BRPI0719156A2

BRPI0719156A2 - Método de administração de pacientes com câncer, arranjo de dispositivos em um ambiente de varredura por rm, e, algoritmos médicos para pacientes com câncer tendo tumor.

Info

Publication number: BRPI0719156A2
Application number: BRPI0719156-1A2A
Authority: BR
Inventors: Anne Waaler; Insa Flechsler
Original assignee: Ge Healthcare As
Priority date: 2006-11-21
Filing date: 2007-11-20
Publication date: 2014-02-04
Also published as: EP2086404A1; CA2669556A1; AU2007322450A1; MX2009004899A; US20100040544A1; NO20091861L; JP2010510209A; WO2008063078A1

Description

"MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO DE PACIENTES COM CÂNCER, ARRANJO DE DISPOSITIVOS EM UM AMBIENTE DE VARREDURA POR RM, E, ALGORITMOS MÉDICOS PARA PACIENTES COM CÂNCER TENDO TUMOR" A invenção se refere a métodos para administrar pacientes com

câncer, mais especificamente para planejar o tratamento do tumor e monitorar resposta ao tratamento, dita administração compreende formação de imagem por RM (ressonância magnética) e/ou espectroscopia por RM com um meio

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de formação de imagem por RM o qual compreende C-piruvato hiperpolarizado.

Câncer é uma classe de doenças ou desordens caracterizadas pela divisão não controlada de células e a capacidade dessas células de invadir outros tecidos, ou pelo crescimento direito em tecido adjacente através da invasão ou pela implantação em sítios distantes pela metástase. Câncer pode afetar pessoas de todas as idades e é uma das principais causas de morte em países desenvolvidos.

Câncer de próstata é o tipo mais comum de câncer em homens, excluindo câncer de pele, e é a segunda causa líder de morte por câncer. Fatores de risco incluem idade, aumentos na incidência em homens com mais de 65 anos de idade. É mais prevalente no mundo ocidental e 10% dos casos podem ser ligados à história da família. Câncer de próstata é um contínuo, progredindo através de estágios de hormônio refratário localizado, localmente avançado e avançado. Em geral, é um câncer de crescimento lento o qual está primariamente sob controle hormonal, isto é, testosterona. Escolha do tratamento é dependente do estado da doença e se detectada precocemente e tratada apropriadamente, taxas de sobrevivência são excelentes.

Sinais e sintomas presentes de um câncer de próstata variam de acordo com uma função de seu sítio de origem na glândula, e sua extensão de envolvimento. A maioria dos cânceres surge na zona periférica e não produzem sintomas no estágio prematuro de desenvolvimento. Aqueles que surgem na zona transacional ou que se estendem e transgridem para a uretra, podem produzir hesitância, uma diminuição na força da corrente urinária, intermitência e escoamento pós-esvaziamento. Entretanto, todos esses sintomas podem ocorrer por outras razões e não existem sintomas diagnósticos ou padrão de esvaziamento que podem positivamente caracterizar câncer de próstata. Devido à advertência ao público e técnicas de triagem melhoradas, câncer de próstata está sendo diagnosticado nos estágios mais precoces de desenvolvimento, freqüentemente em homens que estão livres de sintomas ou assintomáticos.

Um procedimento de triagem atualmente usado é medição de PSA (antígeno específico para próstata). PSA é uma enzima secretada pela glândula da próstata e ela é usada como um marcador para doença da próstata. Se não usado para triagem, PSA irá usualmente ser determinado como parte do processo de identificar alguém provavelmente por ter câncer de próstata. Especialmente tumores que são muito pequenos para ser palpáveis em exame retal digital (DRE) podem somente ser suspeitos em teste com PSA.

Para confirmar quaisquer descobertas de DRE/PSA, ultra- sonografia transretal (TRUS) e biopsia com agulha guiada por TRUS são comumente usadas. Entretanto, especialmente para pequenos tumores localizados na próstata as descobertas podem ser falso-negativas ou falso- positivas: somente 20 a 25% dos casos de imagens hipo-ecogências obtidas com TRUS são confirmadas por ser câncer de próstata. Por outro lado, 25% dos tumores de próstata são iso-ecogênicos. Na biopsia usualmente 5 a 8 amostras igualmente espaçadas de diferentes áreas da próstata são retiradas. No caso de um pequeno tumor, a agulha da biopsia pode simplesmente perder o tumor.

