BRPI0719398B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. É revelada uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, simultaneamente tendo estabilidade de armazenagem melhorada. Especificamente é revelada uma composição farmacêutica contendo (A) um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e (B) um polímero solúvel em água.PHARMACEUTICAL COMPOSITION. A pharmaceutical composition containing a compound represented by general formula (I) below or a pharmacologically acceptable salt thereof, simultaneously having improved storage stability, is disclosed. Specifically disclosed is a pharmaceutical composition containing (A) a compound represented by general formula (I) below or a pharmacologically acceptable salt thereof, and (B) a water-soluble polymer.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica tendo excelente estabilidade de armazenagem, que contém[001] The present invention relates to a pharmaceutical composition having excellent storage stability, which contains
[002] (A) um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e[002] (A) a compound represented by the following general formula (I): or a pharmacologically acceptable salt thereof, and
[003] (B) um polímero solúvel em água.[003] (B) a water-soluble polymer.
[004] O composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é conhecido como um composto tendo atividade de inibição de agregação de plaquetas (Documento de Patente 1 ou 2).[004] The compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known as a compound having platelet aggregation inhibition activity (Patent Document 1 or 2).
[005] Documentos de Patente 2, 3, 4, 5 e 6 exemplificam vários tipos de aditivos que podem ser usados em preparações contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e há uma linha que menciona hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, polivinilpirrolidona e/ou polietileno glicol como tais aditivos. Contudo, são meramente exemplificados como alguns dos muitos tipos de aditivos que podem ser usados, e não são especificamente usados em exemplos de preparação. Ademais, os Documentos de Patente anteriormente mencionados não descrevem nem ensinam que a estabilidade de armazenagem do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser melhorada pela inclusão de um polímero solúvel em água.[005] Patent documents 2, 3, 4, 5 and 6 exemplify various types of additives that can be used in preparations containing the compound represented by the previously mentioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and there is a line that mentions hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and/or polyethylene glycol as such additives. However, they are merely exemplified as some of the many types of additives that can be used, and are not specifically used in preparation examples. Furthermore, the aforementioned Patent Documents do not describe or teach that the storage stability of the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be improved by the inclusion of a water-soluble polymer.
[006] [Documento de Patente 1] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. Hei 6-41139 [Documento de Patente 2] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2002-145883 [Documento de Patente 3] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. Hei 10-310586 [Documento de Patente 4] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2003-246735 [Documento de Patente 5] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2004-51639 [Documento de Patente 6] Panfleto de Publicação Internacional WO 2004/098713[006] [Patent Document 1] Japanese Patent Application (Unexamined) No. Hei 6-41139 [Patent Document 2] Japanese Patent Application (Unexamined) No. 2002-145883 [Patent Document 3] Japanese Patent Application (Unexamined) No. Hei 10-310586 [Patent Document 4] Japanese Patent Application (Unexamined) No. 2003-246735 [Patent Document 5] Japanese Patent Application (Unexamined) No. 2004-51639 [Patent Document 6] International Publication Pamphlet WO 2004/098713
[007] Um objetivo da presente invenção é produzir uma composição farmacêutica tendo excelente estabilidade de armazenagem, que contém o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.[007] An object of the present invention is to produce a pharmaceutical composition having excellent storage stability, which contains the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[008] Como um resultado da condição de estudos extensivos para solucionar o problema anteriormente mencionados, os inventores da presente invenção verificaram que uma composição farmacêutica que contém o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode possuir excelente estabilidade de armazenagem pela inclusão de um polímero solúvel em água, conduzindo deste modo à completitude da presente invenção.[008] As a result of extensive studies to solve the aforementioned problem, the inventors of the present invention have found that a pharmaceutical composition containing the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can have excellent storage stability by the inclusion of a water-soluble polymer, thus leading to the completeness of the present invention.
[009] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo (A) o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e (B) um polímero solúvel em água (particularmente uma composição para profilaxia ou tratamento de trombose ou embolia), uso do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para a produção da composição farmacêutica (particularmente a composição para profilaxia ou tratamento de trombose ou embolia), e uma estratégia de profilaxia ou tratamento para uma doença (particularmente trombose ou embolia) na qual a composição farmacêutica contendo uma quantidade efetiva do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é administrada a um animal de sangue quente (particularmente um humano).[009] The present invention provides a pharmaceutical composition containing (A) the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a water-soluble polymer (particularly a composition for prophylaxis or treatment of thrombosis or embolism), use of the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of the pharmaceutical composition (particularly the composition for prophylaxis or treatment of thrombosis or embolism), and a prophylaxis or treatment strategy for a disease (particularly thrombosis or embolism) in which the pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal (particularly a human).
