BRPI0805514A2 - forma farmacÊutica contendo pellets com matriz de cera de carnaéba como um sistema de liberaÇço contÍnua do fÁrmaco - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se à formas farmacêuticas contendo pellets produzidas a partir de cera de carnaúba (hidrofóbica) sendo que o fármaco está incorporado na matriz do pellet e este está envolto por um diluente hidrofílico que intumesce quando entra em contado com o meio de dissolução promovendo um controle adicional na liberação do fármaco. As características de liberação dos pellets de cera de carnaúba, com alta porcentagem de fármaco (até 60 %), em conjunto com as peculiaridades da camada de gel que se forma em volta desses pellets permite a liberação linear do fármaco desde o início do ensaio de dissolução até 24 de dissolução, e mantem a integridade dos pellets que estão envoltos por uma camada de gel hídrofilíca.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAFARMACÊUTICA CONTENDO PELLETS COM MATRIZ DE CERA DECARNAÚBA COMO UM SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTÍNUA DO FÁRMACO"

Campo da invenção

A presente invenção refere-se à formas farmacêuticas contendopellets produzidas a partir de cera de carnaúba (hidrofóbica) sendo que ofármaco está incorporado na matriz do pellet e este está envolto por umdiluente hidrofílico que intumesce quando entra em contado com o meio dedissolução promovendo um controle adicional na liberação do fármaco. Ascaracterísticas de liberação dos pellets de cera de carnaúba, com altaporcentagem de fármaco (até 60 %), em conjunto com as peculiaridades dacamada de gel que se forma em volta desses pellets permite a liberação lineardo fármaco desde o início do ensaio de dissolução até 24 de dissolução, emantém a integridade dos pellets que estão envoltos por uma camada de gelhidrofíiica.

Antecedentes da Invenção

Uma preparação de liberação modificada com uma controlada liberaçãodo fármaco pode manter a concentração sangüínea deste dentro do limiteterapêutico eficaz por um longo período de tempo. Isto é, uma ρ reparação deliberação modificada, quando comparada com preparações usuais, é maispropícia para melhorar a eficiência terapêutica pela manutenção daconcentração sangüínea efetiva do fármaco e também por melhorar aqualidade de vida dos pacientes por supressão das reações adversascausadas pelo aumento desnecessário ou mudanças drásticas daconcentração sangüínea e pela manutenção da aderência dos pacientes àterapia.

Os sistemas multipartículados como os pellets (grânulos esféricos) emicropellets (microesferas e microcápsulas) podem ser preparados para umaliberação modificada do fármaco e apresentam várias vantagens quandocomparados com uma formulação monolítica convencional (unidade simplescomo os comprimidos e cápsulas) e vêm ganhando bastante espaço na áreafarmacêutica. As partículas se espalham sobre uma larga área em todo o tratogastrintestinal (TGI). Isso resulta em uma terapia segura quando a substânciaativa tem um efeito colateral de irritação local quando é liberada de maneiraimediata no TGI. Níveis plasmáticos controlados do fármaco absorvido tambémpodem ser obtidos. Segundo o documento US 20046753014, as formulaçõesde micropartículas também têm um amplo tempo de permanência no cólon, oque torna possível uma formulação de liberação estendida por até 24 horas.

Sistemas de partículas lipídicas sólidas baseadas em materiais lipofílicoscomo ceras ou gorduras também têm sido desenvolvidos e estão sedemonstrando um sistema carreador muito atrativo quanto à proteção aofármaco contra a degradação química e quando uma liberação prolongada érequerida. Eles oferecem algumas genuínas vantagens como baixacitotoxidade devido à ausência de solventes no processo de produção e orelativo baixo custo dos excipientes. Por outro lado, o uso de materiais paramatriz a base de polímeros sintéticos que tem sido extensivamente estudadose disponíveis no mercado, com amplas aplicações por muitos anos, geralmenteapresenta problemas. Falta de biocompatibilidade, solventes residuais e efeitosdanosos em fármacos incorporados durante a fabricação da formulação oudurante a erosão do polímero depois da aplicação são descritos.

Os pellets e micropellets podem passar por um processo de compressãopara a produção de comprimidos para aplicação oral. Junto com essaspartículas podem ser adicionados agentes lubrificantes e outros excipientespara facilitar o processo de compressão.

Fármacos candidatos a formulações de liberação prolongada devem tercertas características para justificar sua aplicação. O cetoprofeno é umantiinflamatório não-esteróide que é usado em desordens reumáticas e doressuaves a moderadas. A meia-vida curta, baixa biodisponibilidade e perturbaçãolocal ou sistêmica no TGI diminuem o interesse pelos tratamentos que podemser feitos com cetoprofeno, e o tornam um bom candidato para formasfarmacêuticas de liberação controlada.Pellets e micropellets

Pellets são esferas de diâmetro variável dependendo da aplicação e dodesejo do fabricante. As aplicações são encontradas não só na indústriafarmacêutica, mas também no agronegócio (ou seja, fertilizantes, alimento parapeixe, etc.) e na indústria de polímero.

Pellets como um sistema de liberação de fármaco oferecem vantagensterapêuticas como menor irritação do TGI e diminuem os riscos de efeitoscolaterais. A reprodutibilidade dos níveis do fármaco no sangue é umavantagem adicional para o uso de formulações de pellet. Pellets fabricados naindústria farmacêutica podem chegar até 1500 pm e são comumentepreparados em cápsulas de gelatina dura, mas também podem passar por umprocesso de compressão para a produção de comprimidos.

Pelletização é o processo de aglomeração que converte pós finos ougrânulos de fármacos e excipientes em unidades esféricas ou semi-esféricaspequenas como os pellets. Esses pellets podem ser produzidos de diferentesmaneiras: pulverizando uma solução ou uma suspensão de um aglutinante eum fármaco em um núcleo inerte, construindo o pellet camada após camada;pulverizando ceras e gorduras fundidas em um anteparofrio (spray-congelante)formando pellets devido ao endurecimento das gotículas derretidas; aspergindo(spray-drying) uma solução ou uma suspensão do fármaco sendo que ospellets são formados devido à evaporação da fase líquida; pulverizando umasolução aglutinante dentro de um redemoinho de pó usando um leito fluidizado.O método mais popular de produção de pellets é pela técnica de extrusão-esferonização e consiste na preparação da massa úmida (granulação),moldagem da massa úmida dentro de cilindros (extrusão), quebra do extrudadoe moldagem das partículas a esferas (esferonização) e finalmente secagemdos pellets.

A compressão destes pellets para a produção de comprimidos é umprocesso tecnológico moderno e é muito mais vantajoso que incluí-los emcápsulas de gelatina dura. Grandes doses podem ser contidas nessescomprimidos. O método de preparação é simples, mais eficiente, e não requeros complexos controles de processo de enchimento de cápsulas com pellets.Alem disso, os comprimidos, em relação às cápsulas, são mais resistentes afraudes ou adulterações.

A compressão destes pellets a comprimidos envolve alguns problemascomo deformação, rompimento e a falta de aderência entre essas unidades,principalmente quando agentes lubrificantes são adicionados. O rompimentodos pellets pode modificar o perfil de liberação do fármaco. Muitas vezes, osfabricantes revestem esses pellets para facilitar a formação dos comprimidos,pois o filme de revestimento proporciona maior adesão entre as partículas, etambém evitar o rompimento dessas unidades dando maior flexibilidade aonúcleo dos pellets. Devido a estas dificuldades, poucos produtos na forma decomprimidos contendo múltiplas unidades estão disponíveis.

Unidades menores desses pellets, micropellets (diâmetro menor que 500pm), apresentam maior viabilidade para o processo de compressão e formaçãodos comprimidos, pois a modificação da taxa de liberação do fármaco é muitopequena, quando comparada a (taxa de liberação) anterior a compressão. Otamanho dos pellets depende da técnica de fabricação e dos constituintes daformulação. A preparação dos micropellets é comumente realizada usandoaspersão (através de um spray dryer) ou pela técnica de emulsão/evaporaçãodo solvente a qual necessita do uso de perigosos solventes orgânicos, e/ouaquecimento por um tempo prolongado.