Em WO-A-2006/011819 um método de formação de imagem por RM in vivo foi revelado o qual permite a discriminação entre tecido de tumor e saudável. Um meio de formação de imagem que compreende nC- piruvato hiperpolarizado é usado no método.

Piruvato é um composto endógeno o qual é muito tolerado pelo corpo humano, mesmo em altas concentrações. Como um precursor no ciclo do ácido cítrico, piruvato exerce um papel metabólico importante no corpo humano. Piruvato é convertido em diferentes compostos: seus resultados de transaminação em alanina, via descaborxilação oxidativa, piruvato é convertido em acetil-CoA e bicarbonato, a redução de piruvato resulta em lactato e sua carboxilação em oxaloacetato. A conversão metabólica de 13C-piruvato hiperpolarizado em

13 13

seus metabólitos C-Iactato hiperpolarizado, C-bicarbonato hiperpolarizado

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(no caso de Crpiruvato, Ci;2-piruvato ou Cuj-piruvato somente) e C- alanina hiperpolarizada podem ser usados para estudo por RM in vivo de

• 13

processos metabólicos no corpo humano. Ci-piruvato tem um relaxamento Ti nas células humanas a 37°C de cerca de 42 s, entretanto, a conversão de 13C-piruvato hiperpolarizado em 13C-Iactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato

• · 13

hiperpolarizado e C-Iactato hiperpolarizado tem sido revelada ser rápida suficiente para permitir detecção do sinal do composto parente de 13C- piruvato e seus metabólitos. A quantidade de alanina, bicarbonato e lactato é dependente do estado metabólico do tecido sob investigação. A intensidade do sinal da RM de 13C-Iactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato

• · 13

hiperpolarizado e C-alanina hiperpolarizada é relacionada à quantidade desses compostos e o grau de polarização deixado no momento da detecção,

I Λ

então monitorando a conversão de C-piruvato hiperpolarizado em C-

1 Λ -1 Λ

lactato hiperpolarizado, C-bicarbonato hiperpolarizado e C-alanina hiperpolarizada, isso é possível para estudar processos metabólicos in vivo no corpo humano ou animal não humano usando formação de imagem por RM não-invasiva ou espectroscopia por RM.

As amplitudes do sinal de RM que surgem de diferentes metabólitos de 13C-piruvato variam dependendo do tipo de tecido. O padrão do pico metabólico individual formado por alanina, lactato, bicarbonato e piruvato pode ser usado como impressão digital para o estado metabólico do tecido sob exame e assim permite a discriminação entre tecido saudável e tecido com tumor. Tecido com tumor em imagens por 13C-RM adquiridas de

13·

C-piruvato hiperpolarizado e seus metabólicos é indicado pelo sinal mais alto de lactato ou sinal mais pesado de lactato sobre piruvato ou lactato sobre alanina, conforme descrito em detalhe em WO-A-2006/011810.

Tem sido agora revelado que formação da imagem do tumor por RM in vivo usando um meio de formação de imagem que compreende

13·

C-piruvato hiperpolarizado pode não somente ser usado para discriminar entre tecido saudável e com tumor, mas também para planejar tratamento do tumor e monitorar a resposta de dito tratamento.

Assim, a presente invenção fornece um método de administrar pacientes com câncer tendo um tumor, dito método compreende:

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo

• · · 13 1^

os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados; e

b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer para determinar o estágio da doença.

Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um método de administrar pacientes com câncer, dito método compreende:

13

a) realizar no paciente detecção por C-RM da próstata e

opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

1 ^

formação de imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado, segundo

13 · 13

b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer para determinar o estágio da doença. O termo "detecção por 13C-RM" significa formação da

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imagem por C-RM ou espectroscopia por C-RM ou formação da imagem

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por C-RM e espectroscopia por C-RM combinadas, isto e, formação da imagem espectroscópica por 13C-RM. O termo ainda significa formação da imagem espectroscópica por 13C-RM em vários pontos do tempo. Os termos "hiperpolarizado" e "polarizado" são usados de

forma trocada daqui em diante e significam um nível de polarização nuclear em excesso de 0,1%, mais preferido em excesso de 1% e ainda mais preferido em excesso de 0,1%, mais preferivelmente em excesso de 1%, ainda mais preferivelmente em excesso de 5% e o mais preferido em excesso de 10%. O nível de polarização pode, por exemplo, ser determinado

pelas medições de 13C-RMN em estado sólido em 13C-piruvato hiperpolarizado sólido, por exemplo, piruvato hiperpolarizado sólido obtido pela polarização nuclear dinâmica (DNP) de 13C-piruvato ou ácido 13C- pirúvico (ver WO 2006/011809). A medição por 13C-RMN em estado sólido preferivelmente consiste de uma simples seqüência de pulsos adquiridos por RMN usando um pequeno ângulo de inclinação. A intensidade do sinal de

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C-piruvato no espectro de RMN é comparada com a intensidade do sinal de 13C-piruvato em um espectro de RMN adquirido antes do processo de polarização. O nível de polarização é então calculado da relação das intensidades do sinal antes e após a polarização.

Em um meio similar, o nível de polarização para 13C-piruvato hiperpolarizado pode ser determinado pelas medições de RMN em estado

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líquido. Novamente a intensidade do sinal do C-piruvato hiperpolarizado dissolvido é comparada com a intensidade do sinal do 13C-piruvato dissolvido antes da polarização. O nível de polarização é então calculado da relação das intensidades do sinal de 13C-piruvato antes e após polarização.

O termo "sinal" no contexto da invenção se refere à amplitude do sinal de RM ou área do pico ou integral para produzir barulho em um espectro de RM o qual apresenta 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina5 lactato e opcionalmente bicarbonato. Em uma modalidade preferida, o sinal é a área do pico.

O termo "sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo

Ι Λ

C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados" significa que no método da invenção os sinais de 13C-piruvato e 13C-alanina, ou os sinais de l3Opiruvato e 13C-Iactato, ou os sinais de 13Opiruvato e 13Oalanina e 13C-

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lactato são detectados, todos eles opcionalmente juntos com o sinal de C- bicarbonato.

O termo "meio de formação de imagem" significa uma

1 Λ β

composição líquida que compreende C-piruvato hiperpolarizado como o agente ativo de RM, isto é, agente de formação de imagem.

■«λ 13*

O termo " C-piruvato" significa um sal de ácido C-pirúvico que é isotopicamente enriquecido com 13C, isto é, na qual a quantidade do isótopo 13C é maior que sua abundância natural. O enriquecimento isotópico do 13Opiruvato hiperpolarizado

usado no método da invenção é preferivelmente pelo menos 75%, mais preferivelmente pelo menos 80% e especialmente preferivelmente pelo menos 90%, um enriquecimento isotópico de mais de 90% sendo mais preferido. Idealmente, o enriquecimento é 100%. 13Opiruvato usado no método da invenção tem de ser isotopicamente enriquecido pelo menos na posição Ci (no 13Ci-piruvato seguinte), já que o átomo de Q de piruvato o qual é parte do dióxido de carbono (e assim bicarbonato) gerado pela oxidação catalisada por PDH de piruvato. Ainda, 13Opiruvato usado no método da invenção pode ser isotopicamente enriquecido nas posições Ci e C2 (no 13Ci.2-piruvato seguinte), * 13 nas posições Ci e C3 (no Ci,3-piruvato seguinte), ou nas posições Ci, C2 e C3 (no 13Ci,2, 3-piruvato seguinte). Enriquecimento isotópico na posição Ci somente é preferido já que 13Crpiruvato está facilmente disponível e tem um relaxamento T1 favoravelmente alto no sangue humano a 37°C (cerca de 42 s).

Métodos para a preparação do meio de formação da imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado adequado nos métodos da invenção são descritos em detalhe em WO-A-2006/011809, WO-A- 2007/064226, WO-A-2007/069909 e W0-A-2007/111515; todos os quais são incorporados aqui por referência.

