BRPI0802806B1 - uso de formulações do peptídeo angiotensina-(1-7) na preparação de um medicamento para tratar hiperalgesia - Google Patents
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Abstract
uso do peptídeo angiotensina-(1-7), seus análogos, agonistas ou derivados para o tratamento de condições dolorosas. a presente invenção diz respeito ao uso do peptídeo angiotensina-(1-7) ou seus análogos para o tratamento de condições dolorosas em mamíferos. a presente invenção revela ainda o mecanismo de ação envolvido na ação antinoceptiva periférica em mamíferos, mecanismo este baseado no envolvimento da via l-arginina/no/gmp~ c~/k^ +^~ atp~.
Description
“USO DE FORMULAÇÕES DO PEPTÍDEO ANGIOTENSINA-(1-7) NA
PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR HIPERALGESIA”
A presente invenção diz respeito ao uso do peptídeo angiotensina-(1-7) ou seus análogos para o tratamento de condições dolorosas em mamíferos. A invenção revela ainda o mecanismo de ação envolvido na ação antinoceptiva periférica em mamíferos, mecanismo este baseado no envolvimento da via Larginina/NO/GMPc/K+ ATP.
A visão clássica do SRA circulante pressupõe a formação de angiotensinogênio pelo fígado e a produção de renina pelo aparelho justaglomerular. Essas duas substâncias são liberadas na corrente sangüínea, onde o angiotensinogênio será hidrolisado pela renina, formando o decapeptídeo angiotensina I (Ang I), o qual, principalmente na circulação pulmonar, dá origem a angiotensina II (Ang II) pela ação da enzima conversora de angiotensina. Ela exercerá, então, suas ações em órgãos alvos distantes do sítio de liberação (SANTOS, R.A, CAMPAGNOLE-SANTOS, M.J., ANDRADE, S.P, (2000) Angiotensin-(1-7): an update. Regul Pept. 28;91(1-3):45-62). Até o início da década de 80, a Ang II era considerada o único produto biologicamente ativo do SRA (DIZAU, D.V. (1988) Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. Circulation 77: 4-13). Entretanto, observações subseqüentes indicam que importantes ações periféricas e centrais do SRA podem ser mediadas por seqüências menores de peptídeos angiotensinérgicos, incluindo as angiotensinas-III e IV (Ang III e Ang IV) e a angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]. A Ang-(1-7) exerce seus efeitos por meio da interação com o receptor Mas (SANTOS, R.A.S.; SIMOES E SILVA, AC, WALTHER, T. (2003) Angiotensin-(1-7) is na endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc. Natl Acad. Sci USA 100: 82588263).
Dentre os agonistas do receptor Mas, destaca-se o AVE 0991, o primeiro composto sintético fisiologicamente tolerável que mimetiza as ações da Ang-(1-7) sobre vasos, rins e coração (SANTOS, R.A.S & FERREIRA, A.J (2006) Pharmacological Effects of AVE 0991,a Nonpeptide Angiotensin-(1-7) Receptor Agonist. Cardiovascular Drug Reviews Vol. 24, No. 3-4, pp. 239-246).
A dor pode ser definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, subjetiva, que assume diferentes expressões como função de múltiplos fatores relacionados tanto às características do evento nocivo quanto às circunstâncias em que ela ocorre (LIMA, D.; ALMEIDA, A. (2002) The medullary dorsal reticular nucleus as a pronociceptive centre of the pain control system. Prog.
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Neurobiol. 66(2): 81-108). Apesar da sensação dolorosa ser indispensável à preservação tecidual e à sobrevivência do indivíduo, existem várias situações em que a intervenção farmacológica se torna necessária, por exemplo, no caso da dor inflamatória, presente em pacientes no quadro pós-cirúrgico ou pós-trauma, ou mesmo em indivíduos com doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatóide, e ainda nos casos de dor neuropática, proveniente de lesões neuroniais, ou de dor espontânea, em que não existe um motivo aparente (CLIFFORD, J.; WOOLF, M.D. (2004) Moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann. Intern. Med. 140:441-451).
Na década de 80 surgiram evidências mais diretas que a hipertensão crônica ou aguda era acompanhada por analgesia. No estudo de NARANJO & FUENTES (1985), ratos com hipertensão experimental renal ou no modelo DOCA-salt apresentaram hipoalgesia passível de reversão com naloxona. Além disso, esta hipoalgesia apresenta-se diretamente ligada à elevação da pressão, já que a normalização da mesma elimina o comportamento antinociceptivo (NARANJO, J. R.; FUENTES, J. A. (1985) Association between hypoalgesia and hypertension in rats after sort-term isolation. Neuropharmacology 24: 167-171). Entretanto, a principal evidência de que hipertensão e hipoalgesia estão associadas é o alto limiar à estimulação elétrica na polpa dentária, encontrado em pacientes não tratados com quadro de hipertensão espontânea (ZAMIR, N.; MAIXNER W. (1986) The relationship between cardiovascular and pain regulatory systems. Ann. N. Y. Acad. Sei. 467: 371 384).