[0010] Isto é, a presente invenção é:[0010] That is, the present invention is:
[0011] (1) uma composição farmacêutica compreendendo: (A) um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; e (B) um polímero solúvel em água, preferivelmente, (2) a composição farmacêutica de acordo com (1), sendo que o polímero solúvel em água é hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-propil celulose ou polivinilpirrolidona, (3) a composição farmacêutica de acordo com (1), sendo que o polímero solúvel em água é hidróxi-propil-metil-celulose ou hidróxi-propilcelulose, (4) a composição farmacêutica de acordo com (1), sendo que o polímero solúvel em água é hidróxi-propil-celulose, (5) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (4), sendo que a quantidade do polímero solúvel em água formulada é 1,0 a 40,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica, (6) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (4), sendo que a quantidade do polímero solúvel em água formulada é 2,5 a 20,0 % em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica, (7) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (6), sendo que o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte fórmula (Ia): (8) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (7), sendo que a composição está na forma de pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas ou tabletes, e (9) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (7), sendo que a composição está na forma de tabletes.[0011] (1) a pharmaceutical composition comprising: (A) a compound represented by the following general formula (I): or a pharmacologically acceptable salt thereof; and (B) a water-soluble polymer, preferably, (2) the pharmaceutical composition according to (1), wherein the water-soluble polymer is hydroxy-propyl-methyl cellulose, hydroxy-propyl cellulose or polyvinylpyrrolidone, (3 ) the pharmaceutical composition according to (1), wherein the water-soluble polymer is hydroxy-propyl-methyl cellulose or hydroxy-propylcellulose, (4) the pharmaceutical composition according to (1), wherein the water-soluble polymer is water is hydroxypropyl cellulose, (5) the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), wherein the amount of the formulated water-soluble polymer is 1.0 to 40.0% by weight with With respect to the total amount of the pharmaceutical composition, (6) the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), wherein the amount of the formulated water-soluble polymer is 2.5 to 20.0% by weight with With respect to the total amount of the pharmaceutical composition, (7) the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), wherein the compound represented by general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound represented by the following formula (Ia): (8) the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), wherein the composition is in the form of powders, fine granules, granules, capsules or tablets, and (9) the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7) one from (1) to (7), the composition being in the form of tablets.
[0012] De acordo com a presente invenção, pode ser produzida uma composição farmacêutica tendo excelente estabilidade de armazenagem, que contém (A) o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e (B) um polímero solúvel em água.[0012] According to the present invention, a pharmaceutical composition having excellent storage stability can be produced, which contains (A) the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a polymer soluble in water.
[0013] A composição farmacêutica da presente invenção é, por exemplo, útil para o tratamento e/ou a profilaxia de trombose ou embolia (preferivelmente trombose) e semelhante (preferivelmente é uma droga para o tratamento e/ou a profilaxia de trombose).[0013] The pharmaceutical composition of the present invention is, for example, useful for the treatment and/or prophylaxis of thrombosis or embolism (preferably thrombosis) and the like (preferably it is a drug for the treatment and/or prophylaxis of thrombosis).
[0014] O composto representado pela seguinte fórmula geral (I): isto é, 2-acetóxi-5-(a-ciclo-propil-carbonil-2-fluoro-benzil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é o ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, é revelado em Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. Hei 6-41139 ou Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2002-145883, e é pode ser preparado adequadamente.[0014] The compound represented by the following general formula (I): that is, 2-acetoxy-5-(a-cyclo-propyl-carbonyl-2-fluoro-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine, or a salt pharmacologically acceptable thereof, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is disclosed in Japanese Patent Application (Unexamined) No. Hei 6-41139 or Japanese Patent Application (Unexamined) No. 2002-145883 , and it can be prepared properly.
[0015] Como o "sal farmacologicamente aceitável do mesmo" da presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, haloidratos tais como fluoridrato, cloridrato, bromidrato ou iodidrato; sais de ácido inorgânico tais como nitrato, sal de ácido perclórico, sulfato ou fosfato; sais de ácido alquil-inferior-sulfônico tais como metano-sulfonato, trifluoro-metano- sulfonato ou etano-sulfonato; sais de ácido aril-sulfônico tais como benzeno- sulfonato ou p-tolueno-sulfonato; sais de ácido orgânico tais como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartarato, oxalato ou maleato; ou sais de aminoácido tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutâmico ou sal de ácido aspártico. Os sais preferidos são haloidratos ou sais de ácido orgânico, mais preferivelmente cloridrato ou maleato, e muito mais preferivelmente cloridrato.[0015] As the "pharmacologically acceptable salt thereof" of the present invention, there may be mentioned, for example, halohydrates such as fluoride, hydrochloride, hydrobromide or iodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchloric acid salt, sulfate or phosphate; lower alkylsulfonic acid salts such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or ethanesulfonate; arylsulfonic acid salts such as benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate or maleate; or amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamic acid salt or aspartic acid salt. Preferred salts are halohydrates or organic acid salts, more preferably hydrochloride or maleate, and most preferably hydrochloride.