Uma técnica alternativa para superar estas limitações é a técnica deemulsão/congelante, que utiliza gorduras de animal e/ou materiais cerosos(ADEYEYE, C.M. and PR1CE, J.M. Develepment and avaluation of sustained-release ibuprofeno-wax microspheres: L Effect of formulation variables onphysical characteristics. Pharm. Res., v. 8, p. 1377-1389, 1991). Nesta técnica,forma-se uma emulsão óleo/água sob agitação e aquecimento que é submetidaposteriormente a um resfriamento para a formação das partículas.

Comprimidos

É um fato digno de nota que, no novo milênio, os comprimidoscorrespondem a mais do que 80 % de todas as formas de dosagemadministradas para o homem. São preparações farmacêuticas de consistênciasólida e forma variada, geralmente cilíndrica ou lenticular, obtidas agregando^se, por meio de pressão, várias substâncias medicamentosas secas eexcipientes. As principais razões para sua continuada popularidade incluem afacilidade de fabricação, sua comodidade de dosagem, e sua estabilidadecomparada com apresentações líquidas e semi-sólidas. São ainda de fáciladministração e manuseio, os dispositivos de armazenamento, como osblisters, ocupam pouco espaço e facilitam o transporte; boa estética sendoapresentados em uma infinidade de variedades.

Os comprimidos podem ser preparados via granulação úmida,granulação seca, ou por compressão direta dos integrantes da fórmulafarmacêutica.

No processo de granulação úmida, um líquido aglutinante é usado parafacilitar a aglomeração do pó. Pode ser realizado em várias etapas (granulaçãopor via úmida convencional, também denominado de granulação por massaúmida) ou em um processo contínuo como o realizado em um leito fluidizadoonde a fase líquida é pulverizada em um pó fluidizado e, simultaneamente, umfluxo de ar quente seca os grânulos. A granulação por massa úmida aindacontinua sendo o processo mais utilizado pelas indústrias farmacêuticas.

A preparação de comprimidos por esse método se inicia com a pesageme mistura dos componentes; em seguida, é adicionado um líquido aglutinantepara a formação da massa úmida. A formação de glóbulos ou grânulos ocorrepela passagem da massa úmida em tamis. O granulado é então seco emestufa e calibrado em tamis. Posteriormente, a esse granulado é adicionadolubrificante para compressão e formação dos comprimidos.

No método de granuSação a seco, o grânulo não é formado porumedecimento ou adição de um aglutinante à mistura em pó, e sim porcompactação na forma de grandes tabletes (ou pode-se prensar o pó entrerolos com alta pressão) que posteriormente são quebrados para a formaçãodos grãos. Esses grânulos são calibrados e Iubrificados para a preparação doscomprimidos por compressão da maneira habitual. Esse método éespecialmente aplicável a materiais que não podem ser preparados porgranulação úmida, devido ao fato de se degradarem com a umidade ou com aselevadas temperaturas necessárias para a secagem.

Uma outra maneira de fabricar comprimidos é por compressão diretados ingredientes ativos com outros excipientes apropriados para formar ocomprimido. As vantagens da compressão direta são bem conhecidas,proporcionando um menor estágio de processamento e a eliminação dosefeitos da umidade e aquecimento. A compressão direta é a técnica de escolhapara a fabricação de comprimidos contendo substâncias termolábeis esensíveis à umidade. Apesar de fornecer muitas vantagens, não é tão popularquanto a granulação úmida. Entre os processos de fabricação de comprimidos,é o que envolve menor número de operações unitárias, das quais fazem parteapenas: pesagem, mistura e compressão.

Leito fluidizado

Teoria da fluidização

Fluidização é a operação pela qual sólidos finos são transformados emuma condição de fluido através do contato com um gás (ou ar) (em direçãoascendente). Em certas velocidades do gás, o fluido suporta as partículas,dando então liberdade de movimento sem arraste destas (equilíbrio entre opeso das partículas e a força contrária promovida pelo atrito com o ar defluidização).

Aplicabilidade

De maneira geral, a tecnologia do leito fluidizado permite a realizaçãodas operações de mistura, umedecimento, aglomeração e secagem doscomponentes dos comprimidos em um processo contínuo. Além disso, aindapossibilita o revestimento com películas poliméricas de granulados, pellets oucomprimidos. Esse revestimento ocorre com a aspersão sobre a forma dedosagem farmacêutica, quando suspensos em uma coluna de ar, de umadispersão de revestimento.Relação entre desenvolvimento farmacotécnico, perfil de dissolução ebiodisponibilidade

O perfil de dissolução, derivou-se do teste de dissolução de um únicoponto incluído na maioria das farmacopéias, e tem sido utilizado comoferramenta no desenvolvimento de formulações, uma vez que evidenciadiferenças na dissolução causadas por fatores ligados ao fármaco, aosexcipientes e à técnica de fabricação empregada.

Para obter o perfil de dissolução, deve-se realizar várias coletas do meiode dissolução, em tempos adequados, determinando-se a porcentagem defármaco dissolvido a cada tempo. É importante empregar um método paraquantificação do fármaco previamente desenvolvido e validado. A partir dacurva resultante, pode-se determinar a cinética do processo de dissolução,bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de latência daforma farmacêutica (tempo para o início do processo de desagregação) e aeficiência de dissolução.

O perfil de dissolução, apesar de não refletir inteiramente abiodisponibilidade de um fármaco, auxilia no desenvolvimento da formulaçãoem busca de uma farmacocinética ideal para o fármaco.

Cinética de liberação

A dissolução in vitro tem sido reconhecida como um importante elementono desenvolvimento de formulações farmacêuticas. Várias teorias de modeloscinéticos descrevem a dissolução do fármaco de formas de dosagem deliberação imediata e modificada. Há vários modelos para representar o perfil dedissolução do fármaco onde f? é uma função de t (tempo) relacionada àquantidade da droga dissolvida do sistema de dosagem farmacêutica.

Os modelos matemáticos mais utilizados para estudo dos mecanismosde liberação de fármaco são: cinética de ordem zero, primeira ordem, Higuchi eKorsmeye - Peppas. Em particular, na cinética de ordem zero, as formas dedosagem farmacêuticas seguem um perfil de liberação com a mesmaquantidade do fármaco liberado por unidade de tempo e representam ummétodo ideal de liberação de fármaco para se atingir uma ação farmacológicaprolongada.

Cetoprofeno

Características químicas

O cetoprofeno, um derivado do ácido propiônico, é um antiinflamatórionão-esteróide (ΑΙΝΕ). Ocorre como um pó fino a granular de cor branca abranco-sujo e é praticamente insolúvel em água e facilmente solúvel em álcoola 20 0C. O pKa do fármaco é 5,9 em uma solução 3:1 de metanol em água. Éum ácido altamente lipofílico e seu peso molecular é 254,28.

Cetoprofeno, ou (RS)-(S-BenzoiIfeniI) ácido propiônico, tem a seguintefórmula estrutural (I):

<formula>formula see original document page 9</formula>

Farmacologia/Farmacocinética

O cetoprofeno é um antiinflamatório não-esteróide que é usado para otratamento da artrite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa aguda, dores levesa moderadas e dismenorreia. A posologia para adultos é de 100 a 200 mg aodia, administrados em 2 ou 3 tomadas. Com as formulações convencionaisadministradas diariamente, cetoprofeno é rapidamente absorvido do~ trato"gastrintestinal (TGI) e picos de concentração plasmática ocorrem dentro de 0,5-2 h. A concentração terapêutica plasmática abruptamente cai para níveis muitobaixos. Portanto, deverá ser freqüentemente administrada para manter asconcentrações terapêuticas plasmáticas com meia-vida de 2-3 h. É descritoque em uma dose única de 150 mg em um comprimido de liberaçãoconvencional, a concentração plasmática de cetoprofeno atinge valores entre15-25 ng/ml que são mais altos do que a concentração terapêutica. Arelativamente alta concentração gastrintestinal e os picos plasmáticosassociados com as formulações convencionais resultam no aumento daincidência de efeitos colaterais. Este problema tende a ser sério paracetoprofeno que tem uma meia-vida curía e, portanto, múltiplas administraçõesdiárias são necessárias. Formular uma forma farmacêutica de dosagem única édifícil, já que o cetoprofeno tem uma baixa biodisponibilidade relacionada a suapobre solubilidade na água e em condições ácidas. A meia-vida curta, baixabiodisponibilidade e perturbação local ou sistêmica no TGI diminuem ointeresse pelos tratamentos que podem ser feitos com cetoprofeno, e o tornamum bom candidato para formas farmacêuticas de liberação controlada.