Sabendo-se da extrema importância do Sistema Renina Angiotensina (SRA) no controle da homeostase cardiovascular e que disfunções deste sistema podem levar à hipertensão, começou-se a acreditar que o mesmo poderia ter importante papel na analgesia, onde a elevação dos níveis de Ang-ll poderia promover alterações nos níveis de peptídeos envolvidos no processamento da dor (IRVINE J.; WHITE J. M.; HEAD R.J. (1995). The renin angiotensin system and nociception in spontaneously hypertensive rats. Life Sciences 56 (13): 1073-1078).
IRVINE et al (1995) verificaram que a hipoalgesia de animais SHR (Spontaneous Hypertensive Rats), detectada com as técnicas de retirada da cauda e placa quente, desaparece durante o tratamento com captopril e losartan, mas não com hidralasina, indicando que essa alteração na sensibilidade dolorosa não é proveniente de uma simples elevação na pressão arterial e envolve participação do SRA e receptores AT1. Posteriormente, o peptídeo Ang II, ao ser injetado por via intratecal
3/15 em ratos, induziu antinocicepção no teste de retirada da cauda (IRVINE J.; WHITE J. M.; HEAD R.J. (1995). The renin angiotensin system and nociception in spontaneously hypertensive rats. Life Sciences 56 (13): 1073-1078). O efeito antinociceptivo era revertido nos animais pré-tratados com losartan, salarasina e naloxona, mas não nos tratados com hidralasina, destacando a participação de receptores angiotensinérgicos, AT| principalmente, na liberação de peptídeos opióides (TOMA N.; SGAMBATO, V.; COUTURE, R. (1997) Effect of angiotensin II on a spinal nociceptive reflex in the rat: receptor and mechanism of action. Life Sei. 61: 503-13).
Em outro estudo, PRADO et al. (2003) demonstraram a antinocicepção induzida pela injeção de peptídeos do SRA, incluindo Ang I, Ang II e Ang III, em áreas específicas da substância cinzenta periaquedutal (PAG), sendo o efeito antinociceptivo revertido por saralasina (PRADO, W.A.; PELEGRINI-DA-SILVA A„ MARTINS A.R. (2003) Microinjection of renin-angiotensin system peptides in discrete sites within the rat periaqueductal gray matter elicits antinociception. Brain Res. 972: 207-215). O mesmo grupo de pesquisadores verificou, posteriormente, que além do efeito antinociceptivo induzido pela injeção destes peptídeos na PAG, existe, na mesma área, a participação da Ang II endógena no controle tônico da nocicepção em ratos mediada por receptores A^ e AT2 (PELEGRINI-DA-SILVA A.; MARTINS A.R.; PRADO, W.A. (2005) A new role for the renin-angiotensin system in the rat periaqueductal gray matter: angiotensin receptor-mediated modulation of nociception. Neuroscience 132: 453-463).
DUARTE & FERREIRA (1992) mostraram que a analgesia induzida pela injeção intracerebroventricular de carbacoi foi inibida pela administração de um inibidor da NOS (L-NIO) e pelo azul de metileno (DUARTE, I. D.; FERREIRA, S. H. (1992) The molecular mechanism of central analgesia induced by morphine or carbachol and the L-arginine-nitric oxide-cGMP pathway. Eur J Pharmacol. 221(1):171-4).
ZHUO et al. (1993) demonstraram que o efeito analgésico da injeção intratecal de drogas muscarínicas é diretamente dependente da produção de NO e GMPC (ZHUO, H.; FUNG, S.J.; BARNES, C.D. (1993) Opioid action on spinal cord reflexes due to dorsolateral pontine tegmentum stimulation. Neuropharmacol. 32(7): 621-31).
Em experimentos realizados pelos pesquisadores da presente invenção, as sulfoniluréias tolbutamida e glibenclamida reverteram, de forma dose-dependente, o efeito antinociceptivo periférico induzido pelo NPS e DbGMPc (SOARES, A.C.; DUARTE, I.D.G. (2001) Dibutyryl-cyclic GMP induces peripheral antinociception via activation of ATP-sensitive K+ channels int the PGE2-induced hyperalgesic paw.
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British J. Pharmacol. 134: 127-31). Essas drogas bloqueiam especificamente canais para potássio sensíveis ao ATP (K+ATp)> não apresentando efeito sobre canais para potássio ativados por cálcio ou dependentes de voltagem (AMOROSO, S.; SHMIDANTOMARCHI, H.; FOSSET, M.; LAZDUNSKI, M. (1990) Glucose, sulfonyureas, and neurotransmitter release: role of ATP-sensitive K+ chanels. Science 247: 852-854). No sistema nervoso e em outros tecidos, o NO age como segundo mensageiro com capacidade de difundir-se através das membranas celulares, sendo um ativador da enzima guanililciclase solúvel, levando ao aumento dos níveis de GMPc intracelular. A elevação dos níveis de GMPc, pode ativar diferentes tipos de canais de K+ em diferentes tipos de tecidos (KUBO, Μ.; NKAYA, Y. MATSUOKA, S.; SAIKO, K.; KURODA, Y. (1994) Atrial natriuretic fator and isosorbide dinitrate modulate the gating of ATP sensitive K channels in cultured vascular smooth cells. Cir. Res. 74: 470-476). A demonstração de que a antinocicepção periférica induzida pelo nitroprussiato de sódio de DbGMP ocorre pela ativação de K+ATp estabeleceu a ligação entre a via Larginina/NO/GMPc/K+ ATp (SOARES, A.C; DUARTE, I.D.G. (2001) Dibutyryl-cyclic GMP induces peripherical antinociception via activation of ATP-sensitive K+ channels in the PGE2-induced hyperalgesic paw. British Journal Pharmacology . 134:127-131).