[0016] Como o "polímero solúvel em água" da presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como hidróxi-propil-metil-celulose, metil-celulose, hidróxi-propil-celulose ou sódio-carbóxi-metil-celulose; polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, copolímero de metacrilato de amino-alquila, polímero de carbóxi-vinila, poli(vinil-álcool) ou polietileno glicol; HA “Sankyo” (fabricado por Sankyo Co., Ltd.); goma arábica; ágar; gelatina; ou alginato de sódio. Destes, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose ou polivinilpirrolidona é preferivelmente usada, hidróxi-propil-metil-celulose ou hidróxi-propil-celulose é mais preferivelmente usada, e hidróxi-propil- celulose é muito mais preferivelmente usada. Na presente invenção, os polímeros solúveis em água anteriormente mencionados podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais tipos podem ser usados em combinação.[0016] As the "water-soluble polymer" of the present invention, there may be mentioned, for example, cellulose derivatives such as hydroxy-propyl-methyl-cellulose, methyl-cellulose, hydroxy-propyl-cellulose or sodium-carboxy-methyl-cellulose. cellulose; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, poly(vinyl alcohol) or polyethylene glycol; HA “Sankyo” (manufactured by Sankyo Co., Ltd.); gum arabic; agar; gelatin; or sodium alginate. Of these, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or polyvinylpyrrolidone is preferably used, hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose is more preferably used, and hydroxypropylcellulose is much more preferably used . In the present invention, the aforementioned water-soluble polymers can be used alone, or two or more types can be used in combination.
[0017] A composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente conter aditivos tais como cargas, lubrificantes, aglutinantes, emulsificadores, estabilizadores, agentes corretivos e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.[0017] The pharmaceutical composition of the present invention may additionally contain additives such as fillers, lubricants, binders, emulsifiers, stabilizers, corrective agents and/or pharmacologically acceptable diluents.
[0018] Como as "cargas" usadas, podem ser mencionadas por exemplo, cargas orgânicas incluindo derivados de açúcar tais como lactose, sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amido tais como amido de milho, amido de batata, α-amido ou dextrina; derivados de celulose tais como celulose cristalina; goma arábica; dextrano; ou pululana: ou cargas inorgânicas incluindo derivados de silicato tais como ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio ou aluminato metassilicato de magnésio; fosfatos tal como hidrogeno-fosfato de cálcio; carbonatos tal como carbonato de cálcio; ou sulfatos tal como sulfato de cálcio. Destas, uma ou mais cargas selecionadas de derivados de celulose e derivados de açúcar são preferivelmente usadas, uma ou mais cargas selecionadas de lactose, manitol e celulose cristalina são mais preferivelmente usadas, e lactose e/ou celulose cristalina são muito mais preferivelmente usadas.[0018] As the "fillers" used, for example, organic fillers including sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol can be mentioned; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or pullulan: or inorganic fillers including silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium aluminate metasilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate. Of these, one or more selected fillers of cellulose derivatives and sugar derivatives are preferably used, one or more selected fillers of lactose, mannitol and crystalline cellulose are more preferably used, and lactose and/or crystalline cellulose are most preferably used.
[0019] Como os "lubrificantes" usados, podem ser mencionados por exemplo, ácido esteárico; sais de metal de ácido esteárico tais como estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras tais como cera de abelha e espermacete; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; estearil-fumarato de sódio; ésteres de sacarose - ácido graxo; benzoato de sódio; D,L-leucina; lauril-sulfatos tal como lauril-sulfato de sódio ou lauril-sulfato de magnésio; silicatos tal como anidrido silícico ou silicato hidratado; ou os derivados de amido anteriormente mencionados. Destes, sais de metal de ácido esteárico são preferivelmente usados.[0019] As the "lubricants" used, there may be mentioned, for example, stearic acid; metal salts of stearic acid such as calcium stearate or magnesium stearate; baby powder; colloidal silica; waxes such as beeswax and spermaceti; Boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium stearyl fumarate; sucrose esters - fatty acid; sodium benzoate; D,L-leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicates such as silicic anhydride or hydrated silicate; or the aforementioned starch derivatives. Of these, metal salts of stearic acid are preferably used.