Descrições detalhadas em como adquirir imagens por 13C-RM

e/ou espectro por 13C-RM com meio de formação de imagem que compreende

1 "í

C-piruvato hiperpolarizado de modo a distinguir entre tecido com tumor e

tecido saudável podem ser reveladas em WO-A-2006/011810 e em WO-A-

2006/011809, todos os quais são incorporados aqui por referência. Para

1 ^

formação de imagem da próstata, um C-espira endorretal dedicado é

preferivelmente usado.

A informação obtida na etapa a) do método da invenção pode

variar, dependendo, por exemplo, da área a qual é coberta pelo procedimento 1 ^

de detecção por C-RM. Se dito procedimento tem sido limitado ao próprio tumor, informação funcional do tumor irá ser obtida, mas também informação anatômica, isto é, localização, tamanho e delineamento do tumor. Tecido com

1 Λ 1 1

tumor nas imagens C e/ou espectro C obtido é indicado por um alto

pico/sinal de lactato. Um método de formação de imagem de tumor por RM in 1

vivo usando C-piruvato hiperpolarizado é descrito em detalhe em WO-A- 2006/011810.

I T

Se o procedimento de detecção por C-RM tem sido estendido para cobrir uma grande área, isto é, órgãos vizinhos e/ou área vizinha do tumor, informação pode ser obtida quanto ao temor de ter se espalhado para linfonodos regionais ou outros tecidos e órgãos vizinhos. No caso de câncer • 13

de próstata, se o procedimento de detecção por C-RM tem sido estendido para cobrir uma grande área, isto é, incluindo a pélvis ou suas partes, informação pode ser obtida quanto ao tumor ter se estendido através da cápsula prostática, se existem extensões capsulares extras, se linfonodos regionais são invadidos e/ou se o tumor tem estruturas adjacentes invadidas como, por exemplo, colo da bexiga ou parede pélvica.

A informação obtida na etapa a) é subseqüentemente usada na etapa b) para determinar o estágio da doença. Opcionalmente, outra informação obtida nas investigações realizadas para confirmar diagnóstico de câncer pode ser usada na etapa b). Investigações realizadas para confirmar diagnóstico podem incluir uma ou mais das seguintes investigações: biopsia cirúrgica ou por agulha, gradação histológica, outras técnicas de formação de imagem como CT, PET ou raio X (por exemplo, mamografia para câncer de mama), exame de sangue e amostras do corpo (por exemplo, exame de sangue por PSA para câncer de próstata, exame de sangue fecal para câncer coloretal e papanicolau para câncer cervical), citogenético e imunohistoquímico.

Investigações realizadas para confirmar diagnóstico de câncer de próstata podem incluir uma ou mais das seguintes investigações: determinação por PSA, exame retal digital, ultra-sonografia transretal (TRUS), biopsia por agulha (guiado por TRUS) e gradação histológica.

Se o paciente foi diagnosticado com câncer de (próstata) pela

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detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C- piruvato hiperpolarizado - ou sozinho ou opcionalmente junto com outras investigações realizadas para confirmar diagnóstico de câncer de (próstata), etapa a) do método de acordo com a invenção não necessita ser repetida. A

1 3

informação obtida pela dita detecção por C-RM da próstata e opcionalmente dos órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de

1 Λ

imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado seria suficiente para determinar o estágio da doença.

Câncer é usualmente um contínuo, progredindo através de estágios localizados, localmente avançados e avançados. Escolha do tratamento depende da localização e grau do tumor, o estado geral do paciente e o estágio da doença. Geralmente, o estágio da doença deve ser não- metastático (localizado ou localmente avançado) ou metastático. Câncer de próstata é usualmente um câncer de crescimento lento o qual está primariamente sob controle hormonal, isto é, testosterona. Aqui, o estágio da doença deve ser não-metastático (localizado ou localmente avançado), metastático ou hormônio refratário. Quase todos os tumores de câncer de próstata tratados pela terapia hormonal (privação de andrógeno ou bloqueio de andrógeno) eventualmente obtêm a capacidade de crescer e progredir na ausência de andrógenos. Esses são conhecidos como câncer de próstata hormônio-refratário (ou hormônio-independente ou hormônio-escapado) (HRPC). O prognóstico para tal doença é geralmente pobre; entretanto, existe um número de tratamentos de segunda linha que podem retardar a piora dos sintomas.