A ação antinociceptiva de várias substâncias também parece estar relacionada com a ativação de canais para potássio sensíveis ao ATP. A administração de sulfoniluréias antagonizou o efeito antinociceptivo central induzido pela morfina em ratos (WILD, K.D.; VANDERAH, T.; MOSBERG, H.I.; PORRECA, F. (1991) Opioid delta receptor subtypes are associated with different potassium channels. Eur. J. Pharmacol. 193(1): 135-6).
Os resultados da presente invenção mostraram que a Ang-(1-7), um fragmento ativo do SRA, é capaz de produzir antinocicepção periférica, de maneira dosedependente, sobre a hiperalgesia produzida pela PGE2.
Segundo FERREIRA (1972), uma única injeção de PGE2 é capaz de sensibilizar nociceptores a estímulos mecânicos e químicos. A utilização da PGE2 como indutor de hiperalgesia apresenta, sobre outros modelos de hiperalgesia, como por exemplo, a carragenina, a vantagem de eliminar a possibilidade de que os efeitos periféricos do analgésico testado resultem de um bloqueio da liberação ou ação de mediadores produzidos durante o processo inflamatório (FERREIRA, S.H. (1972) Prostaglandins, aspirin-like drugs and analgesia. Nature New Biol. 204: 200-203). Verificou-se, também, que o pico da ação antinociceptiva da Ang-(1-7) ocorre dez minutos após a sua injeção e que o efeito tem duração de aproximadamente 20
5/15 minutos, o que era esperado visto que os peptídeos são altamente sensíveis a peptidases e, por isso, são rapidamente degradados nos tecidos (GANTE, J. (1994) Peptidomimetics-Tailored Enzyme Inhibitors Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33: 16991720).
A possibilidade de um efeito local para a Ang-(1-7) foi confirmada pelos pesquisadores da presente invenção, uma vez que foi descoberta que a administração do peptídeo na pata esquerda não alterou a hiperalgesia avaliada na pata contralateral. Em nossos experimentos, a PGE2 foi administrada nas duas patas traseiras e verificamos que a dose de 4 μ9, responsável pela reversão total da hiperalgesia produzida pela PGE2, não causou efeito não local.
O A-779 foi descrito como antagonista específico para as ações da Ang-(1-7) por SANTOS et al. (1994). Neste trabalho, o A-779 bloqueou o efeito antidiurético da Ang-(1-7), bem como as alterações na pressão arterial, provocadas pela injeção do heptapeptídeo no bulbo dorsomedial e ventrolateral; antagonistas dos receptores AT, e AT2, não foram capazes de bloquear tais ações da Ang-(1-7). Por outro lado, o A779 não foi capaz de inibir o efeito pressor, dipsinogênico e miotrófico da Ang II. Além disso, o A-779 não alterou o efeito antidiurético da vasopressina ou os eventos contrateis causados pela administração de Ang III, bradicinina ou substância P no rato de íleo isolado. Estudos com a técnica de binding vieram a dar suporte a estes resultados, indicando que o A-779 é um antagonista potente e seletivo (SANTOS, R.A.S.; CANAPGNOLE-SANTOS, M.J. (1994) Central and peripheral actions of angiotensin-(1-7). Braz. J. Med. Biol. Res. 27: 1033-47).
Com a caracterização do MasR e definição da Ang(1-7) como o seu ligante endógeno, foi confirmado que o A-779 é o bloqueador específico para o MasR (SANTOS, R.A.S.; SIMÕES E SILVA, A.C. WALTHER, T. (2003) Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc. Natl Acad. Sei USA 100: 8258-8263). Os resultados apresentados na presente invenção apontam para a presença desse receptor nos terminais periféricos dos neurônios sensoriais, posto que o A-779 reverteu totalmente o efeito antinociceptivo da Ang-(1-7). Dessa forma, acredita-se que os outros receptores angiotensinérgicos não estejam envolvidos e o MasR seria o principal responsável na ação antinociceptiva da Ang-(17). Ao ser administrado isoladamente, o A-779 (8 pg/pata) não apresenta efeito hiperalgésico ou antinociceptivo.
No sistema nervoso e em outros tecidos, o NO age como um segundo mensageiro com capacidade de difundir-se através das membranas celulares, sendo
6/15 um ativador da enzima guanililciclase solúvel, levando ao aumento dos níveis de GMPc intracelular. O óxido nítrico, elevando os níveis de GMPc, pode ativar diferentes tipos de canais de K+ em diferentes tipos de tecidos (KUBO, Μ.; NKAYA, Y. MATSUOKA, S.; SAITO, K.; KURODA, Y. (1994) Atrial natriuretic fator and isosorbide dinitrate modulcate the gating of ATP sensitive K channels in cultured vascular smooth cells. Cir. Res. 74: 470-476). A demonstração de que a antinocicepção periférica induzida pelo nitroprussiato de sódio de DbGMP ocorre pela ativação de K+ATp estabeleceu a ligação entre a via L-arginina/NO/GMPc/K+ATp (SOARES, A.C.; DUARTE, I.D.G. (2001) Dibutyryl-cyclic GMP induces peripheral antinociception via activation of ATP-sensitive K+ channels in the PGE2-induced hyperalgesic paw. British J. Pharmacol. 134: 127-31).