[0020] Como os "aglutinantes" usados, podem ser mencionados por exemplo, os mesmos compostos como as cargas anteriormente mencionadas.[0020] As the "binders" used, for example, the same compounds as the previously mentioned fillers can be mentioned.
[0021] Como os "emulsificadores" usados, podem ser mencionados por exemplo, argilas coloidais tal como bentonita ou goma de abelha; hidróxidos de metal tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicos tal como lauril-sulfato de sódio ou estearato de cálcio; tensoativos catiônicos tal como cloreto de benzalcônio; ou tensoativos não-iônicos tal como polioxietileno-alquil-éter, éster de polioxietileno-sorbitana-ácido graxo ou éster de sacarose-ácido graxo.[0021] As the "emulsifiers" used, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum can be mentioned; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or non-ionic surfactants such as polyoxyethylene-alkyl ether, polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid ester or sucrose-fatty acid ester.
[0022] Como os "estabilizadores" usados, podem ser mencionados por exemplo, ésteres de ácido para-óxi-benzóico tal como metil-parabeno ou propil-parabeno; alcoóis tal como cloro-butanol, benzil-álcool ou fenil-etil- álcool; cloreto de benzalcônio; fenóis tal como fenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético; ou ácido sórbico.[0022] As the "stabilizers" used, for example, para-oxy-benzoic acid esters such as methyl-paraben or propyl-paraben can be mentioned; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenyl ethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
[0023] Como os "agentes corretivos" usados, podem ser mencionados por exemplo, edulcorantes tal como sacarina sódica ou aspartame; acidulantes tal como ácido cítrico, ácido málico ou ácido tartárico; ou aromatizantes tal como mentol, limão ou laranja.[0023] As the "corrective agents" used, for example, sweeteners such as sodium saccharin or aspartame can be mentioned; acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid; or flavorings such as menthol, lemon or orange.
[0024] Embora não haja limitação particular em relação à quantidade do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo formulada na totalidade da composição farmacêutica, é preferível formular 1,0 a 30,0% em peso (preferivelmente 1,3 a 20,0% em peso) com respeito ao peso total da composição farmacêutica.[0024] Although there is no particular limitation regarding the amount of the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof formulated in the entire pharmaceutical composition, it is preferable to formulate 1.0 to 30.0% by weight ( preferably 1.3 to 20.0% by weight) with respect to the total weight of the pharmaceutical composition.
[0025] Embora não haja limitação particular com relação à quantidade de aditivos formulados na totalidade da composição farmacêutica, é preferível formular 1,0 a 40,0% em peso (preferivelmente 2,5 a 20,0% em peso) de polímeros solúveis em água, 10,0 a 93,5% em peso (preferivelmente 44,0 a 90,0% em peso) de cargas, 0,5 a 5,0% em peso (preferivelmente 0,5 a 3,0% em peso) de lubrificantes, e 0,0 a 15,0% em peso (preferivelmente 2,5 a 10,0% em peso) de aglutinantes com respeito ao peso total da composição farmacêutica.[0025] Although there is no particular limitation regarding the amount of additives formulated in the entire pharmaceutical composition, it is preferable to formulate 1.0 to 40.0% by weight (preferably 2.5 to 20.0% by weight) of soluble polymers in water, 10.0 to 93.5% by weight (preferably 44.0 to 90.0% by weight) fillers, 0.5 to 5.0% by weight (preferably 0.5 to 3.0% by weight) weight) of lubricants, and 0.0 to 15.0% by weight (preferably 2.5 to 10.0% by weight) of binders with respect to the total weight of the pharmaceutical composition.
[0026] A composição farmacêutica da presente invenção está preferivelmente na forma de dosagem sólida, e pode ser mencionado por exemplo, tabletes (incluindo tabletes sublinguais e tabletes que se desintegram dentro da boca), cápsulas (incluindo cápsulas e microcápsulas moles), grânulos, grânulos finos, pós, pílulas, mastigáveis ou comprimidos, preferivelmente pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas ou tabletes, e muito mais preferivelmente tabletes.[0026] The pharmaceutical composition of the present invention is preferably in solid dosage form, and may be mentioned for example, tablets (including sublingual tablets and tablets that disintegrate within the mouth), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, fine granules, powders, pills, chewables or tablets, preferably powders, fine granules, granules, capsules or tablets, and most preferably tablets.