Em uma modalidade preferida, o método da invenção compreende uma etapa c), segundo o qual um tratamento é selecionado e o tratamento é planejado, dito tratamento sendo adequado para o estágio da doença determinada na etapa b).

Assim, em um segundo aspecto da presente invenção fornece um método de administrar pacientes com câncer tendo um tumor, dito método compreende

13

a) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e

opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

1 ^

formação de imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado, segundo

13 · 13*

os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados; b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer para determinar o estágio da doença; e

c) selecionar o tratamento do câncer.

Em uma modalidade preferida a presente invenção fornece um método de administrar pacientes com câncer de próstata, dito método compreende:

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM da próstata e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

• 13

formação de imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado, segundo

13 13

os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer para determinar o estágio da doença; e

c) selecionar o tratamento do câncer.

Geralmente, tratamento do câncer inclui uma espera atenta, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, cuidado paliativo e terapias investigacionais. Espera atenta é usada para tipos de câncer de crescimento lento como câncer de próstata e inclui exame regular do paciente. Exemplos de procedimentos cirúrgicos para câncer incluem mastectomia para câncer de mama e prostactomia para câncer de próstata. Radioterapia é o uso de radiação ionizante para matar células cancerígenas e tumores menores. Ela pode ser usada para tratar quase todo tipo de tumor sólido, incluindo tumores de cérebro, mama, pulmão, pâncreas e próstata. Quimioterapia é o tratamento de câncer com drogas que podem destruir células cancerígenas. A maioria das formas de quimioterapia direciona todas as células que rapidamente se dividem e não são específicos para células cancerígenas. Na imunoterapia, mecanismos imunológicos são usados contra tumores. Os agentes são anticorpos monoclonais direcionados contra proteínas que são características para as células do câncer em questão, ou citosinas que modulam a resposta do sistema imunológico. Imunoterapia pode, por exemplo, ser usada no tratamento do câncer de mama. O crescimento de alguns cânceres, por exemplo, câncer de mama e próstata, pode ser inibido fornecendo ou bloqueando certos hormônios e terapia hormonal deve ser usada no tratamento de tais cânceres. Cuidado paliativo lida com o controle de sintomas de câncer tipo náusea, dor, vômito ou hemorragia e exerce um papel importante na qualidade de vida de pacientes 1O com câncer. Terapias investigacionais usam novos tratamentos para pacientes com câncer os quais ainda não estão aprovados e tais tratamentos são realizados em arranjos clínicos.

O termo "tratamento", embora principalmente sendo usado na forma singular nesse relatório, pode incluir a combinação de diferentes tratamentos, por exemplo, combinações tipo cirurgia e radiação ou radiação e terapia hormonal.

Se o método da invenção está relacionado com administração de pacientes com câncer de próstata e se o estágio da doença na etapa b) tem sido determinado por ser não-metastático, o tratamento é preferivelmente selecionado de uma espera atenta, radioterapia com/sem terapia hormonal, prostactomia radical com/sem terapia hormonal, terapia hormonal, preferivelmente para cânceres de próstata localmente avançados ou abordagens investigacionais, preferivelmente para cânceres de próstata localizados.

Se o método da invenção está relacionado com administração

de pacientes com câncer de próstata e se o estágio da doença na etapa b) tem sido determinado por ser metastático, o tratamento é preferivelmente selecionado de terapia hormonal, por exemplo, terapia com LHRHa (antagonistas de hormônio liberador do hormônio luteinizante), anti- andrógenos (intermitente ou bloqueio total de andrógeno) ou terapia com anti- andrógeno/LHRHa combinado ou orquidectomia (castração cirúrgica).

Se o método da invenção está relacionado com administração de pacientes com câncer de próstata e se o estágio da doença na etapa b) tem sido determinado por ser hormônio refratário, o tratamento é preferivelmente selecionado de quimioterapia, cuidado paliativo ou terapias investigacionais. Agentes usados nas terapias investigacionais são, por exemplo, antagonistas de endotelina, imunoterapêuticos ou agentes que impedem ou diminuem angiogênese do tumor.