As ações da Ang-(1-7) têm se mostrado estreitamente relacionadas à liberação de NO. Vários trabalhos, por exemplo, verificaram, através da utilização de inibidores da NOs (L-NOarg e o L-NAME), a participação NO na ação vasodilatadora dependente do endotélio exercida pela Ang(1-7) (BROSNIHAN, K.B. (1998) Effect of the angiotensin-(1-7) peptide on nitric oxide release. Am. J. Cardiol. 82(10A): 17S-19S).
O envolvimento da via L-arginina/NO/GMPc/ K+atp na antinocicepção vem sendo demonstrado em vários trabalhos. Estudos realizados no laboratório dos pesquisadores da presente invenção constataram o envolvimento dessa via na antinocicepção periférica induzida por algumas substâncias, como: o agonista delta opióide SNC80 (PACHECO, D. F.; DUARTE, I. D. (2005) Delta-opioid receptor agonist SNC80 induces peripheral antinociception via activation of ATP-sensitive K+ channels. Eur J Pharmacol. 512(1): 23-8); a bremazocina, um agonista kappa opióide (AMARANTE, L.H.; DUARTE, I.D. (2002) The kappa-opioid agonist (+/-)-bremazocine elicits peripheral antinociception by activation of the L-arginine/nitric oxide/cyclic GMP pathway. Eur. J. Pharmacol. 454(1): 19-23); do antiinflamatório não esteroidal diclofenaco (ALVES, D.P; DUARTE, I.D. (2002) Involvement of ATP-sensitive K(+) channels in the peripheral antinociceptive effect induced by dipyrone. Eur. J. Pharmacol. 444 (1-2): 47-52).
Na presente invenção revela-se a participação da referida via na antinocicepção mediada por Ang-(1-7), a partir da inibição da NOs (L-NOarg), da guanilato ciclase (ODQ) e dos K+ ATP (glibenclamida).
Os bloqueadores da NOs sintase, como o L-NAME, o L-NOarg e o L-NMMA, são amplamente utilizados como ferramenta farmacológica para o estudo das ações desta enzima na analgesia. Entretanto, DUARTE & FERREIRA demonstraram que o
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L-NAME possui sérias limitações enquanto inibidor específico da via Larginina/NO/GMPc, pois apresenta efeito antinociceptivo, ao ser administrado isoladamente, por ser um estimulador da mesma via (DUARTE, I. D.; FERREIRA, S. H. (1992)The molecular mechanism of central analgesia induced by morphine or carbachol and the L-arginine-nitric oxide-cGMP pathway. Eur J Pharmacol. 221 (1):1714).
Dessa forma, o L-NAME pode ser considerado um fármaco inadequado para o estudo da analgesia, podendo ocasionar erros na interpretação dos resultados. Nessa intenção, verificamos a participação da NOs na analgesia induzida por Ang-(1-7) utilizando o L-NOarg.
O ODQ é um inibidor específico da guanililciclase solúvel sintetizado por sem atividade sobre guanililciclase de membrana ou sobre adenililciclase. Não apresenta efeitos sobre a isoformas da NOs, nem sobre o NO (GARTHWAITE, J.; SOUTHAM,
E. ; BOULTON, C. L.; NIELSEN, E. B.; SCHMIDT, K,; MAYER, B. (1995) Potent and selective inhibition of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase by 1H-[1,2,4]oxadazolo[4,3a]quinoxalin-1-one. Am. Soc. Pharmacol. Exp. Ther. 48: 184-188). Duas outras substâncias são freqüentemente empregadas como ferramentas farmacológicas para a inibição da gualinilciclase solúvel: o LY- 83583 e o azul de metileno. Já o azul de metileno é, atualmente, considerado um fraco inibidor da guanililciclase solúvel, mais eficiente na liberação de ânions superóxido e inibição da NOs (MAYER, B.; BRUNNER, F.; SCHIMIDT, K. (1993) Inhibition of nitric oxide synthesis by methylene blue. Biochem. Parmacol. 45: 2547-2549). Portanto, o ODQ é considerado, dentre as referidas substâncias, a melhor ferramenta farmacológica para o estudo das ações da guanililciclase solúvel. Nessa perspectiva, alguns estudos têm utilizado o ODQ na investigação das ações da NOs sobre a analgesia (BRITO, G.A.; SACHS, D.; CUNHA,
F. Q.; VALE, M.L.; LOTUFO, C.M.; FERREIRA, S.H.; RIBEIRO, R.A.(2006) Peripheral antinociceptive effect of pertussis toxin: activation of the arginine/NO/cGMP/PKG/ATPsensitive K channel pathway).