[0027] Em relação aos métodos de produção para a preparação da presente invenção, pode ser usado um método geral descrito em publicações tal como “Powder Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al., Elservier Science Pub Co (December 1, 1993))”. Em particular, um método seco (por exemplo, um método de granulação a seco ou um método de compressão direta, preferivelmente um método de compressão direta) é preferível.[0027] Regarding production methods for preparing the present invention, a general method described in publications such as “Powder Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al., Elservier Science Pub Co (December 1, 1993) ))”. In particular, a dry method (for example, a dry granulation method or a direct compression method, preferably a direct compression method) is preferable.
[0028] O "método de compressão direta" é um método no qual pós de matéria-prima são diretamente submetidos à moldagem por compressão para produzir uma preparação.[0028] The "direct compression method" is a method in which raw material powders are directly subjected to compression molding to produce a preparation.
[0029] O "método de granulação a seco" é um método no qual uma preparação é produzida usando grânulos preparados por trituração e divisão por um método apropriado de um pedaço moldado por compressão ou folha de pós de matéria-prima. Estes métodos são descritos em publicações tais como “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)” e “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)”.[0029] The "dry granulation method" is a method in which a preparation is produced using granules prepared by crushing and dividing by an appropriate method a compression molded piece or sheet of raw material powders. These methods are described in publications such as “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)” and “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)”.
[0030] Granulação aqui usada significa uma operação de formar grânulos tendo uma forma quase uniforme e tamanho de uma matéria-prima na forma de pós, massa, solução, ou líquido fundido, e exemplos incluem granulação para formar um produto final tal como grânulos, pós ou grânulos finos, e granulação pra formar um produto intermediário para a produção de um tablete ou uma cápsula.[0030] Granulation used herein means an operation of forming granules having a nearly uniform shape and size from a raw material in the form of powders, mass, solution, or molten liquid, and examples include granulation to form a final product such as granules, fine powders or granules, and granulation to form an intermediate product for the production of a tablet or capsule.
[0031] O processo de moldagem por compressão é um processo no qual um produto de massa de pó de matéria-prima é formado pela aplicação de pressão no pó de matéria-prima usando força mecânica, e exemplos incluem máquinas rotativas de formação de tabletes (fabricadas por Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sugawara Seiki Co., Ltd. e semelhante), e granuladores a seco tais como compactador de rolo, um granulador de rolo, e um Chilsonator (fabricado por Freund Corporation, Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co., Ltd., Fuji Paudal Co., Ltd. e semelhante).[0031] The compression molding process is a process in which a raw material powder mass product is formed by applying pressure to the raw material powder using mechanical force, and examples include rotary tablet forming machines ( manufactured by Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sugawara Seiki Co., Ltd. and the like), and dry granulators such as a roller compactor, a roller granulator, and a Chilsonator (manufactured by Freund Corporation , Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co., Ltd., Fuji Paudal Co., Ltd. and the like).
[0032] O processo de trituração e divisão é um processo no qual o produto de massa formado no processo de moldagem por compressão é triturado por meio de uma faca ou um cortador em um tamanho apropriado, e exemplos de aparelhos usados incluem moinhos e seletores de tamanho de partícula tais como moinho de pó, Fitzmill, Fiore, e Co-mill (fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation e semelhante).[0032] The crushing and dividing process is a process in which the mass product formed in the compression molding process is crushed by means of a knife or cutter into an appropriate size, and examples of apparatus used include mills and selectors. particle size such as powder mill, Fitzmill, Fiore, and Co-mill (manufactured by Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation and the like).
[0033] O produto granulado assim obtido é submetido à regulação de tamanho de partícula de modo a ter um diâmetro de partícula desejado, e então uma preparação na forma de pós, grânulos finos ou grânulos é produzida. Estas preparações também podem ser produzidas como cápsulas por embalagem delas em uma cápsula, ou podem ser produzidas como tabletes por adição posterior de desintegrantes e/ou lubrificantes se necessários e submetendo-as à moldagem por compressão por uma máquina de formação de tabletes ou semelhante. As operações de misturação e granulação são ambas amplamente usadas no campo de técnicas de formulação, e aquelas pessoas experientes na técnica podem realizá-las apropriadamente. Em adição, tabletes podem ser produzidos com pelo menos uma camada de um revestimento de filme.[0033] The granulated product thus obtained is subjected to particle size regulation so as to have a desired particle diameter, and then a preparation in the form of powders, fine granules or granules is produced. These preparations can also be produced as capsules by packaging them in a capsule, or they can be produced as tablets by later adding disintegrants and/or lubricants if necessary and subjecting them to compression molding by a tablet forming machine or the like. Mixing and granulating operations are both widely used in the field of formulation techniques, and those skilled in the art can perform them appropriately. In addition, tablets can be produced with at least one layer of a film coating.
