l-HIDROXICICLOHEXIL)METÓXI) FENIL)PROPAN-l-ONA 3-Amino-l-(3((l-hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)propan- 1-ona é preparada de acordo com o método descrito no Esquema 13. ESQUEMA 13 EXEMPLO 23 PREPARAÇÃO DE 3-AMlNO-l-(3-((1-HIDROXICICLOHEPTIL)METÓXI) FENIL)PROPAN-1-ONA 3-Amino-l-(3-((1-hidroxicicloheptil)metóxi)fenil) propan-1-ona foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 5. Etapa 1: A proteção do Exemplo 20 gerou terc-butil 3- hidróxi-3-(3-(2-hidróxi-2-propilpentiloxi)fenil) propilcarbamato, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2: A oxidação de terc-butil 3-hidróxi-3-(3-(2- hidróxi-2-propilpentiloxi)fenil)propilcarbamato gerou terc- butil 3- (3-(2-hidróxi-2-propilpentiloxi)fenil)-3- oxopropilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,058 g, 86% em 2 etapas): RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,50 (t, <7= 2,0 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4,2 Hz, 2H) , 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,57-2,0 (m, 4H) , 1,35-1,41 (m, 13H) , 0,84-0,97 (m, 6H) . Etapa 3: A desproteção de terc-butil 3-(3-(2-hidróxi-2- propilpentiloxi)fenil)-3-oxopropilcarbamato gerou o Exemplo 23 como um sólido branco. Rendimento (0,03 g, 65%): 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,44 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,23-7,26 (m, 1H) , 3,85 (s, 2H), 3,24-3,45 (m, 4H), 1,56-1,64 (m, 4H), 1,35- 1,44 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 6H). EXEMPLO 24 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(2-HIDROXI-2-PROPILPENTILOXI) FENIL)PROPAN-1-ONA 3-Amino-l-(3-(2-hidróxi-2-propilpentiloxi)fenil) propan-1-ona foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 5. Etapa 1: A proteção de 1-((3 -(3-amino-1- hidroxipropil)fenóxi)metil)cicloheptanol gerou terc-butil 3-hidróxi-3-(34(1-hidroxicicloheptil)metóxi)fenil) propilcarbamato, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2: A oxidação de terc-butil 3-hidróxi-3-(34(1- hidroxicicloheptil)metóxi)fenil)propilcarbamato gerou terc- butil 3- (3- ((1-hidroxicicloheptil)metóxi)fenil)-3- oxopropilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,095 g, 89% em 2 etapas): 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,51-7,57 (m, 2H) , 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,48-1,86 (m, 12H), 1,41 (s, 9H). Etapa 3: A desproteção de terc-butil 3-(3-((1- hidroxicicloheptil)metóxi)fenil)-3-oxopropilcarbamato gerou o Exemplo 24 como um sólido branco. Rendimento (0,05 g, 66%): XH RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,55-7,62 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 8,0, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H) , 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,44-1,88 (m, 12H). EXEMPLO 25 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(2-PROPILPENTILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(2-Propilpentiloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito nos Exemplos 2 e 18. Etapa 1: O acoplamento de 2-propilpentilmetanossulfonato (0,2 g, 1,1 mmol) com o Composto 24 (0,28 g, 1,1 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou 2-(2-(3-(2- propilpentiloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,21 g, 53%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,82-7,88 (m, 2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,40-6,48 (m, 3H) , 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,10 (dd, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,70- 1,80 (m, 1H) , 1,50-1,80 (m, 8H) , 0,86-0,92 (m, 6H) . Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3-(2-propilpentiloxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou o Exemplo 25 como um óleo incolor. Rendimento (0,11 g, 82%) : ^’H RNM (400 MHz, DMSO) Ô 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42-6,48 (m, 3H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,81 (t, <7 = 6,0 Hz, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H) , 1,48 (brs, 2H), 1,20-1,40 (m, 8H) , 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EXEMPLO 26 PREPARAÇÃO DE 1-((3 -(2 -AMINOETOXI)FENÓXI)METIL)CICLOHEXANOL 1-((3-(2-aminoetoxi)fenóxi)metil)ciclohexanol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 18. Etapa 1: O acoplamento de 1-oxaspiro[2.5]octano (0,34 g, 3 mmol) com fenol 24 (0,28 g, 1 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou 2-(2-(3-((l- hidroxiciclohexypmetoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona, que foi usada diretamente na reação subseqüente sem purificação. Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3-(l- hidroxiciclohexypmetoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou l-( (3-(2- aminoetoxi)fenóxi)metil)ciclohexanol como um óleo incolor. Rendimento (0,22 g, 83% em 2 etapas) : 1H RNM (4 00 MHz, MeOD) δ 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48-6,55 (m, 3H), 5,47 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 1,44-1,76 (m, 10H) , 1,24-1,36 (m, 2H) . EXEMPLO 27 PREPARAÇÃO DE 4-((3 -(2-AMINOETOXI)FENÓXI)METIL)HEPTAN-4-OL 4-((3-(2-aminoetoxi)fenóxi)metil)heptan-4-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 18. EXEMPLO 28 PREPARAÇÃO DE (R)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) PROPAN-1-OL (R)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema Etapa 1: A uma solução de 3-amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi) fenil) propan-l-ol (3,76 g, 14,3 mmol) em CH2C12 (40 ml) foram adicionadas diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,2 mmol) e uma solução de cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila (4,09 g, 15,8 mmol) em CH2C12 (5 ml) . A mistura de reação foi agitada por 30 min, e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20 a 70%) gerou o álcool 46 como um óleo. Rendimento (5,02 g, 72%): 1H RNM (4 00 MHz, DMSO-dJ δ 7,90 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 6,75-6,89 (m, 3H) , 5,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,53 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,20-4,32 (m, 3H), 3,74 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 3,06 (q, J= 9,2 Hz, 2H), 1,69-1,82 (m, 8H) , 0,98-1,30 (m, 6H) . Etapa 2: A uma solução de álcool 46 em CH2C12 (50 ml) foi adicionado MnO2 (18,2 g, 209 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. MnO2 adicional (5,02 g, 57,8 mmol) e CH2C12 (40 ml) foram adicionados, e a agitação foi continuada por 64 h. Os sólidos foram removidos da mistura por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou cetona 47 como um óleo. Rendimento (3,49 g, 70%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,26-31 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, 1H), 4,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,14-4,18 (m, 1H), 3,79 (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,26-3,34 (m, 2H) , 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,60-1,84 (m, 6H), 0,91-1,26 (m, 6H). Etapa 3: Preparação de solução de (-)-B- clorodiisopinocanfeilborano ((-)-DIP-C1): A uma solução gelada de (-)-a-pineno (7,42 g, 54,56 mmol) em hexanos (5 ml) sob argônio, foi adicionado complexo de sulfeto de cloroborano-metila (2,55 ml, 24,46 mmol) ao longo de 1,5 min. A mistura foi agitada por 2,5 min, e depois deixou-se que ela se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 3 min. A mistura de reação foi aquecida a 30°C por 2,5 h. A solução resultante era aproximadamente 1,5 M.A mixture of alcohol 29 (1.0589 g, 3.71 mmol), N-allyl-2,2,2-trifluoroacetamide (30) (0.6505 g, 4.25 mmol), tri-(o-tolyl) phosphine (0.0631 g, 0.207 mmol), Pd(OAc)2 (0.0558 g, 0.249 mmol), Et3N (3 ml, 21.5 mmol) and anhydrous DMF (10 ml) was degassed by bubbling with argon and heated at 90°C for 20 h. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc was added to the residue, and the resulting precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 70% EtOAc-hexanes gradient) gave alcohol 31. Yield (0.8051 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.21-7.25 (m) , 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6 .55 (d, J = 16Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3. 81 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.49-2.04 (m, 10H). Step 6: A solution of alcohol 31 (0.8051 g, 2.25 mmol) in EtOH (10 ml) was degassed with vacuum/argon, and then 10% Pd/C (0.1049 g) was added. The mixture was degassed again, and then placed under H2 at atmospheric pressure. This procedure was repeated, and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. Solids were removed by filtration through a filter paper, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave amide 32. (Yield 0.7023 g, 87%): J H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.24-7.29 (m, 1H), 6.75-7.19 (m, 3H), 6.18 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.51-1.75 (m, 10H) ) . Step 7: To a solution of amide 32 (0.7023 g, 1.95 mmol) in MeOH (16 ml), was added K 2 CO 3 (1.3911 g, 10.07 mmol). Water (7 ml) was added until all material dissolved. The mixture was stirred under argon at room temperature for 15 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between EtOAc and brine. The combined organics were washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (9:9:2 EtOAc:hexanes: 7M NH3 in MeOH) provided Example 10. Yield (0.3192 g, 62%): TH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.13 (t, J = 8Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 4.30 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1.30 (br s, 2H) EXAMPLE 11 PREPARATION OF 1-((3-(3-AMINOPROPYL)PHENOXY)METHYL)CYCLOHEPTANOL 1-((3-(3-aminopropyl)phenoxy)methyl)cycloheptanol was prepared according to the method described in Scheme 8: SCHEME 8 Step 1: To a suspension of cycloheptanone (2.88 g, 25.68 mmol) and trimethyl sulfoxonium iodide (2.88 g, 27.22 mmol) in DMSO (15 ml) was added potassium tert-butoxide ( 27 ml of a 1 M solution in THF, 27.0 mmol). The reaction mixture was stirred under argon at room temperature for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between 25% EtOAc-hexanes and brine. The combined organics were washed with water and brine, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure to give epoxide 34. Yield (2.86 g, 88%): NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.58 (S, 2H) ), 1.26-1.72 (m, 12H). Step 2: A suspension of epoxide 34 (1.033 g, 8.185 mmol), K2CO3 (1.6135 g, 11.67 mmol) and 3-bromophenol (1.6665 g, 9.632 mmol) was heated without solvent at 120°C for 23 h. After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between EtOAc and water. The combined organics were washed twice with 10% aqueous NaOH, dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (20-40% EtOAc-hexanes gradient) gave alcohol 35 contaminated with approximately 10% 3-bromophenol. Yield (1.59 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.43-1.84 (m, 12H). Step 3: The alcohol 35 was coupled with N-allyl-2,2,2-trifluoroacetamide (30) according to the method used in Example 10, except that it was heated for 18 h. Purification by flash chromatography (20 to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave the amide 36 as a pale yellow solid. Yield (0.81 g, 63%). XH NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6 .17 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.16 (s, 1H) , 1.41-1.85 (m, 12H). Step 4: Amide 36 was hydrogenated according to the method used in Example 10, except it was allowed to react for 80 min. Purification by flash chromatography (20 to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave amide 37, which crystallized on standing to give white crystals. Yield (0.7850 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 6 .20 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.42-1.95 (m, 14H). Step 5: Amide 37 was deprotected according to the method used in Example 10, except it was allowed to react for 22.5 h. Purification by flash chromatography (5:5:1 EtOAc: hexanes: 7 M NH 3 in MeOH) gave Example 11 as a colorless oil which crystallized on drying to form white crystals. Yield (0.2715 g, 47%): XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73-6.89 (m, 3H), 4 .32 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.32-1.72 (m, 16H). EXAMPLE 12 PREPARATION OF 1-((3-(3-AMINO-1-HYDROXYPROPYLPHENOXY)METHYL) CYCLOHEXANOL Step 1: 3-hydroxybenzaldehyde (11) was coupled with alcohol 27 according to the method used in Example 2, except alcohol 27 was used as the limiting reagent and the mixture was stirred for 64 h. Purification by flash chromatography (10 to 30% EtOAc-hexanes gradient) gave 347-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-ylmethoxy)-benzaldehyde as an oil. Yield (0.90 g, 52%): NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.98 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.19-7.22 (m , 1H), 4.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 3.6 Hz, 1H ), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H). Step 2: To a -78°C solution of acetonitrile (240 µl, 4.6 mmol) in THF under argon, a solution of LDA (2.2 ml of a 2 M solution in heptane/THF/ethylbenzene) was added , 4.4 mmol). The resulting mixture was stirred at -78°C for 30 min. In a separate flask, a solution of 3-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-ylmethoxy)benzaldehyde (0.90 g, 4.1 mmol) in THF was cooled to -78°C under argon. The freshly prepared lithium acetonitrile solution described above was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78°C for 30 min, and then allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was quenched with the addition of brine followed by 1 M HCl (4 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organics were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 75% EtOAc-hexanes gradient) gave 3-(3-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-ylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropanenitrile as an oil. Yield (0.340 g, 32%): TH NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ), 2.34 (br s, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H) . Step 3: To an ice-cold mixture of 3-(3-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-ylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropanenitrile (0.340 g, 1.3 mmol) in THF was added LiAlH4 (1 .95 ml of a 2M solution in THF, 3.9 mmol). After warming to room temperature, the reaction was stirred for 2 h. The mixture was cooled on ice and quenched with the addition of solutions of saturated aqueous Na 2 SO 4 (0.5 ml) and NH 3 (1 ml of a 7 M solution in MeOH). After stirring for 15 min, the mixture was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (2:2:1 EtOAc:hexanes:7M NH3 in MeOH) gave Example 12 as an oil. Yield (0.240 g, 66%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 ( br s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.38-1.63 (m, 12H) , 1.18-1.22 (m, 2H) EXAMPLE 13 PREPARATION OF 1-((3-(3-AMINO-1-HYDROXYPROPYL)PHENOXY)METHYL)CYCLOHEPTANOL 1-((3-(3-Amino-1-hydroxypropyl)phenoxy)methyl)cycloheptanol was prepared according to the method used in Scheme 9: SCHEME 9 Step 1: To a -78°C solution of alcohol 35 (550 mg, 1.83 mmol) in THF under argon was added n-BuLi (1.8 ml of a 2.5 M solution in hexanes, 4, 0 mmol) dropwise. After stirring the reaction mixture for 25 min, DMF (0.6 ml, 7.3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at -78°C for 1 h. One M aqueous HCl (2 ml) was added, followed by EtOAc (50 ml). The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (step gradient 5, 30, 50% EtOAc-hexanes) gave the aldehyde 38 as a colorless oil. Yield (0.160 g, 35%): NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.98 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 1H) ), 3.84 (s, 2H), 1.42-1.83 (m, 12H). Step 2: To a -78°C solution of LDA (3.3 ml of a 2M solution in THF, 6.6 mmol) in THF (10 ml), was added acetonitrile (0.34 ml, 6, 6 mmol). After stirring for 30 min at -78°C, a solution of aldehyde 38 (0.16 g, 0.65 mmol) in THF (5 ml) was added. The resulting mixture was stirred for 45 min, then quenched with an aqueous NH40AC solution. After warming to room temperature, the mixture was extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (step gradient 10, 30, 50, 75% EtOAc-hexanes) gave alcohol 39 as a colorless oil. Yield (0.14 g, 75%): NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 3H), 5. 02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (br s, 1H), 2 .11 (br s, 1H), 1.42-1.85 (m, 12H). Step 3: The alcohol 39 was reduced according to the method used in Example 12, except that the reaction mixture was stirred at 0°C for 1.5 h. After the mixture was quenched, NH3 (3 ml of a 7M solution in MeOH) and EtOAc were added, and the mixture was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by chromatography (2:2:1 EtOAc:hexanes:7M NH3-MeOH) gave Example 13 as a colorless oil. Yield (0.090 g, 64%): 2H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.24-7.28 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 7 .2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2. 98-3.20 (m, 2H), 1.42-2.07 (m, 18H). EXAMPLE 14 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEPTYLMETOXY)Phenyl)PROPAN-1-AMINE 3-(3-(Cycloheptylmethoxy)phenyl)propan-1-amine was prepared according to the method described in Example 10. Step 1: Cycloheptylmethanol was coupled with 3-bromophenol according to the method used in Example 10. After concentration under reduced pressure, hexanes were added. The mixture was stirred and sonicated, then the precipitate was removed by filtration and the solids washed with hexanes. The combined filtrates were concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave ((3-bromophenoxy)methyl)cycloheptane. (Yield 1.0697 g, 56%): XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.12 (t, J = 8.4, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6. 82 (dq, J = 8.0, 1.2, 1H), 3.70 (d, J = 6.4, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.81-1 1.88 (m, 2H), 1.42-1.72 (m, 8H), 1.24-1.34 (m, 2H). Step 2: ((3-Bromophenoxy)methyl)cycloheptane was coupled with N-allyl-2,2,2-trifluoroacetamide according to the method used in Example 10, except that the mixture was heated for 23 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between EtOAc and water. The combined organics were washed with water and brine, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10% EtOAc-hexanes) gave (E)-N-(3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)allyl)-2,2,2-trifluoroacetamide. Yield (0.7015 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6 .81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.12-6 .19 (n, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92-2.10 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.42-1.76 (n, 8H), 1.24-1.36 (n, 2H). Step 3: (E) -N-(3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)allyl)-2,2,2-trifluoroacetamide was hydrogenated according to the method used in Example 10. After hydrogenation, solids were removed by filtration through silica gel (EtOAc rinse) and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (0 to 50% EtOAc-hexanes) gave N-(3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)propyl)-2,2,2-trifluoroacetAmide. Yield (0.55 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 6 .19 (br s, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz , 2H), 1.82-2.10 (n, 4H), 1.44-1.74 (tn, 8H), 1.20-1.34 (m, 3H). Step 4: N-(3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)propyl)-2,2,2-trifluoroacetamide was deprotected according to the method used in Example 10, except that the MeOH:water mixture was 4: 1. After extractive development, the residue was dissolved in hexanes, filtered through Celite and concentrated under reduced pressure. Example 14 was isolated in pure form without further manipulation. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz , 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.43-2.02 (m, 15H), 1.23 -1.33 (m, 2H). EXAMPLE 15 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(CYCLOHEPTYLMETOXY)PHENYL)PROPAN-1-OL 3-Amino-1-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)propan-1-ol was prepared according to the method used in Example 12. Step 1: To an ice-cold solution of cycloheptylmethanol (5.244g, 40.9mmol), triphenylphosphine (10.73 g, 40.9 mmol) and 3-hydroxybenzaldehyde (11) (5.0 g, 40.9 mmol) in THF (50 ml), was added diethyl azodicarboxylate (9.097 g, 44.99 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, and it was stirred overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in 20% diethyl ether-hexanes. Solids were removed by filtration, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (5% EtOAc-hexanes) gave 3-(cycloheptylmethoxy)benzaldehyde as a colorless oil. Yield (3.9 g, 41%); XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt , J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.93 (n, 1H), 1.76-1. 82 (m, 2H), 1.22-1.68 (m, 10H) Step 2: To a -78°C solution of LDA (10 ml of a 2M solution in heptane/THF/ethylbenzene, 20 .09 mmol) in THF (30 ml), acetonitrile (0.97 ml, 18.41 mmol) was added dropwise over approximately 2 min After stirring for 15 min, a solution of 3-(cycloheptylmethoxy)benzaldehyde (3 ) .89 g, 16.74 mmol) in THF (20 mL) was added. The reaction was allowed to warm to 0 °C over 2 h, then it was quenched with the addition of saturated aqueous NH 4 Cl (30 ml) The mixture was extracted with EtOAc twice. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (20% EtOAc-hexanes) gave 3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)-3 -hydroxypropanenitrile as a colorless oil Yield (2.102 g, 46%): 1H NMR (400 MH z, DMSO-dJ Ô 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz) , 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61- 1.67 (m, 2H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 2H).* Step 3: 3-(3-(Cycloheptylmethoxy)phenyl)- 3-hydroxypropanenitrile was reduced according to the method used in Example 4, except that the reaction was stirred for 1 h at room temperature. The mixture was quenched with saturated aqueous Na2SO4, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by chromatography (7M 10% NH3 in MeOH-dichloromethane) gave Example 15 as a colorless oil. Yield (1.23 g, 58%): XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz) , 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H) ), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.37-1.68 (m, 10H), 1.20-1.29 (m, 2H). EXAMPLE 16 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(CYCLOHEPTYLMETOXY)Phenyl)PROPAN-1-ONE 3-amino-1-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)propan-1-one was prepared according to the method used in Example 5. Step 1: The protection of 3-amino-1-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl )propan-1-ol was carried out according to the method used in Example 5, except that the reaction mixture was stirred overnight. After the mixture was concentrated under reduced pressure, purification by flash chromatography (30% EtOAc-hexanes) gave tert-butyl 3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropylcarbamate as a clear oil. Yield (0.552 g, 81%): NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.71 -6.75 (m, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ), 2.94 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.29 (m, 2H) Step 2: To a solution of tert-butyl 3-(3- (cycloheptylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropylcarbamate (0.550 g, 1.46 mmol) in dichloromethane (20 ml), Celite (est. 3-4 g) and pyridinium chlorochromate (0.377 g, 1.75 mmol) were added. After stirring overnight at room temperature, solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure Purification by flash chromatography (5% EtOAc-hexanes) gave tert-butyl 3-(3-(cycloheptylmethoxy) )phenyl)-3-oxopropylcarbamate as a clear oil Yield (0.50 g, 91%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7 .41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ), 3.24 (dt, J = 6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H) , 1.77-1.83 (m, 2H), 1.16-1.68 (m, 191).* Step 3: HCl gas was bubbled for 1-2 min through an ice-cold solution of tert. butyl 3-(3-(cycloheptylmethoxy)phenyl)-3-oxopropylcarbamate (0.495g, 1.318mmol) in EtOAc (approximately 20ml). The reaction mixture was warmed to room temperature. After stirring overnight, the mixture was diluted with diethyl ether (approximately 30 ml). The white solid was collected by filtration, washed with diethyl ether and hexanes and dried under vacuum for 4 h. Example 16 was isolated as a white solid. Yield (0.285 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br s, 3H), 7.52 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1, 2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 5.6 Hz , 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.38-1.59 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 2H).* EXAMPLE 17 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(2-PROPYLPENTYLOXY)Phenyl)PROPAN- 3-Amino-1-(3-(2-propylpentyloxy)phenyl)propan-1-ol was prepared according to the methods used in Examples 4 and 20. Step 1: Coupling of 3-hydroxybenzaldehyde with 4-heptanol was performed according to the method used for Example 4. Purification by flash chromatography (5% EtOAc-hexanes) gave 3-(2-propylpentyloxy)benzaldehyde as a pale yellow oil. Yield (1.55 g, 54%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 5 7.40-7, 41 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.27-1.43 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H) Step 2: The reaction of 3-(2-propylpentyloxy)benzaldehyde with acetonitrile was carried out according to the method used 10 for Example 20. Purification by flash chromatography (20% EtOAc-hexanes) gave 3-hydroxy-3-(3-(2-propylpentyloxy)phenyl)propanenitrile as a clear oil Yield (1.05 g, 59%): 1H NMR (DMSO-d^) Ô 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 15 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5/87 (br s, 1H), 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.2, 6 0.8Hz, 1H), 1.74 (quint., J=5.6Hz, 1H), 1.26-1.40 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H). Step 3: Reduction of 3-hydroxy-3-(3-(2-propylpentyloxy)phenyl)-propanenitrile and purification of the resulting product was carried out s according to the procedure given for Example 15. 3-Amino-1-(3-(2-propylpentyloxy)phenyl)propan-1-ol was isolated as a clear oil. Yield (0.515 g, 50%): 1H NMR (400 25 MHz, DMSO-dJ δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6 .76 (ddd, J = 10.8, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64 (q, 8.8 Hz, 2H), 1.28-1.45 (m, 8H), 0.87-0.92 (m, 6H) * EXAMPLE 18 PREPARATION OF 1-((3-(2-AMINOETOXY)PHENOXY) ) METHYL) CYCLOHEPTANOL 1-((3-(2-Aminoethoxy)phenoxy)methyl)cycloheptanol was prepared according to the method described in Scheme 10: SCHEME 10 Step 1; A mixture of epoxide 34 (300 mg, 2.4 mmol), phenol 24 (0.750 g, 2.64 mmol), Cs2CO3 (0.860 g, 2.64 mmol) and DMSO (1 ml) was heated to 120°C for 16 h. After cooling to room temperature, 1 M aqueous HCl (2.6 ml) was added. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water. The combined organics were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (step gradient 5, 30, 50% EtOAc-hexanes) gave compound 40 as an oil. Yield (0.130 g, 13%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.14 (t , J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5. 6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.25-2.05 (m, 13H) Step 2: To a mixture of Compound 40 (0.110 g, 0.27 mmol) in EtOH (10 ml), hydrazine hydrate (1 ml, 17.7 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h. After concentration under reduced pressure, the residue was partitioned between EtOAc and water. with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure Purification by flash chromatography (5:5:1 EtOAc:hexanes:7M NH3 in MeOH) gave Example 18 as a solid.Yield (0.040 g, 53%) : XH NMR (400 MHz, DMSO-d') δ 7.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.36 (s, 1H) , 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.32-1.74 ( m, 15H). EXAMPLE 19 PREPARATION OF N-(3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl )-3- HYDROXYPROPIL)-ACETAMIDE N-(3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropyl)acetamide was prepared according to the method shown in Scheme 11: SCHEME 11 phenyl) propan-1-ol (0.91 g, 3.5 mmol) in THF (3 ml) at room temperature, triethylamine (730 µl, 5.3 mmol) and a solution of acetic anhydride (39 mg,) were added. 3.8 mmol) in THF (2 ml). The reaction was stirred at room temperature for 2 h, then partitioned between EtOAc and water. The combined organic layers were washed with water and brine, then dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give Example 19 as a waxy white solid. Yield (0.100 g, 9%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6, 1H) , 6.82-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 1 .73-1.81 (m, 5H), 1.61-1.71 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H) .* EXAMPLE 20 PREPARATION OF 4-((3-(3-AMINO-1-HYDROXYPROPYL)PHENOXY)METHYL) HEPTAN-4-OL 4-((3-(3-Amino-1-hydroxypropyl)phenoxy)methyl)heptan-4-ol was prepared according to the method shown in Scheme 12: SCHEME 12 Step 1: Heptan-4-one (41) was reacted with trimethyl sulfoxonium iodide according to the method used in Example 11 to generate the epoxide 42. This compound was carried on to the next step without further purification. Step 2: Epoxide 42 was reacted with 3-bromophenol (17) according to the method used in Example 18. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between EtOAc and water. The combined organics were washed with water and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (step gradient EtOAc-hexanes 5, 20, 30, 50%) gave bromide 43 as an oil. Yield (0.670 g, 57%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6. 94-6.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.22-1.39 ( m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H) Step 3: Bromide 43 was carbonylated according to the method used in Example 13, except that the initial reaction time with n-Buli was 45 min Purification by flash chromatography (step gradient of EtOAc-hexanes 3.19, 30, 50%) gave the aldehyde 44 as an oil Yield (0.250 g, 45%): XH NMR (400 MHz, DMSO) -dJ δ 9.99 (s, 1H), 7.74-7.55 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.47-1.50 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H) Step 4 : Aldehyde 44 was reacted with acetonitrile according to the method used in Example 13. Purification by flash chromatography (step gradient EtOAc-hexanes 7, 30, 50, 75%) gave nitrile 45 as an oil. g, 36%): NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6, 96-7.00 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 1.46-1. 51 (m, 4H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.87 (t, J=9.2 Hz, 6H). Step 5: Nitrile 45 was reduced according to the method used in Example 12, except that the reaction was stirred for 1.5 h after allowing it to warm to room temperature. The reaction mixture was quenched with the addition of saturated aqueous Na2SO4. NH 3 -MeOH (3 ml of a 7 M solution) was added, the mixture was dried over solid Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (EtOAc:hexanes:(7M NH3 in MeOH) 4:4:1.2) gave Example 20 as an oil. Yield (0.080 g, 79%): XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6 .74-6.80 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.37- 3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.22-1.67 (m, 12H), 0.87 (t, J = 9.2 Hz, 6H) . EXAMPLE 21 PREPARATION OF 4-((3-(3-AMINOPROPYL)PHENOXY)METHYL)HEPTAN-4-OL 4-((3-(3-aminopropyl)phenoxy)methyl)heptan-4-ol was prepared according to the method described in Example 32 and Scheme 16 and by the method used in Example 18. Step 1: The coupling of 2, 2-dipropyloxirane (0.36 g, 2.8 mmol) with compound 58 (0.5 g, 1.78 mmol) according to the method used in Example 18 gave 2-(3-(3-(2- hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl)propyl)isoindoline-1,3-dione, which was used directly in the subsequent reaction without purification. Step 2: Deprotection of 2-(3-(3-(2-hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl)propipisoindoline-1,3-dione according to the method used in Example 18 generated 4-((3-(3) - aminopropyl)phenoxy)methyl)heptan-4-ol as a colorless oil Yield (0.28 g, 56% over 2 steps): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (t, J = 8 0.4Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6Hz , 2H), 2.63 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.32- 1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 6H) EXAMPLE 22 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-((1-HYDROXYCYCLOHEXYL)METOXY)PHENYL)PROPAN- canvas 3-Amino-1-(3((1-hydroxycyclohexyl)methoxy)phenyl)propan-1-one is prepared according to the method described in Scheme 13. SCHEME 13 EXAMPLE 23 PREPARATION OF 3-AMlNO-1-(3-((1-HYDROXYCYCLOHEPTYL)METOXY) PHENYL)PROPAN-1-ONE 3-Amino-1-(3-((1-hydroxycycloheptyl)methoxy)phenyl)propan-1-one was prepared according to the method described in Example 5. Step 1: Protection of Example 20 generated tert-butyl 3- hydroxy-3-(3-(2-hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl)propylcarbamate, which was used in the next step without purification. Step 2: Oxidation of tert-butyl 3-hydroxy-3-(3-(2-hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl)propylcarbamate gave tert-butyl 3-(3-(2-hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl) -3-oxopropylcarbamate as a colorless oil. Yield (0.058 g, 86% over 2 steps): NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, <7= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3. 42 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-2.0 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 13H), 0.84-0.97 (m, 6H). Step 3: Deprotection of tert-butyl 3-(3-(2-hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl)-3-oxopropylcarbamate gave Example 23 as a white solid. Yield (0.03 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H) ), 7.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.24-3.45 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 6H). EXAMPLE 24 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(2-HYDROXY-2-PROPYLPENTYLOXI) PHENYL)PROPAN-1-ONE 3-Amino-1-(3-(2-hydroxy-2-propylpentyloxy)phenyl)propan-1-one was prepared according to the method described in Example 5. Step 1: The protection of 1-((3 -( 3-amino-1-hydroxypropyl)phenoxy)methyl)cycloheptanol generated tert-butyl 3-hydroxy-3-(34(1-hydroxycycloheptyl)methoxy)phenyl)propylcarbamate, which was used in the next step without purification. Step 2: Oxidation of tert-butyl 3-hydroxy-3-(34(1-hydroxycycloheptyl)methoxy)phenyl)propylcarbamate generated tert-butyl 3-(3-((1-hydroxycycloheptyl)methoxy)phenyl)-3-oxopropylcarbamate as a colorless oil. Yield (0.095 g, 89% over 2 steps): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t , J=6.8Hz, 2H), 1.48-1.86 (m, 12H), 1.41 (s, 9H). Step 3: Deprotection of tert-butyl 3-(3-((1-hydroxycycloheptyl)methoxy)phenyl)-3-oxopropylcarbamate gave Example 24 as a white solid. Yield (0.05 g, 66%): XH NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7 .19 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3. 32 (t, J = 5.6Hz, 2H), 1.44-1.88 (m, 12H). EXAMPLE 25 PREPARATION OF 2-(3-(2-PROPYLPENTYLOXY)PHENOXY)ETANAMINE 2-(3-(2-Propylpentyloxy)phenoxy)ethanamine was prepared according to the method described in Examples 2 and 18. Step 1: Coupling 2-propylpentylmethanesulfonate (0.2 g, 1.1 mmol) with Compound 24 (0.28 g, 1.1 mmol) according to the method used in Example 18 gave 2-(2-(3-(2-propylpentyloxy)phenoxy)ethyl)isoindoline-1,3-dione as a colorless oil . Yield (0.21 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82-7.88 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 ( t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 6 0.0Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.0Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H), 0 .86-0.92 (m, 6H). Step 2: Deprotection of 2-(2-(3-(2-propylpentyloxy)phenoxy)ethyl)isoindoline-1,3-dione according to the method used in Example 18 gave Example 25 as a colorless oil. Yield (0.11 g, 82%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO) Ô 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H) , 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, <7 = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H) . EXAMPLE 26 PREPARATION OF 1-((3 -(2 -AMINOETOXY)PHENOXY)METHYL)CYCLOHEXANOL 1-((3-(2-aminoethoxy)phenoxy)methyl)cyclohexanol was prepared according to the method described in Example 18. Step 1: Coupling of 1-oxaspiro[2.5]octane (0.34 g, 3 mmol) with phenol 24 (0.28 g, 1 mmol) according to the method used in Example 18 gave 2-(2-(3-((1-hydroxycyclohexypmethoxy)phenoxy)ethyl)isoindoline-1,3-dione, which was used directly in subsequent reaction without purification Step 2: Deprotection of 2-(2-(3-(1-hydroxycyclohexypmethoxy)phenoxy)ethyl)isoindoline-1,3-dione according to the method used in Example 18 generated 1- ((3-(2-aminoethoxy)phenoxy)methyl)cyclohexanol as a colorless oil. Yield (0.22 g, 83% over 2 steps): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.55 (m, 3H), 5.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz , 2H), 3.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 10H), 1.24-1.36 ( m, 2H) EXAMPLE 27 PREPARATION OF 4-((3-(2-AMINOETHOXY)PHENOXY)METHYL)HEPTAN-4-OL 4-((3-(2-aminoethoxy)phenoxy)methyl)heptan-4-ol was prepared according to the method described in Example 18. EXAMPLE 28 PREPARATION OF (R)-3-AMINO-1-(3-( CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)PROPAN-1-OL (R)-3-Amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol was prepared according to the method shown in Scheme Step 1: To a solution of 3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol (3.76 g, 14.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 ml) was added diisopropylethylamine (3.0 ml, 17.2 mmol) and a solution of 9-fluorenylmethoxycarbonyl chloride (4.09 g, 15.8 mmol) in CH2 Cl2 (5 ml). The reaction mixture was stirred for 30 min, then concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (20 to 70% EtOAc-hexanes gradient) gave alcohol 46 as an oil. Yield (5.02 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz , 2H), 7.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.21 ( d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 3H), 3.74 (d, J=8 0.0Hz, 2H), 3.06 (q, J=9.2Hz, 2H), 1.69-1.82 (m, 8H), 0.98-1.30 (m, 6H). 2: To a solution of alcohol 46 in CH 2 Cl 2 (50 ml) was added MnO 2 (18.2 g, 209 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. 57.8 mmol) and CH 2 Cl 2 (40 ml) were added, and stirring was continued for 64 h. Solids were removed from the mixture by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. -hexanes 10 to 50%) gave ketone 47 as an oil Yield (3.49 g, 70%): TH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H ), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.26 -31 (m, 3H), 7.1 5-7.20 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.79 (q, J = 6, 0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 0. 91-1.26 (m, 6H). Step 3: Preparation of solution of (-)-B-chlorodiisopinocampheylborane ((-)-DIP-C1): To an ice-cold solution of (-)-a-pinene (7.42 g, 54.56 mmol) in hexanes ( 5 ml) under argon, chloroborane-methyl sulfide complex (2.55 ml, 24.46 mmol) was added over 1.5 min. The mixture was stirred for 2.5 min, and then allowed to warm to room temperature over 3 min. The reaction mixture was heated at 30°C for 2.5 h. The resulting solution was approximately 1.5M.
A uma solução a -25°C de cetona 47 (1,23 g, 2,53 mmol) e diisopropil etilamina (0,110 ml, 0,63 mmol) em THF (10 ml), foi adicionada uma solução de (-)-DIP-Cl (3,0 ml da solução de 1,5 M preparada acima, 4,5 mmol). Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até 0°C ao longo de 11 min, e depois até a temperatura ambiente ao longo de 45 min. Ela foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, e depois dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 70%) gerou o álcool 48. Rendimento (0,896 g, 73%). Etapa 4: A uma solução de álcool 48 (0,896 g, 1,85 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (0,31 ml, 2,07 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 50:10:40 a 0:20:80 hexanos: 7 M NH3 em MeOH: EtOAc) gerou o Exemplo 21 como um óleo. Rendimento (0,280 g, 58%): Os dados de 1H RNM eram consistentes com aos do Exemplo 4. HPLC quiral 96,9% do enantiômero principal (AUC), tR = 29,485 min (enantiômero secundário: 3,1%, tR = 37,007 min), [a]D = +19,66 (26,7°C, c = 1,125 g/100 ml em EtOH).To a -25°C solution of ketone 47 (1.23 g, 2.53 mmol) and diisopropyl ethylamine (0.110 ml, 0.63 mmol) in THF (10 ml) was added a solution of (-)- DIP-Cl (3.0 ml of the 1.5 M solution prepared above, 4.5 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to 0°C over 11 min, then to room temperature over 45 min. It was stirred at room temperature for 2 h, then partitioned between EtOAc and saturated aqueous NaHCO 3 . The combined organics were washed with brine, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 70% EtOAc-hexanes gradient) gave alcohol 48. Yield (0.896 g, 73%). Step 4: To a solution of alcohol 48 (0.896 g, 1.85 mmol) in THF (10 ml), was added 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.31 ml, 2, 07 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 30 min, then concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient 50:10:40 to 0:20:80 hexanes: 7 M NH 3 in MeOH: EtOAc) gave Example 21 as an oil. Yield (0.280 g, 58%): 1H NMR data were consistent with those of Example 4. Chiral HPLC 96.9% major enantiomer (AUC), tR = 29.485 min (secondary enantiomer: 3.1%, tR = 37.007 min), [α]D = +19.66 (26.7°C, c = 1.125 g/100 ml in EtOH).
Determinação da estereoquímica absoluta A estereoquímica absoluta do Exemplo 28 foi determinada pelo método mostrado no Esquema 15, em que o Exemplo 28 e (R)-3-amino-l-fenilpropan-l-ol foram sintetizados a partir de um intermediário comum (fenol 53). A rotação óptica de (R)-3-amino-l-fenilpropan-l-ol combinava com o valor relatado na literatura (Mitchell, D.; Koenig, T. M. Synthetic Communications, 1995, 25(8), 1.231- 1.238). ESQUEMA 15
Etapa 1: A uma solução a -50°C de terc-butóxido de potássio (26 ml de uma solução de 1,0 M em THF, 26 mmol) em THF (10 ml), foi adicionada acetonitrila (1,25 ml, 23,75 mmol) ao longo de 5 min, e depois a mistura foi agitada por 45 min.Determination of Absolute Stereochemistry The absolute stereochemistry of Example 28 was determined by the method shown in Scheme 15, where Example 28 and (R)-3-amino-1-phenylpropan-1-ol were synthesized from a common intermediate (phenol 53). Optical rotation of (R)-3-amino-1-phenylpropan-1-ol matched the value reported in the literature (Mitchell, D.; Koenig, TM Synthetic Communications, 1995, 25(8), 1.231-1.238). SCHEME 15 Step 1: To a -50°C solution of potassium tert-butoxide (26 ml of a 1.0 M solution in THF, 26 mmol) in THF (10 ml), was added acetonitrile (1.25 ml, 23.75 mmol) over 5 min, and then the mixture was stirred for 45 min.
Uma solução de aldeído 49 (4,11 g, 19,93 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada ao longo de 3-5 min. A reação foi agitada a -50°C por 10 min, e depois deixou-se que se aquecesse até 0°C e foi agitada por 25 min. Uma solução de NH4CI aquoso 30% (30 ml) foi adicionada, e deixou-se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com MTBE e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 70%) gerou nitrila 50 como um óleo. Rendimento (2,78 g, 57%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 5,90 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H) , 5,43 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,82 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,49-3,53 (n, 1H) , 2,73-2,88 (m, 2H) , 1,49- 1,88 (m, 6H). Etapa 2: A uma solução gelada de nitrila 50 (2,78 g, 11,25 mmol) em éter dietílico (50 ml), foi adicionada uma solução de LiAlH4 (10 ml de uma solução de 2,0 M em THF, 20 mmol), e a reação foi agitada por 10 min. A mistura de reação foi extinta com a adição lenta de Na2SO4 aquoso saturado, e depois agitada a 0°C até que um precipitado branco se formasse (aproximadamente 40 min). A solução foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar 3- amino-1-(3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilóxi)fenil)propan-l-ol como um óleo. Esse material foi usado na etapa sintética seguinte sem purificação. Rendimento (2,87 g, quant.).A solution of aldehyde 49 (4.11 g, 19.93 mmol) in THF (10 ml) was added over 3-5 min. The reaction was stirred at -50°C for 10 min, then allowed to warm to 0°C and stirred for 25 min. A solution of 30% aqueous NH 4 Cl (30 ml) was added, and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was extracted with MTBE and the combined organics were washed with water and brine, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 70% EtOAc-hexanes gradient) gave nitrile 50 as an oil. Yield (2.78 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 4.4, 2, 0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz , 1H), 3.49-3.53 (n, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 1.49-1.88 (m, 6H) Step 2: To an ice-cold solution of nitrile 50 (2.78 g, 11.25 mmol) in diethyl ether (50 ml), a solution of LiAlH4 (10 ml of a 2.0 M solution in THF, 20 mmol) was added, and the reaction was stirred for 10 min The reaction mixture was quenched by the slow addition of saturated aqueous Na 2 SO 4 , then stirred at 0°C until a white precipitate formed (approximately 40 min) The solution was dried over MgSO 4 and concentrated under pressure reduced to give 3-amino-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phenyl)propan-1-ol as an oil. This material was used in the next synthetic step without purification. g, quant.).
A uma solução de 3-amino-l-(3-(tetrahidro-2H-piran-2- ilóxi)fenil)propan-l-ol (2,87 g, aproximadamente 11,25 mmol) em THF (20 ml) , foi adicionado trifluoracetato de etila (2,7 ml, 22,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 min, e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou trifluoracetamida 51 como um óleo. Rendimento (3,05 g, 78% para duas etapas) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) Ô 9,32 (br s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,96 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 5,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 4,48- 4,56 (m, 1H) , 3,71-3,77 (m, 1H) , 3,49-3,54 (m, 1H) , 3,22 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 1,48-1,87 (m, 8H). Etapa 3: A uma solução de trifluoracetamida 51 (3,05 g, 8,78 mmol) em CH2C12 (50 ml) foi adicionado MnO2 (20,18 g, 232 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 67 h. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar a cetona 52 como um óleo. Esse material foi usado na etapa sintética seguinte sem purificação. Rendimento (2,4737 g, 82%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,40 (br s, 1H) , 7,53- 7,58 (m, 2H) , 7,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,26-7,29 (m, 1H) , 5,54 (t, J = 3,64 Hz, 1H), 3,69-3,74 (m, 1H), 3,28-3,56 (m, 3H) , 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,50-1,87 (m, 6H) . Etapa 4: A uma solução gelada de cetona 52 (1,95 g, 5,65 mmol) em THF (12 ml) , foram adicionados diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol) e (-)-DIP-Cl (preparação descrita acima; 6,0 ml de uma solução de 1,67 M em hexanos, 10,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 h, e depois (-)-DIP-Cl adicional (2,0 ml, 3,3 mmol) foi acrescentado. A mistura de reação foi agitada por 15 min, e depois mais (-)-DIP-Cl (2,0 ml, 3,3 mmol) foi adicionado. Após agitação por mais 1 hora, mais (-)-DIP-Cl (1,0 ml, 1,7 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada por 15 min. A mistura de reação foi derramada em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea duas vezes (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 100%; gradiente de EtOAc-hexanos 30 a 80%) gerou fenol 53 como um óleo. Rendimento (1,23 g, 83%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,43 (br s, 1H) , 7,22 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 6,82-6,87 (m, 2H) , 6,76 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,79-4,83 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,37-3,44 (m, 1H), 2,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 1,92-1,99 (m, 2H). Etapa 5: A uma solução de fenol 53 (0,2004 g, 0,76 mmol) em DMF (5 ml), foram adicionados K2CO3 (0,1278 g, 0,93 mmol) e (bromometil)ciclohexano (0,1547 g, 0,87 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 25 min, e depois a 60°C por 4 h, 20 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou (R)-N-(3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropil)-2,2,2-trifluoracetamida como um óleo. Rendimento (0,0683 g, 25%): TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,47 (br s, 1H) , 7,24 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 6,79-6,87 (m, 3H) , 4,80-4,81 (m, 1H) , 3,73 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,57-3,64 (m, 1H) , 3,34-3,40 (m, 1H) , 2,63 (s, 1H) , 1,68-2,01 (m, 8H) , 1,17-1,34 (m, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H). Etapa 6: A uma solução de (R) -N- (3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropil)-2,2,2- trifluoracetamida (0,0683 g, 0,19 mmol) em MeOH-H2O (2:1, 6 ml), foi adicionado K2CO3 (1,22 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A reação foi então aquecida a 50°C por 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 50:10:40 a 0:20:80 de hexanos: 7 M NH3 em MeOH: EtOAc) gerou o Exemplo 28 como um óleo. Rendimento (0,0353 g, 71%) : os dados de 1H RNM eram consistentes com os do Exemplo 4. [ot0]D = +17,15 (23,8°C, c = 1,765 g/100 ml em EtOH). Preparação de (R)-3-amino-l-fenilpropan-l-ol a partir do fenol 53: Etapa 1: A uma solução gelada de fenol 53 (0,3506 g, 1,33 mmol) em CH2C12 (10 ml) , foram adicionadas diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) e uma solução de anidrido trifluormetanossulfônico (0,23 ml, 1,37 mmol) em CH2C12 (0,75 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1,5 h. A mistura foi dividida entre CH2C12 e água, e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 80%) gerou o triflato 54 como um óleo. Rendimento (0,4423 g, 84%). Etapa 2: A uma solução de triflato 54 (0,4380 g, 1,1 mmol) em DMF (6 ml), foi adicionada trietilamina (0,8 ml, 5,7 mmol) e depois ácido fórmico (0,17 ml, 4,4 mmol) lentamente, e a mistura foi agitada por 3 min. 1,3- Bis(difenilfosfino)propano (dppp, 0,0319 g, 0,077 mmol) e paládio acetato (0,0185 g, 0,082 mmol) foram adicionados, e a mistura foi desgaseifiçada três vezes (ciclo de vácuo/argônio) . A reação foi aquecida a 60°C por 2 h, 20 min, e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 70%) gerou (R)-2,2,2-triflúor-N-(3- hidróxi-3-fenilpropil)acetamida como um óleo. Rendimento (0,2348 g, 86%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,33 (br s, 1H) , 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,4, 2,8, 0,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 3,19-3,28 (m, 2H) , 1,71-1,86 (m, 2H) . (R)-2,2,2-Triflúor-N-(3-hidróxi-3-fenilpropil) acetamida foi desprotegida de acordo com o método para a síntese do Exemplo 28, Esquema 15. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 50:10:40 a 0:20:80 de hexanos: 7 M NH3 em MeOH: EtOAc) gerou (R)-3-amino-l- fenilpropan-1-ol como um óleo. Rendimento (0,1035, 72%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,31-7,38 (m, 4H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 4,94 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 3,05-3,10 (m, 1H) , 2,91-2,97 (m, 1H) , 2,62 (br s, 3 H) , 1,82-1,89 (m, 1H) , 1,70-1,79 (m, 1H).To a solution of 3-amino-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)phenyl)propan-1-ol (2.87 g, approximately 11.25 mmol) in THF (20 ml), ethyl trifluoroacetate (2.7 ml, 22.6 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 50 min, then concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave trifluoroacetamide 51 as an oil. Yield (3.05 g, 78% for two steps): XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) Ô 9.32 (br s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6. 96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz , 1H), 5.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48-1 .87 (m, 8H). Step 3: To a solution of trifluoroacetamide 51 (3.05 g, 8.78 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 mL) was added MnO 2 (20.18 g, 232 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 67 h . Solids were removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give ketone 52 as an oil. This material was used in the next synthetic step without purification. Yield (2.4737 g, 82%): NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 9.40 (br s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J =6.4Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 5.54 (t, J = 3.64Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H) , 3.28-3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50-1.87 (m, 6H) Step 4: To an ice-cold solution of ketone 52 (1.95 g, 5.65 mmol) in THF (12 ml), diisopropylethylamine (0.25 ml, 1.44 mmol) and (-)-DIP-Cl were added (preparation described above; 6, 0 ml of a 1.67 M solution in hexanes, 10.2 mmol) The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 h, and then additional (-)-DIP-Cl (2.0 ml, 3 .3 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 15 min, and then more (-)-DIP-Cl (2.0 ml, 3.3 mmol) was added. -)-DIP-Cl (1.0 mL, 1.7 mmol) was added, and stirring was continued for 15 min. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NaHCO3 and extracted with EtOAc. The combined organics were washed with Saturated aqueous NaHCO3 and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography twice (10 to 100% EtOAc-hexanes gradient; 30 to 80% EtOAc-hexanes gradient) gave phenol 53 as an oil. Yield (1.23 g, 83%): XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (br s, 1H), 7.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82- 6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H) , 3.59-3.66 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.48 (d, J=2.4Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H). Step 5: To a solution of phenol 53 (0.2004 g, 0.76 mmol) in DMF (5 ml), K2CO3 (0.1278 g, 0.93 mmol) and (bromomethyl)cyclohexane (0.1547) were added g, 0.87 mmol). The mixture was stirred at 50°C for 25 min, then at 60°C for 4 h, 20 min. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave (R)-N-(3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropyl)-2,2,2-trifluoroacetamide as an oil . Yield (0.0683 g, 25%): TH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (br s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79- 6.87 (m, 3H), 4.80-4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H) , 3.34-3.40 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.68-2.01 (m, 8H), 1.17-1.34 (m, 3H), 0 .99-1.09 (m, 2H). Step 6: To a solution of (R)-N-(3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropyl)-2,2,2-trifluoroacetamide (0.0683 g, 0.19 mmol) in MeOH -H2O (2:1, 6 mL), K2CO3 (1.22 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction was then heated to 50°C for 1 h. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (50:10:40 to 0:20:80 gradient hexanes: 7 M NH 3 in MeOH: EtOAc) gave Example 28 as an oil. Yield (0.0353 g, 71%): 1H NMR data were consistent with that of Example 4. [ot 0 ]D = +17.15 (23.8°C, c = 1.765 g/100 ml in EtOH) . Preparation of (R)-3-amino-1-phenylpropan-1-ol from phenol 53: Step 1: To an ice-cold solution of phenol 53 (0.3506 g, 1.33 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml) , diisopropylethylamine (0.7 ml, 4.0 mmol) and a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (0.23 ml, 1.37 mmol) in CH2 Cl2 (0.75 ml) were added. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1.5 h. The mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 and water, and the combined organics were washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 80% EtOAc-hexanes gradient) gave the triflate 54 as an oil. Yield (0.4423 g, 84%). Step 2: To a solution of triflate 54 (0.4380 g, 1.1 mmol) in DMF (6 ml) was added triethylamine (0.8 ml, 5.7 mmol) and then formic acid (0.17 ml) , 4.4 mmol) slowly, and the mixture was stirred for 3 min. 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane (dppp, 0.0319 g, 0.077 mmol) and palladium acetate (0.0185 g, 0.082 mmol) were added, and the mixture was degassed three times (vacuum/argon cycle). The reaction was heated at 60°C for 2 h, 20 min, and then concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10 to 70% EtOAc-hexanes gradient) gave (R)-2,2,2-trifluoro-N-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)acetamide as an oil. Yield (0.2348 g, 86%): TH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.33 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 5.59 (d , J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 1.71-1. 86 (m, 2H). (R)-2,2,2-Trifluoro-N-(3-hydroxy-3-phenylpropyl) acetamide was deprotected according to the method for the synthesis of Example 28, Scheme 15. Purification by flash chromatography (50 gradient gradient :10:40 to 0:20:80 hexanes: 7 M NH 3 in MeOH: EtOAc) gave (R)-3-amino-1-phenylpropan-1-ol as an oil. Yield (0.1035, 72%): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31-7.38 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.94 (dd , J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.62 (br s, 3H) ), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H).
Alternativamente, (R)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi) fenil)propan-l-ol foi preparado pelo seguinte procedimento: complexo de borano-sulfeto de metila (2,80 1, 31,3 mol) foi carregado a uma solução de 3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila (6,20 kg, 23,9 mol) em THF (17,9 1) mantendo a temperatura abaixo de 67°C e permitindo que o sulfeto de metila/THF fosse destilado. Após o término da adição, a destilação de sulfeto de metila/THF continuou até que 6 litros fossem coletados. O volume removido foi substituído por carga de 6 litros adicionais de THF. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo (66-68°C) até que fosse constatado que a reação estava completa por HPLC (normalmente aproximadamente 2 h) . A mistura de reação foi resfriada até -15°C, e a reação extinta pela adição de 8,1 1 de ácido clorídrico 3 N, mantendo a temperatura abaixo de 50°C. Permitiu-se que a mistura resultante se aquecesse até a temperatura ambiente durante agitação por 18-24 h. 0 pH da mistura de reação foi ajustado até 12 pela adição de aproximadamente 2,1 1 de hidróxido de sódio aquoso 50% em porções, diluídos com 9 1 de água, e extraído com 25 1 de MTBE. A solução orgânica foi lavada com 20 1 de hidróxido de sódio aquoso IN, 20 1 de cloreto de sódio aquoso 5% e 10 1 de cloreto de sódio aquoso 25%. A solução de MTBE foi seca sobre 1 kg de sulfato de sódio anidro, e filtrada para a remoção do agente de secagem. Um adicional de 6 1 de MTBE foi usado para ajudar na filtração. Ácido (E)-mandélico (3,60 kg, 23,7 mol) foi adicionado aos filtrados combinados, e essa mistura foi aquecida até aproximadamente 50 °C. Após uma solução transparente homogênea ser observada, permitiuOse que a mistura resfriasse. Cristais de semeadura (6,0 g) foram adicionados a 40°C. A mistura foi adicionalmente resfriada até 10°C, o produto foi coletado por filtração e lavado com duas porções de 3 litros de MTBE. O produto foi seco em um forno a vácuo a 30-35°C para gerar 3,60 kg (36,4%) de mandelato de (2?)-3- amino-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol como um sólido branco cristalino. Mandelato de (R)-3-amino-l-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol (3,60 kg) foi dissolvido em 25,2 1 de água/2-propanol (9:1) por aquecimento até 55-60°C. A solução foi resfriada lentamente e semeada com 5,5 g de cristais de semeadura a 50-52°C. Essa mistura foi resfriada até 10°C, o produto coletado por filtração e lavado com duas porções de 3,6 1 de água/2- propanol (9:1). O sólido branco cristalino foi seco em um forno a vácuo a 30-35°C para gerar 3,40 kg (91,6%) de mandelato de (R)-3-amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil) propan-l-ol. Uma solução de mandelato de (E)-3-amino-l-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol (3,25 kg, 7,82 mol) em 17 1 de acetato de isopropila (iPrOAc) foi extraída duas vezes com hidróxido de sódio aquoso 1 N (17 1 e 8,5 1) , seguido por cloreto de sódio aquoso 25% (8,5 1) e seca sobre 3 00 g de sulfato de sódio anidro. Essa solução foi filtrada para a remoção do agente de secagem e polida por filtração através de um filtro secundário de 0,45 micron. iPrOAc adicional (6,0 1) foi usado para ajudar na filtração. Os filtrados combinados foram aquecidos até 40°C e cloreto de hidrogênio em 2-propanol (4,52 M, 2,10 1, 9,49 mol) foi adicionado, mantendo-se a temperatura entre 40 e 50°C. Um adicional de 11 1 de iPrOAc foi adicionado, e a mistura foi resfriada até 0-5°C. 0 produto foi coletado por filtração, lavado com duas porções de 1,7 1 de iPrOAc e seco em um forno a vácuo (35-45 °C) para gerar 2,10 kg (89,4%) de cloridrato de (R)-3-amino-l-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol. EXEMPLO 29 PREPARAÇÃO DE (S)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) PROPAN-1-OL (S)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 28. Etapa 1: Cetona 47 foi reduzida com ( + ) -B- clorodiisopinocanfeilborano, como descrito para o Exemplo 28, para gerar (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropilcarbamato. Rendimento (1,33 g, 98%). Etapa 2: O grupo de proteção Fmoc foi removido de (S) - (9H- 3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 28 para gerar o Exemplo 29 como um óleo. Rendimento (0,397 g, 55%). Os dados de 1H RNM eram consistentes com os do Exemplo 4. HPLC quiral 96,6% do enantiômero principal (AUC), tR = 36,289 min (enantiômero secundário: 3,4%, tR = 29,036 min). [α]D = -21,05 (26,4°C, c = 1,18 g/100 ml em EtOH). EXEMPLO 30 PREPARAÇÃO DE 3-((3-(3-AMINO-1-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)METIL) PENTAN-3-OL 3 -((3 -(3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi)metil)pentan-3- ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 13 . Etapa 1: 2,2-Dietiloxirano (6,5 g de um bruto de 60%, 4 0 mmol), 3-bromofenol (5,7 g, 33 mmol) e carbonato de césio (12,0 g, 37 mmol) foram combinados em DMSO anidro (20 ml) em um tubo de pressão lacrado, e a reação foi agitada e aquecida a 120°C por 2d. O produto bruto foi extraído da água com éter dietílico. O orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo reduzido. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 0-20%) gerou 3-((3-bromofenoxi) metil)pentan-3-ol como um óleo incolor. Rendimento (7,1 g, 79%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,05-7,12 (m, 2H) , 6,90-6,94 (m, 1H) , 4,31 (s, 1H) , 3,71 (s, 2H), 1,41-1,55 (m, 4H), 0,80 (t, J= 7,6 Hz, 6H). Etapa 2: 3-( (3-Bromofenoxi)metil)pentan-3-ol foi carbonilado de acordo com o método usado no Exemplo 13. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc-hexanos 10, 30, 50, 65%) gerou 3-(2-etil-2- hidroxibutoxi)benzaldeído como um óleo. Rendimento (0,19 g, 23%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,40-7,47 (m, 3H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 3,88 (s, 2H) , 1,63-1,69 (m, 4H) , 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 6H). Etapa 3: 3-(2-Etil-2-hidroxibutoxi)benzaldeído foi reagido com acetonitrila de acordo com o método usado no Exemplo 13. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente em etapas de EtOAc-hexanos 30, 40, 50, 75%) gerou 3-(3-(2- etil-2-hidroxibutoxi)fenil)-3-hidroxipropanonitrila como um óleo. Rendimento (0,17 g, 79%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,98 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 1H) , 5,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,83 (s, 2H) , 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,62-1,68 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 6H). Etapa 4: 3-(3-(2-Etil-2-hidroxibutoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila foi reduzida de acordo com o método usado no Exemplo 13. A mistura de reação foi extinta com a adição de Na2SO4 aquoso saturado. NH3-MeOH (4 ml de a 7 M solução) foi adicionado, a mistura foi seca sobre Na2SO4 sólido e concentrada sob pressão reduzida, gerando o Exemplo 30 como um óleo. Rendimento (0,034 g, 22%): 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,22 (t, J = 10,04 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H) , 6,81 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 3,54-3,57 (m, 2H) , 1,56-1,70 (m, 6H) , 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EXEMPLO 31 PREPARAÇÃO DE 3-((3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)METIL)PENTAN-3-OL 3-((3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)metil)pentan-3-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 18. Etapa 1: O acoplamento de 2,2-dietiloxirano (0,34 g, 3 mmol) com o composto 24 (0,28 g, 1 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou 2-(2-(3-(2-etil-2- hidroxibutoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona, que foi usada diretamente na reação subseqüente sem purificação. Rendimento (0,16 g, 42%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,48- 7,57 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49-6,58 (m, 3H), 4,16 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,86 (q, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 1,60-1,66 (m, 4H) , 0,89-0,93 (m, 6H) . Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3-(2-etil-2-hidroxibutoxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou o Exemplo 31 como um óleo incolor. Rendimento (0,08 g, 86%): 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,51-6,53 (n, 3H), 3,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,60-1,66 (m, 4H), 0,90 (t, J= 7,6 Hz, 6H) . EXEMPLO 32 PREPARAÇÃO DE 3 -((3 -(3 -AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL)PENTAN-3 -OL 3-((3-(3-Aminopropil)fenóxi)metil)pentan-3-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 16. ESQUEMA 16 Etapa 1: Uma solução de 2-(3-bromofenoxi)tetrahidro-2H- piran (5,70 g, 22,2 mmol), 2-alilisoindolina-l,3-diona (4,15 g, 22,2 mmol), e tri-(o-tolil)fosfina (0,1723 g, 0,57 mmol) em DMF anidro (50 ml) foi desgaseificada por borbulhamento com argônio, e depois colocada sob purificação com vácuo/argônio três vezes. Trietilamina (7 ml) foi adicionada, e a mistura purificada duas vezes. Pd(OAc)2 (0,1447 g, 0,65 mmol) foi adicionado, e a mistura purificada três vezes. Após aquecimento a 90°C por 5 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e depois triturada com EtOAc. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou alilamina 56 como um sólido cinza. Rendimento (5,59 g, 69%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,84- 7,87 (m, 2H) , 7,70-7,74 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,91- 6,93 (m, 1H) , 6,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 6,24 (dt, J = 15,8, 6,5 Hz, 1H) , 5,40 (t, J = 3,1 Hz, 1H) , 4,43 (dd, J = 6,5, 1,2 Hz, 1H) , 3,85-3,91 (m, 1H) , 3,56-3,61 (m, 1H) , 1,94-2,12 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,55-1,72 (m, 4H). Etapa 2: Uma suspensão de alil amina 56 (5,59 g, 15,4 mmol) em EtOH (40 ml) e THF (20 ml) foi purificada com vácuo/argônio três vezes, e depois Pd/C 10% (0,29 g) foi adicionado. A mistura foi colocada sob vácuo, e depois sob hidrogênio (balão) por 4,5 h. O balão de hidrogênio foi removido e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi colocada sob vácuo, e depois ventilada na atmosfera. Os sólidos foram removidos por filtração através de um papel de filtro e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para gerar ftalimida 57 como um óleo. Esse produto foi usado sem purificação. Rendimento (5,52 g, 98%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,80-7,83 (m, 2H) , 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,80- 6,85 (m, 2H) , 5,39 (t, J = 3,1 Hz, 1H) , 3,87-3,93 (m, 1H) , 3,69-3,76 (m, 2H), 3,57-3,62 (n, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 1,97- 2,06 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,57-1,69 (m, 4H) . Etapa 3: A uma solução de ftalimida 57 (5,52 g, 15,1 mmol) em acetona-água (4:1, 50 ml), foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,34 g, 1,8 mmol). A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após remoção dos voláteis sob pressão reduzida, a suspensão aquosa foi diluída com água adicional. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e hexanos. Fenol 58 foi seco sob vácuo de um dia para o outro e isolado como um sólido branco. Rendimento (3,98 g, 93%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,81-7,84 (m, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,10 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,68 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,60-6,62 (m, 1H) , 5,06 (s, 1H) , 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H). Etapa 4: A reação de 2-(3-(3-hidroxifenil) propipisoindolina-1,3-diona com 2,2-dietiloxirano de acordo com o método descrito no Exemplo 18 gerou 2- (3- (3-(2-etil- 2-hidroxibutoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona. 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,75-7,88 (m, 4H) , 7,06 (t, J = 6,8 .Hz, 1H) , 6,72-6,76 (n, 2H) , 6,61 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,95-2,05 (m, 2H), 1,61-1,66 (n, 4H) , 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 6H) . Etapa 5: A desproteção de 2-(3-(3-(2-etil-2- hidroxibutoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona usando hidrato de hidrazina de acordo com o método descrito no Exemplo 18 gerou o Exemplo 32. 1H RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,13 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,69-6,73 (m, 3H) , 4,28 (brs, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,99 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 1,45-1,51 (m, 4H), 0,80 (t, J = 7,6 Hz, 6H). EXEMPLO 33 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(ISOPENTILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Isopentiloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 17 ESQUEMA 17 Etapa 1: A uma mistura de fenol 58 (1 g, 3,6 mmol), iso- amil álcool (0,3 ml, 3,7 mmol) e trifenil fosfina (1,02 g, 3,8 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado DEAD (0,75 ml, 4,2 mmol) como uma solução em THF (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 10%) gerou o éter 60 como um óleo amarelo. Rendimento (0,418 g, 33%) : 1H RNM (400 MHz, CDCla) δ 7,79-7,87 (m, 2H) , 7,68-7,74 (m, 2H) , 7,10- 7,17 (m, 1H) , 6,72-6,80 (m, 2H) , 6,65-6,69 (m, 1H) , 3,95 (t, J = 6,8, 2H), 3,75 (t, J = 7,0, 2H), 2,65 (t, J = 7,8, 2H) , 2,00-2,09 (m, 2H) , 1,80-1,90 (m, 1H) , 1,62-1,70 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 6H). Etapa 2: A uma solução de ftalimida 60 (0,410 g, 1,2 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,2 ml), e a mistura foi agitada a 55°C por 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo suspenso em água e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (7 N NH3/metanol-CH2Cl2 0 a 10%) gerou o Exemplo 33 como um óleo amarelo. Rendimento (0,260 g, 98%): 3H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,15-7,21 (m, 1H) , 6,70-6,78 (m, 3H) , 3,95 (t, J = 6,6, 2H), 2,51-2,59 (m, 4H), 1,75-1,83 (m, 3H), 1,59-1,66 (m, 5H) , 0,92-0,98 (m, 6H) , 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 158,9, 143,6, 129,2, 120,4, 114,5, 111,5, 65,6, 40,6, 37,5, 33,8, 32,5, 31,5, 24,6, 22,5. MS: 222 [M+l]+. EXEMPLO 34 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3 -(CICLOBUTILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(ciclobutilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 18. ESQUEMA 18 Etapa 1: Uma mistura de 3-hidroxibenzaldeído (11) (1,5 g, 12,2 mmol), brometo de ciclobutilmetila (2,19 g, 14,7 mmol) e carbonato de césio (5,98 g, 18,4 mmol) em NMP (15 ml) foi aquecida a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois derramada em água gelada. Essa mistura foi extraída EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, e depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 10%) gerou o éter 61 como um óleo transparente. Rendimento (1,7 g, 49%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 s, 1H) , 7,43-7,46 (m, 2H) , 7,38-7,46 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 2,0, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 3,99 (d, J = 6,8, 2H) , 2,72- 2,83 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 5H). Etapa 2: A uma suspensão agitada de t-BuOK (1,308 g, 10 mmol) em THF (10 ml) , resfriada até -50°C, foi adicionada acetonitrila (0,51 ml, 9,8 mmol), gota a gota ao longo de um período de 5 min. A mistura resultante foi agitada a - 50°C por 3 0 min, quando então uma solução de 61 (1,7 g, mmol) em THF (10 ml) foi adicionada lentamente, ao longo de um período de 10 min. Foi então deixado que ela se aquecesse até 0°C e agitada por mais 3 h, quando então foi constatado que a reação estava completa. A reação foi extinta por adição lenta de água gelada, e a mistura extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna (gradiente de EtOAc- hexanos 0 a 20%) gerou nitrila 62. Rendimento (1,07 g, 52%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,32 (m, 1H) , 6,93- 6,97 (m, 2H) , 6,86-6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,01(m, 1H) , 3,94 (d, J = 11,6 Hz, 2H) , 2,70-2,82 (m, 3H) , 2,30-2,33 (m, 1H) , 2,10-2,20 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H) . Etapa 3: A uma solução de nitrila 61 (1,07 g, 4,6 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado NH4OH concentrado (1 ml) , seguido pela adição de Ni de Raney recém lavado (100 mg). A mistura resultante foi agitada a 4 0°C por 4 h sob um balão de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de (9:1 MeOH-NH3) -DCM 0 a 15%) gerou o Exemplo 34 como um óleo transparente. Rendimento (0,4 g, 38%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,85-6,90 (m, 2H), 6,75 (dd, J= 5,6, 4,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,58-2,65 (m, 3H) , 2,03-2,10 (m, 2H) , 1,79-1,95 (m, 4H) , 1,58-1,65 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,6, 148,3, 128,9, 117,8, 112,4, 111,7, 71,3, 71,2, 42,2, 34,0, 24,4, 18,1. MS: 236 [M+l]+. EXEMPLO 35 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(CICLOPENTILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(ciclopentilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 71. Etapa 1: O acoplamento de 3-hidroxibenzaldeído (11) (8,46 g, 69,3 mmol) com ciclopentanometanol (5,0 g, 69,3 mmol) gerou 3-(ciclopentilmetoxi)benzaldeído como um óleo incolor. Rendimento (0,87 g, 7%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,96 (s, 1H) , 7,42-7,44 (m, 2H) , 7,37-7,39 (m, 1H) , 7,14- 7,20 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,37 (dddd, J = 8 Hz, 1H) , 1,78-1,90 (n, 2H) , 1,54-1,70 (m, 4H) , 1,30-1,42 (m, 2H). Etapa 2: A condensação de aldol com acetonitrila e 3- (ciclopentilmetoxi)benzaldeído gerou 3-(3- (ciclopentilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropanonitrila como um óleo incolor. Rendimento (0,4 g, 38%): 1H RNM (4 00 MHz, CDCI3) δ 7,22-7,28 (m, 1H) , 6,88-6,94 (m, 2H) , 6,82-6,88 (m, 1H) , 4,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,83 (brs, 1H) , 2,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,33 (dddd, J = 7,2 Hz, 1H) , 1,76-1,88 (m, 2H) , 1,50-1,68 (m, 4H) , 1,28-1,40 (m, 2H). Etapa 3: A redução de 3-(3-(ciclopentilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila gerou o Exemplo 35 como um óleo incolor. Rendimento (0,086 g, 21%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,94-6,97 (m, 1H) , 6,88-6,92 (m, 1H) , 6,74-6,89 (n, 1H) , 4,90 (dd, <7= 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,02-3,09 (m, 1H) , 3,02 (br s, 3H) , 2,87-2,96 (m, 1H) , 2,28-2,40 (m, 1H) , 1,68-1,88 (m, 4H), 1,51-1,68 (m, 4H), 1,29-1,40 (m, 2H). EXEMPLO 36 PREPARAÇÃO DE 2 -(3-(2 -ETILBUTOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(2-Etilbutoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito. Etapa 1: O acoplamento de 2-etilbutil 4- metilbenzenossulfonato (0,5 g, 1,95 mmol) com o composto 24 (0,5 g, 1 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou 2-(2-(3-(2-etilbutoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3- diona como um óleo incolor. Rendimento (0,2 g, 31%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,86 (n, 2H) , 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42-6,48 (m, 3H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08-4,12 (m, 2H), 3,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,59-1,66 (m, 1H) , 1,38-1,50 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 6H) . Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3-(2-etilbutoxi)fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou o Exemplo 36 como um óleo incolor. Rendimento (0,2 g, 31%) : RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20-6,48 (n, 3H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,46-1,61 (n, 3H), 1,32-1,46 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H). EXEMPLO 37 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3 -(BENZILÓXI)FENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(benzilóxi)fenil)propan-l-ol é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34. EXEMPLO 38 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(2-METOXIBENZILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3- (3-(2-Metoxibenziloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: O acoplamento de Mitsunobu de álcool 2- metoxibenzílico com fenol 58 gerou 2-(3-(3-(2- metoxibenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,26 g, 61%) . 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,78-7,84 (n, 2H) , 7,66-7,72 (m, 2H) , 7,43-7,47 (m, 1H) , 7,24-7,31 (m, 1H) , 7,14 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,94- 6,99 (m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 6,74- 6,80 (n, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,66 (t, <7= 7,6 Hz, 2H) , 1,98-2,07 (m, 2H) . Etapa 2: A desproteção de hidrazina de 2-(3-(3-(2- metoxibenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 38 como um óleo amarelo. Rendimento (0,137 g, 81%). XH RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,34-7,38 (m, 1H) , 7,27-7,33 (m, 1H), 7,14 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H) , 6,78-6,82 (m, 1H) , 6,72-6,78 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 1,58 (dddd, J = 7,2, 2H), 1,33 (brs, 2H). EXEMPLO 39 PREPARAÇÃO DE 4 - (3 -(3 -AMINOPROPIL)FENÓXI)BUTANAMIDA 4-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)butanamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 19. ESQUEMA 19 Etapa 1: Uma mistura de 2-[3-(3-hidroxifenil)propil] isoindol-1,3-diona (58) (5 g, 17,5 mmol), 4-bromoetil butirato (3,0 ml, 21 mmol) e carbonato de césio (6,2 g, 35 mmol) em NMP (10 ml) foi aquecida até 70°C por 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois derramada em água gelada. Esta foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, e depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 10%) gerou o éter 63 como um óleo transparente. Rendimento (5,6 g, 81%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,81-7,83 (m, 2H) , 7,69-7,71 (m, 2H) , 7,11-7,16 (m, 1H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00-2,12 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Etapa 2: A uma solução de ftalimida 63 (5,6 g, 14 mmol) em EtOH (20 ml) , foi adicionado monoidrato de hidrazina (1 ml), e a mistura foi agitada a 55°C por 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo suspenso em água e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (7 N NH3/metanol-CH2Cl2 0 a 10%) gerou a amina 64 como um óleo amarelo. Rendimento (3,07 g, bruto): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,16-7,20 (m, 1H) , 6,77 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 6,69- 6,73 (m, 2H) , 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,70-2,80 (m, 2H) , 2,62 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,07-2,12 (m, 2H) , 1,72-1,80 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Etapa 3: A uma solução de amina 64 (3,0 g, 11,3 mmol) em DCM (100 ml) , foi adicionada trietilamina (5 ml, 40 mmol) . A esta foi adicionado (Boc)20 (2,8 ml, 15 mmol) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extinta pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%) gerou amina 65 protegida com Boc como um óleo amarelo. Rendimento (3,412 g, 83%): TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,15- 7,20 (m, 1H) , 6,75 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,69-6,73 (m, 2H) , 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,13- 3,16 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,08-2,13 (m, 2H) , 1,77-1,82 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 4: Ao éster 65 (3,4 g, 12,8 mmol) em THF (80 ml) e MeOH (20 ml), foi adicionado NaOH 1 N (2,5 ml, 25,7 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após evaporação do solvente, a mistura foi cuidadosamente neutralizada até o pH 6 pela adição de HC1 diluído gelado. Após extração com DCM, a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O ácido bruto 66 foi utilizado diretamente para transformação posterior. Rendimento (3,1 g, bruto): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14-7,18 (m, 1H) , 6,70-6,77 (m, 3H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,13-3,15 (m, 2H) , 2,55-2,63 (m, 2H) , 2,08-2,14 (m, 2H) , 1,76-1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 9: Uma mistura de ácido 66 (1,0 g, 2,96 mmol), HOBt (0, 725 g, 3,3 mmol) e EDCI (0,915 g, 6 mmol) em DCM (40 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A esta foi adicionada amónia em metanol (5 ml, 2 M) , e a mistura de reação foi agitada por mais 3 h, quando então foi constatado que a reação estava completa. A mistura foi extinta pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre anidro Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de DCM-Metanol 0 a 2%) gerou a amida 67 como um óleo amarelo. Rendimento (0,66 g, 66%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14-7,18 (m, 1H) , 6,70- 6,75 (m, 3H) , 3,92 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H) , 2,49-2,51 (m, 2H), 2,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H) , 1,63-1,67 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) . Etapa 10: A uma solução do composto 67 (0,66 g, 2,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado HC1 em Dioxano (5 ml, 4 M), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido obtido foi triturado com éter dietílico e seco para gerar o cloridrato do Exemplo 39 como um sólido amarelo. Rendimento (0,360 g, 66%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,17-7,21 (m, 1H) , 6,73-6,77 (m, 3H) , 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 174,2, 159,1, 142,9, 129,8, 120,9, 115,0, 112,4, 67,2, 38,7, 32,3, 31,8, 29,0, 25,2. MS: 237 [M+l]+. PREPARAÇÃO DE 3 -(3-(2-METOXIETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(2-Metoxietoxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com 2- metoxietanol gerou 2 -(3 -(3 -(2-metoxietoxi)fenil)propil) isoindolina-1,3-diona como um óleo transparente. Rendimento (0,225 g, 19%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,81-7,84 (m, 2H) , 7,67-7,72 (m, 2H) , 7,10-7,16 (m, 1H) , 6,76-6,80 (m, 2H) , 6,67-6,72 (m, 1H) , 4,07-4,11 (m, 2H) , 3,70-3,76 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,55 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2-metoxietoxi) fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 77 como um semi-sólido esbranquiçado. Rendimento (0,24 g, 94%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-c^) δ 7,14-7,19 (m, 1H) , 6,72-6,78 (m, 3H) , 4,04-4,07 (m, 2H) , 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 2,48-2,60 (m, 4H) , 1,58-1,68 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,9, 144,3, 129,7, 121,1, 114,9, 111,9, 70,9, 67,1, 58,6, 41,4, 35,1, 33,0. MS: 210 [M+l]+. EXEMPLO 41 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(4-METOXIBUTOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(4-Metoxibutoxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com 4- metoxibutanol gerou 2-(3-(3-(4-metoxibutoxi)fenil)propil) isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,840 g, 66%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,80-7,85 (m, 2H) , 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,72-6,79 (n, 2H) , 6,65 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,35 (s, 3H), 2,65 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,70-1,86 (m, 4H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(4- metoxibutoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 41 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,36 g, 59%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,69- 6,76 (m, 3H) , 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,48-2,58 (m, 4H) , 1,63-1,76 (m, 2H) , 1,58-1,67 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,6, 143,9, 129,1, 120,4, 114,4, 111,5, 71,5, 66,9, 57,8, 41,2, 35,1, 32,6, 25,7, 25,6: MS: 238 [M+l]+. EXEMPLO 42 PREPARAÇÃO DE 3-(3 -(4-(BENZILÓXI)BUTÓXI)FENIL)PROPAN-1- AMINA 3-(3-(4-(Benzilóxi)butóxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com 4- benziloxibutanol gerou 2-(3-(3-(4-(benzilóxi)butóxi)fenil) propipisoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,830 g, 54%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,81- 7,85 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 5H), 7,10- 7,16 (n, 1H) , 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,65 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,00-2,08 (n, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(4-(benzilóxi) butóxi)fenil) propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 42 como um óleo amarelo. Rendimento (0,34 g, 50%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,24-7,37 (m, 5H) , 7,12-7,18 (n, 1H) , 6,68-6,75 (m, 3H) , 4,46 (s, 2H) , 3,95 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51-2,56 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 6H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,6, 143,9, 138,7, 129,1, 128,2, 127,4, 127,3, 120,4, 114,4, 111,5, 71,8, 69,3, 66,9, 41,1, 325,0, 32,6, 25,8, 25,7. MS: 314 [M+l]+. EXEMPLO 43 PREPARAÇÃO DE 4-(3 -(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)BUTAN-1-OL 4-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)butan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito abaixo.Alternatively, (R)-3-Amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol was prepared by the following procedure: borane-methyl sulfide complex (2.80 1, 31.3 mol) was charged to a solution of 3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropanenitrile (6.20 kg, 23.9 mol) in THF (17.9 1) keeping the temperature below 67°C and allowing the methyl sulfide/THF was distilled. After the addition was complete, methyl sulfide/THF distillation continued until 6 liters were collected. The removed volume was replaced by charging an additional 6 liters of THF. The reaction mixture was heated to reflux (66-68°C) until the reaction was found to be complete by HPLC (usually approximately 2 h). The reaction mixture was cooled to -15°C, and the reaction quenched by the addition of 8.1 l of 3N hydrochloric acid, keeping the temperature below 50°C. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature while stirring for 18-24 h. The pH of the reaction mixture was adjusted to 12 by the addition of approximately 2.1 L of 50% aqueous sodium hydroxide in portions, diluted with 9 L of water, and extracted with 25 L of MTBE. The organic solution was washed with 20 1 of 1N aqueous sodium hydroxide, 20 1 of 5% aqueous sodium chloride and 10 1 of 25% aqueous sodium chloride. The MTBE solution was dried over 1 kg of anhydrous sodium sulfate, and filtered to remove the drying agent. An additional 6 L of MTBE was used to aid filtration. (E)-Mandelic acid (3.60 kg, 23.7 mol) was added to the combined filtrates, and this mixture was heated to approximately 50°C. After a clear homogeneous solution was observed, the mixture was allowed to cool. Seeding crystals (6.0 g) were added at 40°C. The mixture was further cooled to 10°C, the product was collected by filtration and washed with two 3 liter portions of MTBE. The product was dried in a vacuum oven at 30-35°C to give 3.60 kg (36.4%) of (2')-3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan mandelate -1-ol as a white crystalline solid. (R)-3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol Mandelate (3.60 kg) was dissolved in 25.2 L of water/2-propanol (9:1) per heating up to 55-60°C. The solution was cooled slowly and seeded with 5.5 g of seed crystals at 50-52°C. This mixture was cooled to 10°C, the product collected by filtration and washed with two 3.6 L portions of water/2-propanol (9:1). The white crystalline solid was dried in a vacuum oven at 30-35°C to give 3.40 kg (91.6%) of (R)-3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl) mandelate propan-1-ol. A solution of (E)-3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol mandelate (3.25 kg, 7.82 mol) in 17 L of isopropyl acetate (iPrOAc) was extracted twice with 1N aqueous sodium hydroxide (171 and 8.5 L), followed by 25% aqueous sodium chloride (8.5 L) and dried over 300 g of anhydrous sodium sulphate. This solution was filtered to remove drying agent and polished by filtration through a secondary 0.45 micron filter. Additional iPrOAc (6.0 1) was used to aid filtration. The combined filtrates were heated to 40°C and hydrogen chloride in 2-propanol (4.52 M, 2.10 1, 9.49 mol) was added, keeping the temperature between 40 and 50°C. An additional 11 L of iPrOAc was added, and the mixture was cooled to 0-5 °C. The product was collected by filtration, washed with two 1.7 L portions of iPrOAc and dried in a vacuum oven (35-45 °C) to give 2.10 kg (89.4%) of (R) hydrochloride -3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol. EXAMPLE 29 PREPARATION OF (S)-3-AMINO-1-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)PROPAN-1-OL 
A desbenzilação do Exemplo 42 usando Pd/C 10% em EtOH gerou o Exemplo 43 como um sólido esbranquiçado. Rendimento (0,120 g, 51%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14-7,18 (m, 1H), 6,71-6,75 (m, 3H), 3,93 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,50-2,58 (m, 4H) , 1,69-1,76 (m, 2H) , 1,52-1,58 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,7, 143,9, 129,2, 120,4, 114,5, 111,5, 67,1, 60,4, 41,2, 35,0, 32,6, 29,0, 25,5. MS: 224 [M+l]+. PREPARAÇÃO DE 3-(3-(PENTILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Pentiloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com brometo de pentila gerou 2-(3-(3-(pentiloxi)fenil)propil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,549 g, 46%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,81-7,84 (m, 2H) , 7,69-7,72 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H) , 6,66 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H) , 3,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,01-2,07 (m,2H), 1,73-1,78 (m, 2H) , 1,34-1,48 (m, 4H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3- (pentiloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 44 como um óleo amarelo. Rendimento (0,220 g, 59%): TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16-7,20 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,71-6,74 (m, 2H) , 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,74- 1,81 (m, 4H) , 1,34-1,47 (m, 4H) , 0,93 (t, <7= 7,2 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 159,1, 144,3, 129,6, 120,9, 114,9, 111,9, 67,6, 41,6, 35,4, 33,1, 28,9, 28,2, 22,4, 14,4. MS: 222 [M+l]+. EXEMPLO 45 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3 -(2-ETILBUTOXI)FENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(2-etilbutoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 4. Etapa 1: 0 acoplamento de 2-etilbutan-l-ol com ciclohexilmetanol 3-hidroxibenzaldeído gerou 3-(2- etilbutoxi) benzaldeído. XH RNM (4 00 MHz, CDC13) δ 9,96 (s, 1H) , 7,38-7,43 (m, 3H) , 7,13-7,19 (m, 1H) , 3,90 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 4H), 0,93 (t, J= 6,0 Hz, 6H). Etapa 2: A reação de 3-(2-etilbutoxi)benzaldeído com acetonitrila na presença de LDA gerou 3-(3-(2-etilbutoxi) fenil)-3-hidroxipropanonitrila. 1H RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 6,81-6,83 (m, 1H), 5,89 (brs, 1H), 4,83 (brs, 1H), 3,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,73-2,90 (m, 2H) , 1,56-1,64 (m, 1H) , 1,31-1,44 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H). Etapa 3: A redução de 3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila usando hidreto de lítio alumínio gerou o Exemplo 45 como um óleo incolor. 1H RNM (4 00 MHz, MeOD) δ 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,88-6,92 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,68-2,79 (m, 2H) , 1,78-1,90 (m, 2H) , 1,58- 1,66 (m, 1H), 1,43-1,52 (m, 4H), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 6H). EXEMPLO 46 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(ISOPENTILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Isopentiloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 7. Etapa 1: A reação de fenol 24 (1 g, 3,6 mmol) com álcool isoamílico de acordo com o método usado no Exemplo 7, exceto que foi permitido que a reação procedesse por 24 h, gerou o éter 2-(2-(3-(isopentiloxi)fenóxi)etil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,50 g, 40%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,83-7,89 (m, 2H) , 7,70-7,74 (m, 2H) , 7,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,42-6,49 (m, 3H) , 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4,12 (t, J = 6 Hz , 2H) , 3,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,64 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 0,91- 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3-(isopentiloxi)fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 7, exceto que a reação foi executada a 75°C por 6 h, gerou o Exemplo 46 como um óleo amarelo. Rendimento (0,150 g, 47%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,46-6,51 (m, 3H), 3,95 (t , J = 6,6 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,84 (bs, 2H) , 1,70-1,82 (m, 1H) , 1,56-1,61 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d5) 160,4, 160,3, 130,3, 107,1, 107,0, 101,5, 70,6, 66,2, 41,4, 37,9, 25,0, 22,9. MS: 224 [M+l] + . EXEMPLO 47 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -FENETOXIFENÓXI)ETANAMINA 2-(3-Fenetoxifenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 46. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 24 com álcool fenetílico gerou 2-(2-(3-fenetoxifenoxi)etil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,50 g, 36%). O produto bruto foi utilizado diretamente pela etapa posterior. Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-fenetoxifenoxi) etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 47 como um óleo amarelo. Rendimento (0,17 g, 51%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,28-7,32 (m, 4H) , 7,22-7,28 (m, 1H) , 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,46-6,52 (m, 3H) , 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,8 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,0 (bs, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d5) 159,9, 159,6, 138,4, 129,9, 128,9, 128,3, 126,2, 106,8, 106,7, 101,2, 69,9, 68,1, 40,8, 34,9. MS: 258 [M+l]+. EXEMPLO 48 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(BICICLO[2.2.1]HEPTAN-2- ILMETOXI)FENIL)PROPAN-l-OL 3-Amino-l-(3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetoxi)fenil) propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 4. Etapa 1. A condensação de biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetanol com 3-hidroxibenzaldeído (11) sob condições de Mitsunobu foi realizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 2. O produto foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 5 a 3 0%) para gerar 3- (biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetoxi)benzaldeído como um óleo incolor. Rendimento (0,88 g, 32%) . 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,95 (s, 1H) , 7,38-7,50 (m, 3H) , 7,22-7,28 (n, 1H) , 4,01 (m, 1H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 2,15- 2,29 (m, 2H), 1,67-1,90 (m, 1H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,24- 1,40 (m, 2H), 1,05-1,21 (m, 2H), 0,75 (ddd, J = 2,3, 5,1, 12,1 Hz, 1H). Etapa 2. A adição de acetonitrila ao 3- (biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetoxi)benzaldeído de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 4 gerou 3- (3- (biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila como um óleo incolor. Rendimento (1,09 g, quant.). ∑H RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,19-7,24 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 2H), 6,77-6,83 (m, 1H), 5,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 3,91 (dd, J= 7,0, 9,8 Hz, 1H), 3,78-3,84 (m, 1H) , 3,54-3,61 (m, 1H) , 2,74-2,89 (m, 2H) , 2,15-2,28 (m, 3H) , 1,68-1,75 (m, 1H) , 1,40-1,51 (m, 2H) , 1,24-1,38 (m, 3H), 0,70-0,75 (m, 1H). Etapa 3. A uma solução de 3-(3-(biciclo[2.2.1]heptan-2- ilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropanonitrila (1,09 g, 4,02 mmol) em THF anidro (15 ml) , foi adicionado sulfeto de borano- dimetila (0,5 ml, 5,2 7 mmol), e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora, e depois deixada em agitação em temperatura ambiente por 15 horas. NaHCO3 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado seguido por MTBE, e a mistura foi agitada por 1 hora. As camadas foram separadas, a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (7 N NH3/MeOH 5% em CH2C12) para gerar o Exemplo 53 como um óleo incolor. Rendimento (0,446 g, 43%) . 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,80-6,87 (m, 2H) , 6,70-6,76 (m, 1H) , 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 3,86-3,93 (m 0,75H), 3,76- 3,83 (n, 0,75H), 3,58-3,69 (n, 0,5H), 2,53-2,66 (m, 2H) , 2,15-2,29 (m, 2H) , 1,53-1,88 (m, 4H) , 1,40-1,50 (n, 2H) , 1,00-1,40 (m, 8H), 0,72 (m, 1H) . EXEMPLO 49 PREPARAÇÃO DE (IR,2R)-2-(AMINOMETIL)-1-(3- (CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUTAN-l-OL (IR,2R)-2-(Aminometil)-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil) butan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 72. Etapa 1: A condensação de (R)-4-benzil-3-butiriloxazolidin- 2-ona com aldeído 13 de acordo com o método descrito no Exemplo 45 gerou (R)-4-benzil-3-((S)-2-((R)-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)(trimetilsililoxi)metil)butanoil) oxazolidin-2-ona como um óleo incolor. Rendimento (1,69 g, quant.). RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,22-7,34 (m, 6H) , 6,90-6,943 (m, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 4,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 4,73 (tt, J = 2,9 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 4,29 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,21 (dt, J = 4,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H) , 3,08 (dd, J = 2,9 Hz, 13,3 Hz, 1H), 2,84 (dd, J= 8,2 Hz, 13,5 Hz, 1H), 1,60- 1,79 (m, 6H), 1,29-1,38 (m, 1H), 1,07-1,25 (m, 4H), 0,96- 1,06 (m, 2H), 0,65 (t, J = 1,4 Hz, 3H), -0,12 (s, 9H). Etapa 2: A clivagem de oxazolidinona de (R)-4-benzil-3- ((S)-2-((R)-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)(trimetilsililoxi)metil) butanoil) oxazolidin-2-ona de acordo com o método descrito no Exemplo 45 gerou (R)-2-((R)-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil) (trimetilsililoxi)metil)butan-l-ol como um óleo incolor. Rendimento (0,273 g, 21%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,73-6,80 (n, 3H) , 4,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,32- 3,37 (m, 1H) , 1,58-1,79 (m, 6H) , 1,48 (m, 1F1) , 0,99-1,26 (m, 7H) , 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , -0,06 (s, 9H) . Etapa 3: A reação de Mitsunobu de acordo com o método descrito no Exemplo 45 gerou 2-((R)-2-((R)-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil) (trimetilsililoxi)metil)butil) isoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,289 g, 80%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,74 (n, 4H) , 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,82 (n, 2H), 6,56-6,60 (m, 1H) , 4,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 3,63-3,72 (m, 2H) , 3,57 (dd, J = 13,7 Hz, 6,5 Hz, 1H) , 3,45 (dd, J = 13,9 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 2,13-2,21 (n, 1H) , 1,57-1,80 (n, 6H) , 0,96-1,30 (m, 7H), 0,85 (t, J= 7,6 Hz, 3H), -0,03 (s, 9H). Etapa 4: A desproteção de TMS do éter de acordo com o método descrito no Exemplo 45 gerou 2-((R)-2-((R)-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)(hidróxi)metil)butil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo incolor. O produto não foi isolado e foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: A clivagem de ftalimida da imida foi realizada de acordo com o método descrito no Exemplo 45 para gerar o Exemplo 49 como um óleo incolor. Rendimento (0,112 g, 66% para duas etapas). XH RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,70-6,74 (m, 1H), 4,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,70 (dd, J = 4,3 Hz, 12,5 Hz, 1H) , 2,54 (dd, J = 5,9 Hz, 12,5 Hz, 1H) , 1,58-1,81 (m, 6H) , 1,33-1,41 (m, 1H) , 1,08-1,27 (m, 5H) , 0,96-1,06 (m, 2H) , 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 13C RNM (400 MHz, DMSO-dg) δ 159,3, 147,9, 129,4, 119,4, 113,3, 113,1, 76,4, 73,2, 48,5, 42,2, 37,9, 30,0, 26,7, 26,0, 21,7, 12,2; ESI MS m/z 292,4 [M + H]+; HPLC quiral: 6,98 min, 99,1% ee; RP-HPLC: 97,3%, tR = 5,06 min; HPLC quiral 99,6% (AUC), tR = 7,0 min. (Método 1) EXEMPLO 50 PREPARAÇÃO DE (R)-2-(3-(2-ETILBUTOXI)FENÓXI)PROPAN-1-AMINA R)-2-(3-(2-Etilbutoxi)fenóxi)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 20. ESQUEMA 20 Etapa 1: A alquilação de fenil benzoato com álcool 68 de acordo com o método e a purificação usados no Exemplo 4 25 (exceto que não foi realizada nenhuma filtração em sílica), gerou o benzoato (69) como um óleo incolor. Rendimento (8,6 g, 41%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,18-8,20 (m, 2H) , 7,60- 7,65 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,30 (t, J= 8,0 MHz, 1H), 6,76-6,83 (m, 3H) , 4,90-4,98 (m, 1H) , 4,42-4,52 (m, 1H) , 30 3,42-3,52 (m, 1H) , 3,18-3,28 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,28 (d, J = 6,4 MHz, 3H). Etapa 2: Metóxido de sódio (6,1 ml de uma solução a 30% em MeOH) foi adicionado a uma solução de benzoato 69 (3,9 g, 10,5 mmol) em MeOH (100 ml). A reação foi agitada de um dia para o outro, e depois extraída da água com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de acetato de etila/hexanos 10-15%), gerando fenol (70) como um óleo incolor. (Rendimento (l,75g, 64%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,04-7,10 (m, 2H), 6,40-6,48 (m, 3H), 5,02-5,10 (m, 1H) , 4,34-4,44 (m, 1H) , 3,38-3,48 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,0 MHz, 3H). Etapa 3: A alquilação do fenol 70 com 2-etilbutan-l-ol de acordo com o método e a purificação usados no Exemplo 55 gerou éter fenílico 71 como um óleo incolor. Rendimento (0,254 g, 43%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,44-6,52 (m, 3H) , 4,86-4,98 (m, 1H) , 4,41-4,49 (m, 1H) , 3,81 (d, J = 5,6 MHz, 2H) , 3,42-3,51 (m, 1H) , 3,16- 3,26 (m, 1H) , 1,59-1,69 (m, 1H) , 1,36-1,54 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H) , 1,26 (d, J = 6,0 MHz, 3H) , 0,92 (t, J = 7,6 MHz, 6H) . Etapa 4: A desproteção de éter fenílico 71 de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o Exemplo 50 cloridrato como um sólido branco. Rendimento (0,213 g, quant.). 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,09 (brs, 3H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,52- 6,56 (m, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 3,80 (d, J = 6,0 MHz, 2H), 2,91-3,08 (m, 2H) , 1,52-1,64 (m, 1H) , 1,28-1,40 (m, 4H) , 1,21 (d, J = 6 MHz, 3H), 0,85 (t, J = 7,2 MHz, 6H). EXEMPLO 51 PREPARAÇÃO DE (R)-2-(3-(2-PROPILPENTILOXI)FENÓXI)PROPAN-1- AMINA (R)-2-(3-(2-Propilpentiloxi)fenóxi)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 50. Etapa 1: A alquilação do fenol 70 com 2-propilpentan-l-ol gerou (R)-terc-butil 2-(3-(2- propilpentiloxi)fenóxi) propilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,331, 52%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,44- 6,52 (m, 3H), 4,91 (bs, 1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 3,79 (d, J = 5,6 MHz, 2H) , 3,42-3,51 (m, 1H), 3,16-3,26 (m, 1H) , 1,74- 1,82 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,28-1,42 (m, 8H), 1,26 (d, J = 6,0 MHz, 3H), 0,88-0,93 (m, 6H). Etapa 2: A desproteção de (R)-terc-butil 2-(3-(2- propilpentiloxi)fenóxi)propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 51 como um sólido branco. Rendimento (0,198 g, 60%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,11 (brs, 3H) , 7,12-7,18 (m, 1H), 6,50-6,56 (m, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 3,80 (d, J = 5,6 MHz, 2H), 2,91-3,08 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,24- 1,40 (m, 8H) , 1,22 (d, J = 6 MHz, 3H) , 0,85 (t, J = 7,2 MHz, 6H). EXEMPLO 52 PREPARAÇÃO DE (R)-2-(3 -(CICLOPENTILMETOXI)FENÓXI)PROPAN-1- AMINA (R)-2-(3-(Ciclopentilmetoxi)fenóxi)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 50. Etapa 1: A alquilação do fenol 70 com ciclopentilmetanol gerou (R)-terc-butil 2-(3-(ciclopentilmetoxi)fenóxi) propilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,116 g, 20%). TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,44- 6,52 (m, 3H), 4,91 (bs, 1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 3,79 (d, J = 5,6 MHz, 2H) , 3,42-3,51 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 1,74- 1,82 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,28-1,42 (m, 8H), 1,26 (d, J= 6,0 MHz, 3H) , 0,88-0,93 (m, 6H) . Etapa 2: A desproteção de (R)-terc-butil 2-(3- (ciclopentilmetoxi)fenóxi)propilcarbamato gerou cloridrato de (R)-2-(3-(ciclopentilmetoxi)fenóxi)propan-l-amina como um sólido branco impuro que foi levado adiante sem purificação. Etapa 3: Uma solução de cloridrato de (R)-2-(3- (ciclopentilmetoxi)fenóxi)propan-l-amina em acetato de etila foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea ((7 N NH3 em MeOH)/EtOAc 5%), gerando o Exemplo 52 como um óleo incolor. Rendimento (0,025 g, 30% do protegido por Boc) . XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,16 (m, 1H) , 6,46-6,51 (m, 3H) , 4,27-4,36 (m, 1H) , 3,78 (d, J = 6,8 MHz, 2H), 2,87 (brs, 2H) , 2,26- 2,40 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,28- 1,40 (m, 4H), 1,25 (d, J= 6,4 MHz, 3H). EXEMPLO 53 PREPARAÇÃO DE (R)-2-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENÓXI)PROPAN-1- AMINA (R)-2-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenóxi)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 52. Etapa 1: A alquilação do fenol 70 com ciclohexilmetanol gerou (R)-terc-butil 2-(3-(ciclohexilmetoxi)fenóxi) propilcarbamato como um óleo incolor. 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,09-7,15 (m, 1H) , 6,43-6,50 (m, 3H) , 4,95 (bs, 1H), 4,38-4,48 (m, 1H), 3,70 (d, J = 6,4 MHz, 2H), 3,38- 3,48 (m, 1H) , 3,16-3,25 (m, 1H) , 1,80-1,90 (m, 2H) , 1,60- 1,80 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,10-1,34 (m, 6H), 0,96-1,1 (m, 2H) . Etapa 2: A desproteção de ((R)-terc-butil 2-(3-(2- propilpentiloxi)fenóxi)propilcarbamato gerou cloridrato de (R)-terc-butil 2-(3 -(ciclohexilmetoxi)fenóxi) propilcarbamato como um sólido branco impuro que foi levado adiante sem purificação. Etapa 3: Cloridrato de (R)-terc-butil 2-(3- (ciclohexilmetoxi)fenóxi)propilcarbamato foi neutralizado de acordo com o método e a purificação usados no Exemplo 52, para gerar o Exemplo 53 como um óleo incolor. Rendimento (0,043 g, 28% de protegido por Boc). 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,16 (m, 1H) , 6,45-6,51 (m, 3H) , 4,27- 4,36 (m, 1H) , 3,71 (d, J = 6,4 MHz, 2H) , 2,87 (d, J = 5,6 MHz, 2H) , 1,80-1,90 (m, 2H) , 1,64-1,80 (m, 4H) , 1,34 (s, 2H), 1,12-1,32 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,4 MHz, 2H), 0,96- 1,08 (m, 2H). EXEMPLO 54 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-FENETOXIFENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-fenetoxifenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34 e 48. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeido com fenetil brometo foi feita de acordo com o método usado no Exemplo 34, exceto que DMF foi usado como solvente da reação, para gerar 3-fenetoxibenzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (0,98 g, 54%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,96 (s, 1H), 7,21-7,48 (m, 8H), 7,18-7,20 (m, 1H), 4,24 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-fenetoxibenzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3-fenetoxifenil)propanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,80 g, 80%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,23-7,38 (m, 6H) , 6,93-6,97 (m, 2H) , 6,88 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H) , 5,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) . Etapa 3. A redução de 3-hidróxi-3-(3-fenetoxifenil) propanonitrila de acordo com o método usado no Exemplo 48 gerou o Exemplo 54 como um óleo incolor. Rendimento (0,37 g, 46%) : 3H RNM (400 MHz, DMS0-d5) δ 7,10-7,28 (m, 6H) , 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,76 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 4,57-4,62 (m, 1H) , 4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,74-2,86 (m, 2H) , 1,78-1,84 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,4, 147,0, 138,4, 129,3, 129,0, 128,4, 126,3, 117,8, 112,8, 111,7, 69,7, 68,1, 36,6, 35,0, 21,1. MS: 272 [M+l]+. EXEMPLO 55 PREPARAÇAO DE (IR,2R)-3-AMINO-2-METIL-1-(3-(2- PROPILPENTILOXI)FENIL)PROPAN-1-OL (IR,2R)-3-Amino-2-metíl-l-(3-(2-propilpentiloxi)fenil) propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 72. Etapa 1. 2-((2R,3R)-3-hidróxi-3-(3-hidróxifenil)-2- metilpropipisoindolina-1,3-diona (82) foi reagida com 2- propilpentil metanossulfonato de acordo com o método descrito para o Exemplo 72 para gerar 2-((2R,3R)-3-hidróxi- 2-metil-3-(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propipisoindolina- 1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,414 g, 79%). RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,75-7,80 (m, 4H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 6,67-6,70 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 4,38-4,41 (m, 1H) , 3,78 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,70 (dd, J = 5,3, 13,5 Hz, 1H) , 3,41 (dd, J = 9,4, 13,7 Hz, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,23- 1,42 (m, 8H) , 0,85 (t, J = 6,7 Hz, 6H) , 0,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2. 2-((2R,3R)-3-hidróxi-2-metil-3-(3-(2- propilpentiloxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 72 para gerar amina bruta, que foi purificada por cromatografia usando um gradiente de 7 N NH3/MeOH 20% em EtOAc/hexanos (50 a 100%) para gerar o Exemplo 55 como um óleo incolor. Rendimento (0,085 g, 31%). 1H RNM (400 MHz, MeOD-dJ δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,85-6,91 (m, 2H) , 6,79 (ddd, J = 1,0, 2,5, e 8,2 Hz, 1H) , 4,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H) , 2,67 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H) , 1,75-1,87 (m, 2H) , 1,31-1,48 (m, 8H) , 0,92 (t, J= 6,8 Hz, 6H) , 0,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; 13C RNM (100 MHz, MeOH-dJ δ 159,6, 145,7, 128,9, 119,0, 113,2, 112,8, 78,6, 70,6, 45,2, 42,0, 37,7, 33,8, 19,9, 14,0, 13,6; LC-MS (ESI+) 294,4 [M+H]+; RP-HPLC: 94,9%, tR = 5,43 min; HPLC quiral 96,6% (AUC), tR = 6,53 min. EXEMPLO 56 PREPARAÇÃO DE (1R,2R)-3-AMINO-l-(3-(CICLOPENTILMETOXI) FENIL)-2-METILPROPAN-l-OL (1R,2R)-3-Amino-l-(3-(ciclopentilmetoxi)fenil)-2- metilpropan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 72. Etapa 1. 2-((2R,3R)-3-hidróxi-3 -(3-hidroxifenil)-2- metilpropil)isoindolina-1,3-diona (82) foi reagida com metanossulfonato de ciclopentilmetila de acordo com o método descrito para o Exemplo 72 para gerar 2-((2R,3R)-3- (3-(ciclopentilmetoxi)fenil)-3-hidróxi-2-metilpropil) isoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,295 g, 61%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,75-7,80 (m, 4H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 6,66-6,69 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,38-4,41 (m, 1H), 3,77 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 9,4, 13,7 Hz, 1H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 1,70-1,78 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 4H), 1,26-1,34 (m, 2H), 0,65 (d, J= 6,85 Hz, 3H). Etapa 2. 2-((2R,3R)-3-(3-(Ciclopentilmetoxi)fenil)-3- hidróxi-2-metílpropíl)isoindolina-1,3-diona foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 72 para gerar amina bruta, que foi purificada por cromatografia usando um gradiente de 7 N NH3/MeOH 20% em EtOAc/hexanos (50 a 100%) para gerar o Exemplo 56 como um óleo incolor. Rendimento (0,102 g, 53%). 1H RNM (400 MHz, MeOD-dJ δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,85-6,91 (m, 2H) , 6,79 (ddd, J = 0,8, 2,5, e 8,0 Hz, 1H) , 4,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H) , 2,66 (dd, J = 6,1, 12,7 Hz, 1H) , 2,28-2,39 (m, 1H) , 1,77-1,88 (m, 3H) , 1,54-1,71 (m, 4H) , 1,33-1,42 (m, 2H) , 0,73 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; 13C RNM (100 MHz, MeOH-d6) 159,6, 145,7, 128,9, 119,0, 113,2, 112,8, 78,6, 72,0, 45,2, 42,1, 39,3, 29,3, 25,25, 13,9; LC-MS (ESI+) 264,5 [M+H]+; RP-HPLC: 97,7%, tR = 4,22 min; HPLC quiral 98,7% (AUC) , tR = 8,77 min. EXEMPLO 57 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Ciclopropilmetoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 46. Etapa 1: Uma mistura de fenol 24 (1,0 g, 3,5 mmol), (bromometil)ciclopropano (0,52 ml, 5,3 mmol) e carbonato de césio (1,72 g, 5,3 mmol) em NMP (20 ml) foi aquecida a 75°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com água, e depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 30%) gerou 2-(2-(3-(ciclopropilmetoxi)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,710 g, 59%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,83-7,89 (m, 2H) , 7,67-7,75 (m, 2H) , 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,42-6,49 (m, 3H) , 4,2 (t, J = 5,6 Hz , 2H) , 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H ), 1,18-1,12 (m, 1H) , 0,58- 0,64 (m, 2H), 0,30-0,33 (m, 2H). Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3- (ciclopropilmetoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 57 como um óleo amarelo. Rendimento (0,254 g, 59%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,45-6,5 (m, 3H) , 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,71 (bs , 2H) , 1,15-1,24 (m, 1H) , 0,53-0,57 (m, 2H) , 0,29-0,31 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ 159,9, 159,8, 129,9, 106,7, 106,6, 101,1, 71,9, 70,1, 40,9, 10,2, 3,1. MS: 208 [M+l]+. EXEMPLO 58 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOBUTILMETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Ciclobutilmetoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 57. Etapa 1: A alquilação do fenol 24 com (bromometil)ciclobutano gerou 2-(2-(3-(ciclobutilmetoxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um semi-sólido. Rendimento (0,720 g, 58%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,83- 7,87 (m, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,42-6,48 (m, 3H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H) , 3,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,71-2,74 (m, 1H) , 2,07-2,04 (m, 2H) , 1,84-1,93 (m, 4H) . Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(3-(ciclobutilmetoxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 58 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,316 g, 72%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,5 (d , J = 2,4 Hz, 1H), 6,46-6,48 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 4H), 2,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,64-2,75 (m , 1H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,87- 1,92 (m, 2H) , 1,77-1,84 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ 160,0, 159,9, 129,9, 106,7, 106,6, 101,1, 71,4, 70,0, 40,9, 34,0, 24,4, 18,1, 25,5. MS: 222 [M+l]+. EXEMPLO 59 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(BENZILÓXIFENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Benzilóxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 33. Etapa 1: Ao invés de uma reação de Mitsunobu, o éter foi formado por alquilação, como descrito. Uma suspensão de fenol 58 (1 g, 3,5 mmol), brometo de benzila (0,3 ml, 3,5 mmol), carbonato de césio (1,158 g, 3,5 mmol) em NMP (3,5 ml) foi aquecida a 70°C por 24 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de água, extraída com DCM, lavada com água, e seca sobre Na2SO4 anidro. A filtração e concentração sob pressão reduzida geraram o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea (gradientes de hexano-acetato de etila (0-30%)) para gerar 2-(3-(3- (benzilóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como um sólido branco. Rendimento (0,708 g, 55%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,81-7,84 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 5H), 7,13-7,18 (m, 1H), 6,83-6,85 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 7,8, 2,0, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,0- 2,08 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(benzilóxi) fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 59 como um semi-sólido esbranquiçado. Rendimento (0,51 g, 78%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,34-7,39 (m, 2H) , 7,30-7,32 (m, 1H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,67-6,82 (m, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 2,51-2,58 (m, 4H) , 1,58- 1,64 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,8, 144,4, 137,7, 129,7, 128,9, 128,2, 128,1, 121,3, 115,3, 112,3, 69,5, 41,4, 35,1, 33,0. MS: 242 [M+l]+. EXEMPLO 60 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Ciclopropilmetoxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com ciclopropilmetilbrometo gerou 2-(3-(3-(ciclopropilmetoxi) fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,410 g, 36%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,81- 7,84 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,73- 6,78 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72-3,78 (m, 4H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98-2,07 (m, 2H) , 1,24-1,28 (m, 1H) , 0,62-0,66 (m, 2H) , 0,32-0,36 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3- (ciclopropilmetoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 60 como um óleo amarelo. Rendimento (0,34 g, 50%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,69- 6,74 (m, 3H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,49-2,58 (n, 4H) , 1,58-1,73 (m, 2H) , 1,15-1,22 (m, 1H) , 0,52-0,58 (m, 2H) , 0,26-0,30 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,7, 143,8, 129,2, 120,4, 114,5, 111,6, 71,8, 41,0, 34,7, 32,6, 10,2, 3,4. MS: 206 [M+l]+. EXEMPLO 61 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOBUTILMETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Ciclobutilmetoxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com brometo de ciclobutilmetila gerou 2-(3-(3-(ciclobutilmetoxi)fenil) propipisoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,430 g, 34%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,82- 7,84 (m, 2H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,73- 6,78 (m, 2H) , 6,66 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H) , 3,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,70-2,79 (m, 1H) , 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H) , 1,82-1,98 (m, 4H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3- (ciclobutilmetoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 61 como um óleo amarelo. Rendimento (0,119 g, 48%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,17 (m, 1H) , 6,70- 6,75 (m, 3H) , 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,62-2,71 (m, 1H) , 2,49-2,56 (m, 4H) , 2,02-2,09 (m, 2H) , 1,78-1,92 (m, 4H) , 1,59-1,66 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,3, 144,3, 129,6, 120,9, 114,9, 112,0, 71,7, 41,4, 35,1, 34,5, 33,0, 24,9, 18,6. MS: 220 [M+l]+. EXEMPLO 62 PREPARAÇÃO DE (S)-2-(3-(2-ETILBUTOXI)FENÓXI)PROPAN-1-AMINA (S) -2-(3-(2-Etilbutoxi)fenóxi)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 21. ESQUEMA 21 Etapa 1: A alquilação do fenol 67 com álcool 73 de acordo com o método e a purificação usados para o Exemplo 50 gerou o benzoato 74 como um óleo incolor. Rendimento (12,7 g, 60%). 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,18-8,21 (m, 2H) , 7,60- 7,66 (m, 1H) , 7,46-7,53 (m, 2H) , 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,76-6,83 (m, 3H) , 4,86-4,98 (m, 1H) , 4,44-4,52 (m, 1H) , 3,42-3,52 (m, 1H) , 3,18-3,28 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2: A desacilação do benzoato 74 de acordo com o procedimento e a purificação usados para o Exemplo 50, gerou o fenol 7 5 como um óleo vítreo incolor. Rendimento (4,7 g, 66%). RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,04-7,10 (m, 1H) , 6,93 (brs, 1H), 6,40-6,48 (m, 3H), 4,88-5,07 (m, 1H), 4,34- 4,44 (m, 1H) , 3,38-3,48 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Etapa 3: Fenol 75 (0,605 g, 2,27 mmol), 2-etilbutil metanossulfonato (0,504 g, 2,8 mmol) e carbonato de césio (1,1 g, 3,4 mmol) foram combinados em DMF (5 ml) e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extraída de cloreto de amónio aquoso saturado com acetato de etila, e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 0-10%) gerou éter fenílico 76 como um óleo incolor. Rendimento (0,527 g, 66%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,44- 6,52 (m, 3H), 4,92 (brs, 1H), 4,41-4,49 (m, 1H), 3,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,42-3,51 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 1,59- 1,69 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,4 Hz, 6H). Etapa 4: A desproteção do éter fenílico 76 de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o cloridrato do Exemplo 62 como um sólido castanho. Rendimento (0,213 g, quant.). 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (brs, 3H) , 7,06-7,12 (m, 1H) , 6,46-6,58 (m, 3H) , 4,64-4,74 (m, 1H) , 3,78 (d, J= 5,6 Hz, 2H) , 2,84-3,06 (m, 2H) , 1,56-1,67 (m, 1H) , 1,34-1,52 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EXEMPLO 63 PREPARAÇÃO DE (S)-2-(3-(2-PROPILPENTILOXI)FENÓXI)PROPAN-1- AMINA (S) -2-(3-(2-Propilpentiloxi)fenóxi)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 62. Etapa 1: A alquilação do fenol 75 com 2-propilpentil metanossulfonato gerou (S)-terc-butil 2-(3-(2- propilpentiloxi)fenóxi)propilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,331 g, 52%). TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,44-6,52 (m, 3H) , 4,91 (bs, 1H) , 4,41-4,49 (m, 1H), 3,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,42-3,51 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 1,74-1,82 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) , 1,28-1,42 (m, 8H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88-0,93 (m, 6H) . Etapa 2: A desproteção de (S)-terc-butil 2-(3-(2- propilpentiloxi)fenóxi) propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 63 como um sólido branco. Rendimento (0,198 g, 60%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (brs, 3H) , 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44-6,58 (m, 3H), 4,63-4,74 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,82-3,06 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H) , 1,24-1,45 (m, 8H) , 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EXEMPLO 64 PREPARAÇÃO DE (S)-2-(3-(CICLOPENTILMETOXI)FENÓXI)PROPAN-1- AMINA (S) -2- (3- (Ciclopentilmetoxi)fenóxi)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 62. Etapa 1: A alquilação do fenol 75 com metanossulfonato de ciclopentilmetila gerou (S)-terc-butil 2-(3- (ciclopentilmetoxi)fenóxi)propilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,331 g, 52%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,16 (m, 1H) , 6,44-6,52 (m, 3H) , 4,92 (bs, 1H) , 4,41-4,49 (m, 1H), 3,79 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H) , 3,16-3,26 (m, 1H) , 2,26-2,38 (m, 1H) , 1,76-1,86 (m, 2H) , 1,52-1,68 (m, 4H) , 1,43 (s, 9H) , 1,28-1,38 (m, 2H) , 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H) . Etapa 2: A desproteção de (S)-terc-butil 2-(3- (ciclopentilmetoxi)fenóxi) propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 64 como um sólido branco. Rendimento (0,198 g, 60%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,32 (brs, 3H) , 7,05-7,13 (m, 1H) , 6,42-6,58 (m, 3H) , 4,62-4,73 (m, 1H) , 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80-3,04 (m, 2H), 2,22-2,36 (m, 1H) , 1,74-1,86 (m, 2H) , 1,50-1,66 (m, 4H) , 1,22-1,38 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H). EXEMPLO 65 PREPARAÇÃO DE (S)-2 -(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENÓXI)PROPAN- I- (S)-2-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenóxi)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 62. Etapa 1: A alquilação do fenol 75 com metanossulfonato de ciclohexilmetila gerou (S)-terc-butil 2-(3- (ciclohexilmetoxi)fenóxi)propilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,331 g, 52%). 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,43-6,50 (m, 3H) , 4,92 (bs, 1H) , 4,38-4,48 (m, 1H) , 3,70 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,40-3,50 (tn, 1H) , 3,16-3,25 (m, 1H) , 1,80-1,90 (m, 2H) , 1,64-1,80 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,12-1,34 (m, 6H) , 0,96-1,08 (m, 2H) . Etapa 3: A desproteção de (S)-terc-butil 2-(3- (ciclohexilmetoxi)fenóxi) propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 64 como um sólido branco. Rendimento (0,198 g, 60%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,37 (brs, 3H) , 7,06-7,12 (m, 1H), 6,44-6,58 (m, 3H), 4,62-4,72 (m, 1H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,82-3,02 (m, 2H) , 1,78-1,86 (m, 2H) , 1,64- 1,78 (m, 4H) , 1,10-1,34 (m, 4H) , 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,94-1,07 (m, 2H). EXEMPLO 66 PREPARAÇÃO DE (S)-l-AMINO-3-(3-(2-ETILBUTOXI)FENIL)PROPAN- 2-OL (S)-1-Amino-3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)propan-2-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 6. Etapa 1: O acoplamento de 3-bromofenol (17) (5,0 g, 28,9 mmol) com 2-etilbutan-l-ol (3,25 g, 31,79 mmol) foi realizado de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 6. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois triturada com éter dietílico. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (hexanos 100%) gerou l-bromo-3- (2- etilbutoxi)benzeno um líquido transparente. Rendimento (5,04 g, 62%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,46-1,30 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H). Etapa 2: A metalação de l-bromo-3-(2-etilbutoxi)benzeno, seguida por adição à (R)-(-)-epicloridrina gerou (S)-1- cloro-3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)propan-2-ol. Rendimento (1,57 g, 60%) : ∑H RNM (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78-6,73 (m, 3H), 5,13 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 3,88- 3,83 (m, 1H), 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 10,8, 4,6 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=ll,0, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1H), 1,61- 1,55 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H). Etapa 3: O tratamento de (S)-l-cloro-3-(3-(2- etilbutoxi)fenil)propan-2-ol com azida de sódio de acordo com o método usado no Exemplo 6 gerou (S)-l-azido-3-(3-(2- etilbutoxi)fenil)propan-2-ol, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 4: A redução de (S)-l-azido-3-(3-(2- etilbutoxi)fenil)propan-2-ol de acordo com o procedimento usado no Exemplo 6 gerou o Exemplo 66. Rendimento (0,95 g, 64%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,75-6,69 (m, 3H), 3,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 13,4, 5,8 Hz, 1H), 2,40 (dd, obs., 1H), 2,47 (dd, obs., 1H), 2,36 (dd, J = 12,8, 6,8 Hz, 1H), 1,62- 1,53 (m, 1H), 1,47-1,31 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H). EXEMPLO 67 PREPARAÇÃO DE (S)-l-AMINO-3-(3-(2-PROPILPENTILOXI)FENIL) PROPAN-2-OL (S)-l-Amino-3-(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 66. Etapa 1: O acoplamento de 3-bromofenol (17) (5,0 g, 28,9 mmol) com 2-propilpentan-l-ol (4,14 g, 31,79 mmol) gerou 1- bromo-3-(2-propilpentiloxi)benzeno como um líquido transparente. Rendimento (5,42 g, 60%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,0 2,0 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 3,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,38- 1,24 (m, 8H), 0,84 (t, J= 7,0 Hz, 6H). Etapa 2: A metalação de l-bromo-3-(2-propilpentiloxi) benzeno, seguida por adição de (R)-(-)-epicloridrina, gerou (S)-1-cloro-3 -(3 -(2-propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol. Rendimento (1,52 g, 58%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77-6,72 (m, 3H) , 5,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 3,88-3,81 (m, 1H) , 3,78 (d, J= 5,6 Hz, 2H) , 3,52 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H) , 3,43 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H) , 2,74 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H) , 2,60, (dd, J =13,6, 7,6 Hz, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 8H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 6H) . Etapa 3:: O tratamento de (S)-l-cloro-3-(3-(2- propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol com azida de sódio de acordo com o método usado no Exemplo 66 gerou (S)-1-azido- 3-(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 4: A redução de (S)-l-azido-3-(3-(2-propilpentiloxi) fenil)propan-2-ol feita de acordo com o procedimento apresentado por exemplo 66 gerou o Exemplo 67. Rendimento (1,02 g, 70%): RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74-6,68 (m, 3H), 3,78 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,53- 3,47 (m, 1H) , 2,62 (dd, J = 13,6, 5,8 Hz, 1H) , 2,51 (dd, obs., 1H), 2,47 (dd, obs., 1H) , 2,37 (dd, J= 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 8H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 68 PREPARAÇÃO DE (R)-l-AMINO-3-(3-(2-PROPILPENTILOXI)FENIL) PROPAN-2-OL (R)-1-Amino-3-(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 66. Etapa 1: A metalação de l-bromo-3-(2-propilpentiloxi) benzeno, seguida por adição de (S)-(+)- epicloridrina, gerou (R)-l-cloro-3-(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propan-2- ol. Rendimento (1,55 g, 59%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77-6,72 (m, 3H), 5,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,52 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H) , 3,43 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H) , 2,74 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H) , 2,61 (dd, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H) , 1,74-1,69 (m, 1H) , 1,39-1,25 (m, 8H) , 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 6H) . Etapa 2: O tratamento de (R)-l-cloro-3-(3-(2- propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol com azida de sódio de acordo com o método usado no Exemplo 66 gerou (R)-1-azido- 3 -(3-(2-propilpentiloxi)fenil)propan-2-ol, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 3: A redução de (R)-l-azido-3-(3-(2-propilpentiloxi) fenil)propan-2-ol foi feita de acordo com o procedimento apresentado por exemplo 66 e gerou o Exemplo 68. Rendimento (1,05 g, 71%) : 2H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,75-6,68 (m, 3H) , 3,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,55- 3,49 (m, 1H) , 2,64 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H) , 2,52 (dd, obs., 1H), 2,48 (dd, obs., 1H), 2,37 (dd, J = 12,8, 7,0 Hz, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 69 PREPARAÇÃO DE (R)-l-AMINO-3-(3-(2-ETILBUTOXI)FENIL)PROPAN- 2-OL (R)-l-Amino-3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)propan-2-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 6. Etapa 1: A metalação de l-bromo-3-(2-etilbutoxi)benzeno, seguida por adição à (S)-(+)-epicloridrina, gerou (R)-1- cloro-3-(3-(2-etilbutoxi)fenil)propan-2-ol. Rendimento (1,55 g, 59%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77-6,72 (m, 3H), 5,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,88- 3,82 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,74 (dd, J= 13,6, 5,2 Hz, 1H) , 2,61 (dd, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H), 1,74- 1,69 (m, 1H), 1,39-1,25 (m, 8H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Etapa 2: O tratamento de (R)-l-cloro-3-(3-(2- etilbutoxi)fenil)propan-2-ol com azida de sódio de acordo com o método usado no Exemplo 66 gerou (R)-l-azido-3-(3-(2- etilbutoxi)fenil)propan-2-ol, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 3: A redução de (R)-l-azido-3-(3-(2-etilbutoxi)fenil) propan-2-ol de acordo com o procedimento usado no Exemplo 66 gerou o Exemplo 69. Rendimento (1,05 g, 71%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,75-6,68 (m, 3H), 3,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H) , 2,52 (dd, obs. , 1H) , 2,48 (dd, obs., 1H) , 2,37 (dd, J = 12,8, 7,0 Hz, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 8H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 6H). EXEMPLO 70 PREPARAÇÃO DE 3-(3 -FENETOXIFENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-Fenetoxifenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com álcool fenetílico gerou 2-(3-(3-fenetoxifenil)propipisoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,360 g, 30%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,77-7,81 (m, 2H) , 7,66-7,71 (m, 2H) , 7,22-7,34 (m, 6H) , 6,71-6,78 (m, 2H) , 6,65 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H) , 3,87 (t, J = 6,8, 2H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-fenetoxifenil) propil)isoindolina-1,3-diona gerou 3-(3-fenetoxifenil) propan-1-amina como um óleo amarelo. Rendimento (0,220 g, 59%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,30-7,34 (m, 4H) , 7,20- 7,24 (m, 1H) , 7,12-7,18 (m, 1H) , 6,71-6,77 (m, 3H) , 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,48-2,58 (m, 4H) , 1,60-1,68 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 143,7, 138,4; 129,2, 128,9, 128,3, 126,2, 120,6, 114,5, 111,6, 67,9, 40,6, 35,6, 33,8, 32,4. MS: 256 [M+l]+. EXEMPLO 71 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(CICLOPROPILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-1-(3-(ciclopropilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Esquema 22. ESQUEMA 22 78 Etapa 1: O acoplamento de 3-hidroxibenzaldeído (11) (8,46 g, 69,3 mmol) com ciclopropilcarbinol (5,0 g, 69,3 mmol) foi realizado de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 4. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter dietílico. O precipitado branco resultante foi removido por filtração. A trituração e a filtração foram repetidas. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 10%) foi realizada duas vezes, gerando éter fenílico 77 como um óleo incolor. Rendimento (0,87 g, 7%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,62 (s, 1H) , 7,08-7,10 (m, 2H) , 7,01-7,04 (m, 1H) , 6,81-6,87 (m, 1H) , 3,52 (d, J= 7,2 Hz, 2H) , 0,89-0,99 (m, 1H), 0,29-0,34 (m, 2H) , 0,0-0,04 (m, 2H) . Etapa 2: A uma solução a -50°C de terc-butóxido de potássio (5,9 ml de uma solução 1 M em THF, 5,9 mmol) sob argônio, foi adicionada anidro acetonitrila (0,22 g, 5,4 mmol), gota a gota, e a reação agitada por 15 min a -50°C. A esta foi adicionada, gota a gota, uma solução de éter fenílico 77 (0,865 g, 4,9 mmol) em THF anidro (3 ml) com agitação continuando a -50°C por 30 min. Permitiu-se que a mistura de reação se aquecesse até a temperatura ambiente, e depois ela foi extinta com NH4C1 aquoso saturado (20 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 30%) gerou hidroxinitrila 7 8 como um óleo incolor. Rendimento (0,4 g, 38%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 6,92-6,98 (m, 1H) , 6,58-6,64 (m, 2H) , 6,52-6,56 (m, 1H) , 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,48 (brs, 1H) , 2,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 0,86-0,98 (m, 1H), 0,26-0,38 (m, 2H), -0,06-0,04 (m, 2H). Etapa 3: A uma solução de hidroxinitrila 78 (0,36 g, 1,56 mmol) em THF seco (3 ml) sob argônio, foi adicionado complexo de borano-tetrahidrofurano (2 ml, 2,0 mmol) lentamente. A reação foi agitada até o refluxo por 2 h, e depois extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (5 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea ((7 M NH3/MeOH)/diclorometano 5%) gerou o Exemplo 71 como um óleo incolor. Rendimento (0,086 g, 21%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 6,88-6,97 (m, 1H) , 6,57-6,66 (m, 2H) , 6,44-6,56 (m, 1H) , 4,59 (d, J = 8,0, 1H) , 3,48 (d, J = 7,2, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,50 (br s, 2H) , 1,48-1,58 (m, 1H) , 1,34-1,46 (m, 1H) , 0,86-0,98 (m, 1H) , 0,26 -0,34 (m, 2H) , -0,04 -0,04 (m, 2H) . EXEMPLO 72 PREPARAÇÃO DE (IR,2R)-3-AMINO-l-(3-(2-ETILBUTOXI)FENIL)-2- METILPROPAN-1-OL (IR,2R)-3-Amino-l-(3-(2-etilbutoxi)fenil)-2- metilpropan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 23. ESQUEMA 23
propioniloxazolidin-2-ona com 3-(tetrahidro-2H-piran-2- ilóxi)benzaldeído (49) de acordo com o método usado no Exemplo 45 gerou oxazolidinona 79 como um óleo incolor. Rendimento (19,11 g, quant.). 1H RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,34-7,45 (m, 6H) , 7,03-7,145 (m, 3H), 5,54 (dt, J = 3,2, 6,9 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 1,2, 9,6 Hz, 1H), 4,79-4,84 (m, 1H) , 4,40 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H) , 4,09-4,20 (m, 1H) , 3,82-3,88 (m, 1H) , 3,59-3,65 (m, 1H) , 3,13 (dd, J = 3,2, 13,5 Hz, 1H) , 3,02 (dd, J = 7,4, 13,5 Hz, 1H) , 1,80-2,00 (m, 3H) , 1,60-1,74 (m, 3H) , 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,00 (d, J = 1,2 Hz, 9H). Etapa 2. A uma suspensão resfriada (0°C) de LiBH4 (6,57 g, 301,7 mmol) em THF anidro (75 ml), foi adicionado MeOH (6,2 ml) , e a mistura foi agitada a 0°C por 2 0 min. A seguir, uma solução de oxazolidinona 79 (19,1 g, 37,3 mmol) em THF anidro (170 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 4 horas. Uma solução de NH4C1 (25%, 100 ml) foi adicionada lentamente à mistura de reação por mais de 1 h, e deixada em agitação em temperatura ambiente por 15 horas. As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com MTBE, as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura saturada, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 5 a 30%) para gerar o álcool 80 como um óleo incolor. Rendimento (8,57 g, 68%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (dt, J= 2,9, 7,8 Hz, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 6,87-7,02 (m. 2H), 5,41 (dt, J = 3,3, 8,4 Hz, 1H), 4,49 (dd, J= 5,7, 6,8 Hz, 1H) , 3,87-3,94 (m, 1H) , 3,56-3,67 (m, 3H) , 1,90-2,06 (m, 2H) , 1,85-1,89 (m, 2H) , 1,58-1,73 (n, 3H) , 0,81 (dd, J = 5,1, 7,0 Hz, 3H) , 0,00 (s, 9H) . Etapa 3. A reação de Mitsunobu do álcool 80 com ftalimida de acordo com o método usado no Exemplo 45 gerou ftalimida 81 como um óleo incolor. Rendimento (10,39 g, 91%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,76-7,92 (m, 4H), 7,13-7,19 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H) , 6,86-6,91 (m, 1H) , 6,76-6,83 (n, 1H) , 5,37 (dt, J = 3,3, 15,5 Hz, 1H) , 4,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 3,62-3,77 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,40 (ddd, J = 1,4, 9,2, 13,7 Hz, 1H) , 2,24-2,31 (m, 1H) , 1,65-1,89 (n, 3H) , 1,44-1,64 (n, 3H) , 0,64 (dd, J = 3,5, 6,9 Hz, 3H) , -0,06 (s, 9H) . Etapa 4. Uma mistura de fenol protegido por THP 81 (4,10 g, 8,51 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,36 g, 1,9 mmol) em THF (40 ml) e água (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi tratado com hexano/EtOA 20%. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com hexano, e depois com EtOAc/hexano 20%. A purificação do precipitado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 40 a 100%) gerou o fenol 82 como um sólido branco. Rendimento (1,74 g, 83%). RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 9,21 (s, 1H) , 7,76-7,83 (n, 4H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,55 (ddd, J = 1,0, 2,4, 8,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,32 (dd, J = 4,1, 6,3 Hz, 1H) , 3,69 (dd, <7=5,1, 13,7 Hz, 1H) , 3,42 (dd, <7 = 9,8, 13,5 Hz, 1H) , 2,15-2,22 (m, 1H) , 0,61 (d, <7 = 6,8 Hz, 3H) . Etapa 5. Uma mistura de mesilato 83 (0,230 g, 1,28 mmol), fenol 82 (0,348 g, 1,12 mmol) e Cs2CO3 (0,502 g, 1,54 mmol) em DMF anidro (7 ml) foi agitada sob argônio a 60°C por 24 horas. NH4C1 aquoso (25%, 100 ml) e o produto foram extraídos duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 10 a 50%) para gerar o éter 83 como um óleo incolor. Rendimento (0,216 g, 49%). 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,75-7,80 (m, 4H) , 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,83- 6,88 (m, 2H) , 6,67-6,70 (n, 1H) , 5,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 4,38-4,41 (n, 1H), 3,79 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9,4, 13,7 Hz, 1H), 2,20- 2,30 (m, 1H) , 1,54-1,62 (m, 1H) , 1,31-1,47 (m, 4H) , 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 0,65 (d, <7=6,8 Hz, 3H) . Etapa 6. Ftalimida 83 foi desprotegida de acordo com o método usado no Exemplo 45 para gerar amina bruta, que foi purificada por cromatografia usando gradiente de 7 N NH3/MeOH 20% em EtOAc/hexanos (50 a 100%) para gerar o Exemplo 72 como um óleo incolor. Rendimento (0,051 g, 23%). TH RNM (400 MHz, MeOD-d4) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,85- 6,91 (m, 2H) , 6,79 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 4,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 5,7, 12,7 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 5,9, 12,7 Hz, 1H), 1,78- 1,88 (m, 1H) , 1,58-1,67 (m, 1H) , 1,39-1,56 (m, 4H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 6H) , 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 13C RNM (100 MHz, MeOH-dJ δ 159,6, 145,7, 128,9, 119,0, 113,2, 112,8, 78,6, 69,8, 45,2, 42,1, 41,3, 23,3, 14,0, 10,3; LC-MS (ESI+) 266,3 [M+H]+; RP-HPLC: 94,9%, tR = 4,56 min; HPLC quiral 97,9% (AUC), tR = 7,20 min. EXEMPLO 73 PREPARAÇÃO DE (IS,2S)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) -2-METILPROPAN-1-OL 3-((IS,2S)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-2- metilpropan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 24. ESQUEMA 24
Etapa 1: A uma mistura de (S)-4-benzil-3- propioniloxazolidin-2-ona (2,16 g, 9,26 mmol), MgCl2 anidro (0,104 g, 1,09 mmol) e 3-(ciclohexilmetoxi)benzaldeído (13) (2,22 g, 10,2 mmol) em EtOAc (20 ml), foi adicionado Et3N (2,7 ml, 19,4 mmol), seguido por clorotrimetilsilano (1,8 ml, 14,2 mmol). A mistura de reação foi agitada sob argônio em temperatura ambiente por 24 horas e depois filtrada através de uma camada de sílica gel, sendo ainda lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 1 a 30%) para gerar imida 85 como um óleo incolor. Rendimento (4,63 g, quant.) . 1H RNM (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,22-7,34 (m, 6H) , 6,88-6,93 (m, 2H) , 6,81-6,84 (m, 1H), 4,87 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,12 (dd, J = 3,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,0 Hz, 9,4 Hz, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 3,0 Hz, 13,5 Hz, 1H) , 2,91 (dd, J = 7,6 Hz, 13,5 Hz, 1H) , 1,60-1,79 (m, 6H) , 1,08-1,26 (m, 3H) , 0,96-1,08 (m, 2H), 0,74 (d, J = 7,04 Hz, 3H), -0,10 (s, 9H). Etapa 2: A uma solução de imida 85 (2,01 g, 4,45 mmol) em THF anidro (30 ml) , foi adicionada uma solução de LiBH4 em THF (2 M, 5 ml, 10 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de NH4C1 (15 ml) foi adicionada lentamente, seguida por MTBE. A mistura foi agitada por 15 min, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 5 a 40%) para gerar o álcool 86 como um óleo incolor. Rendimento (0,57 g, 37%). RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 4,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 3,38- 3,43 (m, 1H) , 3,22-3,28 (m, 1H) , 1,61-1,80 (m, 7H) , 1,11- 1,27 (m, 3H) , 0,96-1,07 (m, 2H) , 0,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , -0,07 (s, 9H). Etapa 3: A uma solução gelada (0°C) do álcool 86 (0,57 g, 1,63 mmol), ftalimida (0,35 g, 2,38 mmol) e Ph3P (0,72 g, 2,75 mmol) em THF anidro (20 ml) sob argônio, foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (0,5 ml, 3,00 mmol) em THF anidro (3 ml) . A mistura de reação foi agitada por 1 hora sob argônio durante aquecimento até a temperatura ambiente, e depois o solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano/hexano e purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 5 a 30%) para gerar ftalimida 87 como um óleo incolor. Rendimento (0,62 g, 80%). 1H RNM (400 MHz, DMSO- dff) δ 7,78 (m, 4H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H) , 6,66-6,69 (m, 1H) , 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,63-3,74 (m, 3H), 3,40 (dd, J = 13,7 Hz, 9,2 Hz, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H) , 1,61-1,79 (m, 6H) , 1,12-1,27 (m, 3H) , 0,96-1,08 (m, 2H), 0,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H), -0,05 (s, 9H). Etapa 4: A uma solução de éter de TMS 87 (0,62 g, 1,29 mmol) em EtOH (abs, 20 ml) , foi adicionado ácido trifluoracético (25 μl). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 min, concentrada sob pressão reduzida, re-evaporada com EtOAc e depois com hexano, para gerar o álcool 88 como um óleo incolor. Rendimento (0,58 g, quant.). O produto foi levado à etapa seguinte, sem purificação adicional. ^’H RNM (4 00 MHz, DMSO-dg) δ 7,76- 7,80 (m, 4H) , 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,82-6,86 (m, 2H) , 6,65-6,68 (m, 1H), 4,40 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 3,67-3,74 (m, 3H), 3,40 (dd, J = 13,7 Hz, 9,4 Hz, 1H), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,61-1,79 (m, 6H) , 1,10-1,27 (m, 3H) , 0,97-1,10 (m, 2H) , 0,65 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 5: A clivagem de ftalimida do álcool 88 foi realizada de acordo com o método descrito no Exemplo 1, exceto que a mistura de reação foi agitada a 40°C por 18 horas. O produto foi purificado por cromatografia instantânea usando 7 N NH3/MeOH 4% em diclorometano para gerar o Exemplo 73 como um óleo incolor. Rendimento (0,29 g, 80%). 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,15 (t, J = 7,6 Hz, III), 6,78-6,80 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 1,0 Hz, 2,5 Hz e 8,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,57-2,59 (m, 2H) , 1,57-1,79 (m, 7H) , 1,11-1,27 (m, 3H) , 0,96-1,08 (m, 2H) , 0,59 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,2, 147,4, 129,3, 119,6, 113,4, 113,3, 78,3, 73,2, 46,2, 42,5, 37,9, 26,7, 26,0, 16,9, 15,4; ESI MS m/z 278,2 [M + H]+. HPLC quiral 97,7% (AUC), tR = 8,8 min. EXEMPLO 74 PREPARAÇÃO DE (IR,2R)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) -2-METILPROPAN-1-OL 3-((IR,2R)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-2- metilpropan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 73. Etapa 1: A condensação de (R)-4-benzil-3- propioniloxazolidin-2-ona com o aldeído 13 de acordo com o método descrito no Exemplo 45 gerou (S)-4-benzil-3- ((2S,3R)-3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-2-metil-3- (trimetilsililoxi)propanoil)oxazolidin-2-ona como um óleo incolor. Rendimento (4,30 g, quant.). 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,22-7,34 (n, 6H) , 6,88-6,93 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 3,0 Hz, 8,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 7,0 Hz, 9,4 Hz, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 3,03 (dd, J = 3,0 Hz, 13,5 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 7,6 Hz, 13,5 Hz, 1H), 1,60- 1,79 (m, 6H) , 1,08-1,26 (m, 3H) , 0,96-1,08 (n, 2H) , 0,74 (d, J= 7,04 Hz, 3H), -0,10 (s, 9H). Etapa 2: A clivagem de oxazolidinona de imida de acordo com o método descrito no Exemplo 73 gerou (2R,3R)-3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-2-metil-3-(trimetilsililoxi) propan-l-ol como um óleo incolor. Rendimento (0,77 g, 45%). TH RNM (400 MHz, DMSO-dá) δ 7,16 (t, <7 = 7,8 Hz, 1H) , 6,73- 6,80 (m, 3H) , 4,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,30 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 3,69-3,76 (m, 2H) , 3,38-3,43 (m, 1H) , 3,22-3,28 (m, 1H) , 1,61-1,80 (m, 7H) , 1,11-1,27 (m, 3H) , 0,96-1,07 (m, 2H), 0,61 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , -0,07 (s, 9H) . Etapa 3: A reação de Mitsunobu de acordo com o método descrito no Exemplo 73 gerou 2-((2S,3S)-3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-2-metil-3-(trimetilsililoxi) propipisoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,58 g, 60%), XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,78 (m, 4H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,66- 6,69 (m, 1H) , 4,57 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,63-3,74 (n, 3H) , 3,40 (dd, J = 13,7 Hz, 9,2 Hz, 1H) , 2,25-2,32 (m, 1H) , 1,61-1,79 (m, 6H) , 1,12-1,27 (n, 3H) , 0,96-1,08 (m, 2H) , 0,64 (d, J =6,9 Hz, 3H), -0,05 (s, 9H). Etapa 4: A desproteção de TMS de éter de acordo com o método descrito no Exemplo 73 gerou 2-((2S,3S)-3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidróxi-2-metilpropipisoindolina -1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,58 g, quant.). O produto foi levado à etapa seguinte, sem purificação adicional. 1H RNM. (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,76- 7,80 (m, 4H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82-6,86 (m, 2H), 6,65-6,68 (m, 1H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,67-3,74 (n, 3H) , 3,40 (dd, J = 13,7 Hz, 9,4 Hz, 1H) , 2,21-2,28 (m, 1H) , 1,61-1,79 (m, 6H) , 1,10-1,27 (n, 3H) , 0,97-1,10 (m, 2H) , 0,65 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Etapa 5: A clivagem de ftalimida de imida foi realizada de acordo com o método descrito no Exemplo 73 para gerar o Exemplo 74 como um óleo incolor. Rendimento 0,232 g (69%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78- 6,80 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 1,0 Hz, 2,5 Hz e 8,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,57- 2,59 (m, 2H) , 1,57-1,79 (m, 7H) , 1,11-1,27 (m, 3H) , 0,96- 1,08 (m, 2H) , 0,59 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,2, 147,4, 129,3, 119,6, 113,4, 113,3, 78,3, 73,2, 46,2, 42,5, 37,9, 26,7, 26,0, 16,9, 15,4; ESI MS m/z 278,3 [M + H]+. HPLC quiral 97,5% (AUC) , tR = 8,3 min. EXEMPLO 75 PREPARAÇÃO DE (1R,2S)-3-AMINO-1-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) -2-METILPROPAN-1-OL 3- ( (1.R, 2S) -3-Amino-l- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil) -2- metilpropan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 25. ESQUEMA 25 Etapa 1. A uma solução gelada (0°C) de Ph3P (0,315 g, 1,20 mmol) em THF anidro (3 ml) , foi adicionada uma solução de DIAD (0,252 g, 1,24 mmol) em THF anidro (3 ml) sob Ar. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5 min, quando então se formou um precipitado branco de complexo de Ph3P-DIAD. A essa suspensão, uma solução de 2-((2S,3S)-3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidróxi-2-metilpropil) isoindolina-1,3-diona (88) (0,403 g, 0,99 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionada, seguida por uma solução de ácido benzóico (0,134 g, 1,10 mmol) em THF anidro (3 ml). Uma quantidade adicional em THF (2 ml) foi acrescentada à mistura de reação, que foi agitada a 0°C por 20 min, e deixou-se que se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 3 0 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 10 a 100%) para gerar benzoato 89 como uma espuma branca. Rendimento (0,316 g, 63%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ Ô 8,00-8,03 (m, 2H) , 7,76-7,80 (m, 4H) , 7,63-7,68 (m, 1H) , 7,50-7,54 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83-6,85 (m, 2H), 6,72-6,76 (m, 1H), 5,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,68-3,74 (m, 3H) , 3,50 (dd, J = 6,8 Hz, 13,9 Hz, 1H) , 2,50-2,53 (m, 1H) , 1,58-1,75 (m, 6H) , 1,06-1,24 (tn, 3H) , 0,95-1,02 (m, 2H) , 0,93 (d, J= 6,9 Hz, 3H). Etapa 2. A desproteção de imidobenzoato 89 foi feita de acordo com o método descrito no Exemplo 33, exceto que foi usado um molar excesso de 5x de monoidrato de hidrazina, e gerou o Exemplo 75 como um óleo incolor. Rendimento (0,030 g, 15%). 1H RNM (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,81 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 1H), 4,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,56 (dd, J = 6,3 Hz, 12,5 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 6,1 Hz, 12,5 Hz, 1H), 1,50-1,84 (m, 7H), 1,08-1,27 (m, 4H), 0,96-1,07 (m, 2H), 0,66 (d, J= 6,9 Hz, 3H). ESI MS m/z 278,6 [M + H]+. HPLC quiral: 97,8%, tR = 9,13 min. EXEMPLO 76 PREPARAÇÃO DE (IS,2R)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) -2-METILPROPAN-1-OL (IS,2R)-3-amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-2- metilpropan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito para o Exemplo 75. Etapa 1: A reação de Mitsunobu de acordo com o método descrito no Exemplo 75 gerou (IS,2R)-1-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2- metilpropil benzoato como uma espuma branca. Rendimento (0,456 g, 76%). RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 8,00-8,03 (m, 2H) , 7,76-7,80 (m, 4H) , 7,63-7,68 (m, 1H) , 7,50-7,54 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83-6,85 (m, 2H), 6,72-6,76 (m, 1H), 5,81 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 3,68-3,74 (m, 3H), 3,50 (dd, J = 6,8 Hz, 13,9 Hz, 1H), 2,50-2,53 (m, 1H), 1,58-1,75 (m, 6H), 1,06-1,24 (n, 3H), 0,95-1,02 (m, 2H), 0,93 (d, J= 6,9 Hz, 3H). Etapa 2: A desproteção de (IS,2R)-1-(3-(ciclohexilmetoxi) fenil)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpropil benzoato de acordo com o método descrito no Exemplo 75 gerou N- ((2R,3S)-3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidróxi-2- metilpropil)benzamida como um óleo incolor. Rendimento (0,179 g, 52%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 8,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,17 (t, <7 = 15,7 Hz, 1H) , 6,80-6,87 (m, 2H) , 6,70-6,74 (m, 1H) , 5,14 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,56 (t, 7 = 4,3 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,24-3,32 (m, 1H) , 3,10-3,18 (m, 1H) , 1,95-2,05 (n, 1H) , 1,58-1,80 (m, 6H) , 1,08-1,28 (m, 3H) , 0,94-1,58 (m, 2H), 0,69 (d, J= 6,9 Hz, 3H). Etapa 3: Uma mistura de N-((2R,3S)-3-(3-(ciclohexilmetoxi) fenil)-3-hidróxi-2-metilpropil)benzamida (0,179 g, 0,47 mmol), monoidrato de hidrazina (0,2 ml), solução aquosa de NaOH (50% p/p, 0,5 ml) e NaOEt (30% em MeOH, 1 ml) foi aquecida a 60°C sob argônio por 6 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada salmoura e o produto foi extraído em MTBE. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (7 N NH/MeOH 5% em CH2C12) para gerar o Exemplo 76 como um óleo incolor. Rendimento (0,049 g, 38%). RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,81 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 1H), 4,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,56 (dd, J = 6,3 Hz, 12,5 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 6,1 Hz, 12,5 Hz, 1H), 1,50-1,84 (m, 7H) , 1,08-1,27 (m, 4H) , 0,96-1,07 (m, 2H) , 0,66 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESI MS 278,5 [M+H]+. HPLC quiral: 92,6%, tR = 10,0 min. EXEMPLO 77 PREPARAÇÃO DE N-(3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- HIDROXIPROPIL)-2-(2-(2-METOXIETOXI)ETÓXI)ACETAMIDA N- (3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropil)-2- (2-(2-metoxietoxi)etóxi)acetamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 26. ESQUEMA 26 Etapa 1: A uma mistura de ácido 2- (2- (2- metoxietoxi) etóxi) acético (0,6 g, 3,34 mmol), TBTU (1,2 g, 4,0 mmol) e DIPEA (1,3 ml, 4,0 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado 3-amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol (1,0 g, 3,34 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (2x 100 ml) , salmoura (100 ml) , seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 50%) gerou o Exemplo 77 como um óleo incolor. Rendimento (0,7 g, 50%) : RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 2H), 6,72-6,75 (m, 1H) , 5,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,39-3,41 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,12-3,17 (m, 2H) , 2,86 (s, 2H) , 2,66 (s, 2H) , 1,61-1,79 (m, 8H) , 1,08-1,28 (m, 3H) , 0,98-1,06 (m, 2H). EXEMPLO 78 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUT-3-EN-1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)but-3-en-l-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 27. Etapa 1: A uma suspensão do brometo de metiltrifenilfosfônio (1,2 g, 3,32 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado KOBu-t (1 M em THF, 6,1 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 30 min, o composto 16 (1,0 g, 2,77 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, e AcOH foi acrescentado (0,18 g, 2,77 mmol). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 15 a 50%) gerou olefina 90 como um óleo incolor. Rendimento (0,56 g, 56%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,91- 6,96 (m, 2H) , 6,79-6,81 (m, 1H) , 5,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,51 (bs, 1H), 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,67 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 1,66-1,91 (m, 7H) , 1,42 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,01-1,10 (m, 2H). Etapa 2: A desproteção de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)but-3-enilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o Exemplo 78 como um sólido branco. Rendimento (0,1 g, 82%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,82 (bs, 3H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-7,03 (m, 3H) , 5,46 (s, 1H) , 5,14 (s, 1H) , 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,79-2,88 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,60-1,84 (m, 6H) , 1,13-1,28 (m, 3H), 0,98-1,08 (m, 2H) . EXEMPLO 79 PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-2-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUTANO- 1,2-DIOL 4-Amino-2-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)butano-1,2-diol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 28 . ESQUEMA 28 Etapa 1: A epoxidação de terc-butil 3-(3-(ciclohexilmetoxi) fenil)but-3-enilcarbamato (90) de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou terc-butil 2-(2-(3-(ciclohexilmetoxi) fenil)oxiran-2-il)etilcarbamato (91) como um óleo incolor. Rendimento (0,07 g, 64%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 2H), 6,79-6,82 (m, 1H), 6,37 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,89 (qt, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 2,18-2,26 (m, 1H) , 1,61-1,84 (m, 7H) , 1,33 (s, 9H), 1,13-1,24 (m, 4H), 0,98-1,08 (m, 2H). Etapa 2: A uma mistura de terc-butil 2-(2-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)oxiran-2-il)etilcarbamato (91) (0,04 g, 0,11 mmol) em DCM (3 ml), foram adicionados água (0,1 ml) e TFA (0,8 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (7 M NH3 15% em Metanol-DCM) gerou o Exemplo 79 como um óleo incolor. Rendimento (0,03 g, 93%): TH RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H) , 3,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,19-3,26 (m, 1H) , 2,86-2,95 (m, 1H) , 2,30-2,39 (m, 2H) , 1,67-1,89 (m, 7H), 1,20-1,48 (m, 4H), 1,02-1,13 (m, 2H). EXEMPLO 80 PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-2-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUTAN-1- OL 4-Amino-2-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)butan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 29. ESQUEMA 29 Etapa 1: A uma solução de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)but-3-enilcarbamato (90) (0,32 g, 0,89 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado BH3 (1 M em THF, 2,4 ml, 2,4 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 4 h, NaOH aquoso (1 M, 6,0 ml, 6,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C por 2,5 horas e em temperatura ambiente por 18 h. A mistura foi adicionado H2O2 (6 ml, 30%) e agitada a 50°C por 2 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 5 0 ml) . A parte de acetato de etila foi lavada com salmoura (50 ml), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 30 a 75%) gerou terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-4-hidroxibutilcarbamato (92) como um óleo incolor. Rendimento (0,2 g, 60%): 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,73-6,78 (m, 3H) , 3,74 (D, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 2,91 (t, J =7,8 Hz, 2H) , 2,66-2,76 (m, 1H) , 1,85-2,00 (m, 3H) , 1,67-1,78 (m, 5H) , 1,39 (s, 9H) , 1,20-,1,35 (m, 3H) , 1,01-1,14 (m, 2H) . Etapa 2: A desproteção de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-4-hidroxibutilcarbamato (92) de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o Exemplo 80 cloridrato como um sólido branco. Rendimento (0,06 g, 72%) : XH RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,21, (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,76- 6,83 (m, 3H), 3,74 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,60-3,72 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 3H) , 2,12-2,21 (m, 1H) , 1,68-1,98 (m, 7H) , 1,20-1,46 (m, 3H) , 10,2-1,14 (m, 2H) . EXEMPLO 81 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUTAN-1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)butan-l-amina foi preparada de acordo com os métodos usados nos Exemplos 10 e 5. Etapa 1; A hidrogenação de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)but-3-enilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou terc-butil 3- (3- (ciclohexilmetoxi)fenil)butilcarbamato como um óleo incolor. Rendimento (0,23 g, 92%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,68-6,75 (m, 3H) , 3,69-3,74 (m, 4H) , 2,95-3,08 (m, 2H) , 2,65-2,74 (m, 1H) , 1,65-1,86 (m, 7H) , 1,41 (s, 9H) , 1,15-1,35 (m, 3H) , 0,98-1,09 (m, 2H) . Etapa 2: A desproteção de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)butilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o cloridrato do Exemplo 83 como um sólido branco. Rendimento (0,07 g, 90%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,67 (bs, 3H) , 7,18(t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71-6,76 (m, 3H), 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70-2,75 (n, 1H) , 1,60-1,82 (m, 8H) , 1,10-1,26 (m, 6H) , 0,96-1,06 (m, 2H). EXEMPLO 82 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(4-METOXIBUTOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(4-Metoxibutoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 7. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 24 com 4- metoxibutanol gerou 2-(2-(3-(4-metoxibutoxi)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,58 g, 44%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,85-7,88 (m, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,11 (t J = 8,4 Hz, 1H) , 6,42-6,47 (m, 3H) , 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,42 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 1,74-1,86 (m, 2H) , 1,6-1,74 (m, 2H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(4- metoxibutoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 82 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,241 g, 66%). 1H RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,45-6,51 (m, 3H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (t , J = 5,6 Hz, 2H) , 3,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,84 (t , J = 5,6 Hz, 2H) , 1,71-1,86 (m, 2H) , 1,58-1,71 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-4) 159,9, 159,8, 129,9, 106,7, 106,6, 101,1, 71,5, 70,2, 67,1, 57,8, 40,9, 25,6, 25,5. MS: 240 [M+l]+. EXEMPLO 83 PREPARAÇÃO DE 3-AMIN0-1-(3-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL) METÓXI)FENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l- (3- ( (tetrahidro-2JI-piran-2 - il) metóxi) fenil) propan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 34. Etapa 1: A alquilação de 3-bromobenzaldeído com éster de ácido metanossulfônico tetrahidro-piran-2-ilmetil gerou 3- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)metóxi) benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,4 g, 77%) : 1H RNM (4 00 MHz, CDCI3) δ 9,96 (s, 1H) , 7,39-7,47 (m, 3H) , 7,20-7,25 (m, 1H) , 3,92-4,09 (m, 4H) , 3,39-3,77 (m, 1H) , 1,89-1,94 (m, 1H), 1,42-1,71 (m, 5H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-( (tetrahidro-2Jí- piran-2-il)metóxi)benzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)metóxi)fenil)propanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (1,1 g, 66%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,26-7,31 (m, 1H) , 6,93-6,99 (m, 2H) , 6,87-6,92 (m, 1H) , 4,97-5,03 (m, 1H) , 3,68-4,01 (m, 4H) , 3,47-3,55 (m, 1H), 2,75 (d, J =6,4, 2H), 1,90-1,93 (m, 1H), 1,43-1,71 (m, 5H). Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-((tetrahidro-2H-piran- 2-il)metóxi)fenil)propanonitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 83 como um óleo incolor. Rendimento (0,59 g, 53%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,15-7,21 (m, 1H) , 6,84-6,88 (m, 2H) , 6,73-6,77 (m, 1H) , 4,62 (t, J = 6,2, 1H) , 3,85- 3,91 (m, 3H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 1H), 2,55- 2,68 (m, 2H), 1,79-1,83 (m, 1H), 1,25-1,66 (m, 7H). 13C RNM (100 MHz, DMSO-ck) δ 158,4, 148,3, 128,9, 117,9, 112,4, 111,7, 75,4, 71,2, 70,8, 67,3, 42,4, 40,1, 27,7, 25,5, 22,6. MS: 266 [M+l]+. EXEMPLO 84 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(2,6-DICLOROBENZILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(2,6-Diclorobenziloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com brometo de 2,6-diclorobenzila gerou 2-(2-(3-(2,6- diclorobenziloxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,73 g, 47%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,85- 7,88 (m, 2H) , 7,71-7,82 (m, 2H) , 7,32-7,36 (m, 2H) , 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 4,22 (d, <7 = 5,6 Hz, 2H) , 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2,6- diclorobenziloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 84 como um óleo amarelo. Rendimento (0,27 g, 53%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55-7,58 (m, 2H) , 7,45-7,49 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,62-6,64 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 13C RNM (100 MHz, DMSO-dg) δ 160,0, 159,6, 136,0, 131,7, 131,5, 130,0, 128,8, 107,4, 106,7, 101,3, 70,2, 64,9, 40,9. MS: 312 [M+l]+. EXEMPLO 85 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(3-METÓXIPROPOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(3-Metoxipropoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 3-metóxi- propil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(2-(3-(3- metoxipropoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,1 g, 88%) : XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,85-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,10-7,14 (m, 1H) , 6,43-6,49 (m, 3H) , 4,19 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(3- metoxipropoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 85 como um óleo amarelo. Rendimento (0,209 g, 33%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,45-6,50 (m, 3H) , 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,89-1,95 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,9, 159,8, 129,9, 106,7, 106,6, 101,1, 70,2, 68,5, 64,5, 57,9, 41,0, 28,9. MS: 226 [M+l]+. EXEMPLO 86 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(2-METOXIETOXI)FENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(2-metoxietoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 54. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeido com 2-metóxi- etil éster de ácido metanossulfônico gerou 3-(2-metóxi- etóxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (0,96 g, 66%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,41-7,48 (m, 3H), 7,22-7,24 (m, 1H), 4,18 (t, J= 4,8 Hz, 2H) , 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,47 (s, 3H) . Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(2-metóxi- etóxi)benzaldeído gerou 3-(3-(2-metóxi-etóxi)-fenil)-3- hidroxipropionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (1,4 g, 63%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,32 (m, 1H) , 6,95- 7,0 (m, 2H) , 6,91 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H) , 5,0 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H). Etapa 3: A redução de 3-(3-(2-metóxi-etóxi)-fenil)-3- hidróxi-propionitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 86 como um óleo incolor. Rendimento (0,45 g, 36%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dç) δ 7,18-7,22 (m, 1H) , 6,86-6,89 (m, 2}1), 6,76 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,65 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 2,58-2,66 (m, 2H) , 1,60-1,65 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,3, 148,3, 129,0, 118,0, 112,4, 111,7, 71,2, 70,4, 66,7, 58,2, 42,3. MS: 226 [M+l]+ EXEMPLO 87 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(PENTILOXI)FENIL)PROPAN-1-OL -l-ol foiparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com 1- bromopentano gerou 3-pentiloxibenzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,65 g, 69%) : TH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H) , 7,42-7,45 (m, 2H) , 7,37-7,39 (m, 1H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,78-1,85 (m, 2H) , 1,34-1,50 (m, 4H) , 0,95 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-pentiloxibenzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3-pentiloxifenil)propionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (1,11 g, 67%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,02 (m, 1H) , 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,32-1,49 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-pentiloxifenil) propionitrila com Ni de Raney gerou o Exemplo 87 como um óleo incolor. Rendimento (0,310 g, 28%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,16-7,21 (m, 1H) , 6,84-6,88 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,57-2,65 (m, 2H) , 1,67-1,73 (m, 2H) , 1,60-1,66 (m, 2H) , 1,30-1,43 (m, 4H) , 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-de) δ 158,5, 148,2, 128,9, 117,7, 112,3, 42,4, 38,9, 28,4, 27,7, 21,9, 13,9. MS: 238 [M+l]+. EXEMPLO 88 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(4-METOXIBUTOXI)FENIL)PROPAN-1- 3-Amino-1-(3-(4-metoxibutoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34. EXEMPLO 89 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(3 -FENILPROPOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(3-Fenilpropoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 1-bromo-3- fenilpropano gerou 2-(2-(3-(3-fenilpropoxi)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,4 g, 98%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,84-7,86 (m, 2H) , 7,71- 7,74 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 4H), 7,10- 7,15 (m, 1H) , 6,46-6,49 (m, 2H) , 6,42-6,45 (m, 1H) , 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,0-2,09 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(3- fenilpropoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 89 como um óleo amarelo. Rendimento (0,263 g, 25%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27-7,30 (m, 2H) , 7,20-7,24 (m, 2H) , 7,16-7,19 (m, 1H) , 7,13-7,15 (m, 1H) , 6,46-6,51 2H) , 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,96-2,03 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-de) δ 159,9, 159,8, 141,4, 129,9, 128,3, 125,8, 106,7, 106,6, 101,1, 70,2, 66,6, 40,9, 31,4, 30,3. MS: 272 [M+l]+. EXEMPLO 90 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(PENTILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Pentiloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A alquilação do fenol 24 com brometo de pentila gerou 2-(2-(3-(pentiloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,0 g, 80%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,87 (m, 2H) , 7,70-7,74 (m, 2H) , 7,10- 7,14 (m, 1H) , 6,42-6,48 (m, 3H) , 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,71- 1,78 (m, 2H), 1,34-1,45 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(pentiloxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 90 como um óleo amarelo. Rendimento (0,34 6 g, 38%) : 1H RNM (4 00 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,45-6,49 (m, 3H) , 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,31-1,42 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,9, 159,8, 129,9, 106,6, 106,5, 101,1, 70,2, 67,3, 41,0, 28,4, 27,7, 21,9, 13,9. MS: 224 [M+l]+. EXEMPLO 91 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(2,6-DICLOROBENZILOXI)FENIL)PROPAN-1- AMINA 3-(3-(2,6-Diclorobenziloxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com 2,6- diclorobenzilbrometo gerou 2-(3-(3-(2,6- diclorobenziloxi) fenil)propipisoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,780 g, 51%): RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,82- 7,85 (m, 2H) , 7,69-7,72 (m, 2H) , 7,35-7,38 (m, 1H) , 6,86- 6,79 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H) , 3,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2,6- diclorobenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 8 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,36 g, 59%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,55-7,58 (m, 2H) , 7,44- 7,49 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 6,81- 6,84 (m, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 2,50-2,60 (m, 4H) , 1,60-1,69 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,5, 144,1, 136,0, 131,8, 131,5, 129,3, 128,8, 121,3, 114,6, 111,7, 64,7, 41,1, 34,9, 32,6. MS: 310 [M+l]+. EXEMPLO 92 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(2-METOXIBENZILOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-1-(3-(2-metoxibenziloxi)fenil)propan-l-ol amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 108. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com 2- metóxi-benzil éster de ácido metanossulfônico gerou 3-(2- metoxibenziloxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,62 g, 81%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,26-7,36 (m, 2H), 6,92-7,0 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(2-metoxibenziloxi) benzaldeído gerou 3-(3-(2-metoxibenziloxi)fenil)-3 - hidroxipropanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,88 g, 47%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,42-7,46 (m, 1H) , 7,27-7,31 (m, 2H) , 6,90-7,06 (m, 5H) , 5,12 (s, 2H) , 5,01 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,76-2,82 (m, 2H). Etapa 3: A redução de 3-(3-(2-metoxibenziloxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 8 como um óleo incolor. Rendimento (0,48 g, 54%) : 1H RNM (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,07-7,41 (m, 4H) , 6,90-6,93 (m, 3H) , 6,81 (dd, J = 2,0, 2,4 Hz, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 2,57-2,67 (m, 2H) , 1,58-1,65 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 158,3, 156,8, 148,3, 129,2, 128,9, 124,8, 120,3, 118,0, 112,6, 111,9, 110,8, 71,2, 64,3, 55,4, 42,3. MS: 288 [M+l]+. EXEMPLO 93 PREPARAÇÃO DE 2- (3- (CICLOOCTILMETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Ciclooctilmetoxi)fenóxi)etanamina amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com ciclooctilmetil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(2- (3-(ciclooctilmetoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,920 g, 64%) : XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,85-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,73 (m, 2H) , 7,09- 7,11 (m, 1H) , 6,42-6,46 (m, 3H) , 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,92- 1,99 (m, 1H), 1,21-1,80 (m, 14H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3- (ciclooctilmetoxi)fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 93 como um óleo amarelo. Rendimento (0,260 g, 42%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,11-7,16 (m, 1H) , 6,46- 6,49 (m, 3H) , 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,30- 1,75 (m, 14). 13C RNM (100 MHz, DMSO-d&) δ 160,5, 160,4, 130,3, 107,2, 107,1, 101,7, 73,5, 70,6, 41,4, 37,3, 29,2, 27,0, 26,3, 25,4. MS: 264 [M+l]+. EXEMPLO 94 PREPARAÇÃO DE 2 - (3 - (3 -(BENZILÓXI)PROPÓXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(3-(Benzilóxi)propóxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 7. Etapa 1: A suspensão de fenol 24 (1 g, 3,5 mmol), 3- benziloxipropil éster de ácido metanossulfônico (0,3 ml, 3,5 mmol), carbonato de césio (1,158 g, 3,5 mmol) em DMF (3,5 ml) foi aquecida a 70°C por 24 h. A reação foi extinta pela adição de água. Ela foi extraída com DCM, lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. A purificação do bruto por cromatografia instantânea (gradientes de hexano-acetato de etila) gerou 2-(2-(3-(3-(benzilóxi) propóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,560 g, 37%): XH RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,84-7,87 (m, 2H) , 7,70-7,73 (m, 2H) , 7,28-7,36 (m, 5H) , 7,01-7,15 (m, 1H) , 6,43-6,48 (m, 3H) , 4,51 (s,2H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,05(t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H) , 2,03-2,10 (m, 2H) . Etapa 4: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(3- (benzilóxi)propóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 75 gerou o Exemplo 94 como um óleo amarelo. Rendimento (0,205 g, 53%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,25-7,34 (m, 5H), 7,11-7,17 (m, 1H), 6,46-6,51 (m, 3H), 4,48 (s, 2H) , 4,02 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,94-2,00 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,9, 159,8, 138,5, 129,9, 128,2, 127,4, 127,3, 106,8, 106,7, 101,1, 71,9, 70,2, 66,3, 64,5, 40,9, 29,1. MS: 302 [M+l]+. EXEMPLO 95 PREPARAÇÃO DE 3 - (3 -(2-AMINOETOXI)FENÓXI)PROPAN-1-OL 3- (3- (2-Aminoetoxi)fenóxi)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A alquilação do fenol 24 com 3-cloro-prop-l-ol gerou 2-(2-(3-(3-(hidróxi)propóxi)fenóxi)etil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,70 g, 57%) :Debenzylation of Example 42 using 10% Pd/C in EtOH gave Example 43 as an off-white solid. Yield (0.120 g, 51%): 3H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.93 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 2H) ), 1.52-1.58 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.1, 60.4, 41.2, 35.0, 32.6, 29.0, 25.5. MS: 224 [M+1]+. PREPARATION OF 3-(3-(PENTYLOXY)PHENYL)PROPAN-1-AMINE 
RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,84-7,89 (m, 2H) , 7,70-7,75 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,43-6,50 (m, 3H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,08-4,13 (m, 4H) , 3,82-3,87 (m, 2H) , 1,19-2,05 (m, 2H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(3- (hidróxi)propóxi)fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 95 como um óleo amarelo. Rendimento (0,135 g, 31%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,46-6,50 (m, 3H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,50-3,55 (m, 2H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,80-1,87 (m, 3H) , 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 160,4, 130,4, 107,1, 101,5, 70,6, 64,9, 57,7, 41,4, 32,6. MS: 212 [M+l]+. EXEMPLO 96 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(3-FENILPROPOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(3-Fenilpropoxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A alquilação do fenol 24 com 3-bromo-1-propanol gerou 2-(3-(3-(3-fenilpropoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3- diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,800 g, 56%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,80-7,84 (m, 2H) , 7,69-7,72 (m, 2H) , 7,27-7,32 (m, 2H) , 7,19-7,25 (m, 2H) , 7,12-7,17 (m, 2H) , 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,99-2,13 (m, 4H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(3- fenilpropoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 96 como um óleo amarelo. Rendimento (0,35 g, 66%): XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,27-7,31 (m, 2H) , 7,20-7,24 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 6,70-6,76 (n, 3H), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,50-2,55 (m, 4H) , 1,96-2,03 (m, 2H) , 1,57-1,64 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dg) δ 158,6, 143,9, 141,4, 129,2, 128,3, 125,8, 120,5, 114,5, 111,5, 66,4, 41,2, 35,0, 32,6, 31,5, 30,4. MS: 270 [M+l] + . EXEMPLO 97 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(3-(BENZILÓXI)PROPOXY)FENILPROPAN-1- AMINA 3-(3-(3-(Benzilóxi)propóxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com 3- benziloxi-propil éster de ácido metano sulfônico gerou 2- (3-(3-(3-(benzilóxi)propóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3- diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,643 g, 44%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,80-7,83 (m, 2H) , 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,27-7,35 (m, 5H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,77 (d, J = 7,6, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,66 (d, J = 8,0, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,77 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,0- 2,10 (n, 4H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(3-(benzilóxi) propóxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 97 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,370 g, 86%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,26-7,35 (m, 5H) , 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,70-6,76 (m, 3H) , 4,48 (s, 2H) , 4,02 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,46-2,56 (m, 4H) , 1,94- 2,0 (m, 2H) , 1,57-1,64 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,6, 143,9, 138,5, 129,2, 128,2, 127,4, 127,3, 120,5, 114,5, 111,5, 71,9, 66,3, 64,3, 41,1, 35,0, 32,6, 29,2. MS: 300 [M+l]+. EXEMPLO 98 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)PROPAN-1-OL 3 -(3 -(3-Aminopropil)fenóxi)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com 3-bromo-1- propanol gerou 2-(3-(3-(3-hidroxipropoxi)fenil)propil) isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,300 g, 25%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,80-7,83 (m, 2H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,84-3,89 (n, 2H), 3,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,65 (t, 8,0 Hz, 2H), 1,98-2,05 (n, 4H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(3- hidroxipropoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 98 como um óleo amarelo. Rendimento (0,124 g, 67%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,70-6,75 (n, 3H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,50-2,57 (m, 4H) , 1,80-1,87 (n, 2H) , 1,58-1,65 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,7, 143,9, 129,2, 120,4, 114,4, 111,4, 111,5, 64,3, 57,3, 41,1, 34,9, 32,6, 32,2. MS: 210 [M+l]+. EXEMPLO 99 PREPARAÇÃO DE 3-(3 -(CICLOOCTILMETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Ciclooctilmetoxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com ciclooctano metanol gerou 2-(3-(3-(ciclooctilmetoxi)fenil) propipisoindolina-1,3-diona comb um óleo amarelo. Rendimento (0,920 g, 65%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,80- 7,86 (m, 2H) , 7,68-7,73 (m, 2H) , 7,10-7,13 (m, 1H) , 6,72- 6,79 (m, 2H) , 6,64-6,68 (m, 1H) , 3,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98-2,06 (m, 4H), 1,65-1,78 (m, 7H), 1,56-1,64 (m, 5H), 1,30-1,40 (m, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3- (ciclooctilmetoxi)fenil) propil)isoindolina-1,3-diona gerou 3-(3-(ciclooctilmetoxi)fenil)propan-l-amina como um óleo esbranquiçado. Rendimento (0,380 g, 59%): XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,13-7,18 (m, 1H), 6,69-6,76 (m, 3H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52-2,59 (m, 4H), 1,90-2,06 (m, 6H), 1,64- 1,74 (m, 6H) , 1,42-1,60 (m, 4H) , 1,30-1,40 (m, 1H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 158,8, 143,6, 129,2, 120,4, 114,5, 111,6, 72,9, 40,5, 36,9, 33,7, 32,4, 28,7, 26,5, 25,8, 24,9. MS: 276 [M+l]+. EXEMPLO 100 PREPARAÇÃO DE 2 -(3(4 -(BENZILÓXI)BUTÓXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(4-(Benzilóxi)butóxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 4- benziloxi-butil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(2- (3 -(4-benziloxibutoxi)fenóxi)etil)isoindol-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,0 g, 63%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,81-7,84 (m, 2H) , 7,69-7,72 (m, 2H) , 7,11-7,16 (m, 1H) , 6,73-6,78 (m, 2H) , 6,67 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,72-3,78 (m, 4H) , 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,98-2,07 (m, 2H) , 1,24-1,28 (m, 1H) , 0,62- 0,66 (m, 2H), 0,32-0,36 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(4- Benziloxibutoxi)fenoxietil)-isoindol-1,3-diona gerou o Exemplo 100 como um óleo amarelo. Rendimento (0,48 g, 67%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,25-7,32 (m, 5H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,45-6,50 (m, 3H) , 4,46 (s, 2H) , 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,71-1,80 (m, 2H) , 1,64-1,70 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,9, 159,8, 138,7, 129,9, 128,2, 127,4, 127,3, 106,7, 106,6, 101,1, 71,8, 70,2, 69,3, 67,2, 41,0, 25,8, 25,6. MS: 316 [M+l]+. EXEMPLO 101 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(2-METOXIBENZILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(2-Metoxibenziloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 2-metóxi- benzil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(2-(3-(2- metoxibenziloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,320 g, 52%) : XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,87 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,11-7,16 (m, 1H) , 6,94-6,98 (m, 1H) , 6,89 (d, J = 8,0, 1H) , 6,54-6,59 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2- metoxibenziloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 101 como um óleo amarelo. Rendimento (0,119 g, 48%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,31-7,38 (m, 2H) , 7,14- 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 6,50-6,57 (m, 3H), 5,02 (s, 2H) , 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ b 160,4, 160,2, 157,3, 130,4, 129,8, 129,6, 125,1, 120,8, 111,4, 107,4, 107,3, 101,8, 70,6, 64,9, 55,9, 41,4. MS: 274 [M+l]+. EXEMPLO 102 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(2-(BENZILÓXI)ETÓXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(2-(Benzilóxi)etóxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 59. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com 2- benziloxietil éster de ácido metano sulfônico gerou 2- (3- (3-(2-(benzilóxi)etóxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,580 g, 40%) : XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,81-7,83 (m, 2H) , 7,68-7,70 (m, 2H) , 7,32-7,39 (m, 5H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,76-6,79 (m, 2H) , 6,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 4,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,0-2,06 (m, 2H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2-(benzilóxi) etóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 102 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,28 g, 40%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,33-7,37 (m, 4H) , 7,26-7,31 (m, 1H) , 7,14-7,18 (m, 1H) , 6,73-6,77 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 4,11 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 2,50-2,58 (m, 4H) , 1,59-1,63 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,5, 144,0, 138,3, 129,2, 128,2, 127,5, 127,4, 120,6, 114,6, 111,5, 72,1, 68,3, 66,9, 41,1, 35,0, 32,6. MS: 286 [M+l]+. EXEMPLO 103 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOPENTILMETOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(Ciclopentilmetoxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito nos Exemplos 2 e 18. Etapa 1: O acoplamento de ciclopentilmetanol (0,22 g, 2,4 mmol) com composto 58 (0,56 g, 2 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 2 gerou 2-(3-(3-(ciclopentilmetoxi) fenil)propipisoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,29 g, 40%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,78- 7,83 (n, 2H) , 7,66-7,72 (n, 2H) , 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,71-6,77 (n, 2H), 6,66 (ddd, J = 0,6, 2,5, 8,0 Hz), 3,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,28-2,38 (m, 1H) , 1,98-2,07 (n, 2H) , 1,77- 1,87 (m, 2H) , 1,52-1,66 (n, 4H), 1,30-1,40 (m, 2H) . Etapa 2: A desproteção de 2-(3-(3-(ciclopentilmetoxi)fenil) propipisoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou o Exemplo 103 como um óleo incolor. Rendimento (0,15 g, 83%) : XH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6,67-6,71 (m, 1H), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,56-2,66 (m, 4H) , 2,26-2,39 (m, 1H) , 1,70-1,87 (n, 4H) , 1,54-1,70 (m, 4H) , 1,32-1,42 (m, 2H) . EXEMPLO 104 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOPENTILMETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Ciclopentilmetoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 2 e 18. Etapa 1: O acoplamento de metanossulfonato de ciclopentilmetila (0,2 g, 1,1 mmol) com composto 24 (0,28 g, 1,1 mmol) de acordo com o método usado no Exemplo 2 gerou 2-(2-(3-(ciclopentilmetoxi)fenóxi)etil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,07 g, 19%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,82-7,87 (m, 2H) , 7,68-7,74 (m, 2H) , 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,40-6,48 (m, 3H) , 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,26-2,36 (m, 1H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,507-1,66 (m, 4H), 1,27-1,36 (m, 2H). Etapa 2: A desproteção de 2-(2-(2-(3-(ciclopentilmetoxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 18 gerou o Exemplo 104 como um óleo incolor. Rendimento (0,04 g, 89%): 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,10-7,60 (m, 1H), 6,47-6,53 (m, 3H), 3,99 (t J = 5,6 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,54-1,72 (m, 4H), 1,34-1,44 (m, 3H). EXEMPLO 105 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3 -(2,6-DICLOROBENZILOXI)FENIL) PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(2,6-diclorobenziloxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34 . Etapa 1: A alquilação de 3-bromobenzaldeído (11) com brometo de 2,6-diclorobenzila gerou 3-(2,6- diclorobenziloxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (2,18 g, 81%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 10,0 (s, 1H) , 7,45-7,57 (m, 3H) , 7,36-7,40 (m, 2H) , 7,27-7,30 (m, 2H), 5,34 (s, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(2,6- Diclorobenziloxi)benzaldeído gerou 3-(3-(2,6- diclorobenziloxi)fenil]-3-hidroxipropionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (1,65 g, 68%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,34-7,39 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00- 7,05 (m, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 5,04 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Etapa 3: A uma solução gelada agitada de 3-[3-(2,6- diclorobenziloxi)fenil]-3-hidroxipropionitrila (1,6 g, 4,9 mmol) em THF (25 ml), foi adicionado BH3«DMS (1,42 ml, 14,9 mmol). Permitiu-se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e depois ela foi gradualmente aquecida até o refluxo e mantida de um dia para o outro. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e a reação extinta pela adição lenta de um grande excesso de MeOH. Após agitação em temperatura ambiente por cerca de 2 h, o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH e o solvente removido sob pressão reduzida quatro vezes. A purificação por cromatografia instantânea (sílica, eluente (gradiente de (9:1 MeOH-NH3)-DCM 0 a 15%) gerou o Exemplo 105 como um sólido marrom. Rendimento (0,820 g, 50%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,55-7,59 (m, 2H) , 7,44-7,50 (m, 1H) , 7,22-7,27 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,88-6,96 (m, 2H), 5,21 (s, 2H) , 4,65 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H) , 1,63-1,69 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d&) δ 158,3, 148,4, 136,0, 131,8, 131,5, 129,1, 128,8, 118,6, 112,6, 111,9, 71,1, 64,8, 42,0, 38,8. MS: 326 [M+l] +. EXEMPLO 106 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(CICLOOCTILMETOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(ciclooctilmetoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 105. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com ciclooctilmetil éster de ácido metanossulfônico gerou 3- (ciclooctilmetoxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,6 g, 72%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,39-7,44 (m, 2H) , 7,36-7,39 (m, 1H) , 7,14-7,19 (m, 1H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,0-2,06 (m, 1H), 1,42-1,81 (m, 14H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(ciclooctilmetoxi) benzaldeído gerou 3-(3-(ciclooctilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,90 g, 48%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,25-7,31 (m, 1H) , 6,91-6,95 (m, 2H) , 6,84-6,89 (m, 1H) , 5,01 (t, J= 6,2 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,74 (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 1,97-2,04 (m, 1H) , 1,33-1,79 (m, 14H) . Etapa 3: A redução de 3-(3-(ciclooctilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila com BH3«DMS gerou o Exemplo 106 como um óleo incolor. Rendimento (0,48 g, 52%) : 1H RNM. (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,15-7,21 (m, 1H) , 6,83-6,87 (m, 2H) , 6,72- 6,77 (m, 1H) , 4,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,61-2,64 (m, 2H) , 1,93 (bs, 1H) , 1,30-1,73 (m, 16H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,7, 148,2, 128,9, 117,8, 112,5, 111,8, 73,0, 71,2, 42,1, 40,1, 36,9, 28,8, 26,6, 25,9, 24,9. MS: 292 [M+l]+. EXEMPLO 107 PREPARAÇÃO DE 3-AMIN0-1-(3-(ISOPENTILOXI)FENIL)PROPAN-l-OL 3-Amino-l-(3-(isopentiloxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 108. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com 3- metilbutil éster de ácido metanossulfônico gerou 3- (isopentiloxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,26 g, 53%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,17-7,19 (m, 1H), 4,03 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(isopentiloxi) benzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3-(isopentiloxi)fenil) propanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,82 g, 54%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,32 (m, 1H) , 6,94- 6,96 (m, 2H) , 6,85-6,90 (m, 1H) , 5,00-5,03 (m, 1H) , 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,77 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 1,81-1,88 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 2H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 6H). Etapa 3. A redução de 3-hidróxi-3-(3-(isopentiloxi)fenil) propanonitrila com BH3«DMS gerou o Exemplo 107 como um óleo incolor. Rendimento (0,52 g, 63%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,17-7,21 (m, 1H) , 6,83-6,87 (m, 2H) , 6,73-6,77 (m, 1H) , 4,62 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,57-2,67 (m, 2H) , 1,73-1,82 (m, 1H) , 1,56-1,65 (m, 4H) , 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,8, 144,4, 137,7, 129,7, 128,9, 128,2, 128,1, 121,3, 115,3, 112,3, 69,5, 41,4, 35,1, 33,0. MS: 242 [M+l]+. EXEMPLO 108 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3 -(3-METOXIPROPOXI)FENIL)PROPAN-1- OL 3-Amino-l-(3-(3-metoxipropoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com 3- metoxipropil éster de ácido metanossulfônico de acordo com o método usado no Exemplo 34, exceto que o solvente da reação foi DMF, gerou 3-(3-metoxipropoxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,32 g, 55%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H) , 7,40-7,47 (m, 3H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,56 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(3-metoxipropoxi) benzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3-(3-metoxipropoxi)fenil) propanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,86 g, 52%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,26-7,32 (m, 1H) , 6,86- 6,97 (m, 3H) , 5,02-5,03 (m, 1H) , 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,55 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H) , 2,75 (d, J =6,0 Hz, 2H) , 2,03-2,09 (m, 2H) . Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-(3-metoxipropoxi) fenil)propanonitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 108. Rendimento (0,57 g, 65%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,18- 7,22 (m, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 6,73-6,77 (m, 1H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,89-2,68 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H) , 1,60-1,65 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d&) δ 158,4, 148,3, 128,9, 117,8, 112,4, 111,6, 71,2, 68,5, 64,3, 57,9, 42,4, 40,1, 29,0. MS: 240 [M+l]+.NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84-7.89 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.43 -6.50 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 2H) ), 1.19-2.05 (m, 2H). Step 2: Phthalimide cleavage of 2-(2-(3-(3-(hydroxy)propoxy)phenoxy)ethyl)isoindoline-1,3-dione gave Example 95 as a yellow oil. Yield (0.135 g, 31%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.46-6.50 (m, 3H), 3.99 (t , J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5. 8Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 160.4, 130.4, 107.1, 101.5, 70.6, 64 ,9, 57.7, 41.4, 32.6 MS: 212 [M+1]+ EXAMPLE 96 PREPARATION OF 3-(3-(3-PHENYLPROPOXY)PHENYL)PROPAN-1-AMINE 
PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(2-HIDROXIETOXI)FENIL)PROPAN-1- 3-Amino-1-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34. Etapa 1: A alquilação de 3-bromobenzaldeído 1 com bromoetanol gerou 3-(3-hidroxietoxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,81 g, 33%) : 1H RNM (4 00 MHz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H) , 7,41-7,51 (m, 3H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 4,16 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 4,01 (t, J = 4,4 Hz, 2H) . Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(3-hidroxietoxi) benzaldeído gerou 3-hidróxi-3-[3-(3-hidroxietoxi)fenil] propionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (1,13 g, 50%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) 7,29-7,34 (m, 1H) , 6,95-7,01 (m, 2H), 6,91 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,00-5,07 (m, 1H) , 4,10-4,14 (m, 2H) , 3,94-4,0 (m, 2H) , 2,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H) . Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-(3-hidroxietoxi)fenil] propionitrila com Ni de Raney gerou o Exemplo 109 como um óleo incolor. Rendimento (0,365 g, 32%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,17-7,22 (m, 1H) , 6,83-6,87 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,94 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,68 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,0, 148,6, 129,4, 118,3, 112,9, 112,2, 71,5, 69,7, 60,0, 42,2, 39,1. MS: 212 [M+l] +. PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(3-HIDROXIPROPOXI)FENIL)PROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(3-hidroxipropoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 34. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído 11 com 3- bromo-1-propanol gerou 3-(3-hidróxi-propóxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (3,3 g, 55%) : XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H) , 7,40-7,48 (m, 3H) , 7,16- 7,20 (m, 1H) , 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(3-hidroxipropoxi) benzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3-(3-hidroxipropoxi)fenil] propionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (1,80 g, 45%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,28-7,33 (m, 1H) , 6,94- 6,99 (m, 2H) , 6,89 (dd, <7 = 8,2, 2,0 Hz, 1H) , 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,02-2,09 (m, 3H). Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-(3-hidroxipropoxi) fenil)propanonitrila com Ni de Raney gerou o Exemplo 110 como um óleo incolor. Rendimento (0,595 g, 32%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16-7,22 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 4,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 1,80-1,87 (m, 2H) , 1,60-1,66 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO d6) δ 158,5, 148,2, 128,9, 117,8, 112,4, 111,6, 71,2, 64,4, 57,3, 42,3, 32,2. MS: 226 [M+l]+. PREPARAÇÃO DE 2 -(3-((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL)METÓXI) FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metóxi)fenóxi) etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com tetrahidropiran-2-ilmetil éster de ácido metanossulfônico gerou 2- (2- (3 - ( (tetrahidro-2H-piran-2-il)metóxi) fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,70 g, 52%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,84-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,75 (m, 2H) , 7,08-7,14 (m, 1H) , 6,45-6,51 (m, 3H) , 3,40-4,20 (m, 7H), 1,40-1,90 (m, 814). Etapa 2: A divagem de ftalimida de 2-(2-(3-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)metóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 111 como um óleo amarelo. Rendimento (0,12 g, 26%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,48-6,51 (m, 3H) , 3,84-3,91 (m, 5H) , 3,60-3,63 (m, 1H) , 3,39-3,41 (41 (m, 1H) , 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,80-1,86 (m, 1H) , 1,60-1,66 (m, 1H) , 2,50-2,60 (m, 4H) , 1,60-1,69 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-de) δ 160,3, 160,2, 130,4, 107,3, 107,2, 101,6, 75,8, 71,4, 70,1, 67,7, 40,6, 28,1, 26,0, 23,0. MS: 252 [M+l]+. EXEMPLO 112 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(2-(BENZILÓXI)ETÓXI)FENÓXI)ETANAMINA 2- (3-(2-(Benzilóxi)etóxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 94. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 2- benziloxi-etil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(2- (3-(2-(benzilóxi)etóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,950 g, 64%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,87 (m, 1H) , 7,70-7,74 (m, 1H) , 7,28-7,38 (m, 8H) , 7,10-7,15 (m, 1H) , 6,46-6,52 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73-3,82 (m, 3H), 3,60-3,63 (m, 2H), 1,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2-(benzilóxi) etóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 112 como um óleo amarelo. Rendimento (0,225 g, 32%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,32-7,37 (m, 4H) , 7,26-7,31 (m, 1H) , 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,48-6,53 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,9, 159,7, 138,3, 129,9, 128,3, 127,6, 127,5, 106,8, 106,7, 101,2, 72,1, 70,2, 68,2, 67,1, 40,9. MS: 288 [M+l] +. EXEMPLO 113 PREPARAÇÃO DE 2-(3 -(2-METOXIETOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(2-Metoxietoxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 46. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 24 com 2- metoxietanol gerou 2-(2-(3-(2-metoxietoxi)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona como um óleo transparente. Rendimento (0,5 g, 41%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,83-7,89 (m, 2H) , 7,67-7,75 (m, 2H), 7,10-7,16 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,45-6,52 (tn, 3H) , 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,05-4,12 (tn, 4H) , 3,71- 3,74 (m, 2H), 3,45 (s, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2-metoxietoxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 113 como uma espuma branca. Rendimento (0,27 g, 87%). 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,47-6,52 (m, 3H), 4,03-4,06 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,85 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,6 (bs, 2H). 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ 160,4, 160,1, 130,4, 107,2, 107,1, 101,5, 70,8, 70,6, 67,3, 58,6, 41,4. MS: 212 [M+l]+. EXEMPLO 114 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(4-(BENZILÓXI)BUTÓXI) FENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(4-(benzilóxi)butóxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 54 . Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído com 4- benziloxi-butil éster de ácido metanossulfônico gerou 3-(4- benziloxibutoxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,1 g, 61%): 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,41-7,46 (m, 2H) , 7,33-7,38 (m, 5H) , 7,28-7,31 (m, 1H) , 7,14-7,18 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4,04 (t, <7= 6,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(4-benziloxibutoxi) benzaldeído gerou 3-(3-(4-benziloxi-butóxi)-fenil] -3- hidroxipropionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,3 g, 52%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,33-7,37 (m, 4H) , 7,27- 7,32 (m, 2H) , 6,93-6,96 (m, 2H) , 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,87-1,94 (m, 2H) , 1,77-1,85 (m, 2H) . Etapa 3: A redução de 3-(3-(4-benziloxi-butóxi)-fenil)-3- hidróxi-propionitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 114 como um óleo incolor. Rendimento (0,18 g, 60%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,25-7,38 (m, 5H), 7,16-7,22 (m, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,58-2,68 (m, 2H) , 1,73-1,79 (m, 2H) , 1,68- 1,74 (m, 2H) , 1,60-1,67 (n, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,0, 148,7, 139,1, 129,4, 128,7, 127,9, 127,8, 118,3, 112,9, 112,2, 72,3, 71,7, 69,8, 67,5, 42,7, 26,3, 26,2. MS: 330 [M+l]+. EXEMPLO 115 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(5-(BENZILÓXI)PENTILÓXI)FENIL) PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(5-(benzilóxi)pentiloxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 54 . Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído com 4- benziloxipentil éster de ácido metanossulfônico gerou 3-(5- benziloxipentoxi)benzaldeído como um óleo transparente.PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(2-HYDROXYETOXY)PHENYL)PROPAN-1- 
Rendimento (1,3 g, 66%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,40-7,50 (n, 3H) , 7,32-7,38 (m, 5H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,81-1,88 (m, 2H) , 1,68-1,74 (m, 2H) , 1,54- 1,62 (m, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(5-benziloxipentoxi) -benzaldeído gerou 3-(3-(5-benziloxipentoxi)-fenil]-3- hidroxipropionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,74 g, 51%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,23-7,41 (m, 6H) , 6,90- 6,98 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,0 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,75-1,84 (m, 2H) , 1,67-1,73 (m, 2H), 1,53-1,62 (n, 2H). Etapa 3: A redução de 3-(3-(5-benziloxipentoxi)fenil)-3- hidroxipropionitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 115 como um óleo incolor. Rendimento (0,51 g, 69%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,28-7,36 (m, 5H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 6,85-6,87 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,58-2,70 (m, 2H) , 1,70-1,76 (m, 2H) , 1,59- 1,68 (m, 4H) , 1,44-1,52 (n, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,5, 148,2, 138,7, 128,8, 128,1, 127,3, 127,2, 117,7, 112,3, 111,7, 71,8, 71,2, 69,5, 67,1, 42,2, 38,8, 28,9, 28,5, 22,3. MS: 344 [M+l]+. EXEMPLO 116 PREPARAÇÃO DE 4-(3- (3-AMINOPROPIL)FENÓXI)-N-METILBUTANAMIDA 4-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)-N-metilbutanamida foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 39. Etapa 1: O acoplamento ácido-amina do ácido 65 com metilamina gerou terc-butil 3-(3-(4-(metilamino)-4- oxobutoxi)fenil)propilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,66 g, 66%): XH RNM (400 MHz, CDC13) 7,16-7,20 (n, 1H) , 6,76 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,70-6,71 (m, 2H) , 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,13-3,15 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,08-2,15 (m, 2H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa 2: A desproteção de Boc de terc-butil 3-(3-(4- (metilamino)-4-oxobutoxi)fenil)propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 116 como um sólido branco. Rendimento (0,360 g, 66%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16-7,20 (m, 1H) , 6,72-6,77 (m, 3H) , 3,90 (t, J= 5,2 Hz, 2H) , 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57-2,59 (m, 5H), 2,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 1,86-1,92 (m, 2H) , 1,78-1,84 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 171,6, 158,3, 142,1, 129,1, 120,2, 114,2, 111,6, 66,5, 38,0, 31,6, 31,3, 28,3, 25,2, 24,6. MS: 251 [M+l] +. EXEMPLO 117 PREPARAÇÃO DE 4 - (3 - (3-AMINOPROPIL) FENÓXI)-N,N- DIMETILBUTANAMIDA 4-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)-N,N-dimetilbutanamida foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 39. Etapa 9: O acoplamento ácido-amina do ácido 65 com dimetilamina gerou terc-butil 3-(3-(4-(dimetilamino)-4- oxobutoxi)fenil)propilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,625 g, 57%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,15- 7,20 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 3H) , 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,96 (s, 3H) , 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,52 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,09-2,15 (m, 2H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Etapa 10: A desproteção de Boc de terc-butil 3-(3-(4- (dimetilamino)-4-oxobutoxi)fenil)propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 117 como um sólido branco. Rendimento (0,427 g, 83%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-de) δ 7,17-7,22 (m, 1H), 6,75-6,77 (m, 3H), 3,95 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,94 (s, 2H) , 2,81 (s, 3H) , 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,88-1,93 (m, 2H) , 1,79-1,84 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 171,1, 158,4, 142,2, 129,2, 120,2, 114,3, 111,7, 66,5, 38,0, 36,5, 34,7, 31,6, 28,4, 28,3, 24,2. MS: 265 [M+l]+. EXEMPLO 118 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)ETANOL 2-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)etanol foi preparado de acordo com o método descrito no Esquema 30. ESQUEMA 30 Etapa 1: A proteção de Boc do Exemplo 102 gerou terc-butil 3-(3-(2-(benzilóxi)etóxi)fenil)propilcarbamato (93) como um óleo amarelo. Rendimento (0,570 g, 90%); 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,37 (m, 4H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H) , 6,73-6,78 (m, 3H) , 4,64 (s, 2H) , 4,14 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,83 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,10-3,16 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,75-1,81 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) . Etapa 2: A desbenzilação de terc-butil 3-(3-(2-(benzilóxi) etóxi)fenil)propilcarbamato (93) usando Pd/C gerou terc- butil 3-(3-(2-hidroxietoxi)fenil)propilcarbamato (94) como um óleo amarelo. Rendimento (0,370 g, 87%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,14-7,19 (m, 1H) , 6,71-6,76 (m, 3H) , 3,95 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,88-2,93 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 3: A desproteção de Boc de terc-butil 3-(3-(2- hidroxietoxi)fenil) propilcarbamato (94) usando HC1 em dioxano gerou o Exemplo 118 como um óleo amarelo. Rendimento (0,232 g, 85%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16-7,21 (m, 1H) , 6,72-6,78 (m, 3H) , 3,93 (t, J = 4,0 Hz, 2H) , 3,69 (t, J = 4,0 Hz, 2H) , 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,76-1,84 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,2, 142,8, 129,9, 121,0, 115,0, 112,4, 69,8, 60,1, 38,8, 32,3, 29,0. MS: 232 [M+l]+. EXEMPLO 119 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(4-METILBENZILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(4-Metilbenziloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: O acoplamento de Mitsunobu de fenol 58 com álcool 4-metilbenzílico seguido por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 5 a 30%) gerou 2-(3-(3-(4- metilbenziloxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona como um sólido branco céreo. Rendimento (2,6 g, 69%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (dd, J = 3,2 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 8,0 Hz , 3H) , 6,75-6,85 (m, 3H) , 4,98 (s, 2H) , 3,74 (t, J = 8,0, 2H), 2,67 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,04 (dddd, J = 8,0, 2H). Etapa 2: A desproteção de hidrazina de 2-(3-(3-(4- metilbenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona, seguida por cromatografia instantânea (7 M NH3 em MeOH 5%/CH2Cl2) gerou o Exemplo 119 como um semi-sólido branco. Rendimento (0,22 g, 65%) : ÃH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,17-7,19 (m, 3H) , 6,77-6,81 (m, 3H) , 4,99 (s, 2H) , 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 8,0, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,76 (dddd, J = 6,4, 2H), 1,25 (br s, 2H). EXEMPLO 120 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(4-CLOROBENILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(4-Clorobenziloxi)fenil)propan-l-amina preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: O acoplamento de Mitsunobu de fenol 58 com álcool 4-clorobenzílico, seguido por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 5 a 30%) gerou 2-(3-(3-(4- clorobenziloxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (2,82 g, 71%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,79-7,82 (m, 2H) , 7,67-7,69 (m, 2H) , 7,31-7,38 (m, 4H) , 7,15 (t, <7= 8,0 Hz, 1H) , 6,79-6,81 (m, 2H) , 6,70- 6,73 (m, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,72 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,02 (dddd, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 2: A desproteção de hidrazina de 2-(3-(3-(4- clorobenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona, seguida por cromatografia instantânea (7 M NH3 em MeOH/CH2Cl2 5%) gerou o Exemplo 120 como um sólido branco. Rendimento (0,213 g, 60%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,32-7,38 (m, 4H), 7,19 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,82 (m, 3H), 5,00 (s, 2H) , 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,75 (dddd, J = 7,2, 2H), 1,19 (br s, 2H). EXEMPLO 121 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(4-METOXIBENZILOXI)FENIL)PROPAN-1-AMINA 3-(3-(4-Metoxibenziloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: O acoplamento de Mitsunobu de álcool 4- metoxibenzílico com fenol 58 gerou 2-(3-(3-(4- metoxibenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como um sólido branco céreo. Rendimento (1,9 g, 48%). 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,81 (dd, J = 2,4 Hz, 2H) , 7,69 (dd, J = 3,2 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,88-6,92 (m, 2H) , 6,77-6,81 (m, 2H) , 6,72 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 4,95 <S, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,01 (dd, J = 7,2 Hz, 2H). Etapa 2: A desproteção de hidrazina de 2-(3-(3-(4- metoxibenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 121 como um sólido branco. Rendimento (161 mg, 48%). TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,18 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,89-6,92 (m, 2H), 6,77-6,80 (m, 3H) , 4,96 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,76 (dddd, J = 8,0, 2H) , 1,26 (bs, 2H). EXEMPLO 122 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(TIAZOL-2-ILMETOXI)FENIL)PROPAN-I -AMINA 3-(3-(Tiazol-2-ilmetoxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 33. Etapa 1: O acoplamento de Mitsunobu de 2-hidroximatiltiazol com fenol 58 gerou 2-(3-(3-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil) propipisoindolina-1,3-diona como um sólido amarelo pálido com uma impureza desconhecida. Rendimento (2,27 g, 69%). 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,68-7,72 (m, 3H) , 7,55-7,60 (m, 2H) , 7,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,72-6,78 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 3,2, 8,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H) , 3,64 (t, J = 3,2 Hz, 2H) , 2,57 (t, J = 4,0 Hz, 2H) , 2,01 (dddd, J = 3,2 Hz, 2H). Etapa 2: A desproteção de hidrazina de 2-(3-(3-(tiazol-2- ilmetoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 122 como um óleo incolor. Rendimento (264 mg, 74%) . 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,79-7,83 (m, 3H), 5,35 (s, 2H) , 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (dddd, 1= 7,2, 2H), 1,41 (bs, 2H). EXEMPLO 123 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENILTIO)ETANAMINA 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)feniltio)etanamina preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 31. Etapa 1: A uma solução desgaseifiçada sob argônio de 1- (ciclohexilmetoxi)-3-iodobenzeno (3) (3,15 g, 9,96 mmol), trietilamina (4,0 ml, 28,7 mmol), e metiltioglicolato (2,5 ml, 28,0 mmol) em NMP (60 ml), foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,39 g, 0,48 mmol) . A reação foi aquecida a 8 0°C por 24 h. A mistura de reação foi extraída da água com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia instantânea gerou o éster metílico 95 como um óleo incolor. Rendimento (0,95 g, 32%); RNM (400 MHz, CDC13) Ô 7,15-7,22 (m, 1H) , 6,92- 6,95 (m, 2H) , 6,72-6,77 (m, 1H) , 3,70-3,80 (m, 5H) , 3,65 (s, 2H) , 1,64-1,90 (m, 6H) , 1,14-1,36 (m, 3H) , 0,98-1,02 (tn, 2H) . Etapa 2: A redução do éster metilico 95 de acordo com o método usado no Exemplo 4 gerou o álcool 96 como um óleo incolor. Rendimento (0,79 g, 92%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,89-6,95 (m, 2H) , 6,71-6,76 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 4H), 3,11 (t, J = 5,6, 2H), 1,80- 1,90 (m, 3H) , 1,64-1,80 (m, 4H) , 1,14-1,38 (m 3H) , 0,98- 1,10 (m, 2H). Etapa 3: O acoplamento de Mitsunobu de ftalimida com o álcool 96 foi realizada de acordo com o procedimento usado no Exemplo 2. A cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/Hex 0-50%) gerou o tioéter 97 como sólidos esbranquiçados. Rendimento (1,4 g, 84%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,76-7,81 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,10 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 6,58-6,62 (m, 1H), 3,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,70-3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 3H), 1,15- 1,40 (m, 4H) , 1,00-1,15 (m, 2H) . Etapa 4: A desproteção de tioéter 97 de acordo com o método usado no Exemplo 1, seguida por cromatografia instantânea (gradiente de (7 N NH3/MeOH)/diclorometano 0-10%), gerou o Exemplo 123 como um óleo incolor. Rendimento (0,074 g, 50%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d^) δ 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79-6,85 (m, 2H), 6,67-6,71 (m, 1H) , 3,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,52-1,80 (m, 8H), 1,10-1,30 (m, 3H), 0,94-1,10 (m, 2H). EXEMPLO 124 PREPARAÇÃO DE 2 - (3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENILSULFINIL) 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenilsulfinil)etanamina preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 32. ESQUEMA 32 Etapa 1: A uma mistura do tioéter 97 (0,336 g, 0,85 mmol) em acetonitrila foi adicionado cloreto de ferro (III) (0,005 g, 0,031 mmol), e a reação foi agitada 5 min, seguido por adição de ácido periódico (0,214 g, 0,94 mmol). A reação foi agitada por 3 0 min, e depois extinta por adição lenta de 1 M de Na2S2O3. A reação foi extraída da água com EtOAc, e os orgânicos combinados lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos 20-100%) gerou o sulfóxido 98 como um óleo incolor. Rendimento (0,299 g, 85%) : RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,72-7,78 (m, 2H) , 7,64-7,70 (m, 2H) , 2,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,05-7,19 (m, 1H) , 6,75-6,84 (m, 1H), 3,90-4,15 (m, 2H) , 3,73 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,60-1,95 (m, 6H), 0,95-1,35 (m, 5H). Etapa 2: A desproteção do sulfóxido 98 de acordo com o método usado no Exemplo 1, seguida por TLC preparativa ((7 N NH3/MeOH) /diclorometano 10%) , gerou o Exemplo 124 como um óleo incolor. Rendimento (0,046 g, 27%) : RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,46 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,06- 7,10 (m, 1H) , 3,82 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90-3,10 (m, 4H) , 1,84-1,94 (m, 2H) , 1,64-1,84 (m, 4H) , 1,16-1,40 (m, 3H) , 1,04-1,16 (m, 2H). EXEMPLO 125 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENILSULFONIL) ETANAMINA 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenilsulfonil)etanamina foi preparada de acordo com o método mostrado no Exemplo no Esquema 33. Etapa 1: A uma mistura do tioéter 97 (0,364 g, 0,92 mmol) em etanol 10 ml) a 0°C, foi adicionado tetrahidrato de amónio heptamolibdato (0,335 g, 0,27 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,9 ml de uma solução aquosa a 30%, 8,8 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 20 min, deixou-se que ela se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta por adição lenta de 1 M de Na2S2O3, extraída da água com EtOAc e os orgânicos combinados lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc/hexanos 5- 60%) gerou a sulfona 99 como um óleo incolor. Rendimento (0,350 g, 73%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,75-7,8 (m, 2H) , 7,67-7,72 (m, 2H) , 7,42-7,46 (m, 1H) , 7,31-7,38 (m, 2H) , 6,95-7,00 (m, 1H) , 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,67-1,90 (m, 6H) , 1,15-1,40 (m, 3H), 1,00-1,15 (m, 2H).Yield (1.3 g, 66%): 3H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.50 (n, 3H), 7.32-7.38 ( m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.51 (t, J =6.4Hz, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H). Step 2: Addition of acetonitrile to 3-(5-benzyloxypentoxy)-benzaldehyde gave 3-(3-(5-benzyloxypentoxy)-phenyl]-3-hydroxypropionitrile as a yellow oil.Yield (0.74 g, 51%) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.23-7.41 (m, 6H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 5.0 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H) , 1.53-1.62 (n, 2H) Step 3: Reduction of 3-(3-(5-benzyloxypentoxy)phenyl)-3-hydroxypropionitrile with BH3*DMS gave Example 115 as a colorless oil. (0.51 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dff) δ 7.28-7.36 (m, 5H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.85 -6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H) , 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 1.70- 1.76 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.44-1.52 (n, 2H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 158.5, 148 .2, 138.7, 128.8, 128.1, 127.3, 127.2, 117.7, 112.3, 111.7, 71.8, 71.2, 69.5, 67.1, 42.2, 38.8, 28.9, 28.5, 22.3. MS: 344 [M+1]+. EXAMPLE 116 PREPARATION OF 4-(3-(3-AMINOPROPYL)PHENOXY)-N-METHYLBUTANAMIDE 
Etapa 2: A desproteção da sulfona 99 de acordo com o método usado no Exemplo 1, seguida por cromatografia instantânea (gradiente de (7 N NH3/MeOH)/diclorometano 0-10%), gerou o Exemplo 125 como um óleo incolor. Rendimento (0,131 g, 90%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38-7,42 (m, 1H) , 7,30-7,33 (m, 1H) 7,24-7,29 (m, 1H) , 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,58-1,84 (m, 6H) , 1,51 (brs, 2H) , 1,12-1,30 (m, 3H), 0,98-1,12 (m, 2H). EXEMPLO 126 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- HIDRAZONOPROPAN-1-AMIDA 3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidrazonopropan-l- amina foi preparada de acordo com o método descrito no Esquema 34. ESQUEMA 34 Etapa 1. Síntese do aldeído 13: Uma mistura de 3- hidroxibenzaldeído (4,50 kg, 36,8 mol), bromometilciclohexano (5,90 kg, 33,3 mol), carbonato de potássio anidro (5,50 kg, 39,8 mol) e JV-metil-2- pirrolidinona anidra (NMP, 5,9 1) foi agitada durante aquecimento a 75°C sob atmosfera de nitrogênio por 18-26 h. A reação foi monitorada por GC. Após o término da reação, deixa-se o conteúdo do reator resfriar até a temperatura ambiente e ele é diluído com 17 1 de hidróxido de sódio aquoso 1 N, 6 1 de água e 22 1 de heptano. Após agitação e separação das camadas, a fase orgânica foi lavada com 8 1 de hidróxido de sódio aquoso 1 N, seguido por 6 1 de cloreto de sódio aquoso 25%. A solução de heptano foi seca sobre 3 kg de sulfato de sódio anidro, filtrada para a remoção do agente de secagem e concentrada sob pressão reduzida, 40-50°C, para gerar 5,55 kg (76,0%) do aldeído 13 como um óleo âmbar.Step 2: Deprotection of the sulfone 99 according to the method used in Example 1, followed by flash chromatography (gradient of (7N NH3/MeOH)/dichloromethane 0-10%), gave Example 125 as a colorless oil. Yield (0.131 g, 90%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7. 30-7.33 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.51 (brs, 2H), 1.12-1.30 (m, 3H), 0.98-1.12 (m, 2H) EXAMPLE 126 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)-3-HYDRAZONOPROPAN-1-AMIDE 
A uma solução gelada (0°C) de brometo de vinil magnésio em THF (1 M, 120 ml) foi adicionada uma solução de aldeído 13 (20,04 g, 91,8 mmol) em TIM anidro (60 ml) sob atmosfera e argônio ao longo de 15 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas e 40 min, e depois deixou-se que ela se aquecesse até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de NH4C1 (25%, 200 ml) foi cuidadosamente adicionada, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro e filtradas. A concentração do filtrado sob pressão reduzida gerou álcool alílico 100, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento (23,34 g, quant.). RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,81-6,85 (m, 2H) , 6,74 (ddd, J = 1,2, 2,2, 7,8 Hz, 1H) , 5,89 (ddd, J = 5,9, 10,2, 17,0 Hz, 1H) , 5,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,21 (dt, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H) , 4,95-5,02 (m, 2H), 3,72 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 1,60-1,80 (m, 6H), 1,10-1,30 (m, 3H), 0,90-1,10 (m, 2H). Etapa 2. A uma solução gelada (-78°C) de cloreto de oxalila (10 ml, 114,6 mmol) em CH2C12 anidro (60 ml) sob atmosfera de argônio, foi primeiro adicionado metade de uma solução de DMSO (16 ml, 225,3 mmol) em CH2C12 anidro (16 ml) gota a gota ao longo de 15 min, e a segunda metade foi adicionada de uma vez. A seguir, uma solução de álcool alílico 100 (23,34 g, 91,8 mmol) em CH2C12 anidro (30 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 40 min, seguida por CH2C12 (10 ml) , e a mistura de reação foi agitada por 3 0 min a -78°C. Trietilamina (40 ml, 287,0 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 min, e deixou-se que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente ao longo de 1 hora, e ela foi transferida em um funil de separação. Água (500 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram conseqüentemente lavadas com HC1 aquoso (1%, 2 00 ml) , NaHCO3 aquoso (5%, 200 ml) , salmoura (30%, 200 ml). A camada orgânica foi tratada com carvão ativado, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar vinil cetona 101 como um óleo laranja, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento (23,1 g, quantitativo, 80% puro por RNM). XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,55 (dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 10,6, 17,0 Hz, 1H) , 6,31 (dd, J = 2,0, 17,0 Hz, 1H) , 5,94 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H) , 3,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,60-1,80 (m, 6H) , 1,10-1,30 (m, 3H) , 0,90-1,10 (m, 2H) . Etapa 3. A uma solução de ftalimida (0,715 g, 4,86 mmol), NaOMe (30% em MeOH, 0,03 ml, 0,16 mmol) em N- metilpirrolidona anidra (NMP, 5 ml) , foi adicionado vinil cetona 101 puro (1,024 g, 4,19 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. Água (50 ml) foi adicionada, o precipitado foi retirado por filtração, lavado com água, hexanos, e seco ao ar para gerar ftalimidocetona 102 como um sólido amarelado. Rendimento (1,235 g, 75%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 7,79-7,87 (m, 4H) , 7,45-7,49 (m, 1H) , 7,35-7,41 (m, 2H) , 7,16 (ddd, J = 0,6, 2,0, 8,2 Hz, 1H) , 3,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,79 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,58-1,80 (m, 6H) , 1,07-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) . Etapa 4. A desproteção da ftalimida 102 foi feita de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7, exceto que a reação foi agitada a 75 °C por 6 horas, e depois em temperatura ambiente por 15 horas. A purificação por cromatografia instantânea (7 N NH3/MeOH em CH2C12 4%) gerou o Exemplo 126 como um óleo amarelado. Rendimento (0,119 g, 30%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,12-7,19 (m, 3H) , 6,73- 6,78 (m, 1H) , 6,57 (br. s, 2H) , 3,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,58-1,81 (m, 6H) , 1,55 (br. s, 2H) , 1,07-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) ; 13C RNM (400 MHz, DMSO-d& + D2O 5%) δ 159,5, 144,7, 141,1, 129,8, 117,9, 114,0, 111,1, 73,3, 38,7, 37,8, 30,0, 26,7, 26,0. EXEMPLO 127 PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-1-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)ETANOL 2-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)etanol foi preparado de acordo com o método descrito no Esquema 35. ESQUEMA 35 Etapa 1. A alquilação de 3'-hidróxi-acetofenona por bromometilciclohexano (2) foi realizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 1. O produto foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 5 a 30%) para gerar 1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)etanona (103) como um óleo incolor. Rendimento (3,17 g, 45%). 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,50 (dt, J = 1,4, 6,3 Hz, 1H) , 7,36-7,42 (m, 2H) , 7,16 (ddd, J = 1,0, 2,7, 8,2 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,60-1,80 (m, 6H) , 1,10-1,30 (m, 3H), 0,90-1,10 (m, 2H). Etapa 2. A uma solução de cetona 103 (3,17 g, 13,6 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado tribrometo de piridínio (5,47 g, 15,4 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. 0 precipitado foi retirado por filtração, o bolo do filtro foi lavado com MTBE, o filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 anidro, tratado com carvão ativado, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexano 5% to 3 0%) para gerar brometo 104 como um sólido branco. Rendimento (3,32 g, 78%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,54 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H) , 3,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,55-1,81 (m, 6H) , 1,09-1,29 (m, 3H), 0,97-1,09 (m, 2H). Etapa 3. A azidação do brometo 104 por NaN3 foi realizada de acordo com o método apresentado no Exemplo 6, exceto que não foi usado nenhum Nal, e a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 30 min. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc em hexanos 5% a 30%) gerou azidocetona 107 como um óleo amarelo. Rendimento (0,170 g, 57%). XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,37 (m, 3H) , 7,07 (ddd, J = 1,2, 2,5, 8,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,60-1,82 (m, 6H) , 1,08-1,29 (m, 3H) , 0,93- 1,05 (m, 2H). Etapa 4. A redução da azidocetona 107 com LiAlH4 de acordo com o método descrito para o Exemplo 4 gerou o Exemplo 128 como um óleo incolor. Rendimento (0,023 g, 15%). 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m 2H) , 6,71-6,75 (m, 1H) , 4,36 (dd, J = 4,3, 7,6 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62 (ABd, J = 4,3, 12,9 Hz, 1H), 2,52 (ABd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 1,58-1,82 (m, 6H), 1,09- 1,29 (m, 3H), 0,97-1,09 (m, 2H). RP-HPLC: 96,4%, tR = 7,13 min (Método 2). EXEMPLO 128 PREPARAÇÃO DE N'-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-N'-METILETANO- 1,2-DlAMINA N'- (3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-N'-metiletano-1,2- diamina foi preparada de acordo com o método descrito no Esquema 36. ESQUEMA 36
Etapa 1: Uma mistura de bromometilciclohexano (2) (18 g, 100 mmol) , fenol 106 (13 g, 12 mmol) e carbonato de césio (65 g, 20 mmol) em DMF (200 ml) foi aquecida a 50°C por 5 h, e depois diluída com EtOAc e lavada com NaOH 1 N, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20-100%) gerou anilina 107 como um óleo marrom, que se solidificou mediante repouso. Rendimento (12,4 g, 60%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,04 (t, J = 8, 1H) , 6,25-6,34 (m, 3H) , 3,71 (d, J = 5,8, 2H), 3,67 (br s, 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,65-1,82 (m, 4H) , 1,14-1,36 (m, 3H), 0,97-1,10 (m, 2H). Etapa 2: Uma mistura de anilina 107 (1,37 g, 6,7 mmol), 2- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldeído (108) (1,26 g, 6,7 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (2,1 g, 10,05 mmol) e ácido acético (0,04 g, 6,7 mmol) em diclorometano seco sob argônio foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo reduzido. A cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0- 60%), gerou a anilina secundária 109 como um óleo amarelo.To an ice cold (0°C) solution of vinyl magnesium bromide in THF (1 M, 120 ml) was added a solution of aldehyde 13 (20.04 g, 91.8 mmol) in anhydrous TIM (60 ml) under atmosphere and argon over 15 min. The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours and 40 min, and then allowed to warm to room temperature. An aqueous NH 4 Cl solution (25%, 200 ml) was carefully added, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO4 and filtered. Concentration of the filtrate under reduced pressure gave allylic alcohol 100, which was used in the next step without further purification. Yield (23.34 g, quant.). NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 1.2, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 5.9, 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ), 5.21 (dt, J=1.8, 17.0Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 2H), 3.72 (d, J=6.3Hz, 2H) , 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H) Step 2. To an ice-cold solution (-78 °C) of oxalyl chloride (10 ml, 114.6 mmol) in anhydrous CH2C12 (60 ml) under argon atmosphere, was first added half a solution of DMSO (16 ml, 225.3 mmol) in anhydrous CH2C12 ( 16 mL) dropwise over 15 min, and the second half was added at once. Next, a solution of allyl alcohol 100 (23.34 g, 91.8 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (30 mL) was added. added dropwise over 40 min, followed by CH 2 Cl 2 (10 mL), and the reaction mixture was stirred for 30 min at -78 ° C. Triethylamine (40 mL, 287.0 mmol) was added dropwise over 15 min, and the reaction mixture was allowed to cool to room temperature at 1 1 hour long, and it was transferred into a separation funnel. Water (500 ml) was added, the mixture was stirred, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with CH2 Cl2 (100 ml). The combined organic layers were consequently washed with aqueous HCl (1%, 200 ml), aqueous NaHCO3 (5%, 200 ml), brine (30%, 200 ml). The organic layer was treated with activated charcoal, dried over anhydrous MgSO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give vinyl ketone 101 as an orange oil, which was used in the next step without further purification. Yield (23.1 g, quantitative, 80% pure by NMR). XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) δ 7.55 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 10.6, 17.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz) , 1H), 3.82 (d, J = 6.3Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90- 1.10 (m, 2H). Step 3. To a solution of phthalimide (0.715 g, 4.86 mmol), NaOMe (30% in MeOH, 0.03 ml, 0.16 mmol) in anhydrous N-methylpyrrolidone (NMP, 5 ml), was added vinyl pure ketone 101 (1.024 g, 4.19 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water (50 ml) was added, the precipitate was filtered off, washed with water, hexanes, and air dried to give phthalimidoketone 102 as a yellowish solid. Yield (1.235 g, 75%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dff) δ 7.79-7.87 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 0.6, 2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6. 3Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.0 95-1.07 (m, 2H). Step 4. The deprotection of phthalimide 102 was done according to the procedure described in Example 7, except that the reaction was stirred at 75°C for 6 hours, then at room temperature for 15 hours. Purification by flash chromatography (7N NH 3 /MeOH in CH 2 Cl 2 4%) gave Example 126 as a yellowish oil. Yield (0.119 g, 30%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7.12-7.19 (m, 3H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.57 (br.s, 2H), 3. 72 (d, J = 6.5Hz, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.55 (br.s, 2H), 1.07-1.28 (m, 3H) , 0.95-1.07 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d& + 5% D2O) δ 159.5, 144.7, 141.1, 129.8, 117.9, 114.0, 111.1, 73.3, 38.7 , 37.8, 30.0, 26.7, 26.0. EXAMPLE 127 PREPARATION OF 2-AMINO-1-(3-(CYCLOHEXYLMETHOXY)PHENYL)ETHANOL 2-Amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)ethanol was prepared according to the method described in Scheme 35. SCHEME 35 Step 1. Alkylation of 3'-hydroxy-acetophenone by bromomethylcyclohexane (2) was carried out according to the method shown in Example 1. The product was purified by flash chromatography (5-30% EtOAc/hexane gradient) to give 1 -(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)ethanone (103) as a colorless oil. Yield (3.17 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.50 (dt, J = 1.4, 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 1.0, 2.7, 8.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.60-1.80 ( m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H) Step 2. To a solution of ketone 103 (3.17 g, 13.6 mmol) ) in THF (30 ml) was added pyridinium tribromide (5.47 g, 15.4 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 40 min. washed with MTBE, the filtrate was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, treated with activated charcoal, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.The residue was purified by flash chromatography (gradient EtOAc/hexane 5% to 30 %) to give bromide 104 as a white solid Yield (3.32 g, 78%) XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.54 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H ), 7.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H). Step 3. Azidation of bromide 104 by NaN3 was carried out according to the method presented in Example 6, except that no Nal was used, and the reaction mixture was heated at 50°C for 30 min. Purification by flash chromatography (gradient 5% to 30% EtOAc in hexanes) gave azidoketone 107 as a yellow oil. Yield (0.170 g, 57%). XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27-7.37 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 1.2, 2.5, 8.0 Hz, 1H), 4.47 ( s, 2H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.08-1.29 (m, 3H), 0.93 - 1.05 (m, 2H). Step 4. Reduction of azidoketone 107 with LiAlH4 according to the method described for Example 4 generated Example 128 as a colorless oil. Yield (0.023 g, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m 2H), 6.71-6.75 (m, 1H) , 4.36 (dd, J = 4.3, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (ABd, J = 4.3, 12 0.9 Hz, 1H), 2.52 (ABd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.58-1.82 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H) RP-HPLC: 96.4%, tR = 7.13 min (Method 2) EXAMPLE 128 PREPARATION OF N'-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL )-N'-METHYLETAN-1,2-DIAMINE N'-(3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl)-N'-methylethane-1,2-diamine was prepared according to the method described in Scheme 36. SCHEME 36 Step 1: A mixture of bromomethylcyclohexane (2) (18g, 100mmol), phenol 106 (13g, 12mmol) and cesium carbonate (65g, 20mmol) in DMF (200ml) was heated to 50°C for 5 h, then diluted with EtOAc and washed with 1N NaOH, water and brine. The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (20-10% EtOAc-hexanes gradient) gave aniline 107 as a brown oil, which solidified upon standing. Yield (12.4 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.04 (t, J = 8.1H), 6.25-6.34 (m, 3H), 3.71 ( d, J = 5.8, 2H), 3.67 (br s, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H), 1.14 -1.36 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H). Step 2: A mixture of aniline 107 (1.37 g, 6.7 mmol), 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)acetaldehyde (108) (1.26 g, 6.7 mmol), triacetoxyborohydride sodium (2.1 g, 10.05 mmol) and acetic acid (0.04 g, 6.7 mmol) in dry dichloromethane under argon was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was washed with saturated aqueous NaHCO3, water and brine. The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced vacuum. Flash chromatography (0-60% EtOAc-hexanes gradient) gave the secondary aniline 109 as a yellow oil.
Rendimento (1,6 g, 64%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,80- 7,85 (m, 2H) , 7,66-6,72 (m, 2H) , 7,01 (t, J = 6 Hz, 1H) , 6,18-6,22 (m, 2H), 6,14-6,18 (m, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 414), 1,12- 1,34 (m, 3H), 0,96-1,08 (m, 2H). Etapa 3: Uma mistura da anilina secundária 109 (1,35 g, 3,6 mmol), iodeto de metila (0,27 ml, 4,3 mmol) e carbonato de césio (2,3 g, 7,2 mmol) em DMF seco (20 ml) sob argônio foi agitada em temperatura ambiente por 4 d. Um grande excesso de iodeto de metila (1 ml) foi adicionado, e a reação aquecida até 50°C por 3 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0- 30%) gerou a anilina terciária 110 como um sólido amarelo. Rendimento (0,84 g, 60%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,74- 7,80 (m, 2H) , 7, 63-6,69 (m, 2H) , 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,27 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,64-1,82 (m, 4H) , 1,14-1,36 (m, 3H), 0,97-1,10 (m, 2H). Etapa 4: A desproteção da anilina terciária 110 foi realizada de acordo com o método e a purificação usados no Exemplo 31, gerando o Exemplo 129 como um óleo incolor. Rendimento (0,42 g, 76%). XH RNM (400 MHz, CDC13) 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,23-6,29 (m, 2H), 3,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,82-1,90 (m, 2H) , 1,64-1,82 (m, 4H) , 1,16-1,36 (m, 3H) , 1,13 (s, 2H) , 0,97-1,10 (m, 2H) . EXEMPLO 129 PREPARAÇÃO DE N'-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)ETANO-1,2- DIAMINA N' -(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)etano-1,2-diamina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 31. Etapa 1: A desproteção de anilina secundária 109 gerou o Exemplo 129 como um óleo laranja. Rendimento (0,116 g, 66%). RNM (400 MHz, CDC13) 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,24 (ddd, J = 10, 8,4, 2 Hz, 2H) , 6,18 (t, J = 2 Hz, 1H) , 3,70 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,6, Hz, 2H) , 1,80-1,90 (m, 2H) , 1,64-1,80 (m, 4H) , 1,10- 1,38 (m, 5H), 0,96-1,08 (m, 2H). EXEMPLO 130 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- HIDRÓXIPROPANIMIDAMIDA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropanimidamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 37. ESQUEMA 37
Yield (1.6 g, 64%): TH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80-7.85 (m, 2H), 7.66-6.72 (m, 2H), 7.01 ( t, J = 6Hz, 1H), 6.18-6.22 (m, 2H), 6.14-6.18 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.95 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1, 88 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 414), 1.12-1.34 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H). Step 3: A mixture of secondary aniline 109 (1.35 g, 3.6 mmol), methyl iodide (0.27 ml, 4.3 mmol) and cesium carbonate (2.3 g, 7.2 mmol) in dry DMF (20 ml) under argon was stirred at room temperature for 4 d. A large excess of methyl iodide (1 ml) was added, and the reaction heated to 50°C for 3 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water and brine. The organic layers were combined, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (0-30% EtOAc-hexanes gradient) gave tertiary aniline 110 as a yellow solid. Yield (0.84 g, 60%): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74-7.80 (m, 2H), 7.63-6.69 (m, 2H), 7.00 ( t, J = 8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.14-1 .36 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H). Step 4: Deprotection of tertiary aniline 110 was carried out according to the method and purification used in Example 31, generating Example 129 as a colorless oil. Yield (0.42 g, 76%). XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.23-6.29 (m, 2H), 3, 73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.97-1.10 (m, 2H). EXAMPLE 129 PREPARATION OF N'-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl)ETHANE-1,2-DIAMIN 
Síntese do composto 14: Acetonitrila (0,750 1, 14,4 mol) foi carregada a uma solução de t-butóxido de potássio 1,0 N em tetrahidrofurano (THF, 15,2 1, 15,2 mol) mantendo a temperatura entre -52 e -34°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada enquanto gelada por 30 min a 1 h, e depois uma solução de 3-(ciclohexilmetoxi) benzaldeído (2,75 kg, 12,6 mol) em THF (1,4 1) foi adicionada, mantendo-se ainda a temperatura entre -50 e - 34°C. A mistura de reação foi deixada em agitação até que a reação fosse considerada completa por HPLC (aproximadamente 30 min). A mistura de reação foi então aquecida até -20 a - 15 °C, e a reação foi extinta pela adição de 5,5 1 de cloreto de amónio aquoso 25%. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de pelo menos 3 0 min, e as camadas foram separadas. O THF foi retirado por evaporação sob pressão reduzida (40-50°C), e o resíduo re-dissolvido em 27 1 de metil t-butil éter (MTBE). A solução foi lavada com 6 1 de cloreto de sódio aquoso 25%, seca sobre 5 kg de sulfato de sódio anidro, filtrada para a remoção do agente de secagem e concentrada sob pressão reduzida, 40-50°C, para gerar 3,13 kg (96,2%) do Composto 14 como um óleo âmbar escuro.Synthesis of Compound 14: Acetonitrile (0.750 1, 14.4 mol) was charged to a 1.0 N solution of potassium t-butoxide in tetrahydrofuran (THF, 15.2 1, 15.2 mol) keeping the temperature between - 52 and -34°C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred while chilled for 30 min to 1 h, and then a solution of 3-(cyclohexylmethoxy) benzaldehyde (2.75 kg, 12.6 mol) in THF (1.4 1) was added, keeping still the temperature between -50 and -34°C. The reaction mixture was allowed to stir until the reaction was judged complete by HPLC (approximately 30 min). The reaction mixture was then warmed to -20 to -15 °C, and the reaction was quenched by the addition of 5.5 L of 25% aqueous ammonium chloride. The mixture was warmed to room temperature over at least 30 min, and the layers were separated. The THF was removed by evaporation under reduced pressure (40-50°C), and the residue re-dissolved in 27 l of methyl t-butyl ether (MTBE). The solution was washed with 6 L of 25% aqueous sodium chloride, dried over 5 kg of anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the drying agent and concentrated under reduced pressure, 40-50°C, to give 3.13 kg (96.2%) of Compound 14 as a dark amber oil.
Em uma solução gelada da nitrila 14 (2,50 g, 9,64 mmol) em EtOH absoluto (50 ml) foi borbulhado gás de HC1 por 4 a 5 min. Deixou-se que essa mistura se aquecesse até a temperatura ambiente, e ela foi agitada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado EtOH absoluto (50 ml) com resfriamento em um banho de gelo. Gás de NH3 foi borbulhado na solução por 2-3 min. Permitiu- se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e ela foi agitada por 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado EtOH absoluto (50 ml) com resfriamento em um banho de gelo. Gás de HC1 foi borbulhado na solução por 1 min, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (50 ml) e extraído com EtOAc (50 ml) . A camada aquosa foi evaporada até seca e seca sob alto vácuo de um dia para o outro para gerar o Exemplo 130 como um sólido branco felpudo. Rendimento (2,73 g, 90%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 8,99 (s, 2H) , 8,65 (s, 2H) , 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,95-6,92 (m, 2H) , 6,79 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H) , 5,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,99-4,94 (m, 1H), 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,71 (dd, J=13,6, 4,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 13,2, 10,2 Hz, 1H) , 1,79-1,61 (m, 6H) , 1,28-0,96 (m, 5H) . EXEMPLO 131 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3- (3-(BENZILÓXI)PROPÓXI)FENIL) PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(3-(benzilóxi)propóxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 108 . Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com 3- benziloxi-propil éster de ácido metanossulfônico gerou 3- (3-benzilóxi-propóxi)-benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,5 g, 55%) : 1H RNM (4 00 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H) , 7,38-7,46 (m, 3H) , 7,28-7,33 (m, 5H) , 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H) . Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(3-benzilóxi- propóxi)-benzaldeído gerou 3-(3-(3-benzilóxi-propóxi)- fenil)-3-hidróxi-propionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,94 g, 54%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,23- 7,38 (m, 6H) , 6,90-6,96 (m, 2H) , 6,81-6,86 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,10 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,0, 2H) , 2,75 (t, J= 6,4, 2H) , 2,04-2,13 (m, 2H) . Etapa 3. A redução de 3-(3-(3-benzilóxi-propóxi)-fenil)-3- hidróxi-propionitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 12 como um óleo incolor. Rendimento (0,48 g, 51%): XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,30-7,34 (m, 4H) , 7,26-7,29 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 1H) , 6,86-6,88 (m, 2H) , 6,75 (dd, J= 7,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,62 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60-2,66 (m, 2H), 1,97- 2,01 (m, 2H) , 1,59-1,65 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-de) δ 158,9, 148,8, 139,0, 129,4, 128,7, 127,9, 127,8, 118,4, 112,9, 112,2, 72,4, 71,7, 66,8, 64,9, 42,9, 39,4, 29,7. MS: 316 [M+l] + . EXEMPLO 132 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(3-(2-(BENZILÓXI)ETÓXI)FENILPROPAN- 1-OL 3-Amino-l-(3-(2-(benzilóxi)etóxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 54. Etapa 1: A alquilação de 3-hidroxibenzaldeído com 2- benziloxietil éster de ácido metanossulfônico gerou 3-(2- benziloxietoxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (0,96 g, 66%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,43-7,47 (n, 2H) , 7,40-7,43 (m, 1H) , 7,34-7,39 (m, 4H) , 7,30-7,33 (m, 1H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 4,22 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,86 (t, <7 = 4,6 Hz, 2H) . Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(2- benziloxietoxi)benzaldeído gerou 3-(3-(2-benziloxietoxi)- fenil)-3-hidroxipropionitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,45 g, 41%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,33- 7,38 (m, 4H) , 7,28-7,32 (m, 2H) , 6,95-7,0 (m, 2H) , 6,89- 6,93 (m, 1H), 4,99-5,03 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,17 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H) . Etapa 3: A redução de 3-(2-benziloxietoxi)benzaldeído gerou 3-(3-(2-benziloxietoxi)fenil)-3-hidróxi-propionitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 132 como um óleo incolor. Rendimento (0,57 g, 65%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,33- 7,37 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 6,87- 6,91 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 4,12 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H) , 1,61-1,66 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,3, 148,2, 138,3, 129,0, 128,3, 127,5, 127,4, 118,0, 112,4, 111,8, 72,1, 71,1, 68,3, 66,9, 41,9, 38,7. MS: 302 [M+l]+. EXEMPLO 133 PREPARAÇÃO DE 4- (3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)-N-METILBUTANAMIDA 4- (3- (2-Aminoetoxi) fenóxi) -2V-metilbutanamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 38. ESQUEMA 38 Etapa 1: Uma mistura de 2-[2-(3-hidróxi-fenóxi)-etil]- isoindol-1,3-diona (24) (5 g, 17,6 mmol), 4-bromoetil butirato (3,0 ml, 21,28 mmol) e carbonato de césio (6,2 g, 35,38 mmol) em NMP (30 ml) foi aquecida a 70°C por 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e derramada em gelo picado. Essa mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, e depois salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 10%) gerou o éter 5 como um óleo transparente. Rendimento (3,33 g, 47%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,85-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,10- 7,14 (m, 1H) , 6,42-6,47 (m, 3H) , 4,08-4,22 (m, 6H) , 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,04-2,11 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 2: A uma solução de ftalimida 111 (3,33 g, 8,3 mmol) em EtOH (70 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (1,3 ml), e a mistura foi agitada a 55°C por 6 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo suspenso em água e extraído com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar a amina como um óleo amarelo. Rendimento (2,0 g, bruto): RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14- 7,18 (m, 1H) , 6,46-6,51 (m, 3H) , 4,14 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,95-4,0 (m, 4H), 3,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07-2,13 (m, 2H), 1,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H).Into an ice-cold solution of the nitrile 14 (2.50 g, 9.64 mmol) in absolute EtOH (50 ml) was bubbled HCl gas for 4 to 5 min. This mixture was allowed to warm to room temperature, and it was stirred. The solvent was removed under reduced pressure. To the residue was added absolute EtOH (50 ml) with cooling in an ice bath. NH3 gas was bubbled into the solution for 2-3 min. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 4 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added absolute EtOH (50 ml) with cooling in an ice bath. HCl gas was bubbled into the solution for 1 min, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in H 2 O (50 ml) and extracted with EtOAc (50 ml). The aqueous layer was evaporated to dryness and dried under high vacuum overnight to give Example 130 as a fluffy white solid. Yield (2.73 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 8.99 (s, 2H), 8.65 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.4 Hz , 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.2, 10.2 Hz, 1H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.28-0.96 (m, 5H). 131 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(3-(BENZYLOXY)PROPOXY)PHENYL) PROPAN-1-OL 
A uma solução de amina (2,0 g, 7,48 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada trietilamina (3 ml, 22,4 mmol), seguida por (Boc) 2O (2,0 g, 8,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extinta pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato, seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%) gerou amina protegida com Boc 112 como um óleo amarelo. Rendimento (2,6 g, 94%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,14-7,18 (n, 1H) , 6,47-6,51 (n, 2H) , 6,44 (s, 1H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97-4,0 (m, 4H), 3,51- 3,52 (m, 2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,07-2,13 (n, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H) . Etapa 3: Ao éster 112 (2,6 g, 7,0 mmol) em THF (28 ml) e MeOH (7 ml), foi adicionado NaOH 1 N (2,5 ml, 25,7 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após evaporação do solvente, a mistura foi cuidadosamente neutralizada até o pH 6 pela adição de HC1 diluído gelado. Ela foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Rendimento (2,3 g, bruto): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,45-6,50 (m, 3H) , 5,02 (bs, 1H) , 3,98-4,01 (m, 4H) , 3,51-3,52 (n, 2H) , 2,57(t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,07-2,14 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).To a solution of amine (2.0 g, 7.48 mmol) in DCM (100 ml) was added triethylamine (3 ml, 22.4 mmol), followed by (Boc) 2O (2.0 g, 8.9 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched by the addition of water and extracted with DCM. The organic layer was washed with bicarbonate solution, dried over anhydrous Na2 SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (0 to 20% EtOAc-hexanes gradient) gave Boc 112 protected amine as a yellow oil. Yield (2.6 g, 94%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.14-7.18 (n, 1H), 6.47-6.51 (n, 2H), 6.44 ( s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-4.0 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.07-2.13 (n, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) . Step 3: To ester 112 (2.6 g, 7.0 mmol) in THF (28 ml) and MeOH (7 ml), was added 1N NaOH (2.5 ml, 25.7 mmol) and the solution was stirred at room temperature overnight. After evaporation of the solvent, the mixture was carefully neutralized to pH 6 by the addition of ice-cold dilute HCl. It was extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude was used directly in the next step. Yield (2.3 g, crude): XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 5.02 (bs , 1H), 3.98-4.01 (m, 4H), 3.51-3.52 (n, 2H), 2.57(t, J = 7.0Hz, 2H), 2.07- 2.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Uma mistura do ácido (0,5 g, 1,47 mmol), HOBt (0,27 g, 1,7 mmol) e EDC-HC1 (0,338 g, 1,7 mmol) em DCM (30 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A esta foi adicionada amónia em metanol (5 ml, 2 M) , e a mistura foi agitada por mais 3 h. Esta foi extinta pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de DCM-Metanol 0 a 2%) gerou amida 113 como um óleo amarelo. Rendimento (0,407 g, 78%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14-7,18 (m, 1H) , 6,43-6,51 (m, 3H) , 3,97-4,01 (n, 4H) , 3,51-3,54 (m, 2H) , 2,81 (d, J = 4,8, 3H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) . Etapa 4: A uma solução agitada de amida 113 (0,4 g, 1,7 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado HC1 em dioxano (1,7 ml, 4 M), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido assim obtido foi triturado com éter dietílico e seco para gerar o cloridrato do Exemplo 113. Rendimento (0,230 g, 70%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-ck e D2O) δ 7,17-7,21 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 3H), 4,11 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,90-3,95 (m, 2H) , 3,17 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 2,20 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,87-1,91 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 172,4, 160,2, 159.5, 130,5, 107,8, 107,4, 101,9, 67,5, 64,8, 38,7, 32,0, 26,0, 25,3. MS: 253 [M+l]+. EXEMPLO 134 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(5-(BENZILÓXI)PENTILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(5-(Benzilóxi)pentiloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 57. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 5- benziloxipentil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(2- (3-(5-benziloxipentoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,0 g, 62%): 3H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,87 (n, 2H) , 7,70-7,73 (n, 2H) , 7,25- 7,40 (m, 5H) , 7,09-7,14 (m, 1H) , 6,42-6,48 (m, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 4,20 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,40-1,80 (m, 6H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(5- benziloxipentoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 134 como um óleo amarelo. Rendimento (0,44 g, 61%): 3H RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,27-7,36 (n, 5H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,45-6,50 (m, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 3,93 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,67-1,73 (n, 2H), 1,58-1,64 (m, 2H) , 1,42-1,50 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d5) δ 159,9, 138,7, 129,9, 128,2, 127,4, 127,3, 106,7, 106,6, 101,2, 101,1, 71,8, 70,1, 69,5, 67,3, 40,9, 28,9, 28,5, 22,4. MS: 330 [M+l]+. EXEMPLO 135 PREPARAÇÃO DE 1-((3 -(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL) CICLOOCTANOL 1-((3 -(3-Aminopropil)fenóxi)metil)ciclooctanol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 16 e usado para o Exemplo 18. Etapa 1: Uma suspensão do fenol 58 (1,0 g, 3,5 mmol), 1- oxa-spiro [2.7] decano (0,5 g, 3,2 mmol) e Cs2CO3 (1,14 g, 3,5 mmol) em DMSO (4 ml) foi aquecida a 120°C por 16 h. Após término da reação, a mistura foi extinta pela adição de HC1 1 N e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (7 N NH3/metanol-CH2C12 0 a 10%) gerou 2-(3-(3-((l- hidroxiciclooctil)metóxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,057 g, 72%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,10-7,36 (n, 2H) , 6,40-6,80 (m, 6H) , 3,69 (s, 2H), 2,10-2,45 (m, 2H), 1,30-2,0 (m, 18H) . Etapa 2: A divagem de ftalimida de 2-(3-(3-((l- hidroxiciclooctil)metóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 135 como um óleo marrom. Rendimento (0,42 g, 59%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,17 (n, 1H) , 6,71-6,75 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,50-2,57 (n, 2H), 1,52- 1,70 (m, 12H), 1,40-1,50 (m, 6H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 160,3, 145,1, 130,4, 121,7, 115,9, 113,0, 76,6, 73,8, 42,4, 36,1, 34,2, 33,9, 29,2, 25,6, 22,7. MS: 292 [M+l]+. EXEMPLO 136 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(5-(BENZILÓXI)PENTILÓXI)FENIL)PROPAN-1- AMINA 3-(3-(5-(Benzilóxi)pentiloxi)fenil)propan-1-amina foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 59. Etapa 1: A alquilação do fenol 58 com 5-benzilóxi-pentil éster de ácido metano sulfônico gerou 2-(3-(3-(5- (benzilóxi)pentóxi)fenil) propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,760 g, 51%) : 3H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,80-7,83 (m, 2H) , 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,32- 7,36 (m, 4H) , 7,27-7,30 (m, 1H) , 7,11-7,15 (m, 1H) , 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,0-2,06 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2-(benzilóxi) pentóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 136 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,26 g, 65%): XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,24-7,36 (m, 5H) , 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,68-6,76 (m, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 3,92 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,50-2,56 (m, 4H) , 1,68- 1,73 (m, 2H) , 1,56-1,64 (m, 4H) , 1,42-1,50 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 158,7, 143,9, 138,7, 129,2, 128,2, 127,4, 127,3, 120,4, 114,5, 111,5, 71,8, 69,5, 67,1, 41,2, 35.1,32,6, 28,9, 28,6, 22,4. MS: 328 [M+l]+. EXEMPLO 137 PREPARAÇÃO DE 3-(3 -(2,6-DIMETILBENZILOXI)FENIL)PROPAN-1- AMINA 3- (3- (2,6-Dimetilbenziloxi)fenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 59. Etapa 1: A alquilação do fenol 58 com 2,6-dimetil-benzil éster de ácido metanossulfônico gerou 2-(3-(3-(2,6- dimetilbenziloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como urn óleo amarelo. Rendimento (1,1 g, 79%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,82-7,85 (m, 2H) , 7,69-7,72 (m, 2H) , 7,13-7,21 (m, 2H) , 7,06-7,10 (m, 2H) , 6,79-6,88 (m, 3H) , 5,02 (s, 2H) , 3,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,35 (s, 6H), 2,02-2,07 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2,6- dimetilbenziloxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 137 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,470 g, 70%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,22 (m, 2H) , 7,05-7,08 (m, 2H) , 6,84-6,86 (m, 2H) , 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H), 2,50-2,59 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H) , 1,60- 1,67 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,5, 144,4, 138,2, 133,5, 129,7, 128,7, 128,5, 121,3, 115,1, 112,2, 64,7, 41,6, 35,3, 33,1, 19,6. MS: 270 [M+l]+. EXEMPLO 138 PREPARAÇÃO DE 4-(3 - (2-AMINOETOXI) FENÓXI)-N,N- DIMETILBUTANAMIDA 4-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)-N, N-dimetilbutanamida foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 133. Etapa 1: 0 acoplamento de ácido-amina com dimetilamina gerou terc-butil éster de ácido (2-(3-(3- dimetilcarbamoilpropoxi)fenóxi)etil)-carbâmico como um óleo amarelo. Rendimento (0,305 g, 94%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14-7,18 (m, 1H), 6,46-6,52 (m, 3H), 5,0 (bs, 1H), 3,98- 4,02 (m, 4H) , 3,50-3,52 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 2,95 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09-2,15 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) . Etapa 2: A desproteção por BOC de terc-butil éster de ácido (2-(3-(3-dimetilcarbamoilpropoxi)fenóxi)etil)carbâmico gerou o cloridrato do Exemplo 138 como um sólido branco. Rendimento (0,213 g, 86%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-dε) δ 7,13-7,17 (m, 1H), 6,48-6,51 (m, 3H) , 3,95 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,82-2,85 (m, 5H) , 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,88-1,92 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dg) δ 171,4, 159,9, 159,8, 129,9, 106,7, 106,6, 101,1, 70,1, 68,8, 40,9, 36,6, 34,8, 28,6, 24,4. MS: 267 [M+l]+. EXEMPLO 139 PREPARAÇÃO DE 1-((3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)METIL)CICLOOCTANOL 1-((3 -(2-Aminoetoxi)fenóxi)metil)ciclooctanol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 18. Etapa 1: A suspensão de fenol 24 (1,0 g, 3,5 mmol), 1-oxa- spiro [2.7] decano (0,5 g, 3,2 mmol) e Cs2CO3 (1,14 g, 3,5 mmol) em DMSO (4 ml) foi aquecida a 120°C por 16 h. Após término da reação, a mistura foi extinta pela adição de HC1 1 N e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (7 N NH3/metanol-CH2Cl2 0 a 10%) gerou 2-(2-(3-(1-hidróxi- ciclooctilmetoxi)-fenóxi)-etil)-isoindol-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,53 g, 35%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,92-7,98 (m, 1H) , 7,40-7,51 (m, 3H) , 7,08-7,14 (m, 1H) , 6,45-6,54 (m, 3H) , 4,03 (s, 2H) , 3,68-3,76 (m, 2H), 1,35-1,92 (m, 16H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(1-hidróxi- ciclooctilmetoxi)-fenóxi)-etil)-isoindol-1,3-diona gerou o Exemplo 139 como um óleo amarelo. Rendimento (0,160 g, 43%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,48- 6,51 (m, 3H), 3,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,39-1,68 (m, 14H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 160,3, 159,9, 129,8, 106,9, 106,7, 101,3, 75,5, 72,5, 69,9, 40,9, 32,8, 27,9, 24,4, 21,5. MS: 294 [M+l]+. EXEMPLO 140 PREPARAÇÃO DE 2 - (3 - (2 ,6-DIMETILBENZILOXI)FENÓXI)ETANAMINA 2-(3-(2,6-Dimetilbenziloxi)fenóxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 7. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 24 com álcool 2,6- dimetilbenzílico gerou 2-(2-(3-(2,6-dimetilbenziloxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,2 g, 85%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,85- 7,88 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,01- 7,10 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,09-4,24 (m, 4H), 2,38 (s, 6H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2,6- dimetilbenziloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 140 como um óleo amarelo. Rendimento (0,33 g, 40%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,14-7,22 (m, 2H) , 7,05-7,08 (m, 2H) , 6,61-6,63 (m, 2H) , 6,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,32 (s, 6H) , 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 160,7, 160,4, 138,2, 133,4, 130,4, 128,8, 128,5, 107,4, 107,3, 101,8, 70,7, 64,9, 41,4, 19,6. MS: 272 [M+l]+. EXEMPLO 141 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(2 -AMINOETOXI)FENÓXI)ETANOL
benzilóxi-etil éster de ácido metanossulfônico de acordo com o método usado para o Exemplo 57 gerou 114 como um óleo amarelo. Rendimento (0,950 g, 64%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,84-7,87 (m, 1H) , 7,70-7,74 (m, 1H) , 7,28-7,38 (m, 8H) , 7,10-7,15 (m, 1H) , 6,46-6,52 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,73-3,82 (m, 3H), 3,60-3,63 (m, 2H), 1,99 (t, J= 6,4 Hz, 1H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2-(benzilóxi) etóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado para o Exemplo 57 gerou 115 como um óleo amarelo. Rendimento (0,225 g, 32%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,32-7,37 (m, 4H) , 7,26-7,31 (m, 1H) , 7,13-7,18 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 3H), 4,55 (s, 214), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,75 (t, J = 4,4 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,9, 159,7, 138,3, 129,9, 128,3, 127,6, 127,5, 106,8, 106,7, 101,2, 72,1, 70,2, 68,2, 67,1, 40,9. MS: 288 [M+l]+. Etapa 3: A uma solução agitada de amina 115 (1,3 g, 4,5 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionada trietilamina (2 ml, 13,6 mmol). A mistura de reação foi resfriada até 0°C. A esta foi adicionado (Boc)20 (1,2 g, 5,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 2 horas, quando então verificou- se que a conversão estava completa. Após remoção de DCM sob pressão reduzida, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. Após lavagem com água e salmoura, a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro. Esta foi concentrada para gerar um óleo bruto amarelo. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de acetato de etila: hexano 15-30%) gerou terc-butilcarbamato 116 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (1,2 g, 68%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,27-7,38 (m, 5H) , 7,14-7,19 (m, 1H) , 6,49-6,55 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,51-3,53 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H). Etapa 4: A agitada solução de carbamato 116 (1,2 g, 3,1 mmol) em etanol (50 ml) foi desgaseifiçada e purificada com nitrogênio. A esta foi adicionado Pd sobre C (150 mg, 10%) e o frasco foi evacuado e purificado com hidrogênio. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente sob balão de hidrogênio de um dia para o outro. A suspensão foi então filtrada através de um bloco de Celite. 0 bolo do filtro foi lavado com etanol. O filtrado foi concentrado para gerar o álcool 117 como um óleo amarelo. Rendimento (0,69 g, 75%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,17 (m, 1H) , 6,46-6,52 (m, 3H) , 3,91-3,96 (m, 4H) , 3,67-3,71 (m, 2H) , 3,26 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 5: A uma solução do álcool 117 (0,135 g, 0,39 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado HC1 em dioxano (10 ml), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após o solvente ter sido removido sob pressão reduzida, o resíduo foi alcalinizado até o pH 10 com o uso de amónia concentrada, seguida por extração com DCM. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de MeOH-NH3)-DCM 0-(9,5-0,5)) gerou o Exemplo 141 como um óleo amarelo. Rendimento (0,446 g, 82%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dg) 8 7,17-7,22 (m, 1H), 6,51-6,57 (m, 3H), 4,12 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 5,0 Hz, 2H). 13C RNM (100 MHz, DMSOd6) S 160,4, 159,5, 130,5, 107,8, 107,3, 102,0, 70,6, 64,7, 60,0, 38,7. MS: 198 [M+l]+. EXEMPLO 142 PREPARAÇÃO DE (3-(3-AMINOPROPIL)-5-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) METANOL (3-(3-Aminopropil)-5-(ciclohexilmetoxi)fenil)metanol com o método mostrado no Esquema 40. ESQUEMA 40
5 Etapa 1: A alquilação de 3-bromo-5-hidroxibenzaldeido usando (bromometil)ciclohexano de acordo com o método usado no Exemplo 154 gerou benzaldeído 118. Rendimento (2,4 g, 81%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,88 (s, 1H) , 7,54 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 10 2H) , 1,66-1,88 (m, 6H) , 1,14-1,36 (m, 3H) , 1,00-1,11 (m, 2H) . Etapa 2: O acoplamento de benzaldeído 118 com N-alil-2,2,2 - trifluoracetamida de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que DMF foi usado como solvente, gerou alqueno 15 119 como um sólido branco. Rendimento (1,1 g, 77%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-d&) δ 9,93 (s, 1H) , 9,72 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,31 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,40 (dt, J= 16,0, 6,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 20 2H), 1,58-1,82 (m, 6H), 0,98-1,28 (m, 5H). Etapa 3: A hidrogenação do alqueno 119 de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou composto 120 como um sólido branco. Rendimento (0,095 g, 47%): XH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 6,72-6,74 (m, 2H) , 6,64 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 4,51 25 (s, 2H) , 3,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,66-1,88 (m, 8H), 1,20-1,38 (m, 3H), 1,02-1,11 (m, 2H). Etapa 4: A desproteção do Composto 120 de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou o Exemplo 142 como um óleo 30 amarelo claro. Rendimento (0,22 g, 95%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 6,72-6,74 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 3,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,60 (t, J - 7,2 Hz, 2H) , 1,64-1,88 (m, 8H), 1,14-1,34 (m, 3H) , 0,98-1,08 (m, 2H). EXEMPLO 143 PREPARAÇÃO DE 5-(3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)PENTAN-1-OL 5-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)pentan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 7, seguido por desproteção como descrito abaixo. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 24 com 5-(terc- butildimetil-ilaniloxi)pentan-l-ol gerou 2-(2-(3-(5-(terc- butildimetilsilaniloxi)pentiloxi)fenóxi)etil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,4 g, 82%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,85-7,87 (m, 2H) , 7,71-7,73 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 1H), 6,42-6,48 (m, 3H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,60-3,68 (m, 4H) , 1,73-1,80 (m, 2H) , 1,58-1,62 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(5-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)-pentiloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3 - diona gerou 2-(3-(5-(terc-butil dimetilsililoxi)pentiloxi) fenóxi)etanamina como um óleo amarelo. Rendimento (0,65 g, 64%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,45- 6,50 (m, 3H) , 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,68-1,74 (m, 2H) , 1,40-1,53 (m, 4H) , 0,84 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H). Etapa 3: O TBS-éter foi clivado pelo seguinte procedimento: a uma solução agitada de 2-(3-(5-(terc- butildimetilsililoxi)pentiloxi)fenóxi)etanamina (0,64 g, 1,8 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado HC1 6 N (1 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação foi levada até o pH 10 usando NH4OH concentrado e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de MeOH-NH3)-DCM 0-(9,5-0,5)) gerou o Exemplo 2 6 como um semi-sólido amarelo pálido. Rendimento (0,34 g, 77%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,46- 6,49 (m, 3H) , 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,66-1,72 (m, 2H) , 1,40-1,48 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 160,4, 130,3, 107,1, 107,0, 101,6, 70,6, 67,9, 61,1, 41,4, 32,7, 29,0, 22,6. MS: 240 [M+l]+. EXEMPLO 144 PREPARAÇÃO DE 4-(3 -(2 -AMINOETOXI)FENÓXI)BUTANAMIDA 4-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)butanamida foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 133. Etapa 1: O acoplamento de amida com amónia metanólica (solução 2 M) gerou terc-butil 2-(3-(4-amino-4- oxobutoxi)fenóxi)etilcarbamato como um semi-sólido amarelo. Rendimento (0,700 g, 70%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,14- 7,18 (m, 1H) , 6,44-6,52 (m, 3H) , 5,35-5,55 (m, 2H) , 4,99 (bs, 1H), 3,98-4,02 (m, 4H), 3,51-3,54 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09-2,16 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).A mixture of the acid (0.5g, 1.47mmol), HOBt (0.27g, 1.7mmol) and EDC-HC1 (0.338g, 1.7mmol) in DCM (30ml) was stirred in room temperature for 2 h. To this was added ammonia in methanol (5 ml, 2 M), and the mixture was stirred for a further 3 h. This was quenched by the addition of water and extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (DCM-Methanol 0 to 2% gradient) gave amide 113 as a yellow oil. Yield (0.407 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.43-6.51 (m, 3H), 3.97-4, 01 (n, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8, 3H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.08-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). Step 4: To a stirred solution of amide 113 (0.4 g, 1.7 mmol) in THF (10 ml), HCl in dioxane (1.7 ml, 4M) was added, and the resulting mixture was stirred in room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the solid thus obtained was triturated with diethyl ether and dried to give the hydrochloride of Example 113. Yield (0.230 g, 70%): XH NMR (400 MHz, DMSO-ck and D2O) δ 7 .17-7.21 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m , 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1 .91 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dff) δ 172.4, 160.2, 159.5, 130.5, 107.8, 107.4, 101.9, 67.5, 64.8, 38.7, 32 .0, 26.0, 25.3. MS: 253 [M+1]+. EXAMPLE 134 PREPARATION OF 2-(3-(5-(BENZYLOXY)PENTYLOXY)PHENOXY)ETANAMINE 
Etapa 2: A desproteção por BOC de terc-butil 2-(3-(4-amino- 4-oxobutoxi)fenóxi)etilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 144 como um sólido branco. Rendimento (0,200 g, 35%) : RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,17-7,21 (m, 1H) , 6,51- 6,56 (m, 3H) , 4,12 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,18 (t, J = 4,6 Hz, 2H) , 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,85-1,93 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 173,6, 159,7, 159,0, 130,0, 107,4, 106,8, 101,4, 67,0, 64,2, 38,2, 31,2, 24,6. MS: 239 [M+l]+. EXEMPLO 145 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)-1-FENILETANOL 2-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)-1-feniletanol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 18. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com óxido de estireno gerou 2-(2-(3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)fenóxi) etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,85 g, 50%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,41-7,53 (m, 3H) , 7,28-7,38 (m, 5H) , 7,12-7,16 (n, 1H) , 6,60-6,65 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,48 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,79-4,82 (m, 1H), 4,19 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,72-3,84 (m, 4H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 145 como um sólido esbranquiçado. Rendimento (0,10 g, 36%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43-7,45 (m, 2H) , 7,33-7,37 (m, 2H) , 7,25-7,29 (m, 1H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,46-6,51 (m, 3H) , 4,88-4,90 (m, 1H) , 3,99 (d, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 160,4, 160,2, 142,9, 130,4, 128,5, 127,7, 126,9, 107,4, 107,3, 101,7, 73,5, 71,3, 70,7, 41,4. MS: 274 [M+l]+. EXEMPLO 146 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-1-(2-BROMO-5-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(2-bromo-5-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l- ol foi preparado de acordo com os métodos usados para os Exemplos 1 e 4. Etapa 1: A alquilação de 2-bromo-5-hidroxibenzaldeido usando (bromometil)ciclohexano de acordo com o método usado no Exemplo 1 gerou 2-bromo-5-(ciclohexilmetoxi)benzaldeído. O aldeído bruto foi usado na reação subseqüente. Etapa 2: A reação de 2-bromo-5-(ciclohexilmetoxi) benzaldeído com acetonitrila na presença de LDA foi realizada de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 4 para gerar 3-(2-bromo-5-(ciclohexilmetoxi)fenil)- 3-hidroxipropanonitrila. Rendimento (0,49 g, 79%): 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 5,20 (dd, J = 6,8, 4,4 Hz, 1H) , 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,91 (dd, J = 16,8, 4,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 16,8, 6,8 Hz, 1H), 1,66- 1,88 (m, 6H), 1,18-1,36 (m, 3H), 1,02-1,16 (m, 2H). Etapa 3: A redução de 3-(2-bromo-5-(ciclohexilmetoxi)fenil) -3-hidroxipropanonitrila usando borano-THF de acordo com o procedimento apresentado para o Exemplo 4 gerou o Exemplo 146 como um óleo incolor. Rendimento (0,22 g, 97%) : 1H RNM (400 MHz, MeOD) δ 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,74-2,86 (m, 2H) , 1,66-1,92 (m, 6H) , 1,16-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,14 (m, 2H) . EXEMPLO 147 PREPARAÇÃO DE (1,2-CIS)-2-((3-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL) CICLOHEXANOL (1,2-cis)-2-((3-(3-aminopropil)fenóxi)metil) ciclohexanol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 41. ESQUEMA 41
Etapa 1. A uma solução gelada (0°C) de etil 2- oxociclohexanocarboxilato (121) (5,09 g, 29,9 mmol) em EtOH (abs., 30 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (1,25 g, 33,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 min, e depois água (25 ml) e NaHCO3 saturado (50 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 min, e, e depois extraída com hexanos (3 x 40 ml) , EtOAc: hexanos (1:1, 50 ml), EtOAc (50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 5% a 40%) para gerar syn-álcool 122 e anti-álcool 123 como óleos incolores. Rendimento (syn - 1,73 g, 34%; anti - 0,63 g, 12%); RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ syn: 4,44 (dd, J = 0,4, 4,5 Hz, 1H) , 4,07-4,12 (m, 1H) , 3,94-4,06 (m, 214), 2,33 (dt, J = 3,5, 11,7 Hz, 1H) , 1,55-1,72 (m, 3H) , 1,44-1,55 (m, 2H), 1,34-1,42 (m, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 0,8-1,2 (tn, 1H) , 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; anti: 4.71 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,42-3,52 (m, 1H) , 2,08 (ddd, J = 3,7, 9,8, 13,5 Hz, 1H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,50- 1,65 (m, 2H), 1,02-1,33 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 2. A uma solução gelada (0°C) de syn-éster 122 (1,05 g, 6,10 mmol) em éter dietílico anidro (20 ml) foi adicionada uma solução de LiAlH4 (2 M, 2,5 ml) sob argônio. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C, quando então uma solução saturada de Na2SO4 (1 ml no total) foi adicionada lentamente, enquanto agitada por 40 min. Formou- se um precipitado branco, e MgSO4 anidro foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 min em temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 30% a 70%) gerou syn-diol 124 como um óleo incolor. Rendimento (0,44 g, 63%); 1H RNM (400 MHz, DMSO-dç) δ 4,18 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,10 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,77-3,82 (m, 1H) , 3,39 (ddd, J = 5,5, 6,5, 11,9 Hz, 1H) , 3,20 (ddd, J = 5,3, 6,1, 11,4 Hz, 1H) , 1,43-1,64 (m, 3H) , 1,24-1,42 (m, 5H) , 1,10-1,20 (m, 1H) .Step 2: BOC deprotection of tert-butyl 2-(3-(4-amino-4-oxobutoxy)phenoxy)ethylcarbamate gave the hydrochloride of Example 144 as a white solid. Yield (0.200 g, 35%): NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 173.6, 159.7, 159.0, 130.0, 107.4 , 106.8, 101.4, 67.0, 64.2, 38.2, 31.2, 24.6. MS: 239 [M+1]+ EXAMPLE 145 PREPARATION OF 2-(3-(2 -AMINOETOXY)PHENOXI)-1-PENYLETHANOL 
Etapa 3. A uma solução de syn-diol 124 (0,44 g, 3,85 mmol) e JV/N-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,485 g, 3,97 mmol) em CH2C12 anidro (10 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de p-toluenossulfonil (0,767 g, 4,02 mmol) em CH2C12 anidro (5 ml) sob argônio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas e trietilamina (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por mais 100 min, concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 20% a 70%) para gerar syn-diol mono-tosilado 125 como um óleo incolor. Rendimento (0,732 g, 71%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,72-7,77 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 4,39 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 6,9, 9,4 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 7,8, 9,4 Hz, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,60- 1,70 (m, 1H), 1,42-1,59 (m, 3H) , 1,05-1,32 (m, 5H) .Step 3. To a solution of syn-diol 124 (0.44 g, 3.85 mmol) and JV/N-dimethylaminopyridine (DMAP) (0.485 g, 3.97 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) was added a solution of p-toluenesulfonyl chloride (0.767 g, 4.02 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (5 ml) under argon at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 22 hours and triethylamine (0.5 ml) was added. The mixture was stirred for a further 100 min, concentrated under reduced pressure, water was added and the product was extracted with EtOAc twice. The combined organic layers were washed with brine, concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography (20% to 70% EtOAc/hexanes gradient) to give 125 mono-tosylated syn-diol as a colorless oil. Yield (0.732 g, 71%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.72-7.77 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.1 Hz, 1H ), 3.97 (dd, J = 6.9, 9.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.8, 9.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 ( m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 3H), 1.05-1.32 (m, 5H).
Etapa 4. Uma mistura de syn-tosilato 125 (0,334 g, 1,24 mmol), ftalimida 58 (0,432 g, 1,54 mmol), carbonato de césio (0,562 g, 1,73 mmol) em DMF anidro (8 ml) foi agitada a 60°C sob argônio por 18 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc três vezes. As frações combinadas foram lavadas com NH4C1 saturado, salmoura, e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 20% a 70%) para gerar syn-éter 126 como um óleo incolor. Rendimento (0,191 g, 41%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,76-7,85 (m, 4H) , 7,09 (t, 7,6 Hz, 1H) , 6,69-6,74 (m, 2H) , 6,61-6,65 (m, 1H), 4,34 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 7,0, 9,2 Hz, 1H) , 3,86-3,89 (m, 1H) , 3,67 (dd, J = 6,9, 9,2 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 2H), 2,55 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,80- 1,91 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,51-1,66 (m, 3H), 1,28- 1,44 (m, 4H), 1,17-1,25 (m, 1H). Etapa 5. A desproteção de ftalimida 126 foi feita de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7, exceto que a reação foi agitada a 50°C por 18 horas. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 75% a 100% de 7 N NH3 5%/MeOH em CH2C12-hexanos) gerou o Exemplo 147 como um sólido branco. Rendimento (0,063 g, 72%). 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69-6,77 (m, 3H), 4,05- 4,10 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 7,4, 9,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 6,85, 9,2 Hz, 1H) , 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,85-1,94 (m, 1H) , 1,62-1,83 (m, 5H) , 1,26- 1,57 (m, 4H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 159,7, 143,7, 129,1, 120,5, 114,5, 111,6, 70,7, 69,4, 45,4, 40,9, 35.45, 34,4, 33,1, 28.45, 25,3, 24.8; RP-HPLC 97,0% (AUC) ESI MS m/z = 2 64,5 [M + H]+. EXEMPLO 148 PREPARAÇÃO DE (1,2-TRANS)-2-O-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)METIL) CICLOHEXANOL (1,2-trans)-2-((3-(3-Aminopropil)fenóxi)metil) ciclohexanol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 147. Etapa 1. A uma solução gelada (0°C) de anti-ester 123 (1,05 g, 6,10 mmol) em éter dietílicó anidro (20 ml) foi adicionada uma solução de LiAlH4 (2 M, 2,5 ml) sob argônio. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C, quando então uma solução saturada de Na2S04 (1 ml total) foi adicionada lentamente enquanto agitada por 40 min. Formou- se um precipitado branco, e MgSO4 anidro foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 min em temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 30% a 70%) gerou (lS,2R)-2- (hidroximetil)ciclohexanol como um óleo incolor. Rendimento (0,44 g, 63%); XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 4,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 4,7, 5,7 Hz, 1H), 3,55 (dt, J = 4,7, 10,4 Hz, 1H) , 3,29 (dt, J = 6,1, 12,3 Hz, 1H) , 3,12 (septet, J = 4,9 Hz, 1H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,50-1,63 9m, 2H) , 0,99-1,25 (m, 4H) , 0,84-0,95 (m, 1H) .Step 4. A mixture of syn-tosylate 125 (0.334 g, 1.24 mmol), phthalimide 58 (0.432 g, 1.54 mmol), cesium carbonate (0.562 g, 1.73 mmol) in anhydrous DMF (8 ml ) was stirred at 60°C under argon for 18 hours, and then concentrated under reduced pressure. Water was added and the product was extracted with EtOAc three times. The combined fractions were washed with saturated NH4Cl, brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (20% to 70% EtOAc/hexanes gradient) to give syn-ether 126 as a colorless oil. Yield (0.191 g, 41%). XH NMR (400MHz, DMSO-dJ δ 7.76-7.85 (m, 4H), 7.09 (t, 7.6Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3 .86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 6.9, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.55 (t , J=7.6Hz, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1H) Step 5. The deprotection of phthalimide 126 was done according to the procedure described in Example 7, except the reaction was stirred at 50°C for 18 hours Purification by flash chromatography (gradient 75% to 100% 7N NH 3 5%/MeOH in CH 2 Cl 2 -hexanes) gave Example 147 as a white solid. 72%).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 4.05-4.10 ( m, 1H), 3.99 (dd, J = 7.4, 9.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.85, 9.2 Hz, 1H), 2.62 (t , J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 5H), 1.26-1.57 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.7, 1 43.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25, 3, 24.8; RP-HPLC 97.0% (AUC) ESI MS m/z = 264.5 [M + H]+. EXAMPLE 148 PREPARATION OF (1,2-TRANS)-2-O-(3-AMINOPROPYL)PHENOXY)METHYL) CYCLOHEXANOL (1,2-trans)-2-((3-(3-Aminopropyl)phenoxy)methyl)cyclohexanol was prepared according to the method used for Example 147. Step 1. To an ice cold (0°C) solution of antiester 123 (1.05 g, 6.10 mmol) in anhydrous diethyl ether (20 ml) was added a solution of LiAlH4 (2M, 2.5 ml) under argon. The reaction mixture was stirred for 30 min at 0°C, when then a saturated solution of Na2SO4 (1 ml total) was added slowly while stirring for 40 min. A white precipitate formed, and anhydrous MgSO4 was added. The mixture was stirred for 5 min at room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (30% to 70% EtOAc/hexanes gradient) gave (1S,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexanol as a colorless oil. Yield (0.44 g, 63%); XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 4.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 4.7, 5.7 Hz, 1H), 3.55 ( dt, J = 4.7, 10.4 Hz, 1H), 3.29 (dt, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 3.12 (septet, J = 4.9 Hz, 1H) ), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.50-1.63 9m, 2H), 0.99-1.25 (m, 4H), 0.84-0.95 (m, 1H).
Etapa 3. A uma solução de (IS, 2R) -2- (hidroximetil) ciclohexanol (0,44 g, 3,85 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,485 g, 3,97 mmol) em CH2C12 anidro (10 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de p-toluenossulfonil (0,767 g, 4,02 mmol) em CH2C12 anidro (5 ml) sob argônio em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas e trietilamina (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por mais 100 min, concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 20% a 70%) para gerar ((IR,2S)-2-hidroxiciclohexil)metil 4- metilbenzenossulfonato como um óleo incolor. Rendimento (0,732 g, 71%). RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,72-7,76 (m, 2H) , 7,42-7,47 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 4,12 (dd, J = 3,1, 9,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 7,2, 9,2 Hz, 1H), 3,00- 3,10 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,73-1,80 (m, 1H) , 1,46-1,65 (m, 3H) , 1,34-1,42 (m, 1H) , 0,85-1,16 (m, 4H) .Step 3. To a solution of (1S, 2R)-2-(hydroxymethyl)cyclohexanol (0.44 g, 3.85 mmol) and N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) (0.485 g, 3.97 mmol) in CH 2 Cl 2 anhydrous (10 ml) was added a solution of p-toluenesulfonyl chloride (0.767 g, 4.02 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (5 ml) under argon at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 22 hours and triethylamine (0.5 ml) was added. The mixture was stirred for a further 100 min, concentrated under reduced pressure, water was added and the product was extracted with EtOAc twice. The combined organic layers were washed with brine, concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography (20% to 70% EtOAc/hexanes gradient) to give ((IR,2S)-2-hydroxycyclohexyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate as an oil colorless. Yield (0.732 g, 71%). NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.72-7.76 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m , 1H), 2.40 (s, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.46-1.65 (m, 3H), 1.34-1.42 (m, 1H) ), 0.85-1.16 (m, 4H).
Etapa 4. Uma mistura de ((IR,2S)-2-hidroxiciclohexil)metil 4-metilbenzenossulfonato (0,334 g, 1,24 mmol), composto 58 (0,432 g, 1,54 mmol), carbonato de césio (0,562 g, 1,73 mmol) em DMF anidro (8 ml) foi agitada a 60°C sob argônio por 18 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc três vezes. As frações combinadas foram lavadas com NH4C1 saturado, salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 20% a 70%) para gerar 2- (3- (3- ( ( (IR, 2S) -2-hidroxiciclohexil)metóxi) fenil) propipisoindolina-1,3-diona como um óleo incolor. Rendimento (0,191 g, 41%) . 1H RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,76-7,85 (m, 4H), 7,09 (t, 7,6 Hz, 1H), 6,69-6,74 (m, 2H), 6,61-6,65 (m, 1H), 4,34 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 7,0, 9,2 Hz, 1H), 3,86-3,89 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 6,9, 9,2 Hz, 1H), 3,53-3,60 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80- 1,91 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,51-1,66 (m, 3H), 1,28- 1,44 (m, 4H), 1,17-1,25 (m, 1H). Etapa 5. A desproteção de 2-(3-(3-(((IR,2S)-2- hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)propipisoindolina-1,3-diona foi feita de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7, exceto que a reação foi agitada a 50°C por 18 horas. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 75% a 100% de 7 N NH3 5%/MeOH em CH2C12-hexanos) gerou o Exemplo 148 como um sólido branco. Rendimento (0,063 g, 72%) . 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,69-6,77 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 3,3, 9,2 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 6,7, 9,2 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,91-2,0 (m, 2H) , 1,72-1,80 (m, 2H) , 1,59-1,71 (m, 3H) , 1,19-1,38 (m, 4H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 159,7, 143,7, 129,1, 120,5, 114,5, 111,6, 70,7, 69,4, 45,4, 40,9, 35.45, 34,4, 33,1, 28.45, 25,3, 24.8; RP-HPLC 98,2% (AUC), ESI MS m/z = 264,5 [M+H] +. EXEMPLO 149 PREPARAÇÃO DE 4-(3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI) BUTANAMIDA 4-(3-(3-Amino-l-hidroxipropil)fenóxi)butanamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 42. ESQUEMA 42
Step 4. A mixture of ((IR,2S)-2-hydroxycyclohexyl)methyl 4-methylbenzenesulfonate (0.334 g, 1.24 mmol), compound 58 (0.432 g, 1.54 mmol), cesium carbonate (0.562 g, 1.73 mmol) in anhydrous DMF (8 ml) was stirred at 60°C under argon for 18 hours, then concentrated under reduced pressure. Water was added and the product was extracted with EtOAc three times. The combined fractions were washed with saturated NH4Cl, brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (20% to 70% EtOAc/hexanes gradient) to give 2-(3-(3-(((IR, 2S)-2-hydroxycyclohexyl)methoxy)phenyl)propipisoindoline-1,3 -dione as a colorless oil Yield (0.191 g, 41%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 7.76-7.85 (m, 4H), 7.09 (t, 7.6 Hz) , 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 ( dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 6.9, 9.2 Hz, 1H), 3 .53-3.60 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73-1.80 (m , 1H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1H) Step 5. The deprotection of 2 -(3-(3-(((IR,2S)-2-hydroxycyclohexyl)methoxy)phenyl)propipisoindoline-1,3-dione was made according to the procedure described in Example 7, except the reaction was stirred at 50°C °C for 18 hours Purification by flash chromatography (gradient 75% to 100% 7N NH 3 5%/MeOH in CH 2 Cl 2 -hexanes) gave Example 148 as a white solid.Yield (0.063 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 3.3, 9.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2, 62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 3H), 1.19-1.38 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.7, 143.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45 , 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8; RP-HPLC 98.2% (AUC), ESI MS m/z = 264.5 [M+H] +. EXAMPLE 149 PREPARATION OF 4-(3-(3-AMINO-1-HYDROXYPROPYL)PHENOXY) BUTANAMIDE 4-(3-(3-Amino-1-hydroxypropyl)phenoxy)butanamide was prepared according to the method shown in Scheme 42. SCHEME 42
Etapa 1: A uma suspensão agitada de KOfcBu (4,5 g, 4 0 mmol) em THF (20 ml), resfriada até -50°C, foi adicionada acetonitrila (1,88 ml, 36 mmol) gota a gota ao longo de um período de 5 min. A mistura resultante foi agitada a -50°C por 30 min, quando então uma solução de 3- hidroxibenzaldeído (11) (2,0 g, 16,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada lentamente, ao longo de um período de 10 min. Foi então deixado que ela se aquecesse até 0°C e agitada por mais 3 h, quando então foi constatado que a reação estava completa. A reação foi extinta por adição lenta de água gelada, seguida por extração com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. A solução filtrada foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%) para gerar nitrila 127. Rendimento (2,1 g, 80%) : RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H) , 6,82 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H) , 4,91-5,03 (m, 1H) , 2,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Etapa 2: A uma solução agitada de nitrila 127 (2,1 g, 12,8 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado BH3*DMS (3,67 ml, 38,6 mmol) a 0°C. Após o término da adição, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura resultante foi gradualmente aquecida até o refluxo e mantida de um dia para o outro. Esta foi então resfriada em um banho de gelo e extinta pela adição lenta de um grande excesso de MeOH. Após agitação em temperatura ambiente por cerca de 2 h, o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente tratado com MeOH e evaporado. O processo foi repetido três vezes. O óleo marrom foi então aplicado sobre uma coluna instantânea de sílica gel e eluída (gradiente de (9:1 MeOH-NH3)-DCM 0 a 15%) para gerar 3-(3-amino-l-hidroxipropil)fenol (128) como um sólido marrom. Rendimento (1,7 g, 81%): XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,04-7,09 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 2H). Etapa 3: A uma solução de amina 128 (1,7 g, 10,1 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado K2CO3 (1,7 ml, 12,2 mmol), seguido por uma adição lenta de (Boc)20 (2,5 ml, 11,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, e depois extinta pela adição de água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%) gerou terc-butil 3-hidróxi-3-(3- hidroxifenil)propil carbamato (129) como um sólido esbranquiçado. Rendimento (2,1 g, 78%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,05-7,10 (m, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,42-4,47 (m, 1H) , 3,57 (s, 1H) , 2,92-2,98 (m, 2H) , 1,61-1,67 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H).Step 1: To a stirred suspension of KOfcBu (4.5 g, 40 mmol) in THF (20 ml), cooled to -50°C, was added acetonitrile (1.88 ml, 36 mmol) dropwise throughout of a period of 5 min. The resulting mixture was stirred at -50°C for 30 min, when then a solution of 3-hydroxybenzaldehyde (11) (2.0 g, 16.3 mmol) in THF (10 ml) was added slowly, over a period of time. 10 min period. It was then allowed to warm to 0°C and stirred for a further 3 h, when the reaction was found to be complete. The reaction was quenched by slow addition of ice water, followed by extraction with EtOAc. The combined organics were washed with water, brine and dried over Na2SO4. The filtered solution was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil which was purified by flash column chromatography (gradient 0 to 20% EtOAc-hexanes) to give 127 nitrile. Yield (2.1 g, 80%): NMR ( 400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H). Step 2: To a stirred solution of nitrile 127 (2.1 g, 12.8 mmol) in THF (20 ml) was added BH3*DMS (3.67 ml, 38.6 mmol) at 0°C. After the addition was complete, the cooling bath was removed, and the resulting mixture was gradually heated to reflux and held overnight. This was then cooled in an ice bath and quenched by the slow addition of a large excess of MeOH. After stirring at room temperature for about 2 h, excess solvent was removed under reduced pressure. The residue was again treated with MeOH and evaporated. The process was repeated three times. The brown oil was then applied to a flash silica gel column and eluted (gradient of (9:1 MeOH-NH3)-DCM 0 to 15%) to give 3-(3-amino-1-hydroxypropyl)phenol (128) as a brown solid. Yield (1.7 g, 81%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.04-7.09 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 4.55 (dd, J=7.2, 5.6Hz, 1H), 2 .57-2.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H) Step 3: To a solution of amine 128 (1.7 g, 10.1 mmol) in 1,4- dioxane (20 ml) was added K2CO3 (1.7 ml, 12.2 mmol), followed by a slow addition of (Boc)20 (2.5 ml, 11.1 mmol). 2 h, and then quenched by the addition of water, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient from 0 to 20% EtOAc-hexanes) gave tert-butyl 3-hydroxy-3-(3-hydroxyphenyl)propyl carbamate (129) as an off-white solid Yield (2.1 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.10 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.4 7 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) .
Etapa 4: A suspensão de carbamato 129 (2,1 g, 7,9 mmol), etilbromobutirato (1,24 ml, 8,7 mmol) e carbonato de césio (3,84 g, 11,7 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 70°C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada e extinta pela adição de água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 anidro. A filtração e concentração sob pressão reduzida geraram o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea (gradiente de hexano-acetato de etila (0-30%)) para gerar etil 4-(3-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-1- hidroxipropil)fenóxi)butanoato (130) como um sólido amarelo. Rendimento (2,3 g, 79%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,90-6,93 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,22 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 4,14 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,40-2,54 (m, 3H) , 1,98-2,20 (m, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H).Step 4: Suspension of carbamate 129 (2.1 g, 7.9 mmol), ethylbromobutyrate (1.24 ml, 8.7 mmol) and cesium carbonate (3.84 g, 11.7 mmol) in DMF ( 20 ml) was heated at 70°C for 24 h. The reaction mixture was cooled and quenched by the addition of water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4. Filtration and concentration under reduced pressure gave the crude product, which was purified by flash chromatography (gradient hexane-ethyl acetate (0-30%)) to give ethyl 4-(3-(3-(tert-butoxycarbonylamino)- 1-hydroxypropyl)phenoxy)butanoate (130) as a yellow solid. Yield (2.3 g, 79%): XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6 .78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40-2.54 (m, 3H), 1.98-2.20 ( m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Etapa 5: Ao éster 130 (2,3 g, 6,0 mmol) em THF (80 ml) e MeOH (20 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (8 ml, 2 N) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por de um dia para o outro, e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida e o pH ajustado até 6 pela adição de HC1 diluído gelado. A seguir, esta foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar ácido 4-(3-(3-(terc- butoxicarbonilamino)-1-hidroxipropil)fenóxi)butanóico (131). O produto foi utilizado diretamente na transformação seguinte. Rendimento (1,94 g, 91%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,18-7,22 (m, 1H), 6,84-6,90 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,18 (bs, 1H), 4,48-4,53 (m, 1H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,93-2,99 (m, 2H) , 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,90-1,96 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).Step 5: To ester 130 (2.3 g, 6.0 mmol) in THF (80 ml) and MeOH (20 ml) was added a solution of NaOH (8 ml, 2N). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then the solvent was removed under reduced pressure and the pH adjusted to 6 by the addition of ice-cold dilute HCl. Then this was extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4-(3-(3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-hydroxypropyl)phenoxy)butanoic acid (131). The product was used directly in the next transformation. Yield (1.94 g, 91%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.77 ( dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz , 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64- 1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 6: Uma mistura de ácido 131 (0,5 g, 1,4 mmol), HOBt (0,260 g, 2,8 mmol) e EDC1 (0,325 g, 1,7 mmol) em DCM (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A esta foi adicionada amónia em metanol (1 ml, 2 M) e a mistura foi agitada por mais 3 h. A reação foi extinta pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de DCM-Metanol 0 a 2%) gerou amida 132 como um óleo amarelo. Rendimento (0,31 g, 63%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (bs, 1H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 6,85- 6,87 (m, 2H) , 6,75-6,77 (m, 3H) , 5,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,48-4,53 (m, 1H) , 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,93-3,0 (m, 2H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).Step 6: A mixture of acid 131 (0.5 g, 1.4 mmol), HOBt (0.260 g, 2.8 mmol) and EDC1 (0.325 g, 1.7 mmol) in DCM (20 ml) was stirred in room temperature for 2 h. To this was added ammonia in methanol (1 ml, 2 M) and the mixture was stirred for a further 3 h. The reaction was quenched by the addition of water and extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (DCM-Methanol 0 to 2% gradient) gave amide 132 as a yellow oil. Yield (0.31 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.87 ( m, 2H), 6.75-6.77 (m, 3H), 5.18 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-3.0 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.96 ( m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
Etapa 7: A uma solução de amida 132 (0,31 g, 0,9 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado HC1 em dioxano (3 ml, 4 M) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Esta foi depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o cloridrato do Exemplo 149 como um óleo amarelo. Rendimento (0,072 g, 33%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,21-7,26 (m, 1H) , 6,86-6,88 (m, 2H) , 6,80 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,88-1,94 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO- d6) δ 174,2, 159,0, 147,4, 129,7, 118,2, 113,3, 112,1, 70,0, 67,3, 37,0, 36,7, 31,8, 25,2. MS: 253 [M+l]+. EXEMPLO 150 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)-1-FENILETANOL 2-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)-1-feniletanol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 32. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com óxido de estireno gerou 2-(3-(3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)fenil) propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,78 g, 58%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,50- 7,54 (m, 2H) , 7,42-7,47 (m, 2H) , 7,31-7,41 (m, 5H) , 7,16- 7,20 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) , 5,10 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H) , 4,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 25 como um pó esbranquiçado. Rendimento (0,31 g, 60%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,43-7,46 (m, 2H) , 7,33- 7,37 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 6,71- 6,75 (m, 3H) , 4,90 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,98 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48-2,56 (m, 4H), 1,56-1,63 (m, 2H). 13C RNM (100 MHz, DMSO-ds) δ 158,5, 144,0, 142,5, 129,2, 128,0, 127,2, 126,4, 120,6, 114,5, 111,7, 72,9, 70,9, 41,2, 35,1, 32,6. MS: 272 [M+l]+. EXEMPLO 151 PREPARAÇÃO DE 5-(3-(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)PENTAN-l-OL 5-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)pentan-l-ol foi preparado de acordo com os métodos usados para os Exemplos 59 e 143. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com 5-(terc- butildimetilsilaniloxi)pentan-l-ol gerou 2-(3-(3-(5-(terc- butildimetilsilaniloxi)pentiloxi)fenil)propil)isoindolina- 1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,725 g, 44%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,80-7,83 (m, 2H) , 7,68-7,72 (m, 2H) , 7,11-7,16 (m, 1H) , 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,65 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,64 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,65 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H) , 1,56-1,62 (m, 2H) , 1,47-1,53 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H) , 0,10 (S, 6H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3 -(3 -(5-(terc-butil- dimetil-silaniloxi)pentiloxi)fenil)propipisoindolina-1,3- diona gerou 3-(3-(5-(terc-butildimetilsilaniloxi)pentiloxi) fenil)propilamina como um óleo amarelo. Rendimento (0,52 g, 95%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,14-7,19 (m, 1H) , 6,70- 6,77 (n, 3H) , 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,64 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 1,76- 1,86 (m, 4H) , 1,57-1,64 (m, 2H) , 1,47-1,54 (m, 2H) , 0,90 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) . Etapa 3: O éter de TBS foi clivado de acordo com o seguinte 5 procedimento: à 3-(3-(5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi) pentiloxi)fenil)propilamina (0,51 g, 1,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado HC1 6 N (1 ml) , e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e a mistura de reação 10 foi levada até o pH 10 usando amónia concentrada e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de MeOH-NH3) -DCM 0-(9,5-0,5)) gerou o Exemplo 151 como um óleo amarelo 15 pálido. Rendimento (0,23 g, 70%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,13-7,17 (m, 1H), 6,70-6,74 (m, 3H), 3,92 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,51-2,57 (m, 4H) , 1,68-1,74 (m, 2H) , 1,59-1,65 (m, 2H) , 1,40-1,50 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,7, 143,9, 129,2, 120,4, 114,5, 111,5, 20 67,2, 60,6, 41,2, 35,1, 32,6, 32,2, 28,7, 22,2. MS: 238 [M+l] +. EXEMPLO 152 PREPARAÇÃO DE 1-(3 - (3-AMINOPROPIL)FENÓXI)-3-METILBUTAN-2-OL 1-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)-3-metilbutan-2-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 32. 30 Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com 1,2-epóxi- 3-metilbutano gerou 2-(3-(3-(2-hidróxi-3-metilbutoxi)fenil) propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,105 g, 76%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,11- 8,14 (m, 1H), 7,52-7,57 (n, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,17- 7,21 (n, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,70 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84- 2,03 (m, 5H) , 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2-hidróxi-3- metilbutoxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 152 como um óleo amarelo. Rendimento (0,48 g, 75%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,14-7,17 (m, 1H) , 6,71-6,75 (m, 3H) , 4,76-4,77 (m, 1H) , 3,87-3,91 (n, 1H) , 3,79-3,83 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,73- 1,81 (m, 1H) , 1,57-1,65 (m, 2H) , 1,46-1,52 (m, 1H) , 0,88- 0,92 (m, 6H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d&) δ 159,2, 144,4, 129,6, 120,9, 115,0, 112,0, 73,3, 70,8, 41,6, 35,6, 33,1, 31,0, 19,6, 17,7. MS: 238 [M+l]+. EXEMPLO 153 PREPARAÇÃO DE 1-(3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)-3-METILBUTAN-2-OL 1-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)-3-metilbutan-2-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 18. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 1,2-epóxi- 3-metilbutano gerou 2-(2-(3-(2-hidróxi-3-metilbutoxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,0 g, 76%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 8,01- 8,03 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 3H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 6,49- 6,54 (m, 3H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98-4,02 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 3H) , 3,68-3,73 (m, 1H) , 1,82-1,88 (m, 1H) , 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J= 6,8 Hz, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2-hidróxi-3- metilbutoxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 153 como um óleo amarelo. Rendimento (0,45 g, 69%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,45-6,51 (m, 3H) , 3,86-3,90 (m, 3H) , 3,78-3,82 (m, 1H) , 3,50-3,54 (m, 1H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 0,89 (d, J = 5,2 Hz, 3H) , 0,87 (d, J = 5,2 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 160,5, 160,4, 130,3, 107,2, 107,1, 101,7, 73,3, 71,0, 70,6, 41,4, 31,0, 19,6, 17,7. MS: 240 [M+l]+. EXEMPLO 154 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOHEXILMETOXI)-5-METILFENOXI) ETANAMINA 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)-5-metilfenoxi)etanamina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 43. Etapa 1: A uma solução de 5-metilbenzeno-l, 3-diol-H20 (1,0 g, 7,0 mmol) em DMF (15 ml), foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,86 g, 77 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. à mistura foi adicionado (bromometil)ciclohexano (1,2 g, 7,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 18 h, concentrada sob vácuo, dividida entre água (40 ml) e acetato de etila (60 ml) . A porção de acetato de etila foi seca sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 30%) gerou 3-(ciclohexilmetoxi)-5-metilfenol (133) como um sólido amarelo claro. Rendimento (0,40 g, 26%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 6,31 (s, 1H) , 6,20-6,22 (m, 2H) , 4,62 (bs, 1H) , 3,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,64-1,88 (m, 6H), 1,16-1,34 (m, 3H), 0,98-1,08 (m, 2H). Etapa 2: Uma mistura de fenol 133 (0,41 g, 1,85 mmol), 2- (terc-butoxicarbonilamino)etil metanossulfonato (0,42 g, 2,22 mmol) e carbonato de césio (0,72 g, 2,22 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida a 60°C por 18 h, concentrada sob vácuo, dividida entre água (4 0 ml) e acetato de etila (60 ml) . A porção de acetato de etila foi seca sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia (gradiente de EtOAc-hexanos 10 a 30%) gerou carbamato 134 como um óleo amarelo claro. Rendimento (0,40 g, 60%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,21 (s, 1H), 6,17-6,33 (m, 3H), 4,96 (bs, 1H), 3,97 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,50 (q, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,67-1,86 (m, 6H), 1,44 (s, 9H) , 1,15- 1,33 (m, 3H), 0,98-1,08 (m, 2H). Etapa 3: A desproteção de carbamato 134 foi feita de acordo com o método usado no Exemplo 5 para gerar o cloridrato do Exemplo 154 como um sólido branco. Rendimento (0,25 g, 76%) : XH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 6,37-6,39 (m, 2H) , 6,32- 6,34 (m, 1H) , 4,16 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,29 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,65-1,88 (m, 6H), 1,16-1,36 (m, 3H), 1,01-1,10 (m, 2H). EXEMPLO 155 PREPARAÇÃO DE (4-(3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)-N- METILBUTANAMIDA (4-(3-(3-Amino-l-hidroxipropil)fenóxi)-N- metilbutanamida foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 149. Etapa 1: O acoplamento de ácido-amina do Composto 131 com metilamina gerou terc-butil 3-hidróxi-3-(3-(4-(metilamino)- 4-oxobutoxi)fenil)propilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,24 g, 47%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (bs, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 6,75-6,77 (m, 2H), 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,48-4,53 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,93-2,97 (m, 2H) , 2,56 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,64- 1,70 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2: A desproteção por BOC de terc-butil 3-hidróxi-3- (3-(4-(metilamino)-4-oxobutoxi)fenil)propilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 155 como um sólido branco. Rendimento (0,1 g, 62%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,21- 7,26 (m, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H) , 3,91 (t, J = 6,4, 2H) , 2,80-2,86 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,21 (t, J = 1,4, 2H) , 1,86-1,94 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dff) δ 171,9, 158,5, 146,9, 129,2, 117,7, 112,8, 111,7, 69,6, 66,8, 36,5, 36,3, 31,6, 25,4, 24,9. MS: 267 [M+l]+. EXEMPLO 156 PREPARAÇÃO DE 4-(3 -(2-AMINOETOXI)FENÓXI)BUTAN-1-OL 4-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)butan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 143. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 24 com 4-(terc- butildimetilsilaniloxi)butan-l-ol gerou 2-(2-(3-(4-(terc- butildimetilsililoxi)butóxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3- diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,3 g, 78%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,84-7,87 (m, 2H) , 7,70-7,74 (tn, 2H) , 7,10-7,14 (m, 1H), 6,42-6,49 (In, 3H), 4,20 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,66 (t, J - 5,6 Hz, 2H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H) , 0,89 (s, 9H) , 0,06 (s, 6H) . Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(4-(terc- butildimetilsililoxi)butóxi) fenóxi)etil)isoindolina-1,3- diona gerou 2-(3-(4-(terc-butildimetilsililoxi)butóxi) fenóxi)etanamina como um óleo amarelo. Rendimento (0,70 g, 74%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,46- 6,52 (m, 3H), 3,94-3,99 (m, 4H) , 3,68 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,81-1,87 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Etapa 3: A desproteção por TBDMS de 2-(3-(4-(terc- butildimetilsililoxi) butóxi) fenóxi) etanamina gerou o Exemplo 156 como um sólido esbranquiçado. Rendimento (0,135 g, 29%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,45- 6,50 (m, 3H) , 3,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 1,70-1,76 (m, 2H) , 1,51-1,59 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d6) δ 159,9, 159,8, 129,9, 106,7, 106,6, 101,2, 69,9, 67,4, 60,4, 40,8, 29,0, 25,4. MS: 226 [M+l]+. EXEMPLO 157 PREPARAÇÃO DE 4-(3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)-N,N- DIMETILBUTANAMIDA 4-(3-(3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi)-N,N- dimetilbutanamida foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 149. Etapa 1: O acoplamento de ácido-amina do Composto 131 com dimetilamina gerou terc-butil 3-(3-(4-(dimetilamino)-4- oxobutoxi)fenil)-3-hidroxipropilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,3 g, 57%): XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (bs, 1H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 6,85-6,88 (m, 2H) , 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,18 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,48-4,53 (m, 1H), 3,96 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,92-2,98 (m, 5H), 2,82 (s, 3H) , 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,90-1,96 (m, 2H) , 1,64- 1,70 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2: A desproteção por BOC de terc-butil 3-(3-(4- (dimetilamino)-4-oxobutoxi)fenil)-3-hidroxipropilcarbamato gerou o cloridrato do Exemplo 157 como um sólido branco. Rendimento (0,09 g, 45%) : 3H RNM (400 MHz, DMS0-d5) δ 7,21- 7,25 (m, 1H) , 6,85-6,88 (m, 2H) , 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H) , 3,94 (t, J = 6,4, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,83 (t, J = 7,2, 214), 2,79 (s, 3H) , 2,42 (t, J = 7,0, 2H) , 1,79-1,93 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 171,8, 159,0, 147,4, 129,7, 118,5, 113,3, 112,1, 70,0, 67,2, 37,1, 37,0, 36,8, 35,3, 29,1, 24,9. MS: 281 [M+l]+. EXEMPLO 158 PREPARAÇÃO DE 1-(3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)-3- METILBUTAN-2-OL 1-(3-(3-Amino-l-hidroxipropil)fenóxi)-3-metilbutan-2- ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 44 . ESQUEMA 44 Etapa 1: Uma mistura de 3-hidroxibenzaldeído (11) (1 g, 8,2 mmol) e 1,2-epóxi-3-metilbutano (1,3 ml, 12,3 mmol) foi submetida ao micro-ondas a 140°C e uma pressão de 825,37 kPa por 2 h (CEM, Discover) . A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de acetona-hexanos 0 a 15%) gerou 3-(2-hidróxi-3-metilbutoxi)benzaldeído (135) como um óleo amarelo. Rendimento (1,1 g, 65%): XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 9,98 (s, 1H) , 7,41-7,50 (m, 3H) , 7,19-7,24 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 9,4, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (dd like t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 2,23 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 1,86-1,95 (m, 1H) , 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H).Step 7: To a solution of amide 132 (0.31 g, 0.9 mmol) in EtOAc (10 ml) was added HCl in dioxane (3 ml, 4M). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. This was then concentrated under reduced pressure to give the hydrochloride of Example 149 as a yellow oil. Yield (0.072 g, 33%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.80 (dd , J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.80-2.88 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.94 (m, 4H) 13C NMR (100 MHz, DMSO - d6) δ 174.2, 159.0, 147.4, 129.7, 118.2, 113.3, 112.1, 70.0, 67.3, 37.0, 36.7, 31, 8, 25.2. MS: 253 [M+1]+ EXAMPLE 150 PREPARATION OF 2-(3-(3-AMINOPROPYL)PHENOXY)-1-PENYLETHANOL 
Etapa 2: A adição de acetonitrila ao benzaldeído 135 de acordo com o método usado no Exemplo 34 gerou 3-hidróxi-3- (3-(2-hidróxi-3-metilbutoxi)fenil)propanonitrila (136) como um óleo amarelo. Rendimento (0,72 g, 55%) : TH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,29-7,34 (m, 1H), 6,96-7,0 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,0-5,05 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H) , 3,92 (dd like t, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,72-3,76 (m, 1H) , 2,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 2,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,0 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: A redução da nitrila 136 com BH3*DMS de acordo com o método usado no Exemplo 48 gerou o Exemplo 158 como um óleo incolor. Rendimento (0,49 g, 54%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16-7,21 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,87-3,90 (m, 1H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 2,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,72-1,81 (m, 1H), 1,60-1,66 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d&) δ 158,6, 148,2, 128,8, 117,8, 112,4, 111,7, 72,8, 71,2, 70,3, 42,3, 30,4, 19,1, 17,1. MS: 254 [M+l]+. EXEMPLO 159 PREPARAÇÃO DE 1-(3-(2-AMINOETOXI)FENÓXI)PENTAN-2-OL 1-(3-(2-Aminoetoxi)fenóxi)pentan-2-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 18. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 24 com 1,2- epoxipentano gerou 2-(2-(3-(2-hidroxipentiloxi)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (1,1 g, 84%) RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,44-7,56 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,68-6,73 (m, 1H) , 6,46-6,52 (m, 3H) , 4,10 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,90-4,0 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 3H), 1,32-1,56 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,8 Hz, 3H).Step 2: Addition of acetonitrile to benzaldehyde 135 according to the method used in Example 34 gave 3-hydroxy-3-(3-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)phenyl)propanenitrile (136) as a yellow oil. Yield (0.72 g, 55%): TH NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.29-7.34 (m, 1H), 6.96-7.0 (m, 2H), 6.89 ( dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3 .92 (dd like t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 ( d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6 .8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Step 3: Reduction of nitrile 136 with BH3*DMS according to the method used in Example 48 generated Example 158 as a colorless oil. Yield (0.49 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.78- 3.83 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.81 (m, 1H) , 1.60-1.66 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d&) δ 158.6, 148.2, 128.8, 117.8, 112.4, 111.7, 72.8, 71.2, 70.3, 42.3, 30.4 , 19.1, 17.1. MS: 254 [M+1]+ EXAMPLE 159 PREPARATION OF 1-(3-(2-AMINOETOXY)PHENOXY)PENTAN-2-OL 
Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(2-(3-(2- hidroxipentiloxi)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 159 como um óleo amarelo. Rendimento (0,27 g, 42%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,12-7,17 (m, 1H) , 6,45-6,51 (m, 3H) , 4,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,75-3,77 (m, 1H), 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 160,0, 159,9, 129,9, 106,8, 106,7, 101,2, 72,3, 70,0, 68,0, 40,9, 35,8, 18,2, 14,1. MS: 240 [M+l]+. EXEMPLO 160 PREPARAÇÃO DE 2- (5-(CICLOHEXILMETOXI)-2-METILFENOXI) ETANAMINA 2-(5-(Ciclohexilmetoxi)-2-metilfenoxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado nos Exemplos 5 e 154 . Etapa 1: A alquilação de 4-metilbenzeno-1,3-diol usando (bromometil)ciclohexano de acordo com o método usado no Exemplo 154 gerou 5-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenol como um óleo amarelo claro. Rendimento (0,15 g, 8,5%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,36-6,41 (m, 2H) , 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 1,64-1,89 (m, 6H) , 1,14-1,34 (m, 3H), 0,96-1,08 (m, 2H).Step 2: Phtalimide cleavage of 2-(2-(3-(2-hydroxypentyloxy)phenoxy)ethyl)isoindoline-1,3-dione gave Example 159 as a yellow oil. Yield (0.27 g, 42%): 3H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75-3 .77 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 160.0, 159.9, 129.9, 106.8, 106.7, 101.2, 72.3, 70.0, 68.0, 40.9, 35.8, 18.2, 14.1. MS: 240 [M+1]+ EXAMPLE 160 PREPARATION OF 2-(5-(CYCLOHEXYLMETOXY) -2-METHYLPHENOXY) ETHANAMINE 
Etapa 2: A alquilação de 5-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenol de acordo com o método usado no Exemplo 154 gerou uma mistura de terc-butil 2-(5-(ciclohexilmetoxi)-2- metilfenoxi)etilcarbamato e 5-(ciclohexilmetoxi)-2- metilfenol como um óleo amarelo claro. A mistura foi usada diretamente na reação da etapa seguinte. Etapa 3: A desproteção de terc-butil 2-(5- (ciclohexilmetoxi)-2-metilfenoxi)etilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o Exemplo 160 cloridrato como um sólido branco. Rendimento (0,05 g, 81%) : XH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,00 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,44 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,68-1,88 (m, 6H), 1,20- 1,36 (m, 3H), 1,01-1,11 (m, 2H). EXEMPLO 161 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-(2-HIDRÓXI-2-FENILETOXI)FENIL) PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-(2-hidróxi-2-feniletoxi)fenil)propan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 158. Etapa 1: A reação de alquilação de 3-hidroxibenzaldeído com óxido de estireno gerou 3-(2-hidróxi-2-feniletoxi) benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (0,9 g, 48%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,89 (s, 1H) , 7,23-7,41 (m, 8H) , 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,35 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, 1H) , 3,93-4,0 (m, 1H) , 3,82-3,89 m, 1H) .Step 2: Alkylation of 5-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenol according to the method used in Example 154 generated a mixture of tert-butyl 2-(5-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenoxy)ethylcarbamate and 5-(cyclohexylmethoxy) )-2-methylphenol as a pale yellow oil. The mixture was used directly in the next step reaction. Step 3: Deprotection of tert-butyl 2-(5-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenoxy)ethylcarbamate according to the method used in Example 5 gave Example 160 hydrochloride as a white solid. Yield (0.05 g, 81%): XH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.00 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.20- 1.36 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H). EXAMPLE 161 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-(2-HYDROXY-2-PHENYLETOXY)PHENYL) PROPAN-1-OL 
Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)benzaldeído gerou 3-hidróxi-3-(3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)fenil)propanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,97 g, bruto): MS: 284 [M+l]+. Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-(2-hidróxi-2- feniletoxi)fenil)propanonitrila com BH3*DMS gerou o Exemplo 161 como um óleo incolor. Rendimento (0,08 g, 10%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,29-7,38 (m, 4H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,76-6,80 (m, 1H) , 6,68 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 4,47-4,52 (m, 1H) , 3,70 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H) , 3,57 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 2,49-2,51(m, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 158,2, 148,5, 139,7, 129,2, 128,8, 128,0, 127,0, 118,5, 113,9, 113,8, 81,0, 71,5, 66,3, 42,5, 39,2. MS: 288 [M+l]+. EXEMPLO 162 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -((TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-IL)METÓXI)FENIL) PROPAN-1-AMINA 3-(3-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)metóxi)fenil)propan-l- amina foi preparada de acordo com o método usado para o Exemplo 33. Etapa 1: A reação de Mitsunobu do fenol 58 com (tetrahidro- 2H-piran-2-il) metanol gerou 2-(3-(3-( (tetrahidro-2Jí-piran- 2-il)metóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,2 g, 18%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,81-7,84 (m, 2H) , 7,69-7,72 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 6,76-6,79 (m, 2H), 6,81 (s, 1H) , 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,60- 3,66 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 2H), 2,69 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H) , 1,86-1,92 (m, 2H) , 1,60-1,72 (m, 2H) , 1,24-1,40 (m, 2H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-((tetrahidro- 2 H-piran-2-i1)metóxi)f eni1)prop ipi soindo1ina-1,3 -diona gerou o Exemplo 162 como um óleo amarelo pálido. Rendimento (0,112 g, 90%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,70-6,75 (m, 3H) , 3,83-3,87 (m, 2H) , 3,57-3,62 (m, 1H) , 3,32-3,40 (m, 4H) , 2,50-2,59 (m, 4H) , 1,80-1,84 (m, 1H), 1,60-1,68 (m, 3H), 1,48-1,54 (m, 2H). "C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,0, 144,2, 129,7, 121,0, 114,9, 112,0, 75,9, 71,2, 67,7, 41,2, 34,7, 32,9, 28,2, 26,0, 23,0. MS: 250 [M+l] +. EXEMPLO 163 PREPARAÇÃO DE 1-(3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)PENTAN- 3-(1-(3-(3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi)pentan-2-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 158 . Etapa 1: A reação de alquilação de 3-hidroxibenzaldeído com 1,2-epoxipentano gerou 3-(2-hidroxipentiloxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (0,6 g, 24%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 9,97 (s, 1H) , 7,42-7,49 (m, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,87-3,93 (m, 1H) , 2,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 1,42-1,62 (m, 4H), 0,98 (t, J = 6,8 Hz, 3H).Step 2: Addition of acetonitrile to 3-(2-hydroxy-2-phenylethoxy)benzaldehyde gave 3-hydroxy-3-(3-(2-hydroxy-2-phenylethoxy)phenyl)propanenitrile as a yellow oil. Yield (0.97 g, crude): MS: 284 [M+1]+. Step 3: Reduction of 3-hydroxy-3-(3-(2-hydroxy-2-phenylethoxy)phenyl)propanenitrile with BH3*DMS gave Example 161 as a colorless oil. Yield (0.08 g, 10%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.29-7.38 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.06 -7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H ), 5.24 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.51(m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 158.2, 148.5, 139.7, 129.2, 128.8, 128.0, 127.0, 118.5, 113.9, 113.8 , 81.0, 71.5, 66.3, 42.5, 39.2. MS: 288 [M+1]+ EXAMPLE 162 PREPARATION OF 3-(3-((TETRAHYDRO-2H-PIRAN-2-) IL)METOXY)PHENYL)PROPAN-1-AMINE 
Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(2- hidroxipentiloxi)benzaldeído gerou 3-hidróxi-3 -(3 -(2 - hidroxipentiloxi)fenil)propanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,25 g, 12%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27- 7,34 (m, 1H) , 6,94-7,00 (m, 2H) , 6,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H) , 2,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,52-1,60 (m, 2H), 1,40-1,49 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: A redução de 3-hidróxi-3-(3-(2-hidroxipentiloxi) fenil)propanonitrila com BH3DMS gerou o Exemplo 163 como um óleo incolor. Rendimento (0,19 g, 76%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16-7,21 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,72-3,80 (m, 3H) , 2,58 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,32-1,50 (m, 4H) , 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO d6) δ 158,5, 145,8, 130,0, 118,9, 114,0, 112,3, 72,0, 69,5, 40,0, 37,4, 34,6, 18,1, 18,0, 13,3. MS: 254 [M+l]+. EXEMPLO 164 PREPARAÇÃO DE 2 -(3 -(CICLOHEXILMETOXI)-2-METILFENOXI) ETANAMINA 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)-2-metilfenoxi)etanamina foi preparada de acordo com o método usado nos Exemplos 5 e 154 . Etapa 1: A alquilação de 2-metilbenzeno-l,3-diol usando (bromometil)ciclohexano de acordo com o método usado no Exemplo 154 gerou 3-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenol. Rendimento (0,58 g, 37%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,60 (bs, 1H), 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,68-1,89 (m, 6H), 1,16-1,35 (m, 3H), 1,01-1,11 (m, 2H).Step 2: Addition of acetonitrile to 3-(2-hydroxypentyloxy)benzaldehyde gave 3-hydroxy-3-(3-(2-hydroxypentyloxy)phenyl)propanenitrile as a yellow oil. Yield (0.25 g, 12%): XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27-7.34 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.88 ( dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.83 (dd , J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.40-1. 49 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Step 3: Reduction of 3-hydroxy-3-(3-(2-hydroxypentyloxy)phenyl)propanenitrile with BH3DMS gave Example 163 as a colorless oil. Yield (0.19 g, 76%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.58 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO d6) δ 158.5, 145.8, 130.0, 118.9, 114.0, 112.3, 72.0, 69.5, 40.0, 37.4, 34.6, 18.1, 18.0, 13.3 MS: 254 [M+1]+ EXAMPLE 164 PREPARATION OF 2-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)-2-METHYLPHENOXY)ETHANAMINE 
Etapa 2: A alquilação de 3-(ciclohexilmetoxi)-2-metilfenol de acordo com o método usado no Exemplo 154 gerou uma mistura de terc-butil 2-(3-(ciclohexilmetoxi)-2- metilfenoxi)etilcarbamato e 3-(ciclohexilmetoxi)-2- metilfenol como um óleo amarelo claro. A mistura foi diretamente usada na reação da etapa seguinte. Etapa 3: A desproteção de terc-butil 2-(3- (ciclohexilmetoxi)-2-metilfenoxi)etilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o cloridrato do Exemplo 164 como um sólido branco. Rendimento (0,20 g, 61%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (bs, 3H) , 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,18 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 2,04 (s, 3H), 1,61-1,81 (m, 6H) , 0,98-1,28 (m, 5H) . EXEMPLO 165 PREPARAÇÃO DE 4-(3-(3-AMINO-1-HIDROXIPROPILFENOXI)BUTAN-1- 4-(3-(3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi)butan-l-ol foi preparado seguindo o método mostrado no Esquema 45. ESQUEMA 45 Etapa 1: A reação de alquilação de 3-hidroxibenzaldeído (11) com 4-(benzilóxi)butil metanossulfonato de acordo com o método usado no Exemplo 149 gerou 3-(4- (benzilóxi)butóxi)benzaldeído (137) como um óleo transparente. Rendimento (1,5 g, 8 0%) : 1H RNM (4 00 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H) , 7,42-7,46 (m, 2H) , 7,33-7,38 (m, 5H) , 7,28-7,31 (m, 1H) , 7,14-7,18 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,88- 1,98 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H). Etapa 2: A adição de acetonitrila ao benzaldeído 137 de acordo com o método usado no Exemplo 149 gerou nitrila 138 como um óleo amarelo. Rendimento (0,82 g, 48%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,35 (m, 4H) , 7,27-7,30 (m, 2H) , 6,92- 6,97 (tn, 2H) , 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,0 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,99 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 1,87-1,94 (m, 2H) , 1,78-1,84 (m, 2H). Etapa 3: A redução de nitrila da nitrila 138 usando BH3«DMS de acordo com o método usado no Exemplo 14 9 gerou a amina 139 como um óleo amarelo. Rendimento (0,65 g, 81%): 11-1RNM (400 MHz, DMSO-dç) δ 7,26-7,38 (m, 5H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 6,85-6,88 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,62 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,58-2,68 (m, 2H), 1,74-1,80 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,60-1,66 (m, 2H).Step 2: Alkylation of 3-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenol according to the method used in Example 154 generated a mixture of tert-butyl 2-(3-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenoxy)ethylcarbamate and 3-(cyclohexylmethoxy) )-2-methylphenol as a pale yellow oil. The mixture was directly used in the next step reaction. Step 3: Deprotection of tert-butyl 2-(3-(cyclohexylmethoxy)-2-methylphenoxy)ethylcarbamate according to the method used in Example 5 gave the hydrochloride of Example 164 as a white solid. Yield (0.20 g, 61%): XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (bs, 3H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t , J = 5.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.61-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H). EXAMPLE 165 PREPARATION OF 4-(3-(3-AMINO-1-HYDROXYPROPYLFENOXY)BUTAN-1- 
Etapa 4: A uma solução da amina 139 (0,65 g, 1,9 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada trietilamina (0,4 ml, 4 mmol), seguida por (Boc)20 (0,5 ml, 2,5 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e depois verificou-se que a conversão estava completa. Essa mistura foi extinta pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%) gerou terc-butil 3-(3-(4-(benzilóxi)butóxi)fenil)-3- hidroxipropilcarbamato (140) como um óleo amarelo. Rendimento (0,69 g, 82%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,33- 7,37 (m, 4H) , 7,27-7,30 (m, 1H) , 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 6H), 1,45 (s, 9H) . Etapa 5: Uma solução de carbamato 140 (0,69 g, 1,6 mmol) em etanol foi desgaseifiçada e purificada com nitrogênio. A esta foi adicionada Pd sobre C (0,1 g, 10%) . O frasco foi evacuado e preenchido com hidrogênio. O processo foi repetido três vezes. A mistura resultante de reação foi então agitada sob balão de hidrogênio em temperatura ambiente por de um dia para o outro. Com o término da conversão, a suspensão foi filtrada através de um bloco deStep 4: To a solution of the amine 139 (0.65 g, 1.9 mmol) in DCM (20 ml) was added triethylamine (0.4 ml, 4 mmol), followed by (Boc)20 (0.5 ml , 2.5 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight, and then the conversion was found to be complete. This mixture was quenched by the addition of water and extracted with DCM. The organic layer was washed with saturated NaHCO3 solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (0 to 20% EtOAc-hexanes gradient) gave tert-butyl 3-(3-(4-(benzyloxy)butoxy)phenyl)-3-hydroxypropylcarbamate (140) as a yellow oil. Yield (0.69 g, 82%): TH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m , 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3 .20 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H). Step 5: A solution of carbamate 140 (0.69 g, 1.6 mmol) in ethanol was degassed and purged with nitrogen. To this was added Pd on C (0.1 g, 10%). The flask was evacuated and filled with hydrogen. The process was repeated three times. The resulting reaction mixture was then stirred under a balloon of hydrogen at room temperature overnight. Upon completion of the conversion, the suspension was filtered through a block of
Celite. O bolo do filtro foi lavado com etanol e o filtrado foi concentrado para gerar o composto 141 como um óleo amarelo. Rendimento (0,16 g, 30%) : 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,18-7,22 (m, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 6,74-6,77 (m, 2H) , 5,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,84-4,93 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 2,94-3,0 (m, 2H) , 1,64-1,76 (m, 4H) , 1,52-1,59 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H). Etapa 6: A uma solução de composto 141 (0,15 g, 0,4 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado HC1 em dioxano (1 ml, 4 M). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi levada até o pH 10 por adição de amónia concentrada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de (9:1 MeOH-NH3)-DCM 0 a 15%) gerou o Exemplo 165 como um óleo incolor. Rendimento (0,1 g, 95%): 1H RNM (4 00 MHz, DMSO-dJ δ 7,21-7,26 (m, 1H) , 6,85-6,88 (m, 2H) , 6,79 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,76-2,88 (m, 2H), 1,78- 1,86 (m, 2H) , 1,68-1,73 (m, 2H) , 1,50-1,58 (m, 2H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,1, 147,4, 129,6, 118,1, 113,2, 112,2, 70,0, 67,7, 60,8, 37,0, 36,7, 29,5, 26,0. MS: 240 [M+l] +. EXEMPLO 166 PREPARAÇÃO DE 5-(3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)FENÓXI)PENTAN- 1-OL 5-(3-(3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi)pentan-l-ol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 165. Etapa 1: A reação de alquilação de 3-hidroxibenzaldeido com 5-(benzilóxi)pentil metanossulfonato gerou 3-(5-(benzilóxi) pentiloxi)benzaldeído como um óleo transparente. Rendimento (1,3 g, 66%) : TH RNM (400 MHz, CDC13) δ 9,97 (s, 1H), 7,42- 7,46 (m, 2H) , 7,25-7,39 (m, 6H) , 7,15-7,18 (m, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,82-1,89 (m, 2H) , 1,68-1,76 (m, 2H) , 1,54-1,62 (m, 2H) . Etapa 2: A adição de acetonitrila ao 3-(5- (benzilóxi)pentiloxi)benzaldeído gerou 3-(3-(5-(benzilóxi) pentiloxi)fenil)-3-hidroxipropanonitrila como um óleo amarelo. Rendimento (0,74 g, 51%) : XH RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,37 (m, 6H) , 6,93-6,96 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,0-5,05 (m, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,30 (s, 1H) , 1,78-1,85 (m, 2H) , 1,58-1,64 (m, 2H) , 1,52-1,58 (m, 2H). Etapa 3: A redução de 3-(3-(5-(benzilóxi)pentiloxi)fenil)- 3-hidroxipropanonitrila com BH3*DMS gerou 3-amino-l-(3-(5- (benzilóxi)pentiloxi)fenil)propan-l-ol como um óleo incolor. Rendimento (0,51 g, 69%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,25-7,38 (m, 5H) , 7,16-7,22 (m, 1H) , 6,84-6,89 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,62 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,60-2,67 (m, 2H) , 1,70-1,76 (m, 2H) , 1,59-1,67 (m, 4H), 1,46-1,52 (m, 2H). Etapa 4: A proteção por BOC de 3-amino-l-(3-(5- (benzilóxi)pentiloxi)fenil)propan-l-ol gerou terc-butil 3- (3-(5-(benzilóxi)pentiloxi)fenil)-3-hidroxipropilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,23 g, 54%): 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,20-7,36 (m, 6H) , 6,90-6,94 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,70-4,72 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,08- 3,20 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 4H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,52- 1,60 (m, 2H), 1,53 (s, 9H). Etapa 5: A desproteção por benzil de terc-butil 3-(3-(5- (benzilóxi)pentiloxi) fenil)-3-hidroxipropilcarbamato gerou terc-butil 3-hidróxi-3-(3-(5-hidroxipentiloxi) fenil) propilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,24 g, 80%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,17-7,22 (m, 1H) , 6,84- 6,88 (m, 2H) , 6,73-6,78 (m, 2H) , 5,17 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,48-4,53 (m, 1H) , 4,38 (t, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,38-3,43 (m, 2H) , 2,93-2,97 (m, 2H) , 1,63- 1,73 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,37 (s, 9H). Etapa 6: A desproteção por BOC de terc-butil 3-hidróxi-3- (3-(5-hidroxipentiloxi)fenil)propilcarbamato gerou o Exemplo 166 como um óleo incolor. Rendimento (0,145 g, 90%) : 3H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,21-7,26 (m, 1H) , 6,86- 6,88 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,61-4,65 (m, 1H) , 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,77-2,89 (m, 2H) , 1,78-1,88 (m, 2H) , 1,65-1,72 (m, 2H) , 1,39-1,49 (m, 4H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-d6) δ 159,1, 147,4, 129,6, 118,1, 113,2, 112,2, 70,0, 67,8, 61,1, 37,0, 36,8, 32,7, 29,1, 22,6. MS: 254 [M+l]+. EXEMPLO 167 PREPARAÇÃO DE 1-(3 -(3-AMINOPROPIL)FENÓXI)PENTAN-2-OL 1-(3-(3-Aminopropil)fenóxi)pentan-2-ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 32. Etapa 1: A reação de alquilação de fenol 58 com 1,2- epoxipentano gerou 2-(3-(3-(2-hidroxipentiloxi)fenil) propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo amarelo. Rendimento (0,93 g, 73%) : 3H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 2H) , 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,81 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) , 3,73-3,79 (n, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,73-1,81 (m, 2H) , 1,30-1,52 (m , 4H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2: A clivagem de ftalimida de 2-(3-(3-(2- hidroxipentiloxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona gerou o Exemplo 167 como um óleo amarelo. Rendimento (0,13 g, 22%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,13-7,18 (m, 1H) , 6,70-6,77 (m, 3H), 3,79 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 3,73-3,78 (m, 1H), 2,50- 2,57 (m, 4H) , 1,59-1,65 (m, 2H), 1,42-1,51 (m , 2H) , 1,32- 1,40 (n, 2H) , 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H) . 13C RNM (100 MHz, DMSO-dJ δ 159,2, 144,3, 129,6, 121,0, 115,0, 112,0, 72,6, 68,5, 41,4, 36,3, 35,1, 33,0, 18,7, 14,5. MS: 238 [M+l]+. EXEMPLO 168 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)-5-FLUORFENIL)PROPAN- 1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)-5-fluorfenil)propan-l-amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 142. Etapa 1: A alquilação de 3-bromo-5-fluorfenol usando (bromometil)ciclohexano de acordo com o método usado no Exemplo 1 gerou l-bromo-3-(ciclohexilmetoxi)-5- fluorbenzeno. Rendimento (1,1 g, 73%) : 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 6,79-6,83 (m, 2H) , 6,52 (dt, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,65-1,86 (n, 6H), 1,16-1,34 (m, 3H), 0,97-1,08 (m, 2H). Etapa 2: O acoplamento de l-bromo-3-(ciclohexilmetoxi)-5- fluorbenzeno com N-alil-2,2,2-trifluoracetamida de acordo com o método usado no Exemplo 10, exceto que DMF foi usado como solvente, gerou (E)-N-(3-(3-(ciclohexilmetoxi)-5- fluorfenil)alil)-2,2,2-trifluoracetamida como um sólido branco. Rendimento (0,44 g, 64%) : 1H RNM (400 MHz, DMSO- dJll-lRNM (400 MHz, CDC13) δ 9,68 (t, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,79-6,86 (m, 2H) , 6,65 (dt, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,31 (dt, J = 16,0, 5,6 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,58-1,80 (m, 6H), 1,10-1,28 (m, 3H), 0,90-1,06 (m, 2H) . Etapa 3: A hidrogenação de (E)-N-(3-(3-(ciclohexilmetoxi)- 5-fluorfenillalil)-2,2,2-trifluoracetamida de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou N-(3-(3-(ciclohexilmetoxi) -5-fluorfenil)propil)-2,2,2-trifluoracetamida como um sólido branco. Rendimento (0,22 g, 97%) : 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 6,55-6,57 (m, 1H), 6,43-6,52 (m, 2H), 3,73 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,63-1,84 (m, 8H) , 1,20-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,13 (m, 2H) . Etapa 4: A desproteção de N-(3-(3-(ciclohexilmetoxi)-5- fluorfenil)propil)-2,2,2-trifluoracetamida de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou o Exemplo 168 como um óleo amarelo claro. Rendimento (0,14 g, 86%) : 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 6,55-6,57 (m, 1H), 6,42-6,51 (m, 2H), 3,73 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2F1) , 2,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,68-1,88 (m, 8H) , 1,16-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,13 (m, 2H). EXEMPLO 169 PREPARAÇÃO DE 3-AMINO-l-(3-((4,4-DIFLUORCICLOHEXIL) METÓXIFENIL)PROPAN-1-OL 3-Amino-l-(3-((4,4-difluorciclohexil)metóxi)fenil) propan-l-ol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 46. ESQUEMA 46
Etapa 1: (4,4-Dif luorciclohexil) metanol (0,7 g, 4,11 mmol) foi agitado em CH2C12 (5 ml) e resfriado em um banho de gelo. TEA (0,499 g, 4,93 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de metanossulfonila (0,518 g, 4,52 mmol). A agitação continuou de um dia para o outro, deixando-se que se aquecesse até a temperatura ambiente. HC1 1,0 N (30 ml) e CH2C12 (3 0 ml) foram adicionados e agitados por 5 min. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada, gerando (4,4-difluorciclohexil)metil metanossulfonato (142) como um óleo. Rendimento (0,92 g, 98%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d$) δ 4.06 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 2,04-1,95 (m, 2H) , 1,88-1,70 (n, 5H), 1,29-1,19 (m, 2H). Etapa 2: Mesilato 142 (0,9 g, 3,94 mmol), 3- hidroxibenzaldeído (0,577 g, 4,73 mmol), K2CO3 (0,817 g, 5,91 mmol) e NMP (5 ml) foram aquecidos a 70°C de um dia para o outro. H20 (3 0 ml) e hexanos (50 ml) foram adicionados e agitados por 1 h. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de éter/hexanos 20%) gerou 3-((4,4- difluorciclohexil)metóxi)benzaldeído (143) como um óleo. Rendimento (0,559 g, 56%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dff) δ 9,95 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,25 (dt, J = 6,8, 2,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 2,06-1,98 (m, 5H) , 1,89-1,73 (m, 5H) , 1,37-1,27 (m, 2H) . Etapa 3: t-Butóxido de potássio (2,59 mmol, 2,6 ml de uma solução 1,0 M em THF) foi resfriado até -50°C. Acetonitrila (0,106 g, 2,59 mmol) foi lentamente adicionada e agitada por 15 min. Benzaldeído 143 (0,55 g, 2,16 mmol) em THF (1,0 ml) foi adicionado, e permitiuOse que a reação se aquecesse até 0°C ao longo de 3 0 min. NH4C1 saturado (20 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados e agitados por 10 min. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada, gerando 3- (3- ((4,4-difluorciclohexypmetoxi)fenil)-3- hidroxipropanonitrila (144) como um óleo. Rendimento (0,622 g, 97%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,96-6,93 (m, 2H) , 6,82 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,8 Hz, 1H) , 5,89 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,85-4,81 (m, 1H) , 2,86 (ABd, J = 16,4, 5,0 Hz, 1H) , 2,77 (ABd, J = 16,8, 6,8 Hz, 1H) , 2,04-1,96 (m, 2H) , 1,88-1,73 (m, 5H) , 1,35-1,25 (n, 2H) . Etapa 4: Ã nitrila 144 (0,61 g, 2,07 mmol) em THF (5 ml), foi lentamente adicionado BH3«S(CH3)2 (4,14 mmol, 0,41 ml de uma solução de 10,0 M) . Essa mistura foi refluída por 2,5 h, e depois resfriada até a temperatura ambiente. MeOH.HCl (25 ml de uma solução de 1,25 M) foi lentamente adicionado, e agitado por 2,0 h. A evaporação até a secagem foi seguida por acidificação com NaOH 1,0 N (30 ml) e extração com EtOAc (50 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de MeOH/CH2Cl2 10% seguido por 7 N MeOH- NH3/CH2C12 10%) gerou o Exemplo 169 como um sólido branco. Rendimento (0,51 g, 82%) : TH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,73 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,8 Hz, 1H) , 4,60 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 2,66-2,55 (n, 2H) , 2,05-1,97 (n, 2H) , 1,88- 1,72 (m, 5H) , 1,60 (q, J= 6,6 Hz, 2H) , 1,34-1,25 (m, 2H) . EXEMPLO 170 PREPARAÇÃO DE METIL 3-(3-AMINOPROPIL)-5-(CICLOHEXILMETOXI) BENZOATO
Celite. The filter cake was washed with ethanol and the filtrate was concentrated to give compound 141 as a yellow oil. Yield (0.16 g, 30%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74- 6.77 (m, 2H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz , 1H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.94-3.0 (m, 2H), 1.64- 1.76 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). Step 6: To a solution of compound 141 (0.15 g, 0.4 mmol) in DCM (5 ml), HCl in dioxane (1 ml, 4M) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was brought to pH 10 by addition of concentrated ammonia and extracted with DCM. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient (9:1 MeOH-NH3)-DCM 0 to 15%) gave Example 165 as a colorless oil. Yield (0.1 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6. 79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H) ), 1.50-1.58 (m, 2H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70 .0, 67.7, 60.8, 37.0, 36.7, 29.5, 26.0 MS: 240 [M+1] + EXAMPLE 166 PREPARATION OF 5-(3-(3-AMINO) -1-HYDROXYPROPYL)PHENOXY)PENTAN-1-OL 5-(3-(3-Amino-1-hydroxypropyl)phenoxy)pentan-1-ol was prepared according to the method used for Example 165. Step 1: The alkylation reaction of 3-hydroxybenzaldehyde with 5-(benzyloxy )pentyl methanesulfonate gave 3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)benzaldehyde as a clear oil. Yield (1.3 g, 66%): TH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.25-7.39 ( m, 6H), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J =6.4Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H). Step 2: Addition of acetonitrile to 3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)benzaldehyde gave 3-(3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)phenyl)-3-hydroxypropanenitrile as a yellow oil. Yield (0.74 g, 51%): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.27-7.37 (m, 6H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.78-1.85 (m , 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H). Step 3: Reduction of 3-(3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)phenyl)-3-hydroxypropanenitrile with BH3*DMS generated 3-amino-1-(3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)phenyl)propan -1-ol as a colorless oil. Yield (0.51 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.38 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6. 84-6.89 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H) ), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.70 -1.76 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.46-1.52 (m, 2H). Step 4: BOC protection of 3-amino-1-(3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)phenyl)propan-1-ol gave tert-butyl 3-(3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)phenyl )-3-hydroxypropylcarbamate as a yellow oil. Yield (0.23 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.20-7.36 (m, 6H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.78 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.77 -1.85 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). Step 5: Benzyl deprotection of tert-butyl 3-(3-(5-(benzyloxy)pentyloxy)phenyl)-3-hydroxypropylcarbamate gave tert-butyl 3-hydroxy-3-(3-(5-hydroxypentyloxy)phenyl) propylcarbamate as a yellow oil. Yield (0.24 g, 80%): 3H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73- 6.78 (m, 2H), 5.17 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.38 (t, J=4.4Hz , 1H), 3.93 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 1.63- 1.73 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). Step 6: BOC deprotection of tert-butyl 3-hydroxy-3-(3-(5-hydroxypentyloxy)phenyl)propylcarbamate gave Example 166 as a colorless oil. Yield (0.145 g, 90%): 3H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd , J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1 .39-1.49 (m, 4H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70.0 , 67.8, 61.1, 37.0, 36.8, 32.7, 29.1, 22.6 MS: 254 [M+1]+ EXAMPLE 167 PREPARATION OF 1-(3-(3) -AMINOPROPYL)PHENOXY)PENTAN-2-OL 1-(3-(3-Aminopropyl)phenoxy)pentan-2-ol was prepared according to the method used in Example 32. Step 1: The alkylation reaction of phenol 58 with 1,2-epoxypentane generated 2-(3 -(3-(2-hydroxypentyloxy)phenyl)propyl)isoindoline-1,3-dione as a yellow oil. Yield (0.93 g, 73%): 3H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7 .47-7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.78-6.83 (m , 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73-3.79 (n, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.30-1.52 ( m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Step 2: Phthalimide cleavage of 2-(3-(3-(2-hydroxypentyloxy)phenyl)propyl)isoindoline-1,3-dione gave Example 167 as a yellow oil. Yield (0.13 g, 22%): TH NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 3. 79 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.32-1.40 (n, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-dJ δ 159.2, 144.3, 129.6, 121.0, 115.0, 112.0, 72.6, 68.5, 41.4, 36.3, 35.1, 33.0, 18.7, 14.5 MS: 238 [M+1]+ EXAMPLE 168 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)-5-FLUORPHENYL)PROPAN-1-AMINE 3-(3-(Cyclohexylmethoxy)-5-fluorophenyl)propan-1-amine was prepared according to the method described in Example 142. Step 1: The alkylation of 3-bromo-5-fluorophenol using (bromomethyl)cyclohexane according to with the method used in Example 1 generated 1-bromo-3-(cyclohexylmethoxy)-5-fluorobenzene. Yield (1.1 g, 73%): 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.79-6.83 (m, 2H), 6.52 (dt, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.86 (n, 6H), 1.16-1.34 (m, 3H), 0.97-1 .08 (m, 2H). Step 2: Coupling of 1-bromo-3-(cyclohexylmethoxy)-5-fluorobenzene with N-allyl-2,2,2-trifluoroacetamide according to the method used in Example 10, except that DMF was used as solvent, generated (E)-N-(3-(3-(cyclohexylmethoxy)-5-fluorophenyl)allyl)-2,2,2-trifluoroacetamide as a white solid. Yield (0.44 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-dJ11-1 NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.68 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79-6 .86 (m, 2H), 6.65 (dt, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.58- 1.80 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.90-1.06 (m, 2H) Step 3: The hydrogenation of (E)-N-(3- (3-(cyclohexylmethoxy)-5-fluorophenyllalyl)-2,2,2-trifluoroacetamide according to the method used in Example 10 gave N-(3-(3-(cyclohexylmethoxy)-5-fluorophenyl)propyl)-2, 2,2-Trifluoracetamide as a white solid Yield (0.22 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.55-6.57 (m, 1H), 6.43-6.52 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz) , 2H), 1.63-1.84 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H) Step 4: The N-deprotection -(3-(3-(cyclohexylmethoxy)-5-fluorophenyl)propyl)-2,2,2-trifluoroacetamide according to the method used in Example 10 gave Example 168 as a pale yellow oil. Intensity (0.14 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.55-6.57 (m, 1H), 6.42-6.51 (m, 2H), 3.73 ( d, J=6.4Hz, 2H), 2.63 (t, J=7.2Hz, 2F1), 2.59 (t,J=8.0Hz, 2H), 1.68-1. 88 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H). EXAMPLE 169 PREPARATION OF 3-AMINO-1-(3-((4,4-DIFLUORCYCLOHEXYL) METOXYPENYL)PROPAN-1-OL 3-Amino-1-(3-((4,4-difluorocyclohexyl)methoxy)phenyl)propan-1-ol was prepared according to the method shown in Scheme 46. SCHEME 46 Step 1: (4,4-Difluorocyclohexyl) methanol (0.7 g, 4.11 mmol) was stirred in CH 2 Cl 2 (5 ml) and cooled in an ice bath. TEA (0.499 g, 4.93 mmol) was added, followed by methanesulfonyl chloride (0.518 g, 4.52 mmol). Stirring continued overnight, allowing it to warm to room temperature. 1.0N HCl (30 ml) and CH2 Cl2 (30 ml) were added and stirred for 5 min. The organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated, yielding (4,4-difluorocyclohexyl)methyl methanesulfonate (142) as an oil. Yield (0.92 g, 98%): XH NMR (400 MHz, DMSO-d$) δ 4.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.04- 1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (n, 5H), 1.29-1.19 (m, 2H). Step 2: Mesylate 142 (0.9 g, 3.94 mmol), 3-hydroxybenzaldehyde (0.577 g, 4.73 mmol), K2CO3 (0.817 g, 5.91 mmol) and NMP (5 ml) were heated to 70°C °C overnight. H2O (30 ml) and hexanes (50 ml) were added and stirred for 1 h. The organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated. Purification by flash chromatography (20% ether/hexanes gradient) gave 3-((4,4-difluorocyclohexyl)methoxy)benzaldehyde (143) as an oil. Yield (0.559 g, 56%): XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) δ 9.95 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.40 ( m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m , 5H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 2H). Step 3: Potassium t-butoxide (2.59 mmol, 2.6 ml of a 1.0 M solution in THF) was cooled to -50°C. Acetonitrile (0.106 g, 2.59 mmol) was added slowly and stirred for 15 min. Benzaldehyde 143 (0.55 g, 2.16 mmol) in THF (1.0 ml) was added, and the reaction was allowed to warm to 0°C over 30 min. Saturated NH 4 Cl (20 ml) and EtOAc (30 ml) were added and stirred for 10 min. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated, giving 3-(3-((4,4-difluorocyclohexypmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropanenitrile (144) as an oil Yield (0.622 g, 97%): XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2, 6.0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 2.86 (ABd, J = 16.4 , 5.0 Hz, 1H), 2.77 (ABd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 ( m, 5H), 1.35-1.25 (n, 2H) Step 4: To the nitrile 144 (0.61 g, 2.07 mmol) in THF (5 ml) was slowly added BH3 ·S(CH3 ) )2 (4.14 mmol, 0.41 ml of a 10.0 M solution) This mixture was refluxed for 2.5 h, then cooled to room temperature. 1.25M) was slowly added, and stirred for 2.0h Evaporation to dryness was followed by acidification with 1.0N NaOH (30ml) and extraction with EtOAc (50ml) The organic layer was dried on Na2SO4 and evaporated. Purification by flash chromatography (gradi MeOH/CH2Cl2 10% followed by 7N MeOH-NH3/CH2Cl2 10%) gave Example 169 as a white solid. Yield (0.51 g, 82%): TH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 2.66-2.55 (n, 2H), 2.05-1.97 (n, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.60 (q. , J=6.6 Hz, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H) EXAMPLE 170 PREPARATION OF METHYL 3-(3-AMINOPROPYL)-5-(CYCLOHEXYLMETOXY) BENZOATE
Metil 3-(3-aminopropil)-5-(ciclohexilmetoxi)benzoato foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 142. Etapa 1: A alquilação de etil 3-bromo-5-hidroxibenzoato usando (bromometil)ciclohexano gerou etil 3-bromo-5- (ciclohexilmetoxi)benzoato. Rendimento (1,36 g, 100%): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,72 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,67-1,88 (m, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16-1,32 (m, 3H), 1,01- 1,11 (m, 2H). Etapa 2: O acoplamento de etil 3-bromo-5- (ciclohexilmetoxi)benzoato com N-alil-2,2,2- trifluoracetamida gerou (E)-etil 3-(ciclohexilmetoxi)-5-(3- (2,2,2-trifluoracetamido)prop-l-enil)benzoato como urn sólido amarelo claro. Rendimento (0,94 g, 54%) : XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 15,6 Hz, 2H) , 6,42 (bs, 1H) , 6,22 (dt, J = 16,0, 6,4 Hz, 1H) , 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,68-1,88 (m, 6H) , 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18-1,34 (m, 3H), 1,01-1,11 (m, 2H). Etapa 3: A hidrogenação de (E)-etil 3-(ciclohexilmetoxi)-5- (3-(2,2,2-trifluoracetamido)prop-l-enil)benzoato gerou etil 3 -(ciclohexilmetoxi)-5-(3 -(2,2,2-trifluoracetamido)propil) benzoato como um sólido branco. Rendimento (0,50 g, 70%) : TH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,43 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,20-3,27 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,67-1,92 (m, 8H), 1,04- 1,39 (m, 8H). Etapa 4: A desproteção de etil 3-(ciclohexilmetoxi)-5-(3- (2,2,2-trifluoracetamido)propil)benzoato e subseqüentemente tratamento do produto bruto com solução de cloridrato- metanol geraram o cloridrato do Exemplo 170 como um sólido branco. Rendimento (0,30 g, 78%) : 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,46 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,03 (t, J = 2,4 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,79 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,73 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,68-2,02 (m, 8H) , 1,20-1,39 (m, 3H) , 1,04-1,16 (m, 2H) . EXEMPLO 171 PREPARAÇÃO DE (1,4-C19-4-((3-((R)-3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL) FENÓXI)METIL)CICLOHEXANOL (1,4-cis)-4-((3-((R)-3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi) metil)ciclohexanol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 47. ESQUEMA 47 Etapa 1: A uma suspensão agitada de KOtBu (68,5 g, 614 mmol) em THF (350 ml), resfriada até -50°C, foi adicionada acetonitrila (30.3 ml, 540 mmol), gota a gota, ao longo de um período de 5 min. A mistura resultante foi agitada a - 50 °C por 3 0 min, quando então uma solução de 3- hidroxibenzaldeído (30,0 g, 244 mmol) em THF (150 ml) foi adicionada lentamente, ao longo de um período de 10 min. Foi então deixado que ela se aquecesse até 0°C e ela foi agitada por mais 3 h, quando então foi constatado que a reação estava completa. A reação foi extinta por adição lenta de água gelada seguido por extração com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 3-hidróxi-3-(3-hidroxifenil) propanonitrila (127) como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%). Rendimento (25,0 g, 62%) : 11-1RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,27 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,90-6,93 (m, 1H) , 6,82 (dd, J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,91-5,03 (m, 1H), 2,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H). Etapa 2: A uma solução agitada da nitrila 127 (25,0 g, 153 mmol) em THF (400 ml) , resfriada até 0°C, foi adicionado BH3-DMS (49,5 ml, 460 mmol), e depois o banho de resfriamento foi removido. A mistura resultante foi gradualmente aquecida até o refluxo e mantida de um dia para o outro. Ela foi então resfriada em um banho de gelo e extinta pela adição lenta de um grande excesso de MeOH. Após agitação em temperatura ambiente por cerca de 2 h, o excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente tratado com MeOH e evaporado. 0 processo foi repetido três vezes. O óleo marrom foi então aplicado sobre uma coluna instantânea de sílica gel e eluído (gradiente de (9:1 MeOH-NH3)-DCM 0 a 15%) para gerar 3-(3-amino-l-hidroxipropil)fenol (128) como um sólido marrom. Rendimento (25,0 g, 97%): 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,04-7,09 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 2H). Etapa 3: A uma solução de amina 128 (25,0 g, 0,149 mol) em 1,4-dioxano (100 ml), foi adicionado K2CO3 (20,6 g, 150 mmol), seguido por a adição lenta de (Boc)20 (36 ml, 150 mmol) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, quando então foi constatado que a reação estava completa. Essa mistura foi depois extinta pela adição de água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Ela foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 0 a 20%) gerou terc-butil 3-hidróxi-3-(3- hidroxifenil)propilcarbamato (129) como um sólido esbranquiçado. Rendimento (35,0 g, bruto): 1H RNM (400 MHz, CDC13) δ 7,05-7,10 (m, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,42-4,47 (m, 1H) , 3,57 (s, 1H) , 2,92-2,98 (m, 2H) , 1,61-1,67 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H). Etapa 4: Uma suspensão agitada de PCC (42,3 g, 196 mmol) e Celite (43 g) em DCM (300 ml) foi resfriada até 0°C. A ela foi adicionado carbamato 129 (35,0 g, 131 mmol), lentamente ao longo de um período de 15 min. A mistura de reação mantida em agitação em temperatura ambiente por 2 h, quando então foi verificado que a transformação estava completa. A massa da reação foi então filtrada através de um bloco de Celite e o leito do filtro foi lavado com DCM. A concentração do filtrado gerou uma massa negra que foi purificada por cromatografia instantânea (gradiente de acetato de etila-hexanos 30-50%) para gerar terc-butil 3- (3-hidroxifenil)-3-oxopropilcarbamato (145) como um sólido amarelo pálido. Rendimento (20,3 g, 58%): XH RNM (400 MHz, CDCI3) δ 9,78 (s, 1H) , 7,27-7,40 (m, 2H) , 7,01 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H) , 6,80-6,83 (m, 1H) , 3,22-3,27 (m, 2H) , 3,08 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 1,36 (s, 9H) . Etapa 5: A uma solução agitada de TFA (80 ml) e DCM (200 ml), foi adicionada cetona 145 (20 g, 75 mmol) lentamente a 0°C. A mistura resultante de reação permaneceu em agitação em temperatura ambiente por 2 h. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi triturado com tolueno. A remoção completa do solvente gerou o sal de TFA da amina 146. A massa bruta foi utilizada diretamente para a transformação seguinte. Rendimento (21,0 g, bruto). MS: 166 [M+l]+. Etapa 6: Uma solução de 146 (21,0 g, 72 mmol) em uma mistura de acetonitrila (100 ml) e tolueno (300 ml) foi resfriada até 0°C. A esta foi adicionado DIPEA (23 ml, 179 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Isso foi seguido pela adição de anidrido ftálico (10,6 g, 72 mmol). A mistura de reação foi então refluída por 2 h usando uma montagem de Dean-Stark. Após o término da reação, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e a massa da reação extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e NH4C1 saturado, seguido por NaHCO3 saturado. Este foi seco sobre Na2S04anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar fenol 147 como um sólido esbranquiçado. Rendimento (14 g, 62%) : 1H RNM (4 00 MHz, CDC13) δ 9,79 (s, 1H), 7,82-7,88 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,01 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H). MS: 296 [M+l]+. Etapa 7: A alquilação do fenol 147 com cis-tosilato 148 de acordo com o método usado no Exemplo 72, exceto que K2CO3 foi usado ao invés de Cs2CO3, gerou cetona 149 como um sólido branco. Rendimento (0,863 g, 32%). 1H RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,78-7,86 (m, 4H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 4,26 (d, <7= 2,8 Hz, 1H) , 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,75 (brs, 1H), 3,39 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,68-1,82 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,36-1,51 (m, 6H). Etapa 8: A redução da cetona 149 de acordo com o método usado no Exemplo 28 gerou o R-ãlcool 150 como um óleo vítreo incolor. Rendimento (0,566 g, 66%). 1H RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,76-7,81 (m, 4H) , 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,82- 6,88 (m, 2H) , 6,66-6,70 (m, 1H) , 5,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,52-4,58 (m, 1H) , 4,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 3,75 (brs, 2H), 3,73 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 3,66-3,70 (m, 2H), 1,86-1,94 (m, 2H) , 1,66-1,78 (m, 1H) , 1,54-1,62 (n, 2H) , 1,36-1,52 (n, 6H). Etapa 9: A desproteção de 150 de acordo com o método usado no Exemplo 7 gerou o Exemplo 171 como um óleo incolor. Rendimento (0,109 g, 80%). TH RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,157 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,81-6,87 (m, 2H) , 6,70-6,75 (m, 1H) , 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,72-3,78 (m, 3H) , 3,26 (brs, 4H) , 2,55-2,68 (n, 2H) , 1,66-1,78 (m, 1H) , 1,54-1,64 (m, 4H) , 1,37-1,52 (m, 6H) . ESI MS m/z 280.19 [m + H]+. EXEMPLO 172 PREPARAÇÃO DE (1,4-TRANS)-4-((3-((R)-3-AMIN0-1- HIDROXIPROPIL)FENÓXI)METIL)CICLOHEXANOL (1,4-trans)-4-((3-((R)-3-Amino-1-hidroxipropil) fenóxi)metil)ciclohexanol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 171. Etapa 1: A alquilação do fenol 147 com trans-tosilato gerou 2-(3-(3-(((trans)-4-hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)-3- oxopropil)isoindolina-1,3-diona como um sólido branco. Rendimento (0,863 g, 32%). ∑H RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,78- 7,86 (m, 4H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,35-7,41 (n, 2H), 7,13- 7,17 (m, 1H) , 4,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,26-3,35 (m, 1H) , 1,72-1,86 (m, 2H) , 1,52-1,68 (n, 1H), 0,88-1,18 (n, 6H). Etapa 2: A redução da 2-(3-(3-(((trans)-4- hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)-3-oxopropil)isoindolina- 1,3-diona gerou 2-((R)-3-hidróxi-3-(3-(((trans)-4- hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)propil)isoindolina-1,3-diona como um óleo vítreo incolor. Rendimento (0,566 g, 66%). 1H RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,76-7,81 (m, 4H) , 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,65-6,69 (m, 1H), 5,25 (d, J= 4,4 Hz, 1H) , 4,52-4,58 (n, 1H) , 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 3,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 2H), 1,73-1,86 (m, 4H), 1,60 (brs, 1H), 0,96-1,21 (m, 5H). Etapa 3: A desproteção de 2-((R)-3-hidróxi-3-(3-(((trans)- 4-hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)propipisoindolina-1,3- diona gerou o Exemplo 172 como um óleo incolor. Rendimento (0,109 g, 80%). XH RNM (400 MHz, DMSO) δ 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,69-6,73 (n, 1H), 4,59 (t, J= 6,4 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,20 (brs, 4H) , 3,28-3,37 (n, 1H) , 2,55-2,68 (m, 2H) , 1,74-1,86 (m, 4H) , 1,54-1,66 (m, 3H), 0,98-1,19 (m, 4H). ESI MS m/z 280.19 [M + H]+. EXEMPLO 173 PREPARAÇÃO DE (1,2-TRANS)-2-((3-((R)-3-AMINO-1- HIDROXIPROPIL)FENÓXI)METIL)CICLOHEXIL ACETATO (1,2-trans)-2-((3 -((R)-3-Amino-l-hidroxipropil)fenóxi) metil)ciclohexil acetato foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 48. ESQUEMA 48 Etapa 1: A alquilação do fenol 147 com (t)-trans-tosilato 151 de acordo com o método usado no Exemplo 171, após purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 30% a 50%), gerou {+)-trans-éter 152 bruto como um sólido branco, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento (0,409 g, 29%). Etapa 2: A acetilação do álcool 152 por AcCl de acordo comMethyl 3-(3-aminopropyl)-5-(cyclohexylmethoxy)benzoate was prepared according to the method used in Example 142. Step 1: Alkylation of ethyl 3-bromo-5-hydroxybenzoate using (bromomethyl)cyclohexane gave ethyl 3- bromo-5-(cyclohexylmethoxy)benzoate. Yield (1.36 g, 100%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 1, 2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.88 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H). Step 2: Coupling of ethyl 3-bromo-5-(cyclohexylmethoxy)benzoate with N-allyl-2,2,2-trifluoroacetamide gave (E)-ethyl 3-(cyclohexylmethoxy)-5-(3- (2,2) ,2-trifluoroacetamido)prop-1-enyl)benzoate as a pale yellow solid. Yield (0.94 g, 54%): XH NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1, 2Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.4Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6Hz, 2H), 6.42 (bs, 1H), 6.22 (dt, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1. 34 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H). Step 3: Hydrogenation of (E)-ethyl 3-(cyclohexylmethoxy)-5-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)prop-1-enyl)benzoate gave ethyl 3-(cyclohexylmethoxy)-5-(3 -(2,2,2-trifluoroacetamido)propyl)benzoate as a white solid. Yield (0.50 g, 70%): TH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.43 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 1, 2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz) , 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.67-1.92 (m, 8H), 1.04- 1.39 (m, 8H). Step 4: Deprotection of ethyl 3-(cyclohexylmethoxy)-5-(3-(2,2,2-trifluoroacetamido)propyl)benzoate and subsequently treatment of the crude product with hydrochloride-methanol solution gave the hydrochloride of Example 170 as a white solid. Yield (0.30 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 1, 6Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-2.02 (m, 8H), 1.20-1.39 ( m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H). EXAMPLE 171 PREPARATION OF (1,4-C19-4-((3-((R)-3-AMINO-1-HYDROXYPROPYL) PHENOXY)METHYL)CYCLOHEXANOL 
O método usado no Exemplo 19, exceto que uma quantidade catalítica de DMAP foi adicionada, apôs purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 20% a 50%), gerou (±) - trans-acetato 153 como um óleo incolor.(Rendimento (0,174 g, 39%): 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,21-7,82 (m, 4H) , 7,47-7,51 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 4,73 (ddd, J = 4,5, 10, 10 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,97 (dd, J = 3,5, 9,2 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J = 5,7, 9,4 Hz, 1H) , 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,86- 2,05 (m, 3H) , 1,97 (s, 3H) , 1,66-1,80 (m, 2H) , 1,26-1,42 (m, 4H). Etapa 3: A redução de (±) - trans-cetona 153 com (-)-Ipc2BCl de acordo com o método usado no Exemplo 171, após purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 30% a 60%) gerou ( + )- trans-álcool 154 como um óleo incolor. Rendimento (0,163 g, 90%); 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,70-7,77 (m, 4H) , 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,83- 6,88 (m, 2H) , 6,58-6,62 (m, 1H) , 4,74 (ddd, J = 4,3, 10,0, 10,0 Hz, 1H) , 4,63 (t, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,91 (dd, J = 3,7, 9,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J= 5,9, 9,2 Hz, 1H), 3,68-3,78 (m, 2H) , 1,83-2,20 (m, 6H) , 1,99 (s, 3H) , 1,67-1,80 (m, 2H) , 1,25-1,41 (m, 4H). Etapa 4: A desproteção de (±)-trans-álcool 154 de acordo com o método usado no Exemplo 171 após purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 30% a 100% de 20% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2- CH2C12) gerou o Exemplo 173 como um óleo incolor. Rendimento (0,034 g, 30%); XH RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,88-6,92 (m, 2H) , 6,76 (ddd, J = 1,0, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 4,77 (ddd, J = 4,7, 10,0, 10,0 Hz, 1H) , 4,68 (dd, <7=5,5, 8,0 Hz, 1H) , 3,95 (dd, J = 3,5, 9,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, 7= 5,7, 9,4 Hz, 1H), 2,66-2,79 (m, 2H) , 1,70-2,06 (m, 7H) , 1,89 (s, 3H) , 1,24-1,44 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322,58 [M+H]+; RP-HPLC (Método 10): 94,1%, tR = 6,17 min. EXEMPLO 174 PREPARAÇÃO DE (1,2-CM-243-((R)-3-AMINO-1-HIDROXIPROPIL) FENÓXI)METIL)CICLOHEXIL ACETATO (1,2-cis) -2-( (3-( (R)-3-Amino-l-hidroxipropil)fenóxi) metil)ciclohexil acetato foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 173 . Etapa 1: A alquilação do fenol 147 com (±) - ci s - tos i lato após purificação por cromatografia instantânea (acetona- hexanos 20%) gerou 2-(3-(3-(((±)-cis-2-hidroxiciclohexil) metóxi)fenil)-3-oxopropil)isoindolina-1,3-diona bruta como um sólido branco, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento (0,43 g, 27%). Etapa 2: A acetilação de 2-(3-(3-((±)-cis-2- hidroxiciclohexil)metóxi)fenil)-3-oxopropil)isoindolina- 1,3-diona com AcCl gerou (+)-cis-2-((3-(3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoil)fenóxi)metil)ciclohexil acetato como um óleo incolor. Rendimento (0,182 g, 38%): 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,37-7,84 (m, 4H) , 7,49-7,52 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,09 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 5,19-5,21 (m, 1H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 3,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,96 (m, 1H) , 1,73-1,82 (m, 1H) , 1,60-1,70 (m, 1H) , 1,45-1,58 (m, 4H), 1,34-1,44 (m, 1H). Etapa 3: A redução de (±)-cis-2-((3-(3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoil)fenóxi)metil)ciclohexil acetato com (-)-Ipc2BCl gerou (±)-cis-2-(3-((R)-3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-1-hidroxipropil)fenóxi)metil) ciclohexil acetato como um óleo incolor. Rendimento (0,161 g, 92%); RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,71-7,79 (m, 4H) , 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,83-6,88 (m, 2H) , 6,59-6,63 (m, 1H) , 5,18-5,23 (m, 1H) , 4,64 (t, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,68-3,87 (m, 4H), 1,90-2,18 (m, 4H), 2,01 (d, J=3,lHz, 3H), 1,74-1,82 (m, 1H), 1,62-1,70 (m, 1H) , 1,35-1,58 (m, 5H) . Etapa 4: A desproteção de (+)-cis-2-(3-(3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)propanoil)fenóxi)metil)ciclohexil acetato gerou o Exemplo 174 como um óleo incolor. Rendimento (0,082 g, 73%) : XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,20 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 6,76 (ddd, J = 1,0, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 5,20-5,24 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 5,3, 7,8 Hz, 1H) , 3,79-3,89 (m, 2H) , 2,67-2,79 (m, 2H) , 2,03-2,12 (m, 1H), 2,00 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,74-1,98 (m, 4H), 1,63- 1,70 (m, 1H), 1,35-1,58 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322,55 [M+H]+; RP-HPLC (Método 10): 94,7%, tR = 6,22 min. EXEMPLO 175 PREPARAÇÃO DE (1,2-TRANS)-2 -((3-((R)-3-AMINO-1- HIDROXIPROPIL)FENÓXI)METIL)CICLOHEXANOL (1,2-trans)-2-((3-((R)-3-Amino-1- hidroxipropil)fenóxi)metil)ciclohexanol foi preparado a partir do Exemplo 173 de acordo com o método abaixo.The method used in Example 19, except that a catalytic amount of DMAP was added, after purification by flash chromatography (20% to 50% EtOAc-hexanes gradient), gave (±)-trans-acetate 153 as a colorless oil.( Yield (0.174 g, 39%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21-7.82 (m, 4H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz , 1H), 4.73 (ddd, J = 4.5, 10, 10 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 3. 5.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86- 2.05 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 4H) Step 3: The reduction of (±) - trans-ketone 153 with (-)-Ipc2BCl according to the method used in Example 171, after purification by flash chromatography (30% to 60% EtOAc-hexanes gradient) gave (+)- trans-alcohol 154 as a colorless oil Yield (0.163 g, 90%); 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.70-7.77 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ), 6.83-6 .88 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 4.74 (ddd, J = 4.3, 10.0, 10.0 Hz, 1H), 4.63 (t , J = 6.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 3.7, 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.9, 9.2 Hz, 1H) , 3.68-3.78 (m, 2H), 1.83-2.20 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1 .25-1.41 (m, 4H). Step 4: Deprotection of (±)-trans-alcohol 154 according to the method used in Example 171 after purification by flash chromatography (30% to 100% gradient of 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2) gave Example 173 as a colorless oil. Yield (0.034 g, 30%); XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 1, 0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 4.7, 10.0, 10.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, <7=5.5 , 8.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 3.5, 9.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, 7= 5.7, 9.4 Hz, 1H), 2 1.66-2.79 (m, 2H), 1.70-2.06 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.24-1.44 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322.58 [M+H]+; RP-HPLC (Method 10): 94.1%, tR = 6.17 min. EXAMPLE 174 PREPARATION OF (1,2-CM-243-((R)-3-AMINO-1-HYDROXYPROPYL)PHENOXY)METHYL)CYCLOHEXYL ACETATE 
A redução de LiAlH4 do Exemplo 173 de acordo com o método usado no Exemplo 4 gerou o Exemplo 175 como um óleo incolor. Rendimento (0,024 g, 53%); TH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,92-6,95 (m, 1H) , 6,87-6,90 (m, 1H), 6,79 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 5,5, 7,8 Hz, 1H) , 4,15 (dd, J = 3,5, 9,2 Hz, 1H) , 3,95 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H) , 3,45 (ddd, J = 4,3, 10, 10 Hz, 1H) , 2,65-2,78 (m, 2H) , 1,92-2,2 (m, 2H) , 1,72-1,92 (m, 3H) , 1,60-1,70 (m, 2H) , 1,20-1,35 (m, 4H) ; LC-MS (ESI+) 280,44 [M+H]+; RP-HPLC (Método 10): 94,5%, tR = 5,33 min. EXEMPLO 176 PREPARAÇÃO DE (1,2-CIS)-2 -((3-((R)-3-AMINO-1-HIDROXIPROPIL) FENÓXI)METIL)CICLOHEXANOL (1,2-cis)-2-((3-((R)-3-Amino-1-hidroxipropil)fenóxi) metil)ciclohexanol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 175. Etapa 1. A redução de LiAlH4 do Exemplo 174 gerou o Exemplo 176 como um óleo incolor. Rendimento (0,036 g, 55%); 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,92-6,94 (m, 1H) , 6,87-6,90 (m, 1H) , 6,79 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 4,68 (dd, J = 5,3, 7,8 Hz, 1H) , 4,05-4,09 (m, 1H) , 4,02 (dd, J = 7,4, 9,4 Hz, 1H) , 3,81 (dd, J = 6,8, 9,4 Hz, 1H) , 1,75-1,97 (m, 4H) , 1,62-1,75 (m, 2H) , 1,26-1,57 (m, 5H); LC-MS (ESI+) 280,45 [M+H]+; RP-HPLC (Método 10): 92,5%, tR = 5,33 min. EXEMPLO 177 PREPARAÇÃO DE (1R,2R)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) PROPANO-1,2-DIOL (1R, 2J?) -3-Amino-l- (3- (ciclohexilmetoxi) fenil)propano- 1,2-diol foi preparado de acordo com o método mostrado no Esquema 49. ESQUEMA 49 Etapa 1. (Carbetoximetileno)trifenilfosforano (6,95 g, 20,0 mmol) foi adicionado sob argônio a uma solução gelada de aldeído 13 (3,88 g, 17,78 mmol) em diclorometano anidro (100 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5 min, e depois deixou-se que ela se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 2,5 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ressuspenso em EtOAc/hexanos 10%, agitado por 10 min e o precipitado formado foi filtrado. A concentração do filtrado foi reduzida sob pressão, seguida por purificação por cromatografia em coluna instantânea (sílica gel, gradiente de EtOAc/hexanos 2% a 10%) gerou alil éster 155 como um sólido branco. Rendimento (4,56 g, 89%); RNM (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H) , 7,20-7,30 (m, 3H) , 6,94 (ddd, J = 1,0, 2,5, 9,0 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,58-1,82 (m, 6H), 1,08-1,30 (m, 3H) , 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95-1,07 (m, 2H). Etapa 2. Uma solução de hidreto de diisobutil alumínio (1,0 M/CH2CI2, 35 ml) foi adicionada a uma solução gelada de éster 155 (4,52 g, 15,67 mmol) em éter dietílico (100 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min e depois a mistura de reação foi dividida entre HC1 aquoso (1 M, 80 ml) e éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4 anidro. A concentração do filtrado sob pressão reduzida gerou o álcool 156 como um sólido branco. Rendimento (3,84 g, 99,5%); XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,17 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,75 (ddd, J = 1,2, 2,2, 7,8 Hz, 1H) , 6,45-6,51 (m, 1H) , 6,35 (dt, J = 4,9, 16,0 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,08 (td, J = 1,8, 5,3 Hz, 2H) , 3,75 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,58-1,81 (m, 6H) , 1,08-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,08 (m, 2H) . Etapa 3. A acetilação do álcool 156 de acordo com o método usado no Exemplo 19, exceto que a reação foi realizada em CH2C12 anidro na presença de uma quantidade catalítica de DMAP, após cromatografia instantânea em coluna (gradiente de EtOAc/hexanos 2% a 20%), gerou alii acetato 157 como um óleo incolor. Rendimento (1,947 g, 99%) . 1H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,96-6,99 (m, 2H) , 6,80 (ddd, J = 1,2, 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 6,57-6,63 (m, 1H) , 6,34 (dt, J = 6,1, 16,0 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 1,4, 6,3 Hz, 2H) , 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,03 (s, 3H), 1,58-1,81 (m, 6H), 1,08-1,28 (m, 3H), 0,95-1,08 (m, 2H). Etapa 4. Uma solução de alil acetato 157 (1, 928 g, 6,69 mmol) em THF:H2O (4:1, 50 ml) foi desgaseif içada por borbulhamento de argônio por 2 min. Azida de sódio (0,503 g, 7,74 mmol), dppf (0,1634 g, 0,295 mmol), Pd2dba3' CHC13 (0,152 g, 0,147 mmol) foram adicionados à mistura de reação, que foi desgaseifiçada por borbulhamento de argônio por 1 min e depois por aplicação de vácuo/argônio 3x. A mistura de reação foi agitada sob argônio a +6 0°C por 6 horas, e depois em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e salmoura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A concentração in vácuo, seguida por purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/hexanos 2% a 10%), gerou alil azida 158 como um óleo incolor. Rendimento (1,39 g, 77%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,98-7,02 (m, 2H) , 6,81 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,4 Hz, 1H) , 6,60-6,66 (m, 1H) , 6,37 (dt, J = 6,7, 15,7 Hz, 1H) , 4,00 (dd, J = 1,2, 6,7 Hz, 2H) , 3,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,58- 1,81 (m, 6H) , 1,08-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,08 (m, 2H) . Etapa 5. Uma mistura de AD-mix-a (2,313 g), t-BuOH (8 ml) e água (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, e depois MeSO2H2 (0,156 g, 1,64 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, alil azida 158 (0,44 g, 1,47 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 21 horas. Na2S2O3 (2,6 g) foi acrescentado, e a mistura foi agitada por mais 1 hora durante aquecimento até a temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc 2x. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4 anidro. A concentração sob pressão reduzida gerou azido diol 159 como um óleo incolor. Rendimento (0,52 g, quant.); ^'H RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,84-6,87 (m, 2H), 6,74-6,77 (m, 1H), 5,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,64-3,71 (m, 1H), 3,08 (ABd, J = 3,3, 12,7 Hz, 1H) , 2,98 (ABd, J = 7,8, 12,5 Hz, 1H) , 1,58-1,81 (m, 6H) , 1,10-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) . Etapa 6. Uma mistura de azido diol 159 (0,52 g) , trifenilfosfina (0,508 g, 1,94 mmol), THF (10 ml) e água (0,5 ml) foi aquecida a 60°C por 3,5 horas, a 4 0°C, por 16 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e tratado com hexano durante sonificação para formar uma suspensão de um precipitado branco. A suspensão foi resfriada até 0°C e o precipitado foi coletado por filtração para gerar o Exemplo 177 como um sólido branco. Rendimento (0,248 g, 60% após 2 etapas); 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,92-6,95 (m, 1H) , 6,88-6,92 (m, 1H) , 6,79 (ddd, J = 1,0, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 4,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,58-3,64 (m, 1H) , 2,46-2,54 (m, 2H) , 1,81-1,90 (m, 2H) , 1,64-1,81 (m, 4H) , 1,13-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,13 (m, 2H); RP-HPLC (Método 10) tR = 6,28 min, 98,2% (AUC); ESI MS m/z 280,26 [M + H] +. EXEMPLO 178 PREPARAÇÃO DE (1S,2S)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) PROPANO-1,2-DIOL (IS,2S)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propano- 1,2-diol foi preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 177. Etapa 1. Alii azida 158 foi diidroxilada usando AD-mix-β para gerar (IS,2S)-3-azido-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil) propano-1,2-diol como um óleo incolor. Rendimento (0,58 g, quantitativo); RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 6,74-6,77 (m, 1H), 5,34 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,64-3,71 (m, 1H) , 3,08 (ABd, J = 3,3, 12,7 Hz, 1H) , 2,98 (ABd, J = 7,8, 12,5 Hz, 1H) , 1,58-1,81 (m, 6H) , 1,10-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) . Etapa 2. A redução e hidrólise consecutivas de (lS,2S)-3- azido-1-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propano-1,2-diol com Ph3P gerou o Exemplo 178 como um sólido branco. Rendimento (0,261 g, 63% após 2 etapas); TH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,79 (ddd, J = 1,0, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 2,46- 2,54 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 4H), 1,13- 1,38 (m, 3H) , 1,02-1,13 (m, 2H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 159,6, 143,6, 129,0, 118,9, 113,6, 112,8, 76,5, 75,8, 73,3, 43,7, 38,0, 29,8, 26,5, 25,8; RP-HPLC (Método 10) tR = 6,27 min, 98,7% (AUC); ESI MS m/z 280.26 [M + H]+. EXEMPLO 179 PREPARAÇÃO DE (R)-3-(3-AMINO-l-HIDROXIPROPIL)-5- (CICLOHEXILMETOXI)FENOL R)-3-(3-Amino-l-hidroxipropil)-5-(ciclohexilmetoxi) fenol foi preparado de acordo com o Esquema 50. ESQUEMA 50 Etapa 1: Uma mistura de fenol 160 (3,03 g, 19,9 mmol), mesilato 161 (1,91 g, 9,93 mmol) e K2CO3 (2,80 g, 20,3 mmol) em DMSO anidro foi aquecida por 2,5 horas a +90°C e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc:hexanos (1:1), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10% a 30%), seguida por cristalização de hexanos, gerou monoalquil fenol 162 como prismas brancos. Rendimento (1,10 g, 45%); XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,72 (s, 1H) , 6,88 (d, J = 2.15 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,58-1,80 (m, 6H), 1,06-1,28 (m, 3H), 0,96-1,06 (m, 2H). Etapa 2: A brominação de cetona 162 com tribrometo de piridínio de acordo com o método descrito no Exemplo 127, seguida por purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10% a 20%), gerou o brometo 163 como um óleo amarelo. Rendimento (0,805 g, 56%); 1H RNM (400 MHz, CDCI3) δ 7,05-7,07 (m, 1H) , 6,99-7,01 (m, 1H) , 6,63 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 5,12 (s, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,65-1,88 (m, 6H), 1,12-1,34 (m, 3H) , 0,98-1,10 (m, 2H). Etapa 3: (-)-DIP-Cl (aproximadamente 1,6 M, 5 ml, 8 mmol) foi adicionado sob argônio a uma solução agitada de bromocetona 163 (0,80 g, 2,45 mmol) em THF anidro. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas e dividida entre NH4C1 aquoso (25%) e THF. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10% a 30%) gerou o álcool 164 como um óleo incolor. Rendimento (0,605 g, 75%); XH RNM (400 MHz, DMSO-d5) δ 9,30 (S, 1H) , 6,35 (t, J = 2.35 Hz, 2H) , 6,17 (t, J = 2.35 Hz, 1H) , 5,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,60 (dt, J = 4,5, 7,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 4,1, 10,2 Hz, 1H) , 3,46 (dd, J = 7,4, 10,2 Hz, 1H) , 1,58-1,80 (m, 6H) , 1,07-1,27 (m, 3H), 0,92-1,04 (m, 2H) . Etapa 4: Uma solução de t-BuO-K+ (1 M/THF, 2,3 ml) foi adicionada sob argônio a uma solução agitada resfriada (0°C) de bromoálcool 164 (0,60 g, 1,82 mmol) em THF anidro. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 15 min, seguida por adição de NH4C1 aquoso (25%) . As camadas foram separadas, camada aquosa extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A concentração sob pressão reduzida, seguida por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10% a 30%) gerou epóxido 165 como um óleo incolor. Rendimento (0,354 g, 78%); RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 9,40 (s, 1H) , 6,25-6,27 (m, 1H) , 6,22-6,23 (m, 1H) , 6,19-6,21 (m, 1H) , 3,75 (dd, J = 2,5, 4,1 Hz, 1H) , 3,66 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,00 (dd, J = 4,3, 5,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,58-1,80 (m, 6H) , 1,07-1,27 (m, 3H) , 0,92-1,04 (m, 2H) . Etapa 5: Uma mistura de epóxido 165 (0,352 g, 1,42 mmol), NaCN (0,1075 g, 2,19 mmol) em EtOH:H2O (5:3, 8 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e dividida entre salmoura e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10% a 50%) gerou hidroxinitrila 166 como um óleo incolor. Rendimento (0,123 g, 31%); 3H RNM (400 MHz, DMSO-dJ 9,34 (br. s, 1H) , 6,35- 6,39 (m, 2H) , 6,17 (t, J = 2.15 Hz, 1H) , 5,79 (br. s, 1H) , 4,70 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,66 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,80 (ABd, J = 4,9, 16,6 Hz, 1H) , 2,71 (ABd, J = 6,8, 16,8 Hz, 1H) , 1,56-1,78 (m, 6H) , 1,04-1,27 (m, 3H) , 0,92-1,04 (m, 2H) . Etapa 6: A redução de LiAlH4 de hidroxinitrila 166 de acordo com o método descrito no Exemplo 4, seguida por purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 40% a 100% 20% 7 N NH3/MeOH/CH2C12-CH2C12) gerou o Exemplo 179 como um sólido branco. Rendimento (0,052 g, 42%); RNM (400 MHz, CD3OD) δ 6,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,37 (t, J = 1,76 Hz, 1H) , 6,21 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 4,60 (dd, J = 5,5, 7,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 2,68-2,81 (m, 2H), 1,65- 1,90 (m, 8H) , 1,15-1,36 (m, 3H) , 1,00-1,11 (m, 2H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 160,8, 158,6, 147,4, 105,1, 103,1, 100,5, 73,3, 72,3, 38,2, 37,9, 29,8, 26,5, 25,8; LC-MS (ESI+) 280,38 [M+H]+; RP-HPLC (Método 10): 96,0%, tR = 6,20 min. EXEMPLO 180 PREPARAÇÃO DE (1S,2R)-3-AMINO-l-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL) PROPANO-1,2-DIOL IS,2R)-3-Amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propano- 1,2-diol foi preparado de acordo com o método descrito abaixo. Etapa 1: A uma mistura gelada (-20°C) de peneiras moleculares em pó de 4 Â (2,81 g) e tetraisopropóxido de titânio (2,4 ml, 8,2 mmol) em CH2C12 anidro, foi adicionado L-(+)-diisopropil tartarato (DIPT, 2,1 ml, 10,05 mmol) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada a - 20°C por 10 min, e uma solução de álcool alílico 156 (1,99 g, 8,08 mmol) em CH2C12 anidro foi adicionada ao longo de 5 min. A seguir, a mistura de reação foi agitada a -20°C por 20 min, e uma solução de terc-butil hidroperóxido (5,0-6,0 M em nonano, 0,9 ml, aproximadamente 4,95 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -20°C por 7,5 horas, mantida a -20°C de um dia para o outro, e depois agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Uma solução aquosa de ácido L-tartárico (10%, 100 ml) foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi agitada vigorosamente por 2 horas em temperatura ambiente e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura diluída, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna (sílica gel, gradiente de EtOAc/hexanos 5% a 30%) gerou uma mistura de (S)-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)((R)-oxiran-2-il)metanol e DEPT (proporção molar de 1:1,38) como um óleo incolor, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento (1,34 g) ; 1H RNM (400 MHz, DMSO-d^) δ 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,88-6,93 (m, 2H) , 6,79 (ddd, J = 1,0, 2,5, 8,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,99 (ddd, J = 2,7, 3,9.6.65 Hz, 1H) , 2,63-2,70 (m, 2H) , 1,58-1,81 (m, 6H) , 0,98-1,28 (m, 3H), 0,95-0,98 (m, 2H). Etapa 2: Uma solução de (S)-(3 -(ciclohexilmetoxi) fenil)((R)-oxiran-2-il)metanol bruto (0,255 g, 0,972 mmol), hidróxido de amónio (aquoso, 25%, 3 ml) e NH3/MeOH (7 N, 3 ml) foi agitada em uma garrafa de pressão em temperatura ambiente por 21 horas, e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna (sílica gel, gradiente de 20% a 100% de 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2) gerou o Exemplo 180 como um óleo incolor. Rendimento (0,0836 g, 67%); 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,90-6,95 (m, 2H) , 6,78 (ddd, J = 0,8, 2,5, 7,2 Hz, 1H) , 4,51 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 2,81 (ABd, J = 3,3, 13,1 Hz, 1H), 2,65 (ABd, J = 7,8, 13,1 Hz, 1H), 1,81- 1,91 (m, 2H) , 1,66-1,80 (m, 4H), 1,15-1,38 (m, 3H) , 1,01- 1,14 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 10): 97,3%, tR = 6,25 min. EXEMPLO 181 PREPARAÇÃO DE 1-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3 - (METILAMINO) PROPAN-1-ONA 1-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-(metilamino)propan-1- ona foi preparada de acordo com o método descrito abaixo.Reduction of LiAlH4 from Example 173 according to the method used in Example 4 generated Example 175 as a colorless oil. Yield (0.024 g, 53%); TH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H) , 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd , J = 3.5, 9.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 4.3, 10, 10 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 1.92-2.2 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 3H), 1.60-1. 70 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 280.44 [M+H]+; RP-HPLC (Method 10): 94.5%, tR = 5.33 min. EXAMPLE 176 PREPARATION OF (1,2-CIS)-2-((3-((R)-3-AMINO-1-HYDROXYPROPYL) PHENOXY)METHYL)CYCLOHEXANOL 
Uma mistura de vinil cetona 101 (0,341 g, 1,40 mmol) e metilamina (2,0 M em THF, 1,0 ml) em EtOH absoluto foi agitada em uma garrafa de pressão em temperatura ambiente por 3 horas, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 20% a 100% de 20% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2- CH2C12) gerou o Exemplo 181 como um óleo laranja. Rendimento (0,144 g, 38%). Exemplo 181 foi dissolvido em EtOAc, e HCl/EtOH (7,4 M) foi adicionado. O precipitado formado foi triturado com hexanos e coletado por filtração para gerar o cloridrato do Exemplo 181 como um sólido branco. 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (ddd, J = 1,2, 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J= 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 3,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 2,75 (s, 3H), 1,67-1,90 (m, 6H), 1,15-1,39 (m, 3H), 1,05-1,15 (m, 2H); RP-HPLC (Método 10) : 91,5%, tR = 7,07 min. EXEMPLO 182 PREPARAÇÃO DE 1-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- (DIMETILAMINO) PROPAN-1-ONA 1-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-(dimetilamino)propan- 1-ona foi preparada de acordo com o método descrito abaixo.A mixture of vinyl ketone 101 (0.341 g, 1.40 mmol) and methylamine (2.0 M in THF, 1.0 ml) in absolute EtOH was stirred in a pressure bottle at room temperature for 3 hours, and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (20% to 100% gradient of 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2) gave Example 181 as an orange oil. Yield (0.144 g, 38%). Example 181 was dissolved in EtOAc, and HCl/EtOH (7.4 M) was added. The precipitate formed was triturated with hexanes and collected by filtration to give the hydrochloride of Example 181 as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (ddd, J = 1.2, 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.67-1.90 (m, 6H), 1.15-1.39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H); RP-HPLC (Method 10): 91.5%, tR = 7.07 min. EXAMPLE 182 PREPARATION OF 1-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl)-3-(DIMETHYLAMINO)PROPAN-1-ONE 
Uma mistura de vinil cetona 101 (0,4321 g, 1,77 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,242 g, 2,97 mmol) e trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmol) em EtOH absoluto foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de 5% a 500% de 20% 7 N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2C12) gerou o Exemplo 182 como um óleo laranja claro. Rendimento (0,227 g, 44%). O Exemplo 182 foi dissolvido em EtOAc, e HCl/EtOH (7,4 M) foi adicionado. 0 precipitado formado foi triturado com hexanos e coletado por filtração para gerar o cloridrato do Exemplo 182 como um sólido branco. XH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (ddd, J = 1,0, 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 3,83 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,5-3,61 (m, 4H) , 2,94 (s, 6H) , 1,67-1,91 (m, 6H) , 1,17-1,39 (m, 3H) , 1,05-1,15 (m, 2H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 197,1, 159,9, 137,3, 129,8, 120,4, 120,3, 113,3, 73,6, 53,3, 42,7, 37,9, 33,0, 29,7, 26,4, 25,8; RP-HPLC (Método 10): 92,4%, tR = 7,18 min. EXEMPLO 183 PREPARAÇÃO DE (3-(2-PROPILPENTILOXI)FENIL)METANAMINA (3-(2-Propilpentiloxi)fenil)metanamina é preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 51. ESQUEMA 51
Etapa 1: Fenol 167 é alquilado com 4-bromoheptano pelo método usado para o Exemplo 165 para gerar o éter 168. Etapa 2: O éter 168 é desprotegido pelo método usado para o Exemplo 165 para gerar o Exemplo 183. EXEMPLO 184 PREPARAÇÃO DE 4-(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUTAN-1-AMINA 4-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)butan-l-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 52. Etapa 1: A uma solução desgaseifiçada de brometo 18 (0,677 g, 2,52 mmol) e 3-butin-l-ol (0,270 g, 3,85 mmol) em trietilamina (5 ml) e DMF (10 ml), foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (0,0702 g, 0,100 mmol) e Cul (0,0196 g, 0,103 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada e agitada sob argônio a 90°C por 3,5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em coluna (gradiente de EtOAc-hexanos 5 a 30%) gerou 4-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)but-3-in-l-ol (170) como um óleo 5 amarelo. Rendimento (0,494 g, 76%); 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,16-7,22 (m, 1H) , 6,84-6,92 (m, 3H) , 4,85 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 3,73 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,51-3,58 (m, 2H) , 2,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59-1,80 (m, 6H), 1,07-1,27 (m, 3H) , 0,92-1,05 (m, 2H) . Etapa 2: A condensação de Mitsunobu do álcool 170 com ftalimida de acordo com o método usado no Exemplo 2, seguida por purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 5% a 30%), gerou ftalimida 171 como um óleo incolor. Rendimento (0,492 g, 67%); RNM (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,80-7,91 (m, 4H) , 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,84 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,4 Hz, 1H) , 6,78 (dt, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 2,5 Hz, 1H) , 3,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,57-1,78 (m, 6H) , 1,07-1,27 (m, 3H) , 0,93-1,04 (m, 2H) . Etapa 3: A hidrogenação de alquino 171 de acordo com o método usado no Exemplo 1, seguida por filtração através de Celite e concentração sob pressão reduzida gerou 2- (4- (3- (ciclohexilmetoxi)fenil)butil)isoindolina-1,3-diona como um 25 óleo incolor. Rendimento (0,236 g, 97%); RNM (400 MHz, DMSO-dç) δ 7,77-7,86 (m, 4H) , 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,64-6,72 (m, 3H) , 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,52 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,50-1,79 (m, 10H), 1,07-1,28 (m, 3H), 0,91-1,04 (m, 2H). Etapa 4: A desproteção de 2-(4-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil) butil)isoindolina-1,3-diona de acordo com o método usado no Exemplo 196 gerou o cloridrato do Exemplo 184 como um sólido branco. Rendimento (0,0896 g, 50%); XH RNM (4 00 MHz, CD3OD) δ 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67-6,78 (m, 3H), 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,59-1,90 (m, 10H), 1,15-1,37 (m, 3H), 1,01- 1,13 (m, 2H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 159,7, 143,2, 129,2, 120,5, 114,7, 111,7, 73,2, 39,5, 38,0, 35,0, 29,8, 27,9, 26,9, 26,5, 25,8; RP-HPLC (Método 2), tR = 7,40 min, 97,4% (AUC). EXEMPLO 185 PREPARAÇÃO DE 2-(3-(CICLOHEXILMETOXI)BENZILÓXI)ETANAMINA 2-(3-(Ciclohexilmetoxi)benzilóxi)etanamina é preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 53. ESQUEMA 53 Etapa 1: A alquilação de álcool 3-hidroxibenzílico (172) com bromometilciclohexano de acordo com o método usado no Exemplo 165 gera o álcool 173. Etapa 2: A alquilação do álcool 173 de acordo com o método usado no Exemplo 154 gera o éter 174. Etapa 3: A desproteção do éter 174 de acordo com o método usado no Exemplo 5 gera o Exemplo 185. EXEMPLO 186 PREPARAÇÃO DE 3 -(3 -(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-N-METILPROPAN- 1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-N-metilpropan-l-amina é preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 54. ESQUEMA 54 Etapa 1: Uma mistura de alilamina carbamato 175 (1,926 g, 12,2 mmol), KOH em pó (0,734 g, 13,1 mmol) em DMSO anidro (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. A seguir, uma solução de iodeto de metila (2,276 g, 16,03 mmol) em DMSO (2 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 66 h. NH4C1 aquoso (25%, 100 ml) foi adicionada, e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 70 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida paraA mixture of vinyl ketone 101 (0.4321 g, 1.77 mmol), dimethylamine hydrochloride (0.242 g, 2.97 mmol) and triethylamine (0.5 ml, 3.59 mmol) in absolute EtOH was stirred at temperature for 3 hours and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient 5% to 500% 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2) gave Example 182 as a pale orange oil. Yield (0.227 g, 44%). Example 182 was dissolved in EtOAc, and HCl/EtOH (7.4 M) was added. The precipitate formed was triturated with hexanes and collected by filtration to give the hydrochloride of Example 182 as a white solid. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (ddd, J = 1.0, 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.5-3.61 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 1.67-1.91 (m, 6H), 1.17-1. 39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 197.1, 159.9, 137.3, 129.8, 120.4, 120.3, 113.3, 73.6, 53.3, 42.7, 37 0.9, 33.0, 29.7, 26.4, 25.8; RP-HPLC (Method 10): 92.4%, tR = 7.18 min. EXAMPLE 183 PREPARATION OF (3-(2-PROPYLPENTYLOXY)Phenyl)METANAMINE 
O gerar 27-metilcarbamato 176 como um líquido amarelo claro com um ponto de ebulição baixo. Rendimento (1,595 g, 76%); RNM (400 MHz, CDC13) Ô 5,74 (ddt, J = 16,8, 10,6, 5,7 Hz, 1H) , 5,06-5,13 (m, 2H), 3,79 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,80 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Etapa 2: O acoplamento de Heck do carbamato 176 e do brometo 18 é realizado pelo método descrito no Exemplo 10 para gerar o alqueno 177. Etapa 3: A hidrogenação do alqueno 177 ê feita pelo método usado para o Exemplo 1, seguida por desproteção de Boc pelo método descrito no Exemplo 5 para gerar o cloridrato do Exemplo 186. EXEMPLO 187 PREPARAÇÃO DE 1-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- (METILAMINO)PROPAN-1-OL 1-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-(metilamino)propan-l- ol foi preparado de acordo com o método usado no Exemplo 173 . Redução quiral do Exemplo 181 seguida por purificação por cromatograf ia instantânea (20% a 100% 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2- CH2C12 gradiente) gerou o Exemplo 187 como um óleo incolor. Rendimento (0,0335 g, 29%). 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,84-6,92 (m, 2H) , 6,76 (ddd, J = 0,8, 2,5, 8,2 Hz, 1H) , 4,67 (dd, J = 5,5, 7,6 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,56-2,70 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,81-1,94 (m, 4H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,16- 1,38 (m, 3H) , 1,01-1,14 (m, 2H) ; RP-HPLC (Método 10): 98,9%, tR = 6,68 min EXEMPLO 188 PREPARAÇÃO DE 1-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- (DIMETILAMINO)PROPAN-1-OL 1-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-(dimetilamino)propan- l-ol é preparado de acordo com o método usado no Exemplo 187 . Redução quiral do Exemplo 182 seguida por purificação por cromatograf ia instantânea (20% a 100% 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2- CH2C12 gradiente) gera o Exemplo 188. EXEMPLO 189 PREPARAÇÃO DE (R)-N-(3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- HIDROXIPROPIL) -2,2,2-TRIFLÜORACETAMIDA R)-N- (3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropil)- 2,2,2-trifluoracetamida foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 55. ESQUEMA 55
O generate 27-methylcarbamate 176 as a pale yellow liquid with a low boiling point. Yield (1.595 g, 76%); NMR (400 MHz, CDCl3 ) Ô 5.74 (ddt, J = 16.8, 10.6, 5.7 Hz, 1H), 5.06-5.13 (m, 2H), 3.79 (d , J = 5.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). Step 2: Heck coupling of carbamate 176 and bromide 18 is carried out by the method described in Example 10 to generate alkene 177. Step 3: The hydrogenation of alkene 177 is done by the method used for Example 1, followed by deprotection of Boc by the method described in Example 5 to generate the hydrochloride of Example 186. EXAMPLE 187 PREPARATION OF 1-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)-3-(METHYLAMINO)PROPAN-1-OL 
Etil trif luoracetato (0,3 ml, 2,52 mmol) foi adicionada a uma solução do Exemplo 28 (0,3016 g, 1,145 mmol) em CH2C12. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por lhe, e depois concentrada sob pressão reduzida para gerar o Exemplo 189 como um óleo incolor. Rendimento (0,346 g, 84%): XH RNM (DMSO-ck) δ 9,31 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,82-6,87 (m, 2H) , 6,74 (ddd, J = 1,2, 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 5,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,494.55 (m, 1H) , 3,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,22 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,59-1,81 (m, 8H), 1,09-1,28 (m, 3H) , 0,95-1,07 (m, 2H) . EXEMPLO 190 PREPARAÇÃO DE 1-(3- (CICLOHEXILMETOXI)BENZIL)GUANIDINA 1-(3 -(Ciclohexilmetoxi)benzil)guanidina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 56. ESQUEMA 56 Etapa 1: Uma solução de N, N'-bis (terc-butoxicarbonil)-1H- pirazol-l-carboxamidina (0,71 g, 2,28 mmol) e (3- (ciclohexilmetoxi)fenil)metanamina (0,50 g, 2,28 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi agitada a 50°C por 18 horas sob argônio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi formado um sólido branco, coletado via filtração, e seco sob vácuo para gerar (Z)-terc-butil (terc- butoxicarbonilamino)(3-(ciclohexilmetoxi)benzilamino) metilenocarbamato. Rendimento (400 mg, 38%) . 1H RNM (400 MHz, DMSO-d^) δ 11,47 (s, 1H) , 8,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,77-6,86 (m, 3H) , 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 1,60-1,80 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 0,95-1,25 (m, 5H). Etapa 2: A desproteção por Boc de (Z) - terc-butil (terc- butoxicarbonilamino)(3-(ciclohexilmetoxi)benzilamino) metilenocarbamato foi realizada pelo método descrito no Exemplo 5 para gerar o Exemplo 190 cloridrato. Rendimento (140 mg, 95%). XH RNM (400 MHz, DMSO-dJ δ 7,99 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,90-7,50 (m, 4H), 6,80-6,84 (m, 3H), 4,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,60-1,80 (m, 6H) , 0,95-1,30 (m, 5H). EXEMPLO 191 PREPARAÇÃO DE (R)-1-(3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3- HIDROXIPROPIL)GUANIDINA (R) -1-(3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-hidroxipropil) guanidina é preparada de acordo com o método usado no Exemplo 190. Etapa 1: Uma solução de N, N'-bis(terc-butoxicarbonil)-1H- pirazol-l-carboxamidina e Exemplo 28 em acetonitrila é misturada até que nenhum do Exemplo 28 seja observado por TLC. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (EtOAc-hexanos gradiente) gera (R,E)-terc-butil (terc- butoxicarbonilamino)(3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropilamino)metilenocarbamato. Etapa 2: A desproteção por Boc de (R,E)-terc-butil (terc- butoxicarbonilamino)(3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-3- hidroxipropilamino)metilenocarbamato é feita pelo método descrito no Exemplo 5 para gerar o Exemplo 191 cloridrato. EXEMPLO 192 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3-METÓXIPROPAN- 1-AMINA 3- (3- (Ciclohexixmeuoxi) remi) -j-meuoxipropan-1 -amina é preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 57. ESQUEMA 57 Etapa 1: A alquilação de álcool 14 é conduzida pelo método usado para o Exemplo 154 para gerar a nitrila 179. Etapa 2: A redução de nitrila 179 é feita pelo método usado para o Exemplo 171 para gerar o Exemplo 192. EXEMPLO 193 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-3-FLUORPROPAN- 1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-3-fluorpropan-1-amina foi preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 58 . ESQUEMA 58 Etapa 1. Dimetilaminoenxofre trifluoreto (DAST, 0,15 ml, 1,145 mmol) foi adicionado sob atmosfera de argônio a uma solução resfriada (-78°C) de álcool 15 (0,4086 g, 1,124 mmol) em CH2C12 anidro. A mistura de reação foi agitada a - 78°C por 10 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com hexanos/EtOAc e o precipitado formado foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar fluoreto 180, que foi usado sem purificação. Etapa 2. Uma solução em EtOAc de fluoreto 180 foi tratada com HCl/EtOH e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, seguido por concentração sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtOAc-hexanos 10% a 50%) gerou o Exemplo 193 como um óleo incolor. Rendimento (0,0784 g, 23%) : 1H RNM (CD3OD, 400 MHz) δ 7,22-7,27 (m, 1H) , 6,80-6,90 (m, 3H) , 5,50 (ddd, J = 4,3, 8,6, 47,9 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70-2,82 (m, 2H), 1,66-2,14 (m, 8H) , 1,16-1,38 (m, 3H) , 1,02-1,14 (m, 2H) ; It RNM (CD3OD, 376 MHz) δ -178,7 (ddd, J = 16,7, 31,0, 47,7 Hz) ; RP-HPLC (Método 2) tR = 6,94 min, 96,5% (AUC) . EXEMPLO 194 PREPARAÇÃO DE 1-AMIN0-3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)PROPAN- 2-ONA l-Amino-3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-2-ona é preparada de acordo com o método mostrado no Esquema 59. ESQUEMA 59 Etapa 1: Exemplo 6 é protegido com Boc20 de acordo com o método usado no Exemplo 5 para gerar carbamato 181. Etapa 2: oxidação de PCC de álcool 181 de acordo com o método usado no Exemplo 5 gera a cetona 182. Etapa 3: desproteção de cetona 182 de acordo com o método usado no Exemplo 5 gera o cloridrato do Exemplo 194. EXEMPLO 195 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)-2-FLUORPROPAN- 1-AMINA 3-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)-2-fluorpropan-1-amina é preparado de acordo com o método usado para o Exemplo 193. Etapa 1. terc-Butil 3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-2- hidroxipropilcarbamato e DAST reagem juntos para gerar terc-butil 3-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)-2- fluorpropilcarbamato. Etapa 2. desproteção de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)-2-fluorpropilcarbamato gera o cloridrato do Exemplo 193. EXEMPLO 196 PREPARAÇÃO DE 4-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)BUT-3-IN-1-AMINA 4-(3-(Ciclohexilmetoxi)fenil)but-3-in-1-amina foi preparada de acordo com o método usado no Exemplo 1.Ethyl trifluoroacetate (0.3 ml, 2.52 mmol) was added to a solution of Example 28 (0.3016 g, 1.145 mmol) in CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred at room temperature for it, and then concentrated under reduced pressure to give Example 189 as a colorless oil. Yield (0.346 g, 84%): XH NMR (DMSO-ck) δ 9.31 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6 .82-6.87 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 1.2, 2.3, 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ), 4.494.55 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.59-1.81 (m , 8H), 1.09-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H). EXAMPLE 190 PREPARATION OF 1-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)BENZYL)GUANIDINE 1-(3-(Cyclohexylmethoxy)benzyl)guanidine was prepared according to the method shown in Scheme 56. SCHEME 56 Step 1: A solution of N,N'-bis(tert-butoxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-carboxamidine (0.71 g, 2.28 mmol) and (3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)methanamine (0.50 g, 2.28 mmol) in acetonitrile (15 ml) was stirred at 50°C for 18 hours under argon. After cooling to room temperature, a white solid formed, collected via filtration, and dried under vacuum to give (Z)-tert-butyl(tert-butoxycarbonylamino)(3-(cyclohexylmethoxy)benzylamino)methylenecarbamate. Yield (400mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d^) δ 11.47 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 3H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (d , J = 6.4Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 0.95-1.25 ( m, 5H). Step 2: Boc deprotection of (Z)-tert-butyl(tert-butoxycarbonylamino)(3-(cyclohexylmethoxy)benzylamino)methylenecarbamate was carried out by the method described in Example 5 to generate Example 190 hydrochloride. Yield (140mg, 95%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 7.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90-7.50 (m, 4H), 6.80-6.84 (m, 3H) ), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 0.95 -1.30 (m, 5H) EXAMPLE 191 PREPARATION OF (R)-1-(3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl)-3-HYDROXYPROPYL)GUANIDINE (R) -1-(3-(3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropyl)guanidine is prepared according to the method used in Example 190. Step 1: A solution of N,N'-bis(tert- butoxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-carboxamidine and Example 28 in acetonitrile is mixed until none of Example 28 is observed by TLC. The mixture is concentrated under reduced pressure and partitioned between EtOAc and water. The organic layer is dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient EtOAc-hexanes) gives (R,E)-tert-butyl(tert-butoxycarbonylamino)(3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropylamino)methylenecarbamate. Step 2: Boc deprotection of (R,E)-tert-butyl(tert-butoxycarbonylamino)(3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-hydroxypropylamino)methylenecarbamate is done by the method described in Example 5 to generate the Example 191 hydrochloride. EXAMPLE 192 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)-3-METOXYPROPAN-1-AMINE 3-(3-(Cyclohexymyoxy)remi)-j-myoxypropan-1-amine is prepared according to the method shown in Scheme 57. SCHEME 57 Step 1: Alkylation of alcohol 14 is conducted by the method used for Example 154 to generate nitrile 179. Step 2: Reduction of nitrile 179 is done by the method used for Example 171 to generate Example 192. EXAMPLE 193 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl)-3-FLUORPROPAN-1-AMINE 3-(3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl)-3-fluoropropan-1-amine was prepared according to the method shown in Scheme 58. SCHEME 58 Step 1. Dimethylaminosulfur trifluoride (DAST, 0.15 ml, 1.145 mmol) was added under argon atmosphere to a cooled (-78°C) solution of alcohol 15 (0.4086 g, 1.124 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred at -78°C for 10 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was treated with hexanes/EtOAc and the formed precipitate was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to generate fluoride 180, which was used without purification. Step 2. An EtOAc solution of fluoride 180 was treated with HCl/EtOH and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, followed by concentration under reduced pressure. Purification by flash chromatography (10% to 50% EtOAc-hexanes gradient) gave Example 193 as a colorless oil. Yield (0.0784 g, 23%): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.22-7.27 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 5.50 ( ddd, J = 4.3, 8.6, 47.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 1 .66-2.14 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H); It NMR (CD3OD, 376 MHz) δ -178.7 (ddd, J = 16.7, 31.0, 47.7 Hz); RP-HPLC (Method 2) tR = 6.94 min, 96.5% (AUC). EXAMPLE 194 PREPARATION OF 1-AMIN0-3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)PROPAN-2-ONE 1-Amino-3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-2-one is prepared according to the method shown in Scheme 59. SCHEME 59 Step 1: Example 6 is protected with Boc20 according to the method used in Example 5 to generate carbamate 181. Step 2: PCC oxidation of alcohol 181 according to the method used in Example 5 generates ketone 182. Step 3: deprotection of ketone 182 according to the method used in Example 5 generates the hydrochloride of Example 194. EXAMPLE 195 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)-2-FLUORPROPAN-1-AMINE 3-(3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl)-2-fluoropropan-1-amine is prepared according to the method used for Example 193. Step 1. tert-Butyl 3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-2- hydroxypropylcarbamate and DAST react together to generate tert-butyl 3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-2-fluoropropylcarbamate. Step 2. Deprotection of tert-butyl 3-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)-2-fluoropropylcarbamate generates the hydrochloride of Example 193. EXAMPLE 196 PREPARATION OF 4-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)Phenyl)BUT-3-IN-1 -THE MINE 4-(3-(Cyclohexylmethoxy)phenyl)but-3-yn-1-amine was prepared according to the method used in Example 1.
A desproteção de ftalimida 171 foi realizada de acordo com o método usado no Exemplo 1, exceto que a mistura de reação foi aquecida a 50°C por 24 horas. Após purificação por cromatograf ia instantânea (10% a 50% de 10% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2C12 gradiente) gerou o Exemplo 196 como um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em uma pequena quantidade de EtOAc, e HCl/EtOH (7,4M, 0,1 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e hexanos, e seco in vacuo de um dia para o outro para gerar o cloridrato do Exemplo 196 como um sólido branco. Rendimento (0,100 g, 55%); XH RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H) , 6,88 (ddd, J = 0.98, 2,5, 8,4 Hz, 1H) , 3,74 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 1,65-1,88 (m, 6H) , 1,15-1,37 (m, 3H) , 1,01-1,13 (m, 2H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 159,4, 129,3, 123,9, 123.75, 117,4, 114,9, 83,2, 83,1, 73,4, 38,4, 37,9, 29,7, 26,4, 25,8, 17,8; RP-HPLC (Método 2), tR = 7,25 min, 98,8% (AUC). EXEMPLO 197 PREPARAÇÃO DE 3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)FENIL)PROP-2-IN-1- AMINA preparada como mostrado no Esquema 57 ESQUEMA 57 Etapa 1: acoplamento de Sonogashira entre brometo 18 e terc-butil prop-2-inilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 196 seguido por purificação por cromatografia instantânea (5% a 30% EtOAc-hexanos gradiente) gerou terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)prop-2-inilcarbamato como um óleo amarelo. Rendimento (0,325 g, 49%); 1H RNM (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,31 (br.t, 1H) , 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,86-6,94 (m, 3H) , 3,94 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,74 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,58-1,80 (m, 6H) , 1,37 (s, 9H) , 1,10-1,28 (m, 3H) , 0,94-1,06 (m, 2H). Etapa 2: desproteção de terc-butil 3-(3- (ciclohexilmetoxi)fenil)prop-2-inilcarbamato de acordo com o método usado no Exemplo 5 gerou o cloridrato do Exemplo 197 como um sólido branco. Rendimento (0,1655 g, 63%); RNM (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (dt, J = 0,6, 8,2 Hz, 1H) , 7,01 (dt, J= 1,0, 7,4 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,75 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 1,68-1,89 (m, 6H) , 1,15-1,38 (m, 3H) , 1,10-1,14 (m, 2H) ; 13C RNM (100 MHz, CD3OD) δ 159,5, 129,6, 123,8, 122,5, 117,4, 115,8, 86,6, 79,8, 73,4, 37,8, 29,7, 29,6, 26,4, 25,7; RP-HPLC (Método 2), tR = 7,25 min, 98,8% (AUC), LC-MS m/z 244,31 [M+H]+. EXEMPLO 198 PREPARAÇÃO DE (E)-3-(3-(CICLOHEXILMETOXI)-5- FLÜORFENIL)PROP-2-EN-1-AMINA (E)-3-(3-(ciclohexilmetoxi)-5-fluorfenil)prop-2-en-l- amina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 10. Etapa 1: desproteção de (E)-N-(3-(3-(ciclohexilmetoxi)-5- fluorfenil)alil)-2,2,2-trifluoracetamida de acordo com o método usado no Exemplo 10 gerou o Exemplo 198 como um óleo amarelo claro. Rendimento (0,10 g, 95%) : 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ 6,68-6,74 (m, 2H), 6,44-6,52 (m, 2H), 6,34 (dt, J = 16,0, 6,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 1,66-1,80 (m, 6H) , 1,16-1,38 (m, 3H) , 1,02- 1,14 (m, 2H). EXEMPLOS BIOLÓGICOS EXEMPLO 199 ENSAIO IN VITRO DE INIBIÇÃO DE ISOMERASE Foi determinada a capacidade dos compostos aqui revelados de inibir a atividade de uma isomerase do ciclo visual.The deprotection of phthalimide 171 was carried out according to the method used in Example 1, except that the reaction mixture was heated at 50°C for 24 hours. After purification by flash chromatography (10% to 50% of 10% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 gradient) gave Example 196 as a colorless oil. The oil was dissolved in a small amount of EtOAc, and HCl/EtOH (7.4M, 0.1 ml) was added. The formed precipitate was collected by filtration, washed with EtOAc and hexanes, and dried in vacuo overnight to give the hydrochloride from Example 196 as a white solid. Yield (0.100 g, 55%); XH NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 0.98, 2, 5.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.15-1.37 (m, 3H), 1.01-1.13 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.4, 129.3, 123.9, 123.75, 117.4, 114.9, 83.2, 83.1, 73.4, 38.4, 37.9 , 29.7, 26.4, 25.8, 17.8; RP-HPLC (Method 2), tR = 7.25 min, 98.8% (AUC). EXAMPLE 197 PREPARATION OF 3-(3-(CYCLOHEXYLMETOXY)PHENYL)PROP-2-IN-1-AMINE 
As reações de inibição de isomerase foram realizadas basicamente como descrito (Stecher e cols., J. Biol. Chem. 274:8577-85 (1999); veja também Golczak e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)). Membranas do microssomo do epitélio pigmentar da retina bovino (RPE) foram a fonte de uma isomerase do ciclo visual. Preparação de Membrana de Microssomo de RPEIsomerase inhibition reactions were performed basically as described (Stecher et al., J. Biol. Chem. 274:8577-85 (1999); see also Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 8162-67 (2005)). Bovine retinal pigment epithelium (RPE) microsome membranes were the source of a visual cycle isomerase. RPE Microsome Membrane Preparation
Extratos de membrana do microssomo de RPE bovino membrana foram preparados de acordo com métodos descritos (Golczak e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102:8162-67 (2005)) e estocados a -80°C. Extratos de microssomo de RPE brutos foram descongelados em um banho de água a 37°C, e então imediatamente colocados em gelo. 50 ml de microssomos de RPE brutos foram colocados em um homogeneizador de Teflon-vidro de 50 ml (Fisher Scientific, catálogo no. 0841416M) em gelo, acionado manualmente por uma broca DeWalt, e homogeneizado dez vezes acima e abaixo em gelo sob velocidade máxima. Esse processo foi repetido até que a solução de microssomo de RPE bruto estivesse homogeneizada. O homogeneizado foi então submetido a centrifugação (50,2 Ti rotor (Beckman, Fullerton, CA), 13.000 RPM; 15.360 Rcf) por 15 minutos a 4 °C. O sobrenadante foi coletado e submetido a centrifugação a 42.000 RPM (160.000 Rcf; 50,2 Ti rotor) por 1 hora a 4°C. O sobrenadante foi removido, e os péletes foram suspensos em 12 ml (volume final) de tampão MOPS frio 10 mM, pH 7,0. As membranas de RPE ressuspensas em alíquotas de 5 ml foram homogeneizadas em um homogeneizador vidro-a-vidro (Fisher Scientific, catálogo no.K885500-0021) a alta homogeneidade. A concentração de proteína foi quantificada com o uso do ensaio da proteína de BCA de acordo com o protocolo do fabricante (Pierce, Rockford, IL). As preparações homogeneizadas de RPE foram estocadas a -80°C. Isolação de proteína de ligação de retinaldeído celular de Apo humano (CRALBP)Membrane extracts of bovine RPE membrane microsome were prepared according to methods described (Golczak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)) and stored at -80°C. Crude RPE microsome extracts were thawed in a 37°C water bath, then immediately placed on ice. 50 ml of raw RPE microsomes were placed in a 50 ml Teflon-glass homogenizer (Fisher Scientific, catalog no. 0841416M) on ice, manually actuated by a DeWalt drill, and homogenized ten times above and below on ice at maximum speed . This process was repeated until the crude RPE microsome solution was homogenized. The homogenate was then subjected to centrifugation (50.2 Ti rotor (Beckman, Fullerton, CA), 13,000 RPM; 15,360 Rcf) for 15 minutes at 4 °C. The supernatant was collected and subjected to centrifugation at 42,000 RPM (160,000 Rcf; 50.2 Ti rotor) for 1 hour at 4°C. The supernatant was removed, and the pellets were suspended in 12 ml (final volume) of cold 10 mM MOPS buffer, pH 7.0. RPE membranes resuspended in 5 ml aliquots were homogenized in a glass-to-glass homogenizer (Fisher Scientific, catalog no. K885500-0021) to high homogeneity. Protein concentration was quantified using the BCA protein assay according to the manufacturer's protocol (Pierce, Rockford, IL). The homogenized RPE preparations were stored at -80°C. Isolation of Human Apo Cell Retinaldehyde Binding Protein (CRALBP)
Proteína de ligação de retinaldeído celular de Apo humano recombinante (CRALBP) foi clonada e expressa de acordo com métodos padrão de biologia molecular (veja Crabb e cols., Protein Science 7:746-57 (1998); Crabb e cols., J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988)). Resumidamente, RNA total foi preparado a partir de células confluentes ARPE19 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) , cDNA foi sintetizado com o uso de um iniciador oligo(dT)12-18, e então DNA que codifica CRALBP foi amplificado por duas reações em cadeia de polimerase seqüenciais (veja Crabb e cols., J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988); Intres, e cols., J. Biol. Chem. 269:25411-18 (1994); N° de Acesso GenBank L34219.1). 0 produto de PCR foi subclonado em vetor pTrcHis2-TOPO TA de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; catálogo no. K4400-01), e então a seqüência foi confirmada de acordo com técnicas- padrão de seqüenciamento de nucleotídeo. CRALBP humano marcado com 6xHis recombinante foi expresso em células de E. coli quimicamente competentes "One Shot TOP 10" (Invitrogen), e o polipeptídeo recombinante foi isolado a partir dos lisados de célula de E. coli por cromatografia de afinidade de níquel com o uso de níquel (Ni) colunas de Sefarose XK16-20 para HPLC (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; catálogo no.17-5268-02). A CRALBP humana marcada com 6xHis purificada foi dialisada contra 10 mM bis-tris-Propano (BTP) e analisada por SDS-PAGE. O peso molecular da CRALBP humana recombinante foi de aproximadamente 39 kDal. Ensaio de isomeraseRecombinant human Apo cell retinaldehyde binding protein (CRALBP) has been cloned and expressed according to standard molecular biology methods (see Crabb et al., Protein Science 7:746-57 (1998); Crabb et al., J. Biol.Chem.263:18688-92 (1988)). Briefly, total RNA was prepared from confluent ARPE19 cells (American Type Culture Collection, Manassas, VA), cDNA was synthesized using an oligo(dT)12-18 primer, and then DNA encoding CRALBP was amplified by two sequential polymerase chain reactions (see Crabb et al., J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988); Intres, et al., J. Biol. Chem. 269:25411-18 (1994); GenBank Accession No. L34219.1). The PCR product was subcloned into pTrcHis2-TOPO TA vector according to the manufacturer's protocol (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; catalog no. K4400-01), and then the sequence was confirmed according to standard sequencing techniques of nucleotide. Recombinant 6xHis tagged human CRALBP was expressed in chemically competent E. coli cells "One Shot TOP 10" (Invitrogen), and the recombinant polypeptide was isolated from the E. coli cell lysates by nickel affinity chromatography with the use of nickel (Ni) Sepharose XK16-20 columns for HPLC (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; catalog no.17-5268-02). Purified 6xHis tagged human CRALBP was dialyzed against 10 mM bis-tris-Propane (BTP) and analyzed by SDS-PAGE. The molecular weight of recombinant human CRALBP was approximately 39 kDal. Isomerase Assay
Os compostos aqui revelados e compostos de controle foram reconstituídos em etanol a 0,1 M. diluições em série de dez vezes (10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6 M) em etanol de cada composto foram preparadas para análise no ensaio de isomerase.Compounds disclosed herein and control compounds were reconstituted in 0.1 M ethanol. ten-fold serial dilutions (10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6 M) in ethanol each compound were prepared for analysis in the isomerase assay.
O ensaio de isomerase foi realizado em tampão bis- tris-propano (BTP) 10 mM, pH 7,5, 0,5% BSA (diluído em tampão BTP), 1 mM pirofosfato de sódio, 20 μM all-trans retinol (em etanol), e 6 μM apo-CRALBP. Os compostos de teste (2 μl) (diluição final de 1/15 de estoques de diluição em série) foram adicionados à mistura de reação acima à qual microssomos de RPE foram adicionados. 0 mesmo volume de etanol foi adicionada à reação de controle (ausência de composto de teste). Microssomos de RPE bovino (9 μl) (veja acima) foram então adicionados, e as misturas transferidas a 37°C para iniciar a reação (volume total = 150 μl). as reações foram interrompidas após 30 minutos pela adição de metanol (300 μl) . Heptano foi adicionado (300 μl) e misturado na mistura de reação por pipetagem. Retinóide foi extraído por agitação das misturas de reação, seguido por centrifugação em uma microcentrífuga. A fase orgânica superior foi transferida para frascos de HPLC e então analisada por HPLC com o uso de um sistema Agilent 1100 de HPLC com coluna de fase normal: SILICA (Agilent Technologies, dp 5μ, 4,6 mmX, 25CM; método de execução teve taxa de fluxo de 1,5 ml/min; volume de injeção 100 μl) . Os componentes do solvente foram 20% de 2% isopropanol em EtOAc e 80% de 100% hexano.The isomerase assay was performed in 10 mM bis-tris-propane (BTP) buffer, pH 7.5, 0.5% BSA (diluted in BTP buffer), 1 mM sodium pyrophosphate, 20 μM all-trans retinol (in ethanol), and 6 µM apo-CRALBP. Test compounds (2 µl) (1/15 final dilution of serial dilution stocks) were added to the above reaction mixture to which RPE microsomes were added. The same volume of ethanol was added to the control reaction (absence of test compound). Bovine RPE microsomes (9 µl) (see above) were then added, and the mixtures transferred at 37°C to start the reaction (total volume = 150 µl). the reactions were stopped after 30 minutes by the addition of methanol (300 µl). Heptane was added (300 µl) and mixed into the reaction mixture by pipetting. Retinoid was extracted by shaking the reaction mixtures, followed by centrifugation in a microcentrifuge. The upper organic phase was transferred to HPLC vials and then analyzed by HPLC using an Agilent 1100 HPLC system with normal phase column: SILICA (Agilent Technologies, dp 5μ, 4.6 mmX, 25CM; method of execution had flow rate 1.5 ml/min; injection volume 100 μl) . Solvent components were 20% 2% isopropanol in EtOAc and 80% 100% hexane.
A área sob a curva de A318 nm representou o pico de 11-cis-retinol, que foi calculado por programa Agilent Chemstation e registrado manualmente. Os valores de IC50 (concentração do composto que gera 50% de inibição da formação de 11-cís-retinol in vitro) foram calculados com o uso de um programa GraphPad Prism® 4 (Irvine, CA). Todos os testes foram realizadas em duplicata. O valor de IC50 para Composto 28 é mostrado na Figura 4.The area under the A318 nm curve represented the 11-cis-retinol peak, which was calculated by the Agilent Chemstation program and recorded manually. IC50 values (concentration of compound that generates 50% inhibition of 11-cis-retinol formation in vitro) were calculated using a GraphPad Prism® 4 program (Irvine, CA). All tests were performed in duplicate. The IC50 value for Compound 28 is shown in Figure 4.
O efeito dependente da concentração dos compostos aqui revelados sobre a reação de isomerização de retinol foi também avaliada com um sistema de enzima humana recombinante. Em particular, o ensaio de isomerase humana in vitro foi realizado basicamente como em Golczak e cols. 2005, PNAS 102: 8162-8167, ref. 3). Um homogeneizado de clone de célula HEK293 que expressa RPE65 humano recombinante e LRAT foram a fonte das enzimas visuais, e all-trans-retinol exógeno (cerca de 20 μM) foi usado como o substrato. CRALBP humana Recombinante (cerca de 80ug/ml) foi adicionada para melhorar a formação de 1 Icís-retinal. A mistura de reação com base em tampão de 200 μl, Bis-Tris fosfato (10 mM, pH 7,2) também contém 0,5% BSA, e ImM NaPPi. Nesse ensaio, a reação foi realizada a 37°C em duplicatas por uma hora e foi terminada pela adição de 300 μl metanol. A quantidade de produto de reação, 11-cis- retinol, foi medida por análise por HPLC após extração de heptano da mistura de reação. As unidades de área de pico (PAUs) que correspondem a llcis-retinol nos cromatogramas de HPLC foram registradas e as curvas dependentes de concentração analisadas por GraphPad Prism para valores de IC50. A habilidade dos numerosos compostos aqui revelados para inibir a reação de isomerização é quantificada e o valor respectivo de IC50 é determinado. As Tabelas 9A e 9B abaixo resumem os valores de IC50 dos vários compostos aqui revelados determinados por qualquer um dos dois métodos acima. TABELA 9A Dados de inibição humana in vitro
EXEMPLO 200 ENSAIO DE ISOMERASE MÜRÍDEA IN VIVOThe concentration-dependent effect of the compounds disclosed herein on the retinol isomerization reaction was also evaluated with a recombinant human enzyme system. In particular, the in vitro human isomerase assay was carried out basically as in Golczak et al. 2005, PNAS 102: 8162-8167, ref. 3). A HEK293 cell clone homogenate expressing recombinant human RPE65 and LRAT was the source of the visual enzymes, and exogenous all-trans-retinol (about 20 µM) was used as the substrate. Recombinant human CRALBP (about 80ug/ml) was added to improve the formation of 1 cis-retinal. The reaction mix based on 200 μl buffer, Bis-Tris phosphate (10 mM, pH 7.2) also contains 0.5% BSA, and ImM NaPPi. In this assay, the reaction was carried out at 37°C in duplicates for one hour and was terminated by the addition of 300 μl methanol. The amount of reaction product, 11-cis-retinol, was measured by HPLC analysis after extracting heptane from the reaction mixture. Peak area units (PAUs) corresponding to 11cis-retinol in the HPLC chromatograms were recorded and the concentration-dependent curves analyzed by GraphPad Prism for IC50 values. The ability of the numerous compounds disclosed herein to inhibit the isomerization reaction is quantified and the respective IC50 value is determined. Tables 9A and 9B below summarize the IC50 values of the various compounds disclosed herein determined by either of the two methods above. TABLE 9A In vitro human inhibition data 
Foi determinada a capacidade dos compostos aqui descritos de inibir isomerase por um ensaio de isomerase murídea in vivo. Breve exposição do olho a luz intensa ("fotobranqueamento" do pigmento visual ou simplesmente "branqueamento") é conhecida por fotoisomerizar quase todo o 11-cis-retinal na retina. A recuperação de 11-cis-retinal após branqueamento pode ser usada para estimar a atividade de isomerase in vivo. Recuperação retardada, como representada por níveis menores de 11-cis-retinal oxima, indica inibição de reação de isomerização. Os procedimentos foram realizados basicamente como descrito por Golczak e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 102:8162-67 (2005). Veja também Deigner e cols., Science, 244: 968-71 (1989);The ability of the compounds described herein to inhibit isomerase was determined by an in vivo murine isomerase assay. Brief exposure of the eye to intense light ("photobleaching" of the visual pigment or simply "whitening") is known to photoisomerize almost all of the retinal 11-cis in the retina. Recovery of 11-cis-retinal after bleaching can be used to estimate the isomerase activity in vivo. Delayed recovery, as represented by lower levels of 11-cis-retinal oxime, indicates inhibition of the isomerization reaction. The procedures were performed basically as described by Golczak et al., Proc. Natl. Academic Know. USA 102:8162-67 (2005). See also Deigner et al., Science, 244:968-71 (1989);
Gollapalli e cols., Biochim. Biophys. Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, e cols., Proc. Natl. Acad. Sei USA, 14609- 13 (1998); Radu, e cols., Proc Natl Acad Sei USA 101: 5928- 33 (2004). camundongos machos de seis semanas de idade adaptados ao escuro CD-I (albino) foram alimentados oralmente com composto (0,03-3 mg/kg) dissolvido em 100 μl de óleo de milho contendo 10% etanol (cinco animais por grupo). Os camundongos foram alimentados com o composto do Exemplo 4 (3-amino-l-(3-(ciclohexilmetoxi)fenil)propan-l-ol) (referido como Composto 4) . Após 2-24 horas no escuro, os camundongos foram expostos a fotobranqueamento de 5.000 lux de luz branca por 10 minutos. Os camundongos foram deixados em recuperação por 2 horas no escuro. Os animais foram então sacrificados por inalação de dióxido de carbono. Retinóides foram extraídos do olho e a regeneração de 11- cis-retinal foi avaliada em vários intervalos de tempo. Extração de retinóide do olhoGollapalli et al., Biochim. Biophys. Minutes 1651:93-101 (2003); Parish, et al., Proc. Natl. Academic Sci USA, 14609-13 (1998); Radu, et al., Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004). Six-week-old male CD-I dark-adapted mice (albino) were orally fed compound (0.03-3 mg/kg) dissolved in 100 μl of corn oil containing 10% ethanol (five animals per group). Mice were fed the compound of Example 4 (3-amino-1-(3-(cyclohexylmethoxy)phenyl)propan-1-ol) (referred to as Compound 4). After 2-24 hours in the dark, mice were exposed to photobleaching of 5,000 lux of white light for 10 minutes. The mice were allowed to recover for 2 hours in the dark. The animals were then sacrificed by carbon dioxide inhalation. Retinoids were extracted from the eye and 11-cis-retinal regeneration was assessed at various time intervals. Retinoid extraction from the eye
Toda as etapas foram realizadas no escuro com iluminação mínima de luz vermelha (as luzes de sala escura com luz reduzida e lanterna com filtro vermelho para iluminação de spot como necessário) (veja, por exemplo, Maeda e cols., J. Neurochem. 85:944-956, 2003; Van Hooser e cols., J Biol Chem 277:19.173-82, 2002). Após os camundongos terem sido sacrificados, os olhos foram imediatamente removidos e colocados em nitrogênio líquido para estocagem.All steps were performed in the dark with minimal red light illumination (dark room lights with dimmed light and red filter flashlight for spot illumination as required) (see, for example, Maeda et al., J. Neurochem. 85 :944-956, 2003; Van Hooser et al., J Biol Chem 277:19.173-82, 2002). After the mice were sacrificed, the eyes were immediately removed and placed in liquid nitrogen for storage.
Os olhos foram colocados em 500 μl, de bis-tris propano tampão (10 mM, pH ~7,3) e 20 μL de 0,8 M hidroxil amina (pH ~7,3). Os olhos foram cortados em pequenos pedaços com pequenas tesouras de íris e então totalmente homogeneizados a 30.000 rpm com um homogeneizador mecânico (Polytron PT 1300 D) no tubo até que nenhum tecido visível permanecesse. 500 μl de metanol e 500 μl de heptano foram adicionados a cada tubo. Os tubos foram anexados a um vortexer de modo que o conteúdo foi misturado completamente por 15 minutos em temperatura ambiente. A fase orgânica foi separadas da fase aquosa por centrifugação por 10 minutos a 13K rpm, 4°C. 24 0 μl da solução da camada superior (fase orgânica) foram removidos e transferidos para inserções de vidro limpas de 3 00 μl em frascos de HPLC com o uso de pipeta de vidro e os frascos foram crimped shut tightly.Eyes were placed in 500 µl bis-tris propane buffer (10 mM, pH ~7.3) and 20 µl 0.8 M hydroxyl amine (pH ~7.3). The eyes were cut into small pieces with small iris scissors and then fully homogenized at 30,000 rpm with a mechanical homogenizer (Polytron PT 1300 D) in the tube until no visible tissue remained. 500 µl methanol and 500 µl heptane were added to each tube. The tubes were attached to a vortexer so that the contents were mixed thoroughly for 15 minutes at room temperature. The organic phase was separated from the aqueous phase by centrifugation for 10 minutes at 13K rpm, 4°C. 240 µl of the top layer solution (organic phase) was removed and transferred to clean 300 µl glass inserts in HPLC vials using a glass pipette and the vials were crimped shut tightly.
As amostras foram analisadas em um sistema Agilent 1100 HPLC com coluna de fase normal: SILICA ((Beckman Coutlier, dp 5 gm, 4,6 mM x 250 mM) . O método de execução teve taxa de fluxo de 1,5 ml/min; os componentes do solvente foram 15% solvente 1 (1% isopropanol em acetato de etila) e 85% solvente 2 (100% hexanos) . O volume de carga para cada amostra é 100 μl; comprimento de onda de detecção é 360nm. A área sob a curve para 11-cis retinal oxima foi calculada por programa Agilent Chemstation e foi registrada manualmente. O processamento dos dados foi realizado com o uso de programa Prizm.Samples were analyzed on an Agilent 1100 HPLC system with normal phase column: SILICA ((Beckman Coutlier, dp 5 gm, 4.6 mM x 250 mM) . The running method had a flow rate of 1.5 ml/min ; solvent components were 15% solvent 1 (1% isopropanol in ethyl acetate) and 85% solvent 2 (100% hexanes) . Load volume for each sample is 100 µl; detection wavelength is 360nm. area under the curve for 11-cis retinal oxime was calculated by the Agilent Chemstation software and was recorded manually.Data processing was performed using the Prizm software.
Camundongos de controle Positivo (nenhum composto administrado) foram sacrificados totalmente adaptados ao escuro e os retinóides do olho analisados. Camundongos de controle de luz (branqueados) (nenhum composto administrado) foram sacrificados e retinóides isolados e analisados imediatamente após tratamento luminoso.Positive control mice (no compound administered) were sacrificed fully dark-adapted and eye retinoids analyzed. Light control mice (bleached) (no compound administered) were sacrificed and retinoids isolated and analyzed immediately after light treatment.
A atividade inibidora de isomerase dependente de tempo de Composto 4 é apresentada na Figura 1. A atividade inibidora de isomerase dependente de concentração de Composto 4 é apresentada na Figura 2. A ED50 estimada (dose do Composto que produz recuperação de 50% de inibição de 11-cis retinal (oxima)) calculada foi 0,32 mg/kg para o Composto 4.The time-dependent isomerase inhibitory activity of Compound 4 is shown in Figure 1. The concentration-dependent isomerase inhibitory activity of Compound 4 is shown in Figure 2. The estimated ED50 (dose of Compound that produces 50% recovery of inhibition of 11-cis retinal (oxime)) calculated was 0.32 mg/kg for Compound 4.
Um experimento adicional foi realizada para determinar a ED50 do Composto 4 quando administrado a animais diariamente por uma semana. Composto 4 foi administrado a cinco grupos de camundongos em doses entre 0,015 a 4 mg/kg por alimentação oral uma vez ao dia. Após a última dose no dia 7 os camundongos foram abrigados 4 horas no escuro e então fotobranqueados por exposição dos animais a 5.000 lux de luz branca por 10 minutos. Os camundongos foram deixados em recuperação por 2 horas no escuro. Os animais foram então sacrificados por inalação de dióxido de carbono. Retinóides foram extraídos do olho e a regeneração de 11- cis-retinal foi avaliada. Os dados são apresentados na Figura 3.An additional experiment was performed to determine the ED50 of Compound 4 when administered to animals daily for one week. Compound 4 was administered to five groups of mice at doses ranging from 0.015 to 4 mg/kg by oral feeding once a day. After the last dose on day 7 the mice were housed for 4 hours in the dark and then photobleached by exposing the animals to 5,000 lux of white light for 10 minutes. The mice were allowed to recover for 2 hours in the dark. The animals were then sacrificed by carbon dioxide inhalation. Retinoids were extracted from the eye and 11-cis-retinal regeneration was evaluated. Data are shown in Figure 3.
Um estudo de evolução com tempo foi realizado para determinar a atividade inibidora de isomerase do composto do Exemplo 28 (Composto 28) . Machos de camundongos Balb/c (4/grupo) receberam 0,3 mg Composto 28-HC1 (em água) por kg de peso corporal oralmente, por alimentação. Os animais foram então "fot©branqueados" (5.000 Lux luz branca por 10 minutos) em 2, 4, 8, 16 e 24 horas após dosagem, e retornaram ao escuro para permitir a recuperação d conteúdo de 11-cís-retinal dos olhos. Os camundongos foram sacrificados 2 horas após branqueamento, os olhos foram enucleados, e o conteúdo de retinóide foi analisado por HPLC.A time course study was performed to determine the isomerase inhibitory activity of the compound of Example 28 (Compound 28). Male Balb/c mice (4/group) received 0.3 mg Compound 28-HC1 (in water) per kg body weight orally, per feed. The animals were then "photobleached" (5,000 Lux white light for 10 minutes) at 2, 4, 8, 16 and 24 hours after dosing, and returned to the dark to allow recovery of the 11-cis-retinal content of the eyes. . Mice were sacrificed 2 hours after bleaching, eyes were enucleated, and retinoid content was analyzed by HPLC.
O efeito total foi observado em 4 horas após administração de Composto 28. Camundongos de controle em recuperação (tratados apenas com veículo) foram tratados com luz e deixados em recuperação por 2 horas no escuro antes do sacrifício e análise. Camundongos de controle de luz (tratados apenas com veículo) foram sacrificados para análise imediatamente após fotobranqueamento. Os resultados são apresentados na Figura 5. 0 efeito máximo foi atingido em cerca de 4 horas após alimentação oral com Composto 28. A recuperação foi substancialmente inibida em todos os pontos do tempo subseqüentes, retornando ao normal em 24 horas. 0 ponto de tempo de 4 horas foi selecionado para avaliação em estudos subseqüentes.The full effect was seen at 4 hours after administration of Compound 28. Controlling mice in recovery (treated with vehicle only) were treated with light and left to recover for 2 hours in the dark before sacrifice and analysis. Light control mice (treated with vehicle only) were sacrificed for analysis immediately after photobleaching. The results are shown in Figure 5. The maximum effect was reached at about 4 hours after oral feeding with Compound 28. Recovery was substantially inhibited at all subsequent time points, returning to normal within 24 hours. The 4-hour time point was selected for evaluation in subsequent studies.
Um estudo de inibição de isomerase in vivo de resposta à dose foi realizado com o Composto 28. Machos de camundongos Balb/c (8/grupo) foram dosados oralmente com 0,03, 0,1, 0,3, le3 mg/kg Composto 28-HC1 em água estéril como solução, e fotobranqueados 4 horas após a dosagem. Recuperação e análise de retinóide foram realizadas como descrito acima. Camundongos de controle de escuro foram tratados apenas com veículo, sacrificados, totalmente adaptados ao escuro sem tratamento luminoso, e analisados. Camundongos de controle em recuperação e Camundongos de controle de luz estavam como para a fase inicial. Os resultados são apresentados na Figura 6. A inibição da recuperação foi relacionada à dose, com a ED50 estimada em 0,18 mg/kg (n = 8) . Um experimento similar foi realizado com o composto do Exemplo 2 9 (Composto 29) . A ED50 estimada a partir dos dados foi 0,83 mg/kg.An in vivo dose-response isomerase inhibition study was performed with Compound 28. Male Balb/c mice (8/group) were dosed orally with 0.03, 0.1, 0.3, 1 and 3 mg/kg Compound 28-HC1 in sterile water as a solution, and photobleached 4 hours after dosing. Retinoid recovery and analysis were performed as described above. Dark control mice were treated with vehicle only, sacrificed, fully dark-adapted without light treatment, and analyzed. Recovering control mice and light control mice were as for early stage. The results are shown in Figure 6. Inhibition of recovery was dose-related, with the ED50 estimated at 0.18 mg/kg (n = 8). A similar experiment was carried out with the compound of Example 29 (Compound 29). The estimated ED50 from the data was 0.83 mg/kg.
Em outro experimento, camundongos machos Balb/c foram dosados com Composto 28-HC1 como acima mas a dosagem foi repetida duas vezes diariamente por 7 dias consecutivos. Os animais foram fotobranqueados 4 horas após a última dose. A recuperação e análise de retinóide foram como para a fase inicial e a ED50 foi estimada a 0,16 mg/kg nesse estudo de dose repetida (n = 8). 0 composto 28 inibiu de modo eficaz a isomerização em uma maneira dose-relacionada em camundongos. A inibição máxima foi atingida 4 horas após a dosagem.In another experiment, male Balb/c mice were dosed with Compound 28-HC1 as above but dosing was repeated twice daily for 7 consecutive days. Animals were photobleached 4 hours after the last dose. Retinoid recovery and analysis were as for the baseline phase and the ED50 was estimated at 0.16 mg/kg in this repeated dose study (n = 8). Compound 28 effectively inhibited isomerization in a dose-related manner in mice. Maximum inhibition was achieved 4 hours after dosing.
Em experimentos similares, fêmeas de ratos Sprague- Dawley (n = 4) foram dosadas com uma dose única de Composto 28-HC1 em água estéril por administração oral. A duração de tempo e resposta à dose apôs uma dose única foram muito similares em ratos (ED50 = 0,12 mg/kg) como observadas em camundongos. A Tabela 10 apresenta dados de inibição de isomerase 5 in vivo. TABELA 10 DADOS DE INIBIÇÃO IN VIVO
In similar experiments, female Sprague-Dawley rats (n = 4) were dosed with a single dose of Compound 28-HC1 in sterile water by oral administration. The duration of time and dose response after a single dose was very similar in rats (ED50 = 0.12 mg/kg) as observed in mice. Table 10 presents in vivo isomerase 5 inhibition data. TABLE 10 IN VIVO INHIBITION DATA
*Os compostos dos Exemplos 6, 8, 10-11, 18, 49 e 75 não possuem atividade detectável nesse ensaio particular. EXEMPLO 201 PREPARAÇÃO DE SISTEMA DE CULTURA DE CÉLULA NEURONAL RETINIANA*The compounds of Examples 6, 8, 10-11, 18, 49 and 75 have no detectable activity in this particular assay. EXAMPLE 201 PREPARATION OF RETINAL NEURONAL CELL CULTURE SYSTEM
Esse exemplo descreve métodos para a preparação de uma cultura de células neuronais retinianas de longo prazo. Todos os compostos e reagentes podem ser obtidos de Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, MO) ou outro 10 fornecedor adequado.This example describes methods for preparing a long-term retinal neuronal cell culture. All compounds and reagents can be obtained from Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, MO) or other suitable supplier.
Cultura de célula neuronal retiniana Olhos de porco são obtidos de Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA). Os olhos são enucleados, e o músculo e tecido são limpos da órbita. Os olhos são cortados na metade ao 15 longo de seu equador e a retina neural é dissecada da parte anterior do olho em solução salina tamponada, de acordo com métodos padrão conhecidos na técnica. Resumidamente, a retina, corpo ciliar, e vítreo são dissecados da metade anterior do olho em uma peça, e a retina é levemente descolada do vítreo transparente. Cada retina é dissociada com papaína (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) , seguido por inativação com soro bovino fetal (FBS) e adição de 134 Kunitz unidade/ml de DNasel. As células enzimaticamente dissociadas são trituradas e coletadas por centrifugação, ressuspensas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM)/meio F12 (Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) contendo cerca de 25 μg/ml de insulina, cerca de 100 μg/ml de transferrina, cerca de 60 μg putrescina, cerca de 3 0 nM selênio, cerca de 20 nM progesterona, cerca de 100 U/ml de penicilina, cerca de 100 μg/ml de estreptomicina, cerca de 0,05 M Hepes, e cerca de 10% FBS. As células retinianas primárias dissociadas são plaqueadas em lamínulas de vidro revestidas com Poli-D- lisina- e Matrigel-(BD, Franklin Lakes, NJ) que são colocadas em placas de cultura de tecido de 24 poços (Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) . As células são mantidas em cultura por 5 dias a um mês em 0,5 ml de meio (como acima, exceto com apenas 1% FBS) a 37°C e 5% CO2.Retinal neuronal cell culture Pig eyes are obtained from Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA). The eyes are enucleated, and muscle and tissue are cleared from the socket. The eyes are cut in half along their equator and the neural retina is dissected from the anterior part of the eye in buffered saline, according to standard methods known in the art. Briefly, the retina, ciliary body, and vitreous are dissected from the anterior half of the eye in one piece, and the retina is slightly detached from the transparent vitreous. Each retina is dissociated with papain (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ), followed by inactivation with fetal bovine serum (FBS) and addition of 134 Kunitz unit/ml DNasel. The enzymatically dissociated cells are minced and collected by centrifugation, resuspended in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)/F12 medium (Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) containing about 25 μg/ml insulin, about 100 μg/ml transferrin, approximately 60 μg putrescine, approximately 30 nM selenium, approximately 20 nM progesterone, approximately 100 U/ml penicillin, approximately 100 μg/ml streptomycin, approximately 0.05 M Hepes , and about 10% FBS. The dissociated primary retinal cells are plated on Poly-D-lysine- and Matrigel-coated glass coverslips (BD, Franklin Lakes, NJ) which are placed in 24-well tissue culture plates (Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific , Pittsburgh, PA). Cells are cultured for 5 days to one month in 0.5 ml of medium (as above, except with only 1% FBS) at 37°C and 5% CO2.
Análise imunocitoquímica As células neuronais retinianas são cultivadas por cerca de 1, 3, 6, e 8 semanas, e as células são analisadas por imunoistoquímica em cada ponto de tempo. A análise de imunocitoquímica é realizada de acordo com técnicas-padrão conhecidas. Fotorreceptores em bastão são identificados por marcação com um anticorpo rodopsina-específico (monoclonal de camundongo, diluído a cerca de 1:500; Chemicon, Temecula, CA) . Um anticorpo para neurofilamento de peso médio (NFM coelho policlonal, diluído a cerca de 1:10.000, Chemícon) é usado para identificar células ganglionares; um anticorpo para β3-tubulina (G7121 camundongo monoclonal, diluído a cerca de 1:1.000, Promega, Madison, WI) é usado para identificar geralmente interneurônios e células ganglionares, e anticorpos para calbindina (AB1778 coelho policlonal, diluído a cerca de 1:250, Chemicon) e calretinina (AB5054 coelho policlonal, diluído a cerca de 1:5.000, Chemicon) são usados para identificar subpopulações de interneurônios que expressam calbindina e calretinina na camada nuclear interna. Resumidamente, as culturas de células retinianas são fixadas com 4% paraformaldeído (Polysciences, Inc, Warrington, PA) e/ou etanol, enxaguadas em solução salina de Dulbecco tamponada com fosfato (DPBS), e incubada com anticorpo primário por cerca de 1 hora a 37°C. As células são então enxaguadas com DPBS, incubadas com um anticorpo secundário (Alexa 488- ou Alexa 568-anticorpos secundários conjugados (Molecular Probes, Eugene, OR)), e enxaguadas com DPBS. Os núcleos são corados com 4', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI, Molecular Probes) , e as culturas são enxaguadas com DPBS antes da remoção das lamínulas de vidro e montagem delas com Fluoromount-G (Southern Biotech, Birmingham, AL) em lâminas de vidro para observação e análise.Immunocytochemical analysis Retinal neuronal cells are cultured for approximately 1, 3, 6, and 8 weeks, and cells are analyzed by immunohistochemistry at each time point. Immunocytochemical analysis is performed according to known standard techniques. Stick photoreceptors are identified by labeling with a rhodopsin-specific antibody (mouse monoclonal, diluted to about 1:500; Chemicon, Temecula, CA). A medium-weight neurofilament antibody (polyclonal rabbit NFM, diluted to about 1:10,000, Chemícon) is used to identify ganglion cells; an antibody to β3-tubulin (G7121 mouse monoclonal, diluted to about 1:1000, Promega, Madison, WI) is used to generally identify interneurons and ganglion cells, and antibodies to calbindin (AB1778 polyclonal rabbit, diluted to about 1: 250, Chemicon) and calretinin (rabbit polyclonal AB5054, diluted to about 1:5,000, Chemicon) are used to identify subpopulations of interneurons expressing calbindin and calretinin in the inner nuclear layer. Briefly, retinal cell cultures are fixed with 4% paraformaldehyde (Polysciences, Inc, Warrington, PA) and/or ethanol, rinsed in Dulbecco's phosphate-buffered saline (DPBS), and incubated with primary antibody for about 1 hour at 37°C. Cells are then rinsed with DPBS, incubated with a secondary antibody (Alexa 488- or Alexa 568-conjugated secondary antibodies (Molecular Probes, Eugene, OR)), and rinsed with DPBS. Nuclei are stained with 4', 6-diamidino-2-phenylindole (DAPI, Molecular Probes), and cultures are rinsed with DPBS before removing the glass coverslips and mounting them with Fluoromount-G (Southern Biotech, Birmingham, AL ) on glass slides for observation and analysis.
A sobrevivência de neurônios retinianos maduros após tempos variáveis em cultura é indicada pelas análises histoquímicas. Células fotorreceptoras são identificadas com o uso de um anticorpo de rodopsina; células ganglionares são identificadas com o uso de um anticorpo NFM; e amacrina e células horizontais são identificadas por coloração com um anticorpo específico para calretinina.The survival of mature retinal neurons after variable times in culture is indicated by histochemical analyses. Photoreceptor cells are identified using a rhodopsin antibody; ganglion cells are identified using an NFM antibody; and amacrin and horizontal cells are identified by staining with an antibody specific for calretinin.
As culturas são analisadas por contagem de fotorreceptores marcados com rodopsina e células ganglionares marcadas com NMF com o uso de um microscópio Olympus 1X81 ou CZX41 (Olympus, Tóquio, Japão). Vinte campos de visão são contados por lamínula com uma lente objetiva de 20x. Seis lamínulas são analisadas por esse método para cada condição em cada experimento. As células que não são expostas a qualquer estressor são contadas, e as células expostas a um estressor são normalizadas ao número de células no controle. Espera-se que os compostos apresentados nessa revelação promovam uma sobrevida dose- dependente e tempo-dependente de neurônios retinianos maduros. EXEMPLO 202 EFEITO DE COMPOSTOS SOBRE A SOBREVIVÊNCIA DA CÉLULA RETINIANACultures are analyzed by counting rhodopsin-labeled photoreceptors and NMF-labeled ganglion cells using an Olympus 1X81 or CZX41 microscope (Olympus, Tokyo, Japan). Twenty fields of view are counted per coverslip with a 20x objective lens. Six coverslips are analyzed by this method for each condition in each experiment. Cells that are not exposed to any stressor are counted, and cells exposed to a stressor are normalized to the number of cells in control. The compounds presented in this disclosure are expected to promote dose-dependent and time-dependent survival of mature retinal neurons. EXAMPLE 202 EFFECT OF COMPOUNDS ON RETINAL CELL SURVIVAL
Esse exemplo descreve o uso do sistema de cultura de células retinianas maduras que compreende um estressor celular para a determinação dos efeitos de qualquer composto aqui revelado sobre a viabilidade das células retinianas.This example describes the use of a mature retinal cell culture system comprising a cellular stressor for determining the effects of any compound disclosed herein on retinal cell viability.
Culturas de células retinianas são preparadas como descrito no Exemplo 201. A2E é adicionado como um estressor da célula retiniana. Após cultura das células por cerca de 1 semana, um estresse químico, A2E, é aplicado. A2E é diluído em etanol e adicionado à culturas de células retinianas em concentração de cerca de 0, 10 μM, 20 μM, e 40 μM. As culturas são tratadas por cerca de 24 e 48 horas. A2E é obtido de Dr. Koji Nakanishi (Columbia University, Nova Iorque, NY) ou é sintetizado de acordo com o método deRetinal cell cultures are prepared as described in Example 201. A2E is added as a retinal cell stressor. After culturing the cells for about 1 week, a chemical stress, A2E, is applied. A2E is diluted in ethanol and added to retinal cell cultures at concentrations of about 0, 10 μM, 20 μM, and 40 μM. Cultures are treated for about 24 and 48 hours. A2E is obtained from Dr. Koji Nakanishi (Columbia University, New York, NY) or is synthesized according to the method of
Parish e cols. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14602-13 (1998)). Qualquer composto aqui revelado é então adicionado à cultura. A outras culturas de células retinianas, qualquer composto aqui revelado é adicionado antes a aplicação do estressor ou é adicionado ao mesmo tempo em que A2E é adicionado à cultura de célula retiniana. As culturas são mantidas em incubadoras de cultura de tecido pela duração do estresse a 37°C e 5% CO2. As células são então analisadas por imunocitoquímica como descrito no Exemplo 201.Parish et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14602-13 (1998)). Any compound disclosed herein is then added to the culture. To other retinal cell cultures, any compound disclosed herein is added prior to application of the stressor or added at the same time as A2E is added to the retinal cell culture. Cultures are maintained in tissue culture incubators for the duration of stress at 37°C and 5% CO2. Cells are then analyzed by immunocytochemistry as described in Example 201.
Análise de apoptose Culturas de células retinianas são preparadas como descrito no Exemplo 201 e cultivadas por cerca de 2 semanas e então expostas a estresse por luz branca em cerca de 6.000 lux por cerca de 24 horas seguido por um período de descanso de 13-horas. Foi construído um dispositivo para liberar uniformemente luz de comprimentos de onda especificados a poços especificados das placas de 24 poços. O dispositivo contém um bulbo branco frio fluorescente (GE P/N FC12T9/CW) ligado a uma fonte de força AC. O bulbo é montado no interior de uma incubadora de cultura de tecido padrão. O estresse de luz branca é aplicado por colocação das placas de células diretamente debaixo do bulbo fluorescente. Os níveis de CO2 são mantidos a cerca de 5%, e a temperatura na placa de células é mantida a 37°C. A temperatura é monitorada pelo uso de thermocouples finos. As intensidades da luz para todos os dispositivos é medida e ajustada com o uso de um medidor de luz de Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, MA). Qualquer composto aqui revelado é adicionado a poços das placas de cultura, antes da exposição das células à luz branca e é adicionado a outros poços das culturas após exposição à luz branca. Para avaliar apoptose, TUNEL é realizado como aqui descrito.Apoptosis Analysis Retinal cell cultures are prepared as described in Example 201 and grown for about 2 weeks and then exposed to white light stress at about 6,000 lux for about 24 hours followed by a 13-hour rest period. A device was constructed to uniformly release light of specified wavelengths into specified wells of the 24-well plates. The device contains a cool white fluorescent bulb (GE P/N FC12T9/CW) connected to an AC power source. The bulb is mounted inside a standard tissue culture incubator. White light stress is applied by placing the cell plates directly under the fluorescent bulb. CO2 levels are maintained at about 5%, and the temperature in the cell plate is maintained at 37°C. Temperature is monitored by the use of thin thermocouples. Light intensities for all devices are measured and adjusted using a light meter from Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, MA). Any compound disclosed herein is added to wells of culture plates prior to exposure of cells to white light and is added to other wells of cultures after exposure to white light. To assess apoptosis, TUNEL is performed as described herein.
A análise de apoptose é também realizada após exposição das células retinianas à luz azul. Culturas de células retinianas são cultivadas como descrito no Exemplo 201. Após cultura das células por cerca de 1 semana, o estresse de luz azul é aplicado. A luz azul é liberada por uma fonte de luz projetada sob medida, que consiste em dois arranjos de 24 (4X6) diodos que emitem luz azul (Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12), desenhados de modo que cada LED é registrado a um único poço de uma placa de 24 poços descartável. O primeiro arranjo é colocado no topo de uma placa de 24 poços cheia de células, enquanto o segundo é colocado debaixo da placa de células, permitindo que ambos arranjos forneçam um estresse de luz para a placa de células simultaneamente. O aparelho inteiro é colocado no interior de uma incubadora padrão de cultura de tecido, os níveis de CO2 são mantidos em cerca de 5%, e a na placa de células é mantida a cerca de 37 °C. A temperatura é monitorada com thermocouples finos. A corrente a cada LED é controlada individualmente por um potenciômetro separado, permitindo uma saída de luz uniforme para todos os LEDs. As placas de células são expostas a cerca de 2.000 lux de estresse de luz azul por cerca de 2 horas ou 48 horas, seguido por um período de repouso de cerca de 14 horas. Um ou mais compostos aqui revelados são adicionados a poços das placas de cultura, antes da exposição das células à luz azul e adicionados a outros poços das culturas após exposição à luz azul. Para avaliar apoptose, TUNEL é realizado como aqui descrito.Apoptosis analysis is also performed after exposure of retinal cells to blue light. Retinal cell cultures are grown as described in Example 201. After culturing the cells for about 1 week, blue light stress is applied. Blue light is released by a custom designed light source, which consists of two arrays of 24 (4X6) blue light emitting diodes (Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12), designed so that each LED is registered to one single well of a disposable 24-well plate. The first array is placed on top of a 24-well plate filled with cells, while the second is placed under the cell plate, allowing both arrays to deliver a light stress to the cell plate simultaneously. The entire apparatus is placed inside a standard tissue culture incubator, CO2 levels are maintained at about 5%, and the cell plate is maintained at about 37°C. Temperature is monitored with fine thermocouples. The current to each LED is individually controlled by a separate potentiometer, allowing uniform light output for all LEDs. Cell plates are exposed to about 2,000 lux of blue light stress for about 2 hours or 48 hours, followed by a rest period of about 14 hours. One or more compounds disclosed herein are added to wells of culture plates prior to exposure of cells to blue light and added to other wells of cultures after exposure to blue light. To assess apoptosis, TUNEL is performed as described herein.
Para avaliar apoptose, TUNEL é realizado de acordo com técnicas-padrão praticadas na técnica e de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, as culturas de células retinianas são primeiramente fixadas com 4% paraformaldeído e então etanol, e então enxaguadas em DPBS. As células fixadas são incubadas com enzima TdT (0,2 unidades/μl de concentração final) em tampão de reação (Fermentas, Hanover, MD) combinadas com Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0,1 μM concentração final) (Molecular Probes) por cerca de 1 hora a 37 °C. As culturas são enxaguadas com DPBS e incubadas com anticorpo primário de um dia para o outro a 4°C ou por cerca de 1 hora a 37°C. As células são então enxaguadas com DPBS, incubadas com anticorpos secundários conjugados a Alexa 488, e enxaguadas com DPBS. Os núcleos são corados com DAPI, e as culturas são enxaguadas com DPBS antes da remoção das lamínulas de vidro e montagem delas com Fluormount-G em lâminas de vidro para observação e análise.To assess apoptosis, TUNEL is performed according to standard techniques practiced in the art and according to the manufacturer's instructions. Briefly, retinal cell cultures are first fixed with 4% paraformaldehyde and then ethanol, and then rinsed in DPBS. Fixed cells are incubated with TdT enzyme (0.2 units/μl final concentration) in reaction buffer (Fermentas, Hanover, MD) combined with Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0.1 μM final concentration) (Molecular Probes) for about 1 hour at 37°C. Cultures are rinsed with DPBS and incubated with primary antibody overnight at 4°C or for about 1 hour at 37°C. Cells are then rinsed with DPBS, incubated with secondary antibodies conjugated to Alexa 488, and rinsed with DPBS. Nuclei are stained with DAPI, and cultures are rinsed with DPBS before removing the glass coverslips and mounting them with Fluormount-G on glass slides for observation and analysis.
As culturas são analisadas por contagem de núcleos marcados com TUNEL com po uso de microscópio Olympus 1X81 ou CZX41 (Olympus, Tóquio, Japão). Vinte campos de visão são contados por lamínula com uma lente objetiva de 20x. Seis lamínulas são analisadas por esse método para cada condição. As células que não são expostas a um composto de teste são contadas, e as células expostas ao anticorpo são normalizadas ao número de células no controle. Os dados são analisados com o uso do teste t de Student não pareado. Espera-se que os compostos dessa revelação reduzam a apoptose induzida por A2E e morte celular em culturas de células retinianas em uma maneira dose-dependente e tempo- dependente . EXEMPLO 203 MODELO DE CAMUNDONGO DE LUZ IN VIVO Esse Exemplo descreve o efeito de um composto aqui revelado em um modelo de dano luminoso in vivo em camundongo.Cultures are analyzed by counting TUNEL-labeled nuclei using an Olympus 1X81 or CZX41 microscope (Olympus, Tokyo, Japan). Twenty fields of view are counted per coverslip with a 20x objective lens. Six coverslips are analyzed by this method for each condition. Cells that are not exposed to a test compound are counted, and cells exposed to the antibody are normalized to the number of cells in the control. Data are analyzed using the unpaired Student's t test. The compounds of this disclosure are expected to reduce A2E-induced apoptosis and cell death in retinal cell cultures in a dose-dependent and time-dependent manner. EXAMPLE 203 MOUSE IN VIVO LIGHT MODEL This Example describes the effect of a compound disclosed herein on an in vivo mouse light damage model.
A exposição do olho à luz branca intensa pode causar foto-dano à retina. A extensão do dano após tratamento luminoso pode ser avaliada por medição do conteúdo citoplasmático de fragmento de DNA associado a histona (mono e oligonucleossomos) no olho (veja, por exemplo, Wenzel e cols., Prog. Retin. Eye Res. 24:275-306 (2005)).Exposure of the eye to intense white light can cause photo-damage to the retina. The extent of damage after light treatment can be assessed by measuring the cytoplasmic content of histone-associated DNA fragment (mono and oligonucleosomes) in the eye (see, for example, Wenzel et al., Prog. Retin. Eye Res. 24:275 -306 (2005)).
Machos de camundongos Balb/c adaptados ao escuro (albino, 10/grupo) foram alimentados com o Composto do Exemplo 4 (Composto 4) em várias doses (0,03, 0,1, 0,3, 1, e 3 mg/kg) ou veículo apenas foi administrado. Seis horas após a dosagem, os animais foram submetidos a tratamento luminoso (8.000 lux de luz branca por 1 hora) . Os camundongos foram sacrificados após 40 horas de recuperação no escuro, e as retinas foram dissecadas. Um ensaio de ELISA de detecção de morte celular foi realizado de acordo com as instruções do fabricante (ROCHE APPLIED SCIENCE, Cell Death Detection ELISA plus Kit) . 0 conteúdo do DNA fragmentado nas retinas foi medido para estimar a atividade protetora da retinal de Composto 4; os resultados são apresentados na Figura 7. Composto 4 teve uma ED50 de 0,3 mg/kg. EXEMPLO 204 ESTUDO ELETRORRETINOGRÂFICO (ERG)Dark-adapted male Balb/c mice (albino, 10/group) were fed the Compound of Example 4 (Compound 4) at various doses (0.03, 0.1, 0.3, 1, and 3 mg/ kg) or vehicle was only administered. Six hours after dosing, the animals were submitted to light treatment (8,000 lux of white light for 1 hour). Mice were sacrificed after 40 hours of recovery in the dark, and the retinas were dissected. A cell death detection ELISA assay was performed according to the manufacturer's instructions (ROCHE APPLIED SCIENCE, Cell Death Detection ELISA plus Kit). The content of fragmented DNA in the retinas was measured to estimate the retinal protective activity of Compound 4; the results are shown in Figure 7. Compound 4 had an ED50 of 0.3 mg/kg. EXAMPLE 204 ELECTRORETINOGRAPHIC (ERG) STUDY
Experimentos de ERG foram realizados com o uso de camundongos BALB/c de 11-16 semanas de idade de ambos gêneros (n = 5). Todos os estudos envolveram a avaliação da farmacodinâmica de respostas de ERG de adaptado ao escuro (escotópica, dominada por bastão) e adaptado à luz (fotópica, dominada por cone). Os experimentos foram realizados com o uso do Composto do Exemplo 4 (Composto 4). Todos os procedimentos de registro foram realizados de acordo com o mesmo protocolo e com o mesmo equipamento. Os dados foram agregados em estudos individuais para gerar gráficos de sumário.ERG experiments were performed using 11-16 weeks old BALB/c mice of both genders (n = 5). All studies involved the assessment of the pharmacodynamics of dark-adapted (scotopic, rod-dominated) and light-adapted (photopic, cone-dominated) ERG responses. The experiments were carried out using the Compound of Example 4 (Compound 4). All registration procedures were performed according to the same protocol and with the same equipment. Data were aggregated into individual studies to generate summary graphs.
Os resultados de quatro estudos independentes foram combinados para construir a função de resposta à dose entre a administração de Composto 4 e mudanças na amplitude da onda b escotópica (0,01 cd.s/m2), 4 horas após administração oral única do fármaco (forma de base, dissolvido em óleo de milho). A relação resultante é apresentada na Figura 8. Como mostrado na Figura 8, um função típica sigmoidal dose-resposta estava de acordo com os dados relativamente bem (R2 = 0,62). Baseado no ajuste, um valor de ED50 de 0,23 mg/kg foi determinado.The results of four independent studies were combined to construct the dose-response function between Compound 4 administration and changes in scotopic b-wave amplitude (0.01 cd.s/m2) 4 hours after single oral drug administration ( base form, dissolved in corn oil). The resulting relationship is shown in Figure 8. As shown in Figure 8, a typical sigmoidal dose-response function agreed with the data relatively well (R2 = 0.62). Based on the fit, an ED50 value of 0.23 mg/kg was determined.
O efeito sobre o sistema de cone foi estimado com base em registro e medição da unção intensidade da onda b de ERG-resposta sob condições fotópicas. Em tais estudos, dois parâmetros são tipicamente avaliados: resposta máxima (Vmax) , medida em microvolts, e semi-saturação constante (k), medida em cd.s/m2. Os resultados de três estudos independentes foram combinados para estimar o efeito de dosagem única deThe effect on the cone system was estimated based on recording and measuring the ERG b-wave intensity unction-response under photopic conditions. In such studies, two parameters are typically evaluated: maximum response (Vmax), measured in microvolts, and constant semi-saturation (k), measured in cd.s/m2. Results from three independent studies were combined to estimate the single-dose effect of
Composto 4 sobre o ERG fotópico (camundongos BALB/c de 11- 16 semana de idade de ambos gêneros, n = 5) . Como mostrado na Figura 9, o composto 4 não teve efeito sobre a resposta fotópica máxima (Vmax) • No entanto, a constante de semi- saturação (k fotópica) foi aumentada com uma ED50 estimada de 0,36 mg/kg. EXEMPLO 205 EFEITO DE COMPOSTOS SOBRE A REDUÇÃO DE FLUORÓFOROS de LIPOFUSCINACompound 4 on photopic ERG (11-16 week old BALB/c mice of both genders, n = 5). As shown in Figure 9, compound 4 had no effect on the maximal photopic response (Vmax) • However, the semi-saturation constant (photopic k) was increased with an estimated ED50 of 0.36 mg/kg. EXAMPLE 205 EFFECT OF COMPOUNDS ON THE REDUCTION OF LIPOFUSCIN FLUOROPHORS
Este Exemplo descreve a capacidade do Composto aqui descrito para reduzir o nível de A2E existente na retina de camundongos bem como a prevenção da formação de A2E.This Example describes the ability of the Compound described herein to reduce the level of A2E existing in the mouse retina as well as preventing A2E formation.
Os olhos de camundongos mutantes abca4-null (abca4 -/- ) (veja, por exemplo, Weng e cols., Cell 98:13-23 (1999) têm um acúmulo aumentado de fluoróforos de lipofuscina, como A2E (veja, por exemplo, Karan e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:4164-69 (2005)) . O Composto do Exemplo 4 (Composto 4) (1 mg/kg) ou veículo foi administrado diariamente por três meses por administração oral a camundongos abca4’/_ que tinham cerca de 2 meses de idade. Os camundongos foram sacrificados após três meses de tratamento. As retinas e RPE foram extraídos para análise de A2E.The eyes of abca4-null (abca4 -/- ) mutant mice (see, for example, Weng et al., Cell 98:13-23 (1999) have an increased accumulation of lipofuscin fluorophores, such as A2E (see, for example, , Karan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:4164-69 (2005)) The Compound of Example 4 (Compound 4) (1 mg/kg) or vehicle was administered daily for three months per administration oral to abca4'/_ mice that were about 2 months old.The mice were sacrificed after three months of treatment.The retinas and RPE were extracted for A2E analysis.
O composto 4-HC1 reduziu significativamente os níveis de A2E (10,4 picomoles/olho) em retina de camundongos abca4'/‘ tratados com 1 mg/kg/dia por três meses comparados a camundongos abca4’'/’ tratados com veículo (18,9 picomol/olho, p<0,001). Os dados são apresentados na Figura 10 .Compound 4-HC1 significantly reduced A2E levels (10.4 picomoles/eye) in retina of abca4'/' mice treated with 1 mg/kg/day for three months compared to abca4''/' mice treated with vehicle ( 18.9 picomol/eye, p<0.001). Data are shown in Figure 10 .
Um experimento similar foi realizado com camundongos balb/c de mais idade (10 meses de idade). Os camundongos de teste foram tratados com 1 mg/kg/dia de Composto 4 por três meses e os camundongos de controle foram tratados com veículo. Os resultados são apresentados na Figura 11. Esse experimento demonstra que um composto individual exibe a capacidade de reduzir o nível de A2E existente. EXEMPLO 206 EFEITO DE COMPOSTOS SOBRE A ATIVIDADE DE RECEPTOR NUCLEAR DE RETINÓIDEA similar experiment was performed with older (10 months old) balb/c mice. Test mice were treated with 1 mg/kg/day of Compound 4 for three months and control mice were treated with vehicle. The results are shown in Figure 11. This experiment demonstrates that an individual compound exhibits the ability to reduce the existing A2E level. EXAMPLE 206 EFFECT OF COMPOUNDS ON RETINOID NUCLEAR RECEIVER ACTIVITY
A atividade de receptor nuclear de retinóide é associada à transdução dos sinais retinóides não visuais fisiológicos, farmacológicos, e toxicológicos que afetam o crescimento, desenvolvimento, diferenciação, e homeostasia de tecido e órgão.Retinoid nuclear receptor activity is associated with transduction of non-visual physiological, pharmacological, and toxicological retinoid signals that affect tissue and organ growth, development, differentiation, and homeostasis.
O efeito dos Compostos dos Exemplos 4, 28, e 29 (Composto 4, Composto 28, e Composto 29) e o efeito de um agonista de receptor de ácido retinóico (RAR) (E-442- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftilenil)-1- propenil] ácido benzóico) (TTNPB), e de ácido all-trans- retinóico (at-RA) , que é um agonista de receptor de RAR e retinóide X (RXR), foram estudados em receptores RAR e RXR basicamente como descrito por Achkar e cols. (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93:4879-84 (1996)). Os resultados desses ensaios são apresentados na Tabela 11. Quantidades tão grandes quanto 10 μM de cada de Composto 4-HC1, Composto 28-HC1, e Composto 29-HC1 não mostraram qualquer efeito significativo sobre receptores nucleares retinóides (RAR e RXR). Por comparação, TTNPB e at-RA ativaram os receptores RXRα, RARa, RARβ e RARy como esperado (Tabela 11) . Tabela 11 N/D = nenhuma atividade detectada; N/A = não aplicável Quando são usadas faixas nessa para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas nessa devem ser incluídas.The effect of the Compounds of Examples 4, 28, and 29 (Compound 4, Compound 28, and Compound 29) and the effect of a retinoic acid receptor (RAR) agonist (E-442-(5,6,7,8) -tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyleneyl)-1-propenyl]benzoic acid) (TTNPB), and all-trans-retinoic acid (at-RA), which is an agonist of the receptor. RAR and retinoid X (RXR) were studied in RAR and RXR receptors basically as described by Achkar et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4879-84 (1996)). The results of these assays are shown in Table 11. Amounts as large as 10 µM each of Compound 4-HC1, Compound 28-HC1, and Compound 29-HC1 did not show any significant effect on retinoid nuclear receptors (RAR and RXR). By comparison, TTNPB and at-RA activated RXRα, RARa, RARβ and RARy receptors as expected (Table 11). Table 11 
As várias modalidades aqui descritas podem ser combinadas para fornecer modalidades adicionais. Todas as patentes U.S., publicações de pedidos de patente U.S., pedidos de patente U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiras, e publicações não patente referidas nessa especificação e/ou listadas na folha "Application Data", são aqui incorporados por referência em suas totalidades.The various modalities described herein can be combined to provide additional modalities. All US patents, US patent application publications, US patent applications, foreign patents, foreign patent applications, and non-patent publications referred to in this specification and/or listed on the "Application Data" sheet are hereby incorporated by reference in their totalities.
A partir do antecedente, deve-se perceber que embora as modalidades específicas tenham sido aqui descritas para objetivos de ilustração, várias modificações podem ser feitas. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de afirmar, com o uso de, no máximo, experimentação rotineira, vários equivalentes às modalidades específicas aqui descritas. Tais equivalentes devem ser englobados pelas reivindicações a seguir. Em geral, nas reivindicações a seguir, os termos usados não devem ser interpretados de modo a limitar as reivindicações às modalidades específicas reveladas na especificação e nas reivindicações, mas devem incluir todas as modalidades possíveis junto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas. Conseqüentemente, as reivindicações não são limitadas pela revelação.From the foregoing, it should be noted that although specific modalities have been described here for purposes of illustration, several modifications can be made. Those skilled in the art will recognize, or be able to assert, using at best routine experimentation, various equivalents to the specific modalities described herein. Such equivalents are to be encompassed by the following claims. In general, in the following claims, the terms used are not to be interpreted so as to limit the claims to the specific embodiments disclosed in the specification and claims, but should include all possible embodiments along with the full scope of equivalents to which such claims are entitled. Consequently, the claims are not limited by the disclosure.
Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas nessa, será óbvio para aqueles habilitados na técnica que tais modalidades são fornecidas por via de exemplo apenas. Numerosas variações, alterações, e substituições ocorrerão para aqueles habilitados na técnica sem se afastar da invenção, deve-se compreender que várias alternativas às modalidades da invenção aqui descrita podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as reivindicações a seguir definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas no escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos por elas.While preferred embodiments of the present invention have been shown and described therein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, alterations, and substitutions will occur to those skilled in the art without departing from the invention, it should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed in the practice of the invention. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures within the scope of these claims and their equivalents are covered by them.