Os resultados da presente invenção demonstraram que a sulfoniluréia glibenclamida reverteu, de forma dose-dependente, o efeito antinociceptivo periférico induzido pela Ang-(1-7) ao ser injetada cinco minutos antes desses agentes. Além disso, a referida substância não causou nenhum efeito hiperalgésico ou antinociceptivo quando administrada isoladamente. A sensibilidade às sulfoniluréias é comumente utilizada para caracterizar os K+ ATP (BABENCO, A.P.; AGUILAR-BRYAN,
L.; BRYAN, J. (1998) A view of Sur/KIR 6.X ATP channels. Annu. Rev. Physiol. 60:
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667-687). Essas drogas bloqueiam especificamente estes canais, sem apresentar efeito em canais para potássio ativados por cálcio ou dependentes de voltagem (EDWARDS, G.; WESTON, A. H. (1993) The pharmacology of ATP-sensitive potassium channels. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 33: 597-637). A reversão do efeito nociceptivo mediante a administração intraplantar de glibenclamida indica a participação de K+ ATp na ação antinociceptiva da Ang-(1-7).
Os resultados mostrados na presente invenção estão de acordo com a literatura que evidencia a ação antinociceptiva de várias substâncias, relacionada com a ativação de K+ ATP. A administração de sulfoniluréias antagonizou o efeito antinociceptivo central (WILD, K.D.; VANDERAH, T; MOSBERG, H.I.; PORRECA, F. (1991) Opioid delta receptor subtypes are associated with different potassiem channels. Eur. J. Pharmacol. 193(1): 135-6) e periférico, (RODRIGUES, A R. A.; DUARTE I.D.G. (2000) The peripheral antinociceptive effect induced by morphine is associated with ATP-sensitive K+ channels. Brit. J. of Pharmacol. 129: 110-14), induzido pela morfina; o efeito antinociceptivo periférico induzido pelo NPS e DbGMPc (SOARES, A.C.; DUARTE, I.D.G. (2001) Dibutyryl-cyclic GMP induces peripheral antinociception via activation of ATP-sensitive K+ channels int the PGE2-induced hyperalgesic paw. British J. Pharmacol. 134: 127-31); a ação antinociceptiva central do agonista R-PIA do receptor Ai de adenosina (OCANA, M.; BAEYENS, J.M. (1994) Role of ATP-sensitive K+ channels in antinociception induced by R-PIA, an adenosine A1 receptor agonist. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacolol. 350: 57-62); a ação antinociceptiva induzida pela prolactina (SHEWADE, D.G.; RAMASWAMY, S. (1995) Prolactin induced analgesia is dependent on ATP sensitive potassium channels. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 22(9): 635-636); o efeito antinociceptivo central de vários agonistas do receptor 5-HT-ia de serotonina (8-OH-DPAT, buspirona, lesopitron e tandospirona).
Vários trabalhos evidenciam a participação do sistema opióide na hipoalgesia mediada pelo SRA. Foi demonstrado que a injeção intracerebroventricular de Ang-ll, bem como a analgesia por estresse eram bloqueadas por salarasina, um antagonista de receptores para angiotensina, e naloxona, evidenciando a participação do sistema opioidérgico (HAULICA, I.; NEAMTU C.; STRATONE, A.; PETRESCU, G.; BRANISTEANUY, D.; SALTINEANU S. (1986). Evidence for the involvement of cerebral renin-angiotensin system (RAS) in stress analgesia. Pain 27: 237-45).
O estudo realizado por RAGHAVENDRA et al. (1999) mostra que a injeção intratecal de Ang II produz analgesia passível de reversão com o uso e losartan ou naloxona (RAGHAVENDRA V.; CHOPRA K.; KULKARNI S. K. (1999) Brain renin
9/15 angiotensin system (RSA) in stress-induced analgesia and impaired retention. Peptides 20: 335-342). Além disso, foi verificado por TOMA (1997) que a injeção intratecal de Ang-ll inibe a transmissão do estímulo térmico através de um mecanismo que envolve receptores AT e peptídeos opióides, posto que o efeito analgésico foi revertido por naloxona e losartan (TOMA N.; SGAMBATO, V.; COUTURE, R. (1997) Effect of angiotensin II on a spinal nociceptive reflex in the rat: receptor and mechanism of action. Life Sei. 61: 503-13). Entretanto, nos resultados da presente invenção não encontramos evidências a respeito da participação do sistema de opióides endógenos no efeito antinociceptivo periférico induzido por Ang-(1-7), uma vez que a administração de intraplantar de naloxona, um antagonista de receptores opióides, em uma dose utilizada normalmente em nosso laboratório para reverter a antinocepção periférica induzida pela morfina (RODRIGUES, A R. A.; DUARTE I.D.G. (2000) The peripheral antinociceptive effect induced by morphine is associated with ATP-sensitive K+ channels. Brit. J. of Pharmacol. 129: 110-14), não antagonizou o efeito antinociceptivo do heptapetídeo estudado.
Na patente WO03039434A2 (WO03039434A3), Millán, Dos Santos et. al. (2003) desenvolveram uma invenção na qual relata a caracterização do processo de preparação de formulações do peptídeo Angiotensina-(1-7) e seus análogos, agonistas e antagonistas usando as ciclodextrinas, seus derivados, lipossomas e os polímeros biodegradáveis e/ou misturas desses sistemas e/ou dos produtos derivados, que podem ser utilizados no tratamento de diversas patologias como hipertensão arterial, outras doenças cardiovasculares e suas complicações, feridas, queimaduras, eritemas, tumores, diabetes melitus dentre outras.