[0034] Revestimento é conduzido pelo uso de uma máquina de revestimento de filme por exemplo, e como o agente base de revestimento de filme, pode ser mencionado por exemplo, agentes base de revestimento de açúcar, agentes base de revestimento de filme solúvel em água, agentes base de revestimento de filme entérico ou agentes base de revestimento de filme de liberação prolongada.[0034] Coating is conducted by the use of a film coating machine for example, and as the film coating base agent, there may be mentioned, for example, sugar base coating agents, water-soluble film coating base agents. , enteric film coating base agents or extended release film coating base agents.
[0035] Como os agentes base de revestimento de açúcar, sacarose é usada, e pode ser usada em combinação com um ou mais selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona e pululana.[0035] As the base sugar coating agents, sucrose is used, and can be used in combination with one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone and pullulan.
[0036] Como os agentes base de revestimento de filme solúvel em água, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, metil-hidróxi-etil-celulose e sódio-carbóxi-metil-celulose; polímeros sintéticos tais como poli(vinil-acetal-dietil-amino-acetato), copolímero de metacrilato de amino-alquila e polivinilpirrolidona; e polissacarídeos tal como pululana.[0036] As the base water-soluble film coating agents, there may be mentioned, for example, cellulose derivatives such as hydroxy-propyl cellulose, hydroxy-propyl-methyl cellulose, hydroxy-ethyl cellulose, methyl hydroxy- ethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; synthetic polymers such as poly(vinyl acetal-diethyl-amino-acetate), amino-alkyl methacrylate copolymer and polyvinylpyrrolidone; and polysaccharides such as pullulan.
[0037] Como os agentes base de revestimento de filme entérico, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato acetato de hidróxi-propil-metil- celulose, carbóxi-metil-etil-celulose ou ftalato acetato de celulose; derivados de ácido acrílico tais como copolímero L de ácido (met)acrílico, copolímero LD de ácido (met)acrílico ou (copolímero S de ácido (met)acrílico; ou substâncias naturais tal como shellac.[0037] As the base enteric film coating agents, there may be mentioned, for example, cellulose derivatives such as hydroxy-propyl-methyl-cellulose phthalate, hydroxy-propyl-methyl-cellulose acetate succinate, carboxy-methyl-ethyl -cellulose or cellulose acetate phthalate; acrylic acid derivatives such as (meth)acrylic acid copolymer L, (meth)acrylic acid copolymer LD or (meth)acrylic acid copolymer S; or natural substances such as shellac.
[0038] Como os agentes base de revestimento de filme de liberação prolongada, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como etil-celulose; ou derivados de ácido acrílico tais como copolímero RS de metacrilato de amino-alquila ou emulsão de copolímero de acrilato de etila - metacrilato de metila.[0038] As the extended release film coating base agents, for example, cellulose derivatives such as ethyl cellulose can be mentioned; or acrylic acid derivatives such as amino-alkyl methacrylate RS copolymer or ethyl acrylate - methyl methacrylate copolymer emulsion.
[0039] Os agentes base de revestimento anteriormente mencionados podem ser usados por combinação de dois ou mais deles em uma razão apropriada. Em adição, os agentes base de revestimento podem, se necessários, incluir adicionalmente aditivos tais como plastificantes, cargas, lubrificantes, agentes mascaradores, colorantes e/ou antissépticos farmacologicamente aceitáveis apropriados.[0039] The aforementioned base coating agents can be used by combining two or more of them in an appropriate ratio. In addition, the base coating agents may, if necessary, further include additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, fillers, lubricants, masking agents, colorants and/or antiseptics.
[0040] Os plastificantes que podem ser usados na presente invenção não são particularmente limitados, e uma pessoa experiente na técnica pode selecioná-los apropriadamente. Em relação a tais plastificantes, podem ser mencionados por exemplo, propileno-glicol, polietileno glicol, poli(propileno- glicol), glicerina e sorbitol, triacetato de glicerina, ftalato de dietila e citrato de trietila, ácido láurico, sacarose, dextrose, sorbitol, triacetina, acetil-citrato de trietila, citrato de trietila, citrato de tributila ou acetil-citrato de tributila.[0040] The plasticizers that can be used in the present invention are not particularly limited, and a person skilled in the art can select them appropriately. In relation to such plasticizers, there may be mentioned, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, poly(propylene glycol), glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate and triethyl citrate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol , triacetin, triethyl acetyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate or tributyl acetyl citrate.