Então, em um terceiro aspecto a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer de próstata para determinar o estágio da doença; e

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser não- metastático na etapa b), selecionar um tratamento do câncer de próstata do grupo que consiste de espera atenta, radioterapia com/sem terapia hormonal, prostactomia radical com/sem terapia hormonal e terapia hormonal.

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

* 13 ι -3

b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o

diagnóstico do câncer de próstata para determinar o estágio da doença; e

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser metastático na etapa b), selecionar um tratamento do câncer de próstata do grupo que consiste de terapia hormonal e orquidectomia.

Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um

método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

diagnóstico do câncer de próstata para determinar o estágio da doença; e

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser hormônio refratário na etapa b), selecionar um tratamento do câncer de próstata do grupo que consiste de cuidado paliativo e terapia investigacional.

Cirurgia é freqüentemente usada como uma terapia se o

estágio da doença é não-metastático. O objetivo da cirurgia pode ser ou a remoção de somente o tumor, ou o órgão inteiro e linfonodos regionais. Freqüentemente, cirurgia leva a diminuição da qualidade de vida (por exemplo, desfiguração como uma conseqüência de mastectomia ou colostomia após cirurgia de câncer colorretal). Para câncer de próstata não- metastático, um tratamento comum é prostactomia radical. Essa operação envolve remover a glândula inteira incluindo alguns dos tecidos vizinhos. Prostactomia radical pode provocar problemas como incontinência e impotência. Assim, nos métodos da invenção, se o estágio da doença tem sido determinado por ser não-metastático e o tumor é localizado, procedimentos não-invasivos ou minimamente invasivos são preferidos.

Em uma modalidade preferida, procedimentos não invasivos ou minimamente invasivos são selecionados de criocirurgia, tratamento a laser e ultra-som focado de alta intensidade com ultra-som focado de alta intensidade sendo preferido.

Criocirurgia é realizada na forma de ablação criocirurgica, segundo o qual um líquido criogênico, usualmente nitrogênio líquido é ou aplicado sobre o tecido doente (tumor) ou segundo o qual um líquido criogênico é circulado dentro da sonda criogênica assim chamada. Na criocirurgia de câncer de próstata, sondas criogênicas são inseridas na próstata via o períneo e nitrogênio líquido é circulado através do mesmo, produzindo temperaturas locais de cerca de -18°C destruindo tecido local (necrose intracelular começa a -2°C).

No tratamento a laser, um laser é usado que produz temperaturas transientes dentro e em volta do tecido com tumor de mais que 60°C, levando a rápida destruição do tecido.

Ultra-som focado de alta intensidade (HIFU) usa o efeito físico de ultra-som, o qual resulta na destruição térmica do tecido, com alta precisão e mínimo dano as estruturas em volta. O ultra-som é focado em uma maneira similar com um vidro de aumento foca luz. As ondas de ultra-som são direcionadas de um transdutor em um pequeno volume focai. Durante tratamento, o feixe de energia do ultra-som focado penetra através do tecido macio e produz regiões bem definidas de desnaturação de proteína, dano irreversível à célula, e necrose coagulativa, em locais alvos específicos. Uma exposição individual de energia do ultra-som focado é chamada "sonicação". Várias sonicações são necessárias para ablar o tecido alvo. Foco mais próximo é projetado para limitar a ablação para o local alvo. Esse método não-invasivo é preferivelmente realizado sob orientação de RM.

Antes do tratamento, imagens anatômicas por RM, capazes de mostrar o tumor e tecido e/ou órgãos vizinhos, são usadas para posicionar o paciente e planejar o tratamento com HIFU, isto é, para determinar a via ótima para o tumor para o feixe de ultra-som focado. Em uma modalidade preferida, a informação da detecção por 13C-RM na etapa a) do método da invenção é usada para posicionar e planejar o tratamento com HIFU.

Como um tratamento é realizado, um sistema de mapeamento térmico por RM apresenta a temperatura relativa do tecido como um mapa colorido sobreposto em uma imagem anatômica por RM. Isso permite que o médico observe as mudanças de temperatura dentro do corpo em tempo real durante tratamento. Baseado nessas mudanças de temperatura observadas, o médico pode ajustar parâmetros de tratamento conseqüentemente para assegurar segurança e ablação térmica eficaz. Após cada sonicação, o transdutor e o plano de varredura por RM são preferivelmente automaticamente direcionados para o ponto seguinte, e o processo é repetido até o volume alvo total ter sido tratado.

Imediatamente após o tratamento, isto é, seguindo o tratamento, imagens anatômicas por RM podem ser usadas para avaliar o resultado do tratamento. Formação da imagem por RM pesada T1 com agentes de contraste baseado em gadolínio é freqüentemente usada para determinar quais regiões têm se tornado abladas. Regiões as quais não têm inserção de agente de contraste são consideradas "não-espalhada" ou destruídas pelos efeitos térmicos do ultra-som focado.

Em uma modalidade preferida seguindo o tratamento, imagens

13 13

por C-RM e/ou espectro por C-RM do tumor, preferivelmente, um tumor na próstata, usando um meio de formação de imagem que compreende 13C- piruvato hiperpolarizado são adquiridas para avaliar o tratamento com HIFU. Regiões as quais não mostram metabolismo, isto é, regiões as quais sob administração de um meio de formação de imagem que compreende 13C- piruvato hiperpolarizado somente mostra o sinal de 13C-piruvato e nenhum sinal de possíveis metabólitos indicam uma área com células as quais são destruídas pelo tratamento com HIFU. Se antes do tratamento imagens por

13 1 -3

C-RM e/ou espectro por C-RM têm sido adquiridas usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, essas imagens e/ou espectro podem ser comparados com imagens e/ou espectro após o tratamento com HIFU. Tratamento com HIFU eficaz pode então também ser determinado pela diminuição ou ausência do sinal de 13C-Iactato o qual, como explicado acima, é um indicador de tecido com tumor e/ou pelo sinal de 13C-piruvato e ausência de sinal de metabólitos. Adquirindo imagens por 13C-RM e/ou espectro por 13C-RM

usando o meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado antes e após o tratamento com HIFU o médico é capaz de determinar se o tratamento foi bem sucedido ou somente parcialmente bem sucedido. Nas regiões formadoras as quais não mostram metabolismo, isto é, regiões as quais sob administração de um meio de formação de imagem que

13 ι o

compreende C-piruvato hiperpolarizado somente mostra o sinal de C- piruvato e nenhum sinal de possíveis metabólitos indicam uma área com células as quais são destruídas. Um tratamento parcialmente bem sucedido poderia ser indicado por uma diminuição no sinal de 13C-Iactato, isto é, um metabolismo diminuído, mas metabolismo poderia ainda ser detectável. No último caso, o tratamento com HIFU pode ser repetido.

Em um sexto aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer não-metastático tendo um tumor, dito método compreende a) adquirir imagens por RM e/ou espectro por RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou a área vizinha;

b) realizar tratamento de ablação térmica do tumor usando ultra-som focado de alta intensidade guiado por RM; e

c) seguindo ao tratamento, realizar no paciente detecção por

13

C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C -piruvato e seus metabólitos

13 ·

contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para avaliar o tratamento da etapa c).

Em uma modalidade do método do parágrafo anterior, imagens anatômicas por RM (imagens a base de próton) são adquiridas na etapa a), ou com ou sem um meio de formação de imagem por RM, por exemplo, um quelado metálico paramagnético como, por exemplo, um quelado de gadolínio tipo Omniscan™, (GE Healthcare). Em outra modalidade, detecção por 13C-RM é realizada, isto é, imagens por 13C-RM e/ou espectro por 13C- RM são adquiridos usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus

• 13

metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados. Assim sendo, informação metabólica da área sob exame é obtida. Em uma terceira modalidade, essas duas modalidades são combinadas, isto é, imagens por RM (imagens a base de próton) podem ser adquiridas usando um quelado metálico paramagnético para se obter informação anatômica e para

Ι Λ ι Λ

determinar o local do tumor e imagens por C-RM e/ou espectro por C-RM podem ser adquiridos usando um meio de formação de imagem que

13 ·

compreende C-piruvato hiperpolarizado o qual irá fornecer informação detalhada sobre a atividade metabólica do tecido e assim permite discriminação entre tecido com tumor e tecido saudável.

Em uma outra modalidade preferida, o método do parágrafo anterior é um método de administração de pacientes com câncer de próstata não-metastático.

Se a avaliação na etapa c) revela que o tumor não foi completamente destruído, etapas b) e c) podem ser repetidas até o resultado desejado ser obtido. .

Já em outro aspecto da invenção é um arranjo de dispositivos em um ambiente de varredura por RM que compreende um agente de varredura por RM, uma mesa para o paciente, um polarizador DNP, um injetor e um transdutor que gera feixes de ultra-som focado. Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um arranjo

de dispositivos em um ambiente de varredura por MR que compreende um agente de varredura por RM, uma mesa para paciente acoplada ao agente de varredura por RM, um polarizador DNP para produzir um agente de formação de imagem por RM hiperpolarizado, um injetor conectado a dito polarizador DNP para injetar o agente de formação de imagem por RM hiperpolarizado em um paciente em dita mesa para paciente e um transdutor que gera feixes de ultra-som focado.

Em uma outra modalidade preferida, dito transdutor é incorporado em dita mesa para paciente e dita mesa para paciente ainda compreende um sistema de posicionamento automático. Em outra modalidade preferida, dito transdutor é incorporado no 13C-espira endorretal dedicado o qual é preferivelmente usado para formar imagem da próstata de acordo com os métodos da invenção.

Polarizadores DNP adequados são descritos em WO-A- 02/37132. O processo de produzir agentes de formação de imagem por RM hiperpolarizado usando um polarizador DNP é revelado em detalhe em WO- A-99/35508, W0-A-02/37132 e WO-A-2006/011809, todos os quais são incluídos por referência neste.

Usualmente, resposta ao tratamento do tumor de quaisquer dos tratamentos mencionados acima, isto é, também tratamento do tumor com HIFU, pode ser monitorada obtendo imagens por RM, CT ou PET seqüenciais em certos intervalos após o tratamento ter sido começado. Resposta ao tratamento é documentada pela diminuição no tamanho do tumor e diminuição no desenvolvimento do tumor. Em muitos casos, uma mudança detectável no tamanho do tumor é observada somente após um período significante longo de tempo, por exemplo, após tratamento por um período de 3 meses e mais (por exemplo, quimioterapia ou radioterapia) ou 3 meses do tratamento (cirurgia, tratamento a laser ou HIFU). Tais longos períodos de tempo poderiam ser danosos ao paciente porque durante esse período longo de tempo, células do tumor poderiam se multiplicar e/ou sofrer metástase, e levar a piora da condição do paciente.

Assim, é preferido monitorar o tratamento do tumor pela

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detecção por C-RM usando um meio de formação de imagem que

13

compreende C-piruvato hiperpolarizado. Sendo assim, resposta ao tratamento precoce pode ser monitorada a qual não se manifesta propriamente em uma diminuição detectável no tamanho do tumor, mas a qual é detectável diminuindo o metabolismo no tumor e assim uma diminuição no sinal de 13C- lactato.

Em uma modalidade preferida, imagens por 13C-RM e/ou

13

espectro por C-RM do tumor ou preferivelmente a próstata usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado são adquiridos precocemente após tratamento para monitorar precocemente a reposta ao tratamento e essas imagens e/ou espectro são comparados com as

* 13 13

imagens por C-RM e/ou espectro por C-RM que foram adquiridos usando um meio de formação de imagem que compreende imagens de 13C-piruvato hiperpolarizado antes do tratamento. Resposta ao tratamento é então determinada comparando o sinal de 13C-Iactato das imagens por 13C-RM e/ou

13

espectro por C-RM adquiridos antes e após dito tratamento. Uma diminuição no sinal de 13C-Iactato indica uma diminuição no metabolismo do tumor e assim uma resposta ao tratamento. Além disso, células ou regiões de células as quais são destruídas pelo tratamento podem ser identificadas por um sinal de 13C-piruvato relativamente alto