A patente de número WO06128266A2 (WO06128266A3), Dos Reis, Millán et. al. (2006) apresenta uma invenção que caracteriza-se pela composição farmacêutica do peptídeo Angiotensina-(1-7) e seus análogos, agonistas e antagonistas para uso no controle de funções do sistema reprodutivo.
Já o documento de patente W003072059A2 (W003072059A3), Tallant, Gallagher, Ferrario (2003) descreve uma tecnologia que faz uso do peptídeo Angiotensina-(1-7) e seus agonistas como uma terapia anti-câncer.
O ponto principal da presente invenção é a demonstração, pela primeira vez, que Ang-(1-7) apresenta efeito antinociceptivo e a principal via envolvida nesta ação é L-arginina/NO/GMPc. Esta invenção contribui com a ampliação do conceito sobre o SRA, indicando que a Ang-(1-7), bem como o SRA, podem estar envolvidos no controle da sensibilidade dolorosa. Além disso, a descoberta abre perspectivas para a
10/15 criação de uma nova classe de drogas analgésicas angiotensinérgicas, sem os efeitos colaterais próprios dos analgésicos opióides ou dos antiinflamatórios não esteroidais.
A presente invenção pode ser mais claramente explicada, de forma não-restrita ou limitante, através dos exemplos a seguir:
EXEMPLO 01: Animais de experimentação, drogas e solventes
Foram utilizados ratos da linhagem Wistar, machos, pesando entre 180 e 250 gramas, provenientes do Centro de Bioterismo do Instituto de Ciências Biológicas da UFMG (Cebio-ICB/UFMG). Esses animais foram mantidos em caixas plásticas com forragem, tendo livre acesso à ração e à água. No dia anterior a realização dos experimentos, os animais eram levados a uma sala termicamente controlada (23 a 25 °C) e com ciclo claro-escuro de 12 horas, para ambientalização. Todos os experimentos foram realizados no período da manhã, na fase clara. As drogas e os solventes utilizados foram:
A. Prostaglandina E2 (PGE2, Calbiochem, EUA). Mantida, “no freezer”, em solução-estoque, dissolvida em etanol, na concentração de 1 mg/ml. Imediatamente antes das injeções, a solução de PGE2 era diluída em salina fisiológica estéril e mantida a baixa temperatura em uma caixa de isopor com gelo.
B. Angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7), Bachem, Alemanha). Dissolvida em salina, estéril.
C. Angiotensina II (Ang-ll, Bachen, Alemanha). Dissolvida em salina, estéril.
D. A-779 (Bachen, Alemanha). Dissolvido em salina, estéril.
E. Naloxona (Nx, Sigma, EUA). Dissolvida em salina, estéril.
F. NG-Nitro-L-arginine (L-Noarg, RBI, EUA). Dissolvido em salina, estéril.
G. ODQ (Tocris, EUA). Mantido, “no freezer”, em solução estoque, dissolvido em DMSO, na concentração de 10 mg/ml. Imediatamente antes das injeções, a solução de ODQ era diluída em salina fisiológica e mantida em baixa temperatura em uma caixa de isopor com gelo.
H. Glibenclamida (Gli, Sigma, EUA). Dissolvida em solução de tween 85 a 2%
EXEMPLO 02: Administração de drogas
Todas as drogas foram administradas pela via subcutânea na superfície plantar da pata posterior do rato (via intraplantar). O volume de injeção foi de 0,05 ml para todas as drogas, exceto os agentes hiperalgésico e antinociceptivo que foram injetados num volume de 0,1 ml. Em todos os experimentos, foi utilizada a pata posterior direita dos animais, com exceção do protocolo utilizado para excluir a
11/15 possibilidade de que um efeito sistêmico do agente testado fosse responsável pelo efeito observado, para o qual ambas as patas traseiras foram utilizadas.
EXEMPLO 03: Teste Nociceptivo - Hiperalgesia da pata do rato
A medida da hiperalgesia foi realizada com a utilização do método de retirada da pata do rato submetida à compressão, descrito originalmente por RANDALL & SELITTO (1957). Esses autores desenvolveram uma técnica para medir a atividade antinociceptiva, baseada no princípio de que a inflamação aumenta a sensibilidade ao estímulo doloroso e que essa sensibilidade aumentada é susceptível à modificação por drogas. Para a realização das medidas de hiperalgesia, foi utilizado o aparelho algesimétrico da Ugo Basile (Itália).
Durante o teste, o animal foi cuidadosamente mantido em posição horizontal sobre a bancada, por uma das mãos do experimentador, enquanto a pata sob teste é apresentada, por sua superfície plantar, à parte compressora do aparelho. A parte compressora do aparelho consiste em duas superfícies, sendo uma plana, sobre a qual se apóia a pata do animal, e outra cônica, com uma área de 1,75 mm2 na extremidade, por meio da qual é aplicada uma pressão na superfície plantar do rato. A intensidade da pressão aplicada aumenta a uma taxa constante de 32 g/s, mediante o acionamento de um pedal pelo experimentador. Ao observar a resposta nociceptiva do animal, o experimentador desaciona o pedal, interrompendo, assim, o aumento da pressão imposta à pata, sendo que o último valor, que corresponde ao limiar nociceptivo, fica indicado na escala do aparelho e expresso em gramas.