[0041] Como os agentes mascaradores que podem ser usados na presente invenção, pode ser mencionado por exemplo, óxido de titânio.[0041] As the masking agents that can be used in the present invention, for example, titanium oxide can be mentioned.
[0042] Como os colorantes que podem ser usados na presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, óxido de titânio, óxido de ferro, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo ou talco de laca de alumínio amarelo No. 5.[0042] As the colorants that can be used in the present invention, for example, titanium oxide, iron oxide, red ferric oxide, yellow ferric oxide or yellow aluminum lake talc No. 5 can be mentioned.
[0043] Como os antissépticos que podem ser usados na presente invenção, pode ser mencionado por exemplo, parabeno.[0043] As the antiseptics that can be used in the present invention, for example, paraben can be mentioned.
[0044] A quantidade de dosagem do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é um ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, pode variar dependendo de várias condições tais como a atividade da droga, os sintomas, a idade ou o peso corporal de um paciente. A quantidade de dosagem diária para um humano adulto tem um limite inferior de 0,01 mg (preferivelmente 1 mg) e um limite superior de 200 mg (preferivelmente 100 mg) no caso de administração oral.[0044] The dosage amount of the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, may vary depending on various conditions such as the activity of the drug , symptoms, age, or body weight of a patient. The daily dosage amount for an adult human has a lower limit of 0.01 mg (preferably 1 mg) and an upper limit of 200 mg (preferably 100 mg) in the case of oral administration.
[0045] A presente invenção será descrita com mais detalhe com referência aos Exemplos e Exemplo de Teste; contudo, a presente invenção não deve ser limitada a estes.[0045] The present invention will be described in more detail with reference to the Examples and Test Example; however, the present invention should not be limited to these.
[0046] Aqui, "Composto A" usado nos Exemplos é o composto representado pela seguinte fórmula (Ia): e pode ser preparado de acordo com o método revelado em Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2002-145883.[0046] Here, "Compound A" used in the Examples is the compound represented by the following formula (Ia): and can be prepared according to the method disclosed in Japanese Patent Application (Unexamined) No. 2002-145883.
[0047] Composto A (3,4 g), hidróxi-propil-celulose (17,5 g), croscarmelose sódica (12,5 g) e lactose (215,3 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (1,3 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.[0047] Compound A (3.4 g), hydroxypropyl cellulose (17.5 g), croscarmellose sodium (12.5 g) and lactose (215.3 g) were mixed using a high intensity mixer for 3 minutes, followed by the addition of magnesium stearate (1.3 g), and the mixture was mixed again using the high intensity mixer to give a mixed powder.
[0048] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. O tablete não revestido foi submetido ao revestimento de filme em uma máquina de revestimento em recipiente, por pulverização de uma solução de revestimento consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, lactose, óxido de titânio, triacetina e água, para dar um tablete contendo o composto de teste. Teste de estabilidade foi conduzido no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.[0048] The mixed powder was compressed using a rotary-type tablet forming machine with a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass became approximately 80 mg. The uncoated tablet was subjected to film coating in a container coating machine, by spraying a coating solution consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water, to give a tablet containing the test compound. Stability test was conducted on the obtained tablet. Test results are shown in Table 1.
[0049] Composto A (3,4 g), hidróxi-propil-metil-celulose (17,5 g), croscarmelose sódica (12,5 g) e lactose (215,3 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (1,3 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.[0049] Compound A (3.4 g), hydroxy-propyl-methyl cellulose (17.5 g), croscarmellose sodium (12.5 g) and lactose (215.3 g) were mixed using a high intensity mixer for 3 minutes, followed by addition of magnesium stearate (1.3 g), and the mixture was mixed again using the high intensity mixer to give a mixed powder.
[0050] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. O tablete não revestido foi submetido ao revestimento de filme em uma máquina de revestimento em recipiente, por pulverização de uma solução de revestimento consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, lactose, óxido de titânio, triacetina e água, para dar um tablete contendo o composto de teste. Teste de estabilidade foi conduzido no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.[0050] The mixed powder was compressed using a rotary-type tablet forming machine with a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass became approximately 80 mg. The uncoated tablet was subjected to film coating in a container coating machine, by spraying a coating solution consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water, to give a tablet containing the test compound. Stability test was conducted on the obtained tablet. Test results are shown in Table 1.