Na preparação dos pellets da presente invenção, utilizamos ocetoprofeno como exemplo devidos à essas suas particularidades.

Cera de carnaúba

A cera de carnaúba é uma cera vegetal obtida a partir da extração eprocessamento do pó cerífero das palhas da palmeira denominadaCarnaubeira ou Carnaúba (Copernicia Prunifera). A Carnaubeira é umapalmeira nativa que cresce nos grandes vales dos Estados do Piauí e do Cearáe, também, em menor extensão nos Estados do Rio Grande do Norte e doMaranhão. Existem 13 espécies do gênero, todas ocorrendo na América Latina,porém somente a variedade encontrada do Brasil produz o pó cerífero.Resistente à pequena precipitação pluviométrica, embora vicejando em áreasmais "frescas" e molhadas por mais largo espaço de tempo durante osperíodos de chuvas da região, a Carnaubeira não é exigente de tratos culturaise pode ser compatível com outras atividades agro-pastoris. Mais de 85% dacera de carnaúba se compõe de ésteres de ácidos graxos, além de pequenasporcentagens de ácidos graxos livres, de álcoois livres, além de pequenaquantidade de resinas e hidrocarbonos. É uma cera dura e de alto ponto defusão (83o-85°C).

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se à formas farmacêuticas compreendendopellets produzidas a partir de cera de carnaúba (fase hidrofóbica) queproporcionam uma liberação contínua do fármaco que está contido na matrizda partícula, além de um diluente hidrofílico como os derivados de celulose(fase hidrofílica) de alta massa molecular que envolvem as partículas dospellets, e, quando em contato com o meio de dissolução, intumescemcontribuindo para o ajuste da liberação do fármaco. Os pellets forampreparados pela técnica de emulsão congelante modificada e os melhoresparâmetros dessa metodologia para se conseguir produzir as partículasesféricas foram conseguidos por um planejamento fracionário e metodologia desuperfície de resposta.

Justificativa

As inovações tecnológicas na área farmacêutica com sistemas deliberação controlada de fármacos têm provocado uma mudança radical nocampo da farmacoterapia. Nessas últimas décadas poucos fármacos novosestão sendo sintetizados e a tecnologia farmacêutica tem um papelfundamental no sentido de tornar os fármacos já existentes mais eficientes doponto de vista de efeito terapêutico e muito mais seletivos em termos deconcentração no local de ação, com menos efeitos colaterais e com a maiorduração em relação ao efeito farmacológico.

Esta invenção busca uma melhor posologia com a redução dafreqüência da dose proporcionando maior conveniência e cooperação dopaciente, redução das flutuações da concentração do fármaco, redução dosefeitos colaterais e promovendo melhor qualidade de vida ao paciente duranteo tratamento.

Existem vários problemas farmacotécnicos encontrados no estado datécnica em relação aos pellets e sua compactação, para a preparação decomprimidos, que a presente invenção pode solucionar, dentre os quais,podemos citar os seguintes: 1) o uso de materiais para a produção de pellets abase de polímeros sintéticos geralmente apresenta problemas como falta debiocompatibilidade, solventes residuais e efeitos danosos em fármacosincorporados durante a fabricação da formulação ou durante a erosão dopolímero depois da aplicação; 2) como quase a totalidade dos pellets sãopreparados por polímeros, seja revestindo a partícula ou formando um sistemade matriz, quando estes entram em contato com os líquidos do TGI ocorreintumescimento do polímero e, dependendo das características deste naformulação, o pellet pode aumentar de tamanho e perder sua morfologia inicial(forma-se um gel ao redor da partícula) ou iniciar um proceço de erozãodesconfigurando a partícula. Esse fato ocasiona várias distorções em relação àcinética de liberação do princípio ativo, sendo que este é liberado de formamais rápida ou mais lenta em determinados períodos de tempo dependendo doestado físico do pellet. Além disso, nesses pellets com matriz polimérica, nosprimeiros momentos da dissolução do fármaco, ocorre um rápida liberação(efeito "bursf) que é indesejável em termos de biodisponibilidade, ou seja,pode causar um pico de concentração plasmática do princípio ativo podendolevar ao aparecimento de efeitos colaterais; 3) quando os pellets, preparadoscom material polimérico, são utilizados para a fabricação de comprimidos,estes geralmente romprem no momento da compreção; 4) por fim,os polímeroscomumente utilizados na fabricação dos pellets são caros e existem poucosfornecedores.

A presente invenção se demonstrou uma alternativa para a soluçãodesses problemas: 1) os pellets produzidos, de acordo com a metodologiaapresentada, a partir de cera de carnaúba são totalmente biocompatíveis, nãosofrem problemas em termos de incompatibilidade farmacotécnica, e não éutilizado nenhum solvente orgânico na metodologia de preparação; 2) quandoentram em contato com os líquidos do trato gastrintestinal, não sofremmodificação em relação ao seu diâmetro e sua forma, sendo que o fármaco éliberado através dos sulcos que se formam em virtude da presença do princípioativo. Não ocorre o efeito "burst", sendo que a liberação do fármaco é contínuadurante todo o período (Fig. 5, 6 e 7); 3) os pellets com matriz de cera decarnaúba não são rompidos durante a compressão para a preparação decomprimidos, isso porque apresentam baixa friabilidade em combinação comuma alta capacidade de acomodação, quando submetidos a uma força decompressão, e um tamanho de partículas reduzido; 4) A cera de carnaúba éuma matéria prima barata, abundante no Brasil e possui vários fornecedores; 5)

Além disso, os pellets preparados com cera de carnaúba se demonstraram degrande importância na prevensão da degradação de fármacos como ocetoprofeno que são degradados por reações de hidrólise ou fotólise; 6) Porfim, estes pellets apresentaram-se bastante porosos, favorecendo a penetraçãodo meio de dissolução e liberação contínua do fármaco, funcionando como umverdadeiro sistema de matriz.

Reza M.S. e colaboradores (Comparative evaluation of plastic,hydrophobic and hydrophilic polymers as matrices for controlled-release drugdelibery. J. Pharm. Pharmaceut Sei, v. 6, p. 282-291, 2003) prepararamcomprimidos por compressão direta utilizando a cera de carnaúba micronizadacomo um dos excipientes para a formação de um sistema de matriz para aliberação de três tipos diferentes de fármacos (teofilina, diclofenaco de sódio ediltiazem HCI). Essa metodologia não é viável em uma escala industrial devidoao baixíssimo fluxo que a cera de carnaúba possui quando está nesta formamicronizada. Isso ocasiona muita dificuldade, para um técnico no assunto, nomomento da compressão para se fazer o ajuste do peso médio e altura doscomprimidos, além disso, a cera micronizada fica agregada nas paredes dasmatrizes e punções da compressora e pode danificar a máquina.

Os pellets de cera de carnaúba superam estas dificuldades pois sãopartículas muito esféricas, a metodologia de preparação apresentam umaestreita distribuição de tamanho e não apresentam cargas eletrostáticas nasuperfície. Estas características favorecem o ótimo fluxo desses pellets que éfavorecido ainda mais quando são adicionados agentes lubrificantes. Nãoocorre adesão nas partes da compressora e os comprimidos produzidosapresentam um peso médio com baixo desvio padrão.