O aprendizado para a medida do limiar nociceptivo na pata do rato, consiste no treinamento do experimentador para detectar o momento em que o animal percebe o estímulo doloroso e desenvolve uma reação. É considerada como resposta o instante inicial dessa reação. Nesse momento, observa-se um reflexo de retirada da pata e, eventualmente, o animal pode desenvolver uma fasciculação (sucessivas ondas de contração muscular, sensíveis ao tato através da pele do dorso). É importante ressaltar que o animal é ambientalizado ao aparelho no dia que antecede o teste. Na ambientalização submeter o animal é submetido a mesma situação que será vivenciada no dia do experimento. A pata do animal é apresentada ao aparelho várias vezes, até que o mesmo não manifeste mais uma reação de fuga. Esse procedimento é muito importante, pois permite uma melhor observação da resposta nociceptiva do animal, que durante o teste deve permanecer quieto, evitando que desenvolva uma reação aversiva simplesmente devido a situação estranha imposta a ele.
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EXEMPLO 04: Medida do limiar nociceptivo, hiperalgesia e antinocicepção
Como já exposto, o limiar nociceptivo é definido como a pressão, aplicada à pata do animal, em que o mesmo apresenta a resposta nociceptiva descrita anteriormente. Na maioria dos experimentos foi realizado o acompanhamento temporal do limiar nociceptivo dos animais em função da ação de diferentes drogas frente ao desafio hiperalgésico induzido por prostaglandina E2. Considerando hiperalgesia como a diminuição do limiar nociceptivo, sua intensidade foi avaliada, em alguns experimentos, pela diferença (Δ) do limiar nociceptivo medido na terceira hora após a injeção de PGE2 em relação àquele valor obtido no início do experimento, antes de qualquer injeção (zero hora). Na Figura 1 observa-se um exemplo do cálculo do Δ do limiar nociceptivo.
EXEMPLO 05: Esse exemplo descreve o efeito da Angiotensina (1-7) na hiperalgesia induzida pela administração intraplantar de diferentes doses de Prostaglandinas E2 (PGE2)
Na Figura 2, observa-se que a administração intraplantar de PGE2 (0,25; 0,5; 1 e 2 pg) induziu diminuição dose-dependente do limiar nociceptivo em relação ao grupo controle (etanol 2% em solução salina). Esse efeito hiperalgésico foi detectado apenas a partir da segunda hora, com intensidade máxima na terceira hora após a administração de PGE2. A dose de 2 pg foi capaz de produzir hiperalgesia de maior intensidade, tendo sido escolhida para os experimentos subseqüentes. A administração de Ang-(1-7) por via subcutânea intraplantar produziu antinocicepção de maneira dose-dependente (Figura 3), ou seja, doses crescentes de Ang-(1-7) foram capazes de reduzir de forma proporcional a hiperalgesia induzida por PGE2 (2 pg).
EXEMPLO 06: Efeito induzido pela administração intraplantar do antagonista do receptor Mas A-779 sobre a antinocicepção periférica induzida pela Ang-(1-7)
A Figura 4 mostra que doses crescentes do antagonista A-779 (2, 4 e 8 pg/pata) reverteram a antinocicepção induzida pela Ang-(1-7), na dose de 4 pg/pata. Além disso, observou-se que a maior dose, o A-779 é reverteu totalmente a ação antinociceptiva da Ang-(1-7), indicando a participação exclusiva do receptor angiotensinérgico Mas nesta resposta. O A-779 (8 pg) isoladamente, como apresentado nos controles, não apresenta efeito antinociceptivo ou hiperalgésico.
EXEMPLO 07: Avaliação da participação da via L-arginina/NO/GMPc/K+ ATP Na antinocicepção periférica induzida por Ang-(1-7)
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Nessa parte do estudo, foram realizados experimentos utilizando inibidores da NOs (L-NOarg) e da guanililciclase (ODQ), com o objetivo de avaliar a participação dessa via na antinocicepção induzida pela Ang-(1-7).
EXEMPLO 08: Efeito induzido pela administração de L-NOarg sobre o efeito antinociceptivo periférico induzido por Ang-(1-7)
Verifica-se, na Figura 5, a inibição dose-dependente da antinocicepção induzida por 4 gg de Ang-(1-7) pela da administração do L-NOarg (12, 18 e 24 gg). Este resultado indica que o NO é um importante mediador na atividade antinociceptiva da Ang-(1-7). Não foi verificada ação hiperalgésica ou nociceptiva do inibidor.
EXEMPLO 09: Efeito induzido pela administração de ODQ sobre a antinocicepção periférica induzida por Ang-(1-7)
O inibidor da guanil cliclase solúvel ODQ inibiu de forma dose dependente (25, 50 e 100 μρ) o efeito antinociceptivo induzido pela Ang-(1-7) 4 μ§, apontando para a atuação da via L-arginina/NO/GMPc (Figura 6). O ODQ não apresentou atividade hiperalgésica ou nociceptiva.