[0051] Composto A (3,4 g), polivinilpirrolidona (17,5 g), croscarmelose sódica (12,5 g) e lactose (215,3 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (1,3 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.[0051] Compound A (3.4 g), polyvinylpyrrolidone (17.5 g), croscarmellose sodium (12.5 g) and lactose (215.3 g) were mixed using a high intensity mixer for 3 minutes, followed by adding magnesium stearate (1.3 g), and the mixture was blended again using the high intensity mixer to give a blended powder.
[0052] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. O tablete não revestido foi submetido ao revestimento de filme em uma máquina de revestimento em recipiente, por pulverização de uma solução de revestimento consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, lactose, óxido de titânio, triacetina e água, para dar um tablete contendo o composto de teste. Teste de estabilidade foi conduzido no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.[0052] The mixed powder was compressed using a rotary-type tablet forming machine with a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass became approximately 80 mg. The uncoated tablet was subjected to film coating in a container coating machine, by spraying a coating solution consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water, to give a tablet containing the test compound. Stability test was conducted on the obtained tablet. Test results are shown in Table 1.
[0053] Composto A (3,4 g), croscarmelose sódica (12,5 g) e lactose (232,8 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (1,3 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.[0053] Compound A (3.4 g), croscarmellose sodium (12.5 g) and lactose (232.8 g) were mixed using a high intensity mixer for 3 minutes, followed by the addition of magnesium stearate (1. 3 g), and the mixture was mixed again using the high intensity mixer to give a mixed powder.
[0054] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. O tablete não revestido foi submetido ao revestimento de filme em uma máquina de revestimento em recipiente, por pulverização de uma solução de revestimento consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, lactose, óxido de titânio, triacetina e água, para dar um tablete contendo o composto de teste. Teste de estabilidade foi conduzido no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.[0054] The mixed powder was compressed using a rotary-type tablet forming machine with a tableting pressure of 5.9 kN so that the tablet mass became approximately 80 mg. The uncoated tablet was subjected to film coating in a container coating machine, by spraying a coating solution consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, lactose, titanium oxide, triacetin and water, to give a tablet containing the test compound. Stability test was conducted on the obtained tablet. Test results are shown in Table 1.
[0055] Tabletes obtidos em Exemplos 1 a 3 e Exemplo Comparativo 1 foram cada um posicionados em uma garrafa de vidro âmbar, e foram deixados em repouso a 60°C sob condições vedadas. Após 3 semanas, o teor de ingrediente ativo (o composto representado pela fórmula geral (I)) nos tabletes de teste foi medido por cromatografia líquida de desempenho alto. As condições de medição para a cromatografia líquida de desempenho alto foram as seguintes. Coluna: L-column ODS (4,6 mmID x 150 mm, fabricada por Chemicals Evaluation and Research Institute, Japão) Fase Móvel: mistura de solução de tampão fosfato 0,01 mol/L (pH 2,8) / acetonitrila = 65/35 (v/v) Temperatura da Coluna: temperatura constante ao redor de 40°C Detectado em comprimento de onda: 260 nm Tabela 1 [0055] Tablets obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 were each positioned in an amber glass bottle, and were left to rest at 60°C under sealed conditions. After 3 weeks, the active ingredient content (the compound represented by the general formula (I)) in the test tablets was measured by high-performance liquid chromatography. The measurement conditions for high-performance liquid chromatography were as follows. Column: L-column ODS (4.6 mmID x 150 mm, manufactured by Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan) Mobile Phase: mixture of 0.01 mol/L phosphate buffer solution (pH 2.8) / acetonitrile = 65 /35 (v/v) Column Temperature: constant temperature around 40°C Detected at wavelength: 260 nm Table 1
[0056] Da Tabela 1, é óbvio que as preparações contendo um polímero solúvel em água (Exemplos 1 a 3) têm excelente estabilidade de armazenagem comparadas com a preparação que não contém um polímero solúvel em água (Exemplo Comparativo).[0056] From Table 1, it is obvious that preparations containing a water-soluble polymer (Examples 1 to 3) have excellent storage stability compared to the preparation that does not contain a water-soluble polymer (Comparative Example).
[0057] De acordo com a presente invenção, uma composição farmacêutica tendo excelente estabilidade de armazenagem, que contém o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e um polímero solúvel em água, pode ser obtida.[0057] According to the present invention, a pharmaceutical composition having excellent storage stability, which contains the compound represented by the aforementioned formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a water-soluble polymer, can be obtained.
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Applications Claiming Priority (3)
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