De acordo com o ajuste das variáveis do processo de preparação, avelocidade de liberação do fármaco pode ser modificada, dependendo da dosee do tipo de fármaco.

A compressão destes pellets para a produção de comprimidos apresentainúmeras vantagens: grandes doses podem ser contidas nesses comprimidos;o método de preparação é simples e eficiente; são mais resistentes a fraudesou adulterações. Além disso, na presente invenção, a combinação de pellets decera de carnaúba, contendo um fármaco com características hidrofóbicas emaltas concentrações (até 60 %), incorporados em uma matriz hidrofilicaproporcionou uma perfeita linearidade desde o início da liberação do fármacoaté 24 horas do ensaio de dissolução (Fig. 5), sendo que o coeficiente decorrelação da reta (de 0 h até 24 h) foi de 0,99626. Os modelos de avaliaçãoda cinética de liberação do fármaco são utilizados de uma forma que nãoconsidera-se uma parte final do perfil de dissolução. Isso ocorre pois nessaregião a matriz fica bastante porosa e inicia-se um processo de desintegraçãoda forma farmacêutica. Observa-se o predomínio da liberação do fármaco porerosão da matriz. Portanto, quando a matriz começa a se desintegrar, sãoobservados grandes oscilações no perfil de liberação do fármaco e também nasua cinética de liberação. Tal oscilação no perfil de dissolução não ocorreu nasformas farmacêuticas da presente invenção em virtude das características dospellets de cera de carnaúba que permanecem íntegros durante todo o ensaiode dissolução e permitem uma liberação linear por até 24 horas, e tambémdevido a matriz hidrofilica que envolve os pellets. Essa matriz hidrofilica podeser de derivados de celulose e também de diluentes que permitam uma maioradesão as paredes do trato gastrintestinal (TGI). Os agentes mucoadesivos dapresente invenção, incluindo combinações entre os mesmos para ajustes daliberação do fármaco, podem ser os mesmos (mas não restringindo a estes)descritos nos documentos US2004081699, US5750136, US5908637,US5942243, US4948580, US5225196, US2008020036, US6630162,W02005105036, US2005196440, US4915948, US4226848, US4292299,US4250163, Carbohydrate Polymers, v. 73, pp. 117-128, 2008. Exemplosdesses agentes mucoadesivos (mas não restringindo a estes) são os polímerostiolados como a quitosana tiolada, carbóximetil celulose sódica, goma xantana,ácido poliacrílico, hidroxypropil metilcelulose, derivados do polimetacrilato,carbopol, polietilenoglicol e poli ácido lático. Como os fármacos dessa invenção(contidos nos pellets) são de natureza hidrofóbica, quando são liberados dospellets de cera de carnaúba apresentam uma dificuldade em ultrapassar,inicialmente, a barreira de gel que se forma quando a forma farmacêutica(comprimido ou cápsula) entra em contato com o meio de dissolução. Issoocorre, principalmente, pois no inínio da dissolução a camada de gel está bemviscosa e ainda está passando por um processo de intumescimento, sendoque, a liberação do fármaco ocorre de forma lenta na camada de gel e deforma rápida nos pellets de cera de carnaúba que possuem grande quantidadede cetoprofeno. Depois que grande parte do fármaco é liberado e o polímeroestá bem intumescido, o mecanismo de liberação que predomina na cama degel é o de erosão da matriz hidrofílica, que ocorre de forma mais rápida, e nospellets a liberação é um pouco mais lenta que a velocidade de liberação noinício do ensaio de dissolução. Essa combinação peculiar dos mecanismos deliberação observados nos pellets e na matriz de gel que se forma em voltadestes é um dos diferenciais desta invenção e promove uma liberação lineardurante todo o ensaio de dissolução (0 a 24 h).

Essa característica de liberação do fármaco proporciona maior aderênciado paciente ao tratamento, pois diminuem as doses (podendo ser uma únicavez ao dia), diminuem os efeitos colaterais, pois como o fármaco é liberado aospoucos, não se observa uma alta concentração local do fármaco que podecausar irritação local e também não são observados picos de concentração dofármaco e sim uma concentração plasmática contínua que favorece a terapia etambém favorece a redução dos efeitos colaterais por não atingir doses tóxicasdo princípio ativo.

Vários são os fármacos que podem ser incorporados nesses pellets commatriz de cera de carnaúba, dentre eles, em especial, o cetoprofeno, queapresenta a meia-vida curta, baixa biodisponibilidade e perturbação local ousistêmica no TGi. Essas características diminuem o interesse pelostratamentos que podem ser feitos com esse fármaco, e o tornam um bomcandidato para formas farmacêuticas de liberação controlada. As formasfarmacêuticas da presente invenção se diferenciam das convencionaisdisponíveis no mercado, que necessitam uma administração de até três vezesao dia. Além disso, sua preparação é bastante simples e tem um baixo custoem relação as preparações comerciais, nas quais a produção envolveprocessos de granulação que necessitam de diversas máquinas que ocupammuito espaço e consomem muita energia.

Algumas formulações de pellets com matriz de cera de abelha contendocetoprofeno foram preparadas por Hassan E.E. et ai (Formulation of prolongedrelease Iipid micropellets by emulsion congealing, Int. J. Pharm., v. 121, p. 149-155, 1995) e também por Üner, M. et al. (A new approach for preparing acontroiled release ketoprofen tablets by using beeswax, IL Farmaco, v. 60, p.27-31, 2005). Nesses sistemas, apesar da matriz ser contituída também deuma cera, os pellets preparados com cera de carnaúba, segundo a presenteinvensão, apresentam várias vantagens. Isso ocorre porque existem diferençasfísico-químicas entre cera de carnaúba e cera de abelha, principalmente emrelação ao ponto de fusão, propriedades mecânicas dentre outras. Nos doistrabalhos com cera de abelha, não foi demonstrado que os pellets podempropiciar uma liberação contínua do fármaco por um período de até 24 horas,isso é importante, pois os sistema de matriz pode não suportar todo esseperíodo e se desintegrar rapidamente em virtude da grande porosidade que vaisurgindo em virtude da saida do fármaco, ou seja, o pellet não conseguemanter sua morfologia e pode provocar oscilações na velocidade de liberaçãodo fármaco. Isso não ocorre com os pellets do presente pedido de invenção,sendo que a matriz de cera de carnaúba permanece com a mesma morfologiado início da dissolução. Estas oscilações podem aumentar bruscamente ofármaco disponível para a absorção e provocar picos de concentraçãoplasmática tendo como conseqüência o aparecimento de efeitos colaterais. Adistribuição do tamanho de partículas dos pellets com cera de abelha tambémé muito ampla e o manipulador, sempre irá necessitar utilizar um sistema detamiz para selecionar uma faixa de diâmetro de partículas. Na metodologia depreparação dos pellets de cera de carnaúba é garantido uma distribuição detamanho muito estreita graças a um cuidadoso posicionamento das principaisvariáveis do processo e também as características da própria cera decarnaúba. Portanto, não é necessário ao manipulador, utilizar tamizes parafazer a calibração das partículas. O diâmetro dos pellets de cera de abelha éna faixa de 710 a 1600 μιτι. Essa região de tamanho de partículas é bemdiferente da solicitada nesta invensão (30 a 568 μιη). A produção dessespellets com diâmetro menor é viável devido a ausência ou reduzida presençade forças diversas de atração entre as partículas. Provavelmente, nos pelletscom cera de abelha, devido a redução do ponto de fusão da cera relativamentepróxima à temperatura ambiente (63,2 0C para 50,6 0C), em virtude dapresença do cetoprofeno, aumentam-se as chances de se formaremaglomerados de partículas. Isso não foi observado nos pellets com matriz decera de carnaúba que apresenta um ponto de fusão maior (83 a 85 0C).

Além disso, nos dois trabalhos anteriores com cera de abelha aspartículas não suportam uma quantidade maior que 50 % de cetoprofeno emrelação a sua massa total, caso contrário, inviabiliza a formação de pelletsesféricos e a liberação do fármaco de forma controlada. Os pellets de cera decarnaúba permitiram, mantendo-se uma liberação do fármaco de formacontínua e a forma esférica, uma proporção de cetoprofeno de até 60 % da suamassa total. Ainda, fazendo-se comparações com o trabalho de Üner, M. et a!.,na preparação dos comprimidos foi utilizado 15 % de celulose microcristalina.

Esses comprimidos são de desintegração rápida, muito diferentes doscomprimidos da presente invenção, nos quais os diluentes são polímeroshidrófilicos de alto massa molecular que intumescem formando um gel emtorno dos pellets. Além disso, os comprimidos dessa anterioridade (Üner, M. eta!., 2005) foram preparados por uma prensa hidráulica. Se estes pellets foremutilizados para a preparação de comprimidos em um compressora de altarotação, provavelmente, devido ao maior tamanho dos pellets (710-790 μιη), aobaixo ponto de fusão da cera de abelha na partícula e a pequena proporção decelulose microcristalina, ocorrerão problemas como dificuldade ao ajustar opeso médio, enchimento não uniforme das matrizes e cera de abelha grudandonas superfícies da compressora. Pelo contrário, os pellets da presenteinvenção se demonstraram eficazes para serem utilizados em um escalaindustrial, principalmente, devido ao reduzido tamanho das partículas e maiordureza dos pellets.

No documento WO 00/64432 são preparados microgrânulos contendoum núcleo constituído por cetoprofeno e outros excipientes revestido por umacombinação de polímeros acrílicos que são insolúveis nos líquidos do TGI maspermitem a liberação do fármaco. Esta formulação não é capaz de manter umaliberação do cetoprofeno por 24 horas como os pellets da presente invenção.Em 12 horas de ensaio de dissolução cerca de 75 a 80 % do princípio ativo éliberado. Além do fato de utilizar polímeros sintéticos na produção dos pellets,podendo acarretar problemas de biocompatibilidade, a preparação daspartículas envolve várias etapas, como aquecimento, revestimento, secagem eresfriamento, demandando um tempo de processo muito grande sendo quevárias etapas necessitam de sete até 10 horas para serem realizadas. Por fim,a distribuição de tamanho dos pellets é muito ampla (355 a 1250 pm) o quepode causar uma série de problemas farmacotécnicos como uma fluidezinsatisfatória das partículas e também uma liberação do fármaco de formadiferente entre as partículas maiores e as menores, podendo interferir nacinética de liberação do cetoprofeno.

Descrição Detalhada da Invenção

Planejamento experimental

Inicialmente foram definidas as variáveis que teriam maior influência napreparação dos pellets pela técnica de emulsão congelante de acordo com osobjetivos do experimento. O efeito estimado destas variáveis e seus níveisforam definido por um planejamento fracionário 2 m5"2. Após a definição dasvariáveis mais importantes para cada objetivo a ser atingido, foi realizado umplanejamento experimental de acordo com a metodologia de superfície deresposta (planejamento 22 com ponto central) com o objetivo de direcionar asmelhores condições em busca dos objetivos desejados. As figuras 1, 2, 3 e 4mostram a superfície de resposta. O modelo de superfície de resposta ésatisfatório e foi demonstrado por análise de variância (ANOVA) (Tab. 4, 5, 7 e 8).

Preparação dos pellets

Os pellets lipídicos sólidos foram preparados pela técnica de emulsãocongelante modificada e o cetoprofeno foi incorporado nestas partículas emdiferentes proporções fármaco/cera de carnaúba. Para este propósito, a cerade carnaúba foi fundida a 90 0C (±2 0C) através de um banho com águafervente e, apropriada quantidade de cetoprofeno foi adicionada. A mistura foivertida em 200 ml de uma solução aquosa aquecida a 90 0C (±2 0C) de Tween®80 (polissorbato 80) (0,2 e 0,5 %) sob agitação constante (de 200 a 600 rpm).

Após a mistura da fase oleosa com a fase aquosa, foi iniciado o resfriamentorápido logo que decorrido o tempo estabelecido (10 segundos a 15 minutos).Acrescentou-se 50 ml de água a temperatura de 5 0C e, posteriormente, gelotriturado ou em cubos em um volume próximo a 50 % da fase aquosa. Oprocesso de agitação foi mantido até a emulsão atingir a temperatura ambiente.

Os pellets obtidos foram lavados três vezes com água e secos a temperaturaambiente após serem filtrados. De cada lote produzido foram preparadascápsulas contendo uma quantidade de partículas correspondente a 200 mg decetoprofeno. Essa quantidade pode ser aumentada ou diminuída para ajuste daconcentração plasmática ideal do fármaco.

Medida do diâmetro e morfologia dos pellets

O tamanho e distribuição do tamanho das partículas dos pellets foramexaminados empregando-se técnica de microscopia óptica. Uma amostra,aleatoriamente selecionada, de cada lote produzido foi colocada sobre umalâmina e visualizada no microscópio óptico. Foram analisadas 200 partículas decada lote que tiveram seu diâmetro registrado. Os lotes ainda foramclassificados quanto a sua morfologia.

Fluxo, ângulo de repouso e densidade aparente e compactada dos pellets

O ângulo de repouso foi determinado de acordo com o método de alturafixa do funil e cone de base variável. Deixou-se cair uma quantidadepadronizada de pellets (30 g), o mais regularmente possível, em um funil de 8,3cm de diâmetro superior e 11,3 mm de diâmetro inferior, até formar um cone. Odiâmetro (2R) do cone formado foi medido. A tangente do ângulo de repousofoi dada por tg α = H/R, onde α é o ângulo de repouso, H altura e R o raio docone. Foi calculado o valor médio de 3 determinações. O tempo deescoamento foi medido em segundos.O teste de densidade aparente e compactada dos pellets foi realizadoutiiizando-se um aparato dotado de proveta de 25 e 15 ml, fixada em umcompactador automático. O equipamento promoveu a compactação dos pelletsem movimentos verticais padronizados. O volume dos pellets ocupado naproveta foi medido. As compactações variaram de 1-1250 vezes. A média foiobtida a partir de três determinações.

Eficiência de incorporação do fármaco nos pellets

A eficiência de incorporação foi analisada por cromatografia líquida dealta eficiência (CLAE). Uma curva de calibração do cetoprofeno foi elaboradautilizando-se um intervalo de concentração entre 6 e 60 mg/l na própria fasemóvel que consistiu em uma mistura de 37 % de água, 60 % de acetonitrila e 3% de tampão fosfato de potássio monobásico 0,5 M, pH 3,5. O volume deinjeção foi de 10 μΙ, o fluxo de 1,7 ml/min e o comprimento onda de 260 nm.

Para o procedimento de extração do fármaco, pesou-se 10 mg departículas que foram trituradas com grau e pistilo. A amostra triturada foitransferida para um béquer com 10 ml de fase móvel que foi colocado em umbanho ultrasônico por 30 segundos para promover a liberação do cetoprofenoda cera de carnaúba. 4 ml do conteúdo do béquer foi centrifugado 'a 5000 rpmpor 5 min. Coletou-se 0,1 ml do sobrenadante que foi diluído com 0,9 ml defase móvel. A amostra foi filtrada e analisada por CLAE. O procedimento deextração foi validado contaminando-se uma amostra de cera de carnaúbamicronizada com uma quantidade conhecida de cetoprofeno que forammisturados e triturados.

Estudo de liberação in vitro do cetoprofeno

A liberação do cetoprofeno das cápsulas e comprimidos foi realizada em1000 ml de tampão fosfato de potássio monobásico pH 7,4 a 37 ± 0,5 0C, deacordo com o método i da USP XXIX (cesta) com 100 rpm usando umdissolutor (Varian VK 7000, acoplado ao sistema Cary WinUV-Dissolution02.10/141) por 24 h. A percentagem dissolvida foi determinadaespectrofotometricamente. Para isso, foi construída uma curva de calibração(R=0,99997). Para se determinar o melhor comprimento de onda a partir doqual seriam feitas as leituras, obteve-se, inicialmente, uma série de espectrosde absorção na região do UV entre 400 e 190 nm das soluções de cetoprofenoem tampão fosfato nas concentrações de 1 a 250 mg/L em triplicata. Foiselecionado o comprimento de onda de 305 nm.

Os perifs de dissolução foram avaliados e comparados aplicando-se oteste t de Student. Os modelos de liberação de ordem zero, primeira ordem,Higuchi e modelo exponencial de Korsmeyer - Peppas foram aplicados edefinido os que melhor se ajustam à curva de liberação do cetoprofeno.

Comparações também foram feitas em relação ao tempo de dissolução médio(MDT).

Pellets

Os peflets têm a matriz constituída de cera de carnaúba. Na matriz podeestar contido um fármaco como, por exemplo (mas não restringindo), ocetoprofeno. A proporção de cetoprofeno em relação à massa total do pelletchega a 61 %, porém, esse valor pode ser aumentado, realizando-se ajustesnas variáveis do sistema de preparação, pois o modelo de estudo ajustadopermite se fazer inferências de acordo com os valores de cada variável deprocesso.

Comprimidos

Além dos pellets com matriz de cera de carnaúba e um fármaco, emespecial, cetoprofeno, serem preparados em cápsulas de gelatina dura paraadministração oral, são, preferível mente, preparados na forma de comprimidos.

Os pellets que correspondem de 50 a 300 mg de cetoprofeno podem sermisturados à adjuvantes farmacotécnicos e farmacológicos conhecidos doestado da técnica, como desintegrantes, lubrificantes, aglutinantes, agentes detamponamento, edulcorantes, aromatizantes e corantes. Os excipientespreferidos são 15 a 50 %, em especial, 40 % de Hidróxipropil metilcelulose(HPMC) (Methocel® K4M premium: 19 a 24 % de metoxila, 7 a 12 % dehidroxipropila, viscosidade em uma solução de 2 % em água de 3000 a 5600cps) e de 0,5 a 1 %, preferivelmente, 1 % de estearato de magnésio. A partir damistura dos pellets com os excipientes, são produzidos comprimidos com 50 a300 mg de cetoprofeno usando uma máquina compressora por compataçãodireta. Os diluentes, podem passar por um processo de granulação antes deserem misturados com os pellets e lubrificantes. Uma opção para estainvenção, para ajuste da dose do princípio ativo, é incorporar uma porção dofármaco (o mesmo que está contido nos pellets) ao agente formador de gel e,se preferir, granular estes constituintes para posterior mistura com os pellets eoutros excipientes. Os excipientes que envolvem os pellets podem serconstituída por uma quantidade de cetoprofeno na proporção de até 50 % damassa de uma porção do agente hidrofílico (formador de gel ou mucoadesivo)sendo estes preparados na forma de um granulado e misturado a outra porçãorestante do agente hidrofílico de tal forma que a porção referente ao granuladonão ultrapasse 60 % da massa de todos os constituintes que envolvem ospellets de cera de carnaúba.

Para promover um maior tempo de permanência no TGI1 a região docomprimido externa aos pellets podem ser constituídas por outros agentesmucoadesivos além do hidroxypropil metilcelulose. Os agentes mucoadesivosda presente invenção, incluindo combinações entre os mesmos para ajustes daliberação do fármaco, podem ser os mesmos (mas não restringindo a estes)descritos nos documentos US2004081699, US5750136, US5908637,US5942243, US4948580, US5225196, US2008020036, US6630162,W02005105036, US2005196440, US4915948, US4226848, US4292299,US4250163 e Carbohydrate Polymers, v. 73, pp. 117-128, 2008. Exemplosdesses agentes mucoadesivos (mas não restringindo a estes) são os polímerostiolados como a quitosana tiolada, carbóximetil celulose sódica, goma xantana,ácido poliacrílico, derivados do polimetacrilato, carbopol, polietilenoglicol e poliácido látíco.

Constituintes adicionais para essa formulação incluem, mas não sãolimitados, aos outros graus de HPMC, com viscosidade de 5600 até 120000,além de outros derivados da celulose com elevada massa molecular. Emacréscimo aos agentes promotores da formação de gel em tomo dos pellets decera de carnaúba, também podem ser adicionados outros excipientes comocelulose microcristalina, amido de milho ou amido pré-gelatinizado, Iactose etambém Ludipress® (93% de alfa-lactose-monohidrato, 3,5% de PVP1 3,5% dePVP reticulada) (BASF S/A). A proporção dos diluentes e também dos outrosexcipientes dependerá, principalmente, da dose do cetoprofeno e do tipo decomprimido (forma e peso médio desejáveis) e, está dentro do conhecimentoda técnica determinar com precisão as necessárias razões entre osconstituintes.

Em adição aos diluentes acima, componentes adicionais incluem (masnão são limitados) um agente umectante, um (super) desintegrante, corantes eoutros lubrificantes.

Outros excipientes alternativos ainda podem ser utilizados (mas nãolimitando), como os lubrificantes estearato de cálcio, estearato de sódio,dióxido de silício, ácido esteárico e talco; desintegrantes comocarboximetilcelulose, croscarmelose sódica, veegum, alginatos, ágar, guar,tragacanto, alfarroba, karaia, pectina e crospovidona; agente umectante comoIauril sulfato de magnésio.

Os comprimidos podem ser alongados ou arredondados. São preferidosos comprimidos biconvexos oblongos. Estes podem ser revestidos, porexemplo, em leito fluidizado, para melhorar a aparência da superfície. Osagentes de revestimento podem ser aqueles bem conhecidos do estado datécnica como os derivados de celulose, do ácido metacrílico dentre outros.

As Figuras 5, 6 e 7 demonstram a linearidade do perfil de dissolução deum exemplo dos comprimidos da presente invenção. Pode-se observar quenão existe o efeito de rápida liberação inicial do fármaco que pode provocarefeito colaterais, além de outras desvantagens. Essas Figuras tambémmostram que a combinação das peculiaridades dos pellets de cera decarnaúba com os constituintes dos comprimidos ou cápsulas externos a estespellets, descritos anteriormente, é essencial para a preparação da presenteinvenção. Essa combinação não decorre, para um técnico no assunto, demaneira evidente ou óbvia do estado da técnica. Isso é justificado, pois forampreparados granulados (formulação C, Tab. 9), via granulação úmida, demaneira que a proporção dos constituintes intragranulares fossem as mesmasdos pellets de cera de carnaúba (contendo 50,61 % de cetoprofeno e 49,39 %de cera de carnaúba). Esse granulado, correspondente a 200 mg decetoprofeno foi misturado com um agente formador de gel, com a possibilidadede ser mucoadesivo, e lubrificantes assim como ocorreu para a preparação dasformas farmacêuticas da presente invenção. Os comprimidos foram entãopreparados com o auxílio de uma compressora. Nas Figuras 5 e 6, pode-seobservar que a liberação do fármaco desses comprimidos ocorre de forma maisrápida no início da liberação e prossegue diminuindo com o tempo. Essescomprimidos apresentaram um coeficiente de correlação linear que são bemdiferentes dos comprimidos da presente invenção que apresentam coeficientesde correlação de 0,99626 (24 h de dissolução) e 0,99986 (2 h de dissolução)(Tab. 10). O perfil de dissolução das partículas contendo o fármaco(cetoprofeno correspondente a 50,61 % da massa das partículas), seja dospellets de cera de carnaúba (preparados em cápsulas) (formulação D) ou deum granulado preparado com HPMC (Methocel® K4M premium) (que foipreparado em um comprimido de rápida desintegração, formulação A,granulação por massa úmida e formulação B, granulação em leito fluidizado)também apresentaram baixos coeficientes de correlação linear quandocomparados com a formulação E da presente invenção (Tab. 10). Por fim, aformulação F que corresponde a um comprimido matricial a base de cera decarnaúba, além de não ser viável para uma produção industrial pelo baixo fluxoda cera micronizada ainda não apresenta um perfil de liberação linear como oscomprimidos da formulação E (Tab. 10).

Descrição Detalhada das Figuras

Figura 1. Eficiência de incorporação (El) do cetoprofeno em pellets. Planodescrito pela equação: y = 42,3571+17,2525x1-3,2475x2. Variáveis codificadas:Xi = CT/CC e X2 = Tempo. CT=cetoprofeno e CC= cera de carnaúba.

Figura 2. Eficiência de incorporação (El) do cetoprofeno em pellets. Planodescrito pela equação: y = 47,3691-2,4605xi-2,7038x2. Variáveis codificadas: X1= Agitação e X2 = O/A. O= massa de cera de carnaúba + massa decetoprofeno; A= volume da solução de Tween® 80.

Figura 3. Diâmetro dos pelleís. Plano descrito pela equação: y = 341,52-187,0775X!+15,0725x2. Variáveis codificadas: Xi = Agitação e X2 = O/A. O=massa de cera de carnaúba + massa de cetoprofeno; A= volume da solução deTween® 80.

Figura 4. Diâmetro dos pellets. Plano descrito pela equação: y =190,3386+11,0362xr20,9663x2. Variáveis codificadas: X1 = CT/CC e X2 =Tempo. CT=cetoprofeno e CC= cera de carnaúba.

Figura 5. Perfil de dissolução durante 24 horas. As formas farmacêuticas,correspondentes a 200 mg de cetoprofeno, foram preparadas de acordo comas formulações da Tabela 9. A formulação A se refere aos comprimidospreparados via granulação convencional (massa úmida) (granulado=cetoprofeno e HPMC de viscosidade 3000 a 5600, extragranular= celulosemicrocristalina e estearato de magnésio); a formulação B se refere aoscomprimidos preparados via granulação em leito fluidizado (granulado=cetoprofeno e HPMC de viscosidade 3000 a 5600, extragranular= celulosemicrocristalina e estearato de magnésio); a formulação C também foi preparadapor granulação convencional (granulado= cetoprofeno e cera de carnaúbamicronizada, extragranular= HPMC de viscosidade 3000 a 5600 e estearato demagnésio); a formulação D se refere à cápsulas de gelatina dura contentopellets de cera de carnaúba tendo cetoprofeno na proporção de 50,61 % damassa total; a formulação E corresponde a um exemplo dos comprimidos dapresente invenção onde os pellets de cera de carnaúba (contendo cetoprofenona proporção de 50,61 % da massa total) estão envoltos (região do comprimidoreferente ao exterior da partícula) por HPMC de viscosidade 3000 a 5600 eestearato de magnésio; por fim, a formulação F se refere a comprimidospreparados pela mistura do cetoprofeno, cera de carnaúba micronizada eestearato de magnésio que, em seguida, é utilizada para a preparação doscomprimidos por compressão direta. Os constituintes no exterior das partículasrepresentam 41 % (1 % se refere ao estearato de magnésio em todas asformulações) da massa total das formulações (exceto a F) e o cetoprofeno nointerior das partículas representa 50,61 % da massa dos constituintes dointerior das partículas. Os coeficientes de correlação linear das retas formadaspelos pontos dos ensaios de dissolução (no período de 24 h) foram osseguintes: A= 0,45895; B= 0,98737; C= 0,97552; D= 0,94637; E= 0,99626; F=0,97691.

Figura 6. Perfil de dissolução durante 2 horas. As formas farmacêuticas,correspondentes a 200 mg de cetoprofeno, foram preparadas de acordo comas formulações da Tabela 9. Representa uma ampliação dos momentos iniciaisdo ensaio de dissolução de acordo com a Fig. 5. Os coeficientes de correlaçãolinear das retas formadas pelos pontos dos ensaios de dissolução (no períodode 2 h) foram os seguintes: A= 0,7502; B= 0,85268; C= 0,97088; D= 0,96759;E= 0,99986; F= 0,9765.

Figura 7. Perfil de dissolução durante 2 horas referente a um exemplo decomprimido da presente invenção (formulação E, Tab. 9). A liberação dofármaco se mostra totalmente linear não existindo o efeito indesejável de rápidaliberação inicial do princípio ativo. O coeficiente de correlação linear da retaformada pelos pontos do ensaio de dissolução (no período de 2 h) é de 0,99986.

EXEMPLOS

Preparação dos pellets

Os exemplos a seguir são embasados em um planejamentoexperimental de acordo com Barros Neto, B. et ai (Planejamento e otimizaçãode experimentos, BARROS NETO, B; SCARMINIO, J.S. e BRUNS, R.E.; Ed.Unicamp, 1995). Os pellets de acordo com os diâmetros e as proporções decera de carnaúba:fármaco da presente invenção foram preparados por meio deum planejamento fracionário 2 m5"2 (Tab. 1) e um planejamento experimental deacordo com a metodologia de superfície de resposta (planejamento 22 componto centrai) (Tab. 3 e 6). Esses planejamentos, de acordo com as tabelas (1,3 e 6) e como demonstrado nas ilustrações gráficas (Fig. 1, 2, 3 e 4),permitiram a produção dos pellets utilizados na presente invenção. Dentro decada tabela, as letras de A1 a H1 (Tab. 1) e A2 e 3 a G2 e 3 (Tab. 3 e 6)correspondem a uma combinação das variáveis do processo que proporcionam ·-·'a formação de pellets com diâmetros de 30 a 568 pm. Essas partículasdemonstraram taxas de fluxo que variaram de 11 a 9 g/seg e um ângulo derepouso de 27 a 35°. A densidade aparente (dap) variou de 0,47 a 0.50 g/ml ea densidade compactada (dco) de 0,53 a 0,58 g/ml. Os pellets utilizados para apreparação dos comprimidos da presente invenção, apresentaram um fluxo de10 g/seg, dap = 0,50 g/ml, dco = 0,54 e ângulo de repouso de 32,8°.

Nas Figuras 5, 6 e 7 pode se observar o perfil de dissolução e alinearidade de liberação do fármaco cetoprofeno de acordo com algunsexemplos de pellets reivindicados. Os pellets submetidos a esse ensaio dedissolução foram preparados em cápsulas de gelatina dura que rapidamente sedesintegram e liberam as partículas, não interferindo de maneira significativana dissolução do fármaco. As condições do ensaio já foram descritas acima{Estudo de liberação in vitro do cetoprofeno).

Tabela 1. Análise de um fração 2m5"2 para o estudo do tamanho dos pellets,Eficiência de incorporação e morfologia. CT: cetoprofeno; CC: cera decarnaúba; e O/A: óleo/água.

<table>table see original document page 27</column></row><table>Tabela 2. Efeitos calculados para o planejamento fatorial fracionário 2m5"2 (Tab.1) para o estudo do tamanho dos pellets, eficiência de incorporação emorfologia. CT: cetoprofeno; CC: cera de carnaúba; e O/A: óleo/água.

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Tabela 3. Resultados de um planejamento 22 com ponto central. Xi e X2representam os valores das variáveis codificadas pelas equações Xi = (Ag -400)/200 e X2 = (O - 6)/3. Ag: Agitação da solução aquosa; O= massa docetoprofeno e cera de carnaúba.

<table>table see original document page 28</column></row><table>Tabela 4. Análise de variância, para os dados da tabela 3, para o ajuste domodelo linear referente à influência da agitação da fase aquosa e quantidadede cera de carnaúba e cetoprofeno na Eficiência de Incorporação do fármaco.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Tabela 5. Análise de variância, para os dados da tabela 3, para o ajuste domodelo linear referente à influência da agitação da fase aquosa e quantidadede cera de carnaúba e cetoprofeno no Diâmetro dos pellets.

<table>table see original document page 29</column></row><table>Tabela 6. Resultados de um planejamento 22 com ponto central. Xi e X2representam os valores das variáveis codificadas pelas equações Xi = [(CT/CC)- 1]/0,5 e X2 = (T - 15)/10. CT: cetoprofeno; CC: cera de carnaúba; e T: tempo (seg).

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Tabela 7. Análise de variância, para os dados da tabela 6, para o ajuste domodelo linear referente à influência da proporção de cetoprofeno e cera decarnaúba e do tempo na Eficiência de Incorporação do fármaco.

<table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela 8. Análise de variância, para os dados da tabela 6, para o ajuste domodelo linear referente à influência da proporção de cetoprofeno e cera decarnaúba e do tempo no Diâmetro dos pellets.

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Preparação dos comprimidos

Como um exemplo de formulação de comprimido, e não um limitador damatéria dessa invenção, foram preparados comprimidos com os pellets daforma como reivindicado. Outras formas farmacêuticas também forampreparadas com a finalidade de comparação com a matéria da presenteinvenção. As formulações estão exemplificadas na tabela 9.79,03 g de pellets (formulação E, Tab. 9) (395,16 mg desses pelletscorrespondem a 200 mg de cetoprofeno) foram colocados em um misturadorem V onde também foram acrescentados 1,34 g de estearato de magnésio e53,58 g de HPMC (Methocel® K4M premium). Os produtos foram misturadospor 15 min e depois levados ao funil da compressora (Compressora LAWES2000, 08-PSC MANU, São Bernardo do Campo, Brasil) onde os comprimidosbiconvexos oblongos foram produzidos com uma dureza média de 55 N e umpeso médio de 670 mg.

Em outro exemplo, foi preparado um granulado em leito fluidizado com49,39 % de HPMC (Methocel® K4M premium) e 50,61 % de cetoprofenoutilizando apenas água para promover a aglutinação. 33,90 g desse granuladoforam misturados com 79,03 g de pellets de cera de carnaúba (395,16 mg depellets correspondem a 200 mg de cetoprofeno), 25,73 g de Meíhocel® K4Mpremium e 1,34 g de estearato de magnésio. Como no exemplo anterior, oscomprimidos foram produzidos com dureza média de 55 N e agora com pesomédio de 700 mg. Esse comprimido possui 200 mg de cetoprofeno nos pelletsde cera de carnaúba e 100 mg na parte externa desses pellets.

As formas farmacêuticas de acordo com as formulações A1 B, C, D e Fforam preparadas a título de comparação com as formas farmacêuticas dapresente invenção. Para a preparação dos comprimidos da formulação A, B eC, foi preparado inicialmente um granulado via granulação úmida utilizando-seos constituintes da Tabela 9 referentes ao interior da partícula. Os granuladosforam secos e calibrados e, em seguida, foram misturados com oscomponentes referentes ao exterior da partícula (Tab. 9) e em seguidacompactados para a formação dos comprimidos. A diferença dos comprimidosdo lote A e B, se referem ao método de preparação do granulado. Naformulação A a granulação úmida foi realizada por vias convencionais (massaúmida) e na formulação B a granulação úmida foi realizada em leito fluidizadoutilizando-se apenas água como líquido aglutinante. As cápsulas, de acordocom a formulação D, foram preparadas apenas com os pellets de cera decarnaúba da presente invenção correspondentes a 200 mg de cetoprofeno. Porfim, os comprimidos matriciais preparados com cera de carnaúba micronizada(de acordo com a formulação F) foram fabricados misturando-se o fármacocom a cera e com o estearato de magnésio e, após a homogenização, amistura foi compactada diretamente em uma compressora.Tabela 9. Formulações farmacêuticas para a preparação de comprimidos ecápsulas.

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'Hidroxipropil metilcelulose (Methocela K4M premium);

"Não considerar as designações interior e exterior da partícula para esta formulação.

Tabela 10. Coeficientes de correlação linear das formulações A a F de acordocom a Tab. 9 e Fig. 5 após o período de 2 e 24 horas do ensaio de dissolução.

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Os comprimidos foram submetidos aos testes físico-químicos exigidospela quarta edição da Farmacopéia Brasileira (1988).

Teste de desintegração: Foram escolhidos, aleatoriamente, 6comprimidos. Em cada um dos seis tubos da cesta do desintegrador(Desintegrador de comprimidos, Série 301 AC, Nova Ética, Vagem GrandePaulista, Brasil) foi colocado um comprimido e, sobre ele, um disco. A água dobanho e da cuba (água de imersão -700 ml) foram mantidas a 37 0C ± 1°C.

Após acionado o aparelho desintegrador, foi observado e registrado o tempoem que todos os comprimidos sofreram completa desagregação (FarmacopéiaBrasileira, 1988). Os comprimidos se desintegraram em menos de 30segundos.

Teste de dissolução: O teste de dissolução para os comprimidos foirealizado assim como foi realizado para as cápsulas de gelatina dura. Os perfisde dissolução do cetoprofeno nos comprimidos não teve variação significativaem relação ao observado nas cápsulas.

Teste de friabilidade: Após o teste de friabilidade os comprimidos-apresentaram percas em relação a sua massa inicial inferiores a 1%, estandoem conformidade com a Farmacopéia Brasileira (1988).

Além dos testes de desintegração, dissolução e friabilidade, oscomprimidos foram testados em relação a variação do peso médio, umidade,espessura e uniformidade de conteúdo.

Claims (10)

1. Formas farmacêuticas para administração oral caracterizado porconter pellets de cera de carnaúba que possuem incorporado a sua matriz ofármaco cetoprofeno na proporção de até 60 % em relação a massa total dospellets, além de 15 a 50 % de um ou mais agentes hidrofílicos de alta massamolecular que formam uma camada viscosa de gel em volta dos pellets quandoentra em contato com o meio de dissolução, e podem ser ainda muco-adesivos, e ainda tal camada que envolve os pellets podem ser constituída poruma porção de cetoprofeno na proporção de até 50 % da massa de umaporção do agente hidrofílico sendo estes preparados na forma de um granuladoe misturado a outra porção restante do agente hidrofílico de tal forma que aporção referente ao granulado não ultrapasse 60 % da massa de todos osconstituintes que envolvem os pellets de cera de carnaúba, e, em adição, táisformas farmacêuticas permitem uma liberação linear do fármaco desde o inícioda liberação até um período de 24 horas sem apresentar o efeito inicial derápida liberação do fármaco.

2. Formas farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1,caracterizadas por ter pellets de cera de carnaúba contendo cetoprofeno comdiâmetro de cerca de 30 a 568 pm, preferivelmente .

3. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 e 2,caracterizadas por ter, preferivelmente, pellets de cera de carnaúba contendocetoprofeno com diâmetro de cerca de 150 a 280 μιτι.

4. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 3,caracterizadas por conter, preferivelmente, pellets de cera de carnaúba comconcentração do fármaco cetoprofeno de 27 a 60 % da massa total dos pellets.

5. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 4,caracterizadas por conter, preferivelmente, pellets de cera de carnaúba comconcentração do fármaco cetoprofeno preferivelmente de 50 a 60 % da massatotal dos pellets.

6. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 5,caracterizadas por ter de 50 a 300 mg do fármaco cetoprofeno.

7. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 6,caracterizadas por ter, preferivelvente, 150 a 250 mg do fármaco cetoprofeno.

8. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 7,caracterizadas por ter uma matriz em volta dos pellets de cera de carnaúbaconstituída principalmente por hidroxipropil metilcelulose com viscosidade de-3000 a 120000 cps, quitosana tiolada, carbóximetil celulose sódica, gomaxantana, ácido poliacrílico, derivados do polimetacrilato, carbopol,polietilenoglicol, poli ácido lático ou uma mistura destes.

9. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 8,caracterizadas por serem na forma de cápsulas de gelatina dura.

10. Formas farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 8,caracterizadas por serem na forma de comprimidos.