EXEMPLO 10: Efeito induzido pela administração da glibenclamida sobre a atividade antinociceptiva periférica da Ang-(1-7)
Na Figura 7, verifica-se que a glibenclamida, um bloqueador de canais para K+ sensíveis ao ATP, foi também reverteu o efeito antinociceptivo periférico induzido pela Ang-(1-7) na dose de 4 μς. A maior dose do inibidor produziu bloqueio completo e não apresentou efeito hiperalgésico ou antinociceptivo.
EXEMPLO 10: Efeito induzido pela administração do antagonista de receptores opióides naloxona sobre a antinocicepção induzida pela Ang-(1-7)
A administração intraplantar de naloxona, mesmo na dose de 100 μς, não induziu qualquer alteração na antinocicepção induzida pela Ang-(1-7) (Figura 8). Este resultado indica que os receptores opióides não estão envolvidos na antinocicepção induzida por Ang-(1-7), visto que a dose de 50 μς/ρβΐβ de naloxona é capaz de reverter a antinocicepção induzida por morfina na dose de 200 μς/ρβίθ..
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
FIGURA 01. Parâmetros utilizados para o cálculo do D do limiar nociceptivo: As duas colunas da esquerda se referem à medida do limiar de nocicepção expresso em gramas (g) antes da administração intraplantar (0 hora) de carragenina (Cg, 250 mg)
14/15 ou salina (Sal) e as duas colunas centrais três horas após essa administração (3a hora). As duas colunas da direita se referem às diferenças entre essas medidas (D do limiar nociceptivo).
FIGURA 02. Desenvolvimento temporal do efeito hiperalgesia induzida pela injeção intraplantar de diferentes doses PGE2. Cada símbolo representa a média + E.P.M. da medida do limiar nociceptivo expresso em gramas (g), referente a 5 animais. * indica significância estatística (P<0,05) em relação ao grupo controle (etanol 2% em solução salina).
FIGURA 03. Desenvolvimento temporal induzido pela administração intraplantar de diferentes doses de Ang-(1-7) sobre a hiperalgesia induzida por PGE2. Cada símbolo representa a média + E.P.M. da medida do limiar nociceptivo expresso em gramas (g), referente a cinco animais. * indica significância estatística (P<0,05) em relação ao grupo controle (PGE2 + Sal). Ang = Ang-(1-7).
FIGURA 04. Efeito induzido pela administração intraplantar de diferentes doses de A-779 sobre a antinocicepção periférica induzida por 4 pg/pata de Ang-(1-7). Cada barra representa a média + E.P.M. da medida do Δ do limiar nociceptivo expresso em gramas (g) da pata direita, referente a cinco animais. * e # indicam significância estatística (P<0,05) em relação aos grupos (PGE2+Sal+Sal) e [PGE2+Sal+Ang-(1-7)], respectivamente. Ang = Ang-(1-7).
FIGURA 05. Efeito induzido pela administração intraplantar de diferentes doses de L-NOarg sobre a antinocicepção periférica induzida por 4 pg/pata de Ang-(1-7). Cada barra representa a média + E.P.M. da medida do Δ do limiar nociceptivo expresso em gramas (g) da pata direita, referente a cinco animais. * e # indicam significância estatística (P<0,05) em relação aos grupos (PGE2+ Sal + Sal) e [PGE2+ Sal + Ang-(1-7)J, respectivamente. Ang = Ang-(1-7).
FIGURA 06. Efeito induzido pela administração intraplantar de diferentes doses de ODQ sobre a antinocicepção periférica induzida por 4 pg/pata de Ang-(1-7). Cada barra representa a média + E.P.M. da medida do Δ do limiar nociceptivo expresso em gramas (g) da pata direita, referente a cinco animais. * e # indicam significância estatística (P<0,05) em relação aos grupos (PGE2+ DMSO 20% + Sal) e [PGE2+ DMSO 20% + Ang-(1-7)], respectivamente. Ang = Ang-(1-7).
FIGURA 07. Efeito induzido pela administração intraplantar de diferentes doses de glibenclamida (Gli) sobre a antinocicepção periférica induzida por 4 pg/pata Ang-(17). Cada barra representa a média + E.P.M. da medida do Δ do limiar nociceptivo expresso em gramas (g) da pata direita, referente a cinco animais. * e # indicam
15/15 significância estatística (P<0,05) em relação aos grupos (PGE2 + Sal + Sal) e [PGE2 + Sal + Ang-(1-7)], respectivamente. Ang = Ang-(1-7).
FIGURA 08. Efeito induzido pela administração intraplantar de Nx sobre a antinocicepção periférica induzida por 4 pg/pata de Ang-(1-7). Cada barra representa a 5 média + E.P.M. da medida do Δ do limiar nociceptivo expresso em gramas (g) da pata direita, referente a cinco animais. * indica significância estatística (P<0,05) em relação ao grupo controle (PGE2+ Sal + Sal). Ang = Ang-(1-7).
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1. Uso de formulações do peptídeo angiotensina-(1-7), caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar hiperalgesia.
- 2. Uso de formulações do peptídeo angiotensina-(1-7), de acordo com a5 reivindicação 1, caracterizado pela hiperalgesia ser de origem nociceptiva periférica.
- 3. Uso de formulações de peptídeo angiotensina-(1-7), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizadas por serem administradas pelas vias oral, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou como dispositivos que possam ser implantados ou injetados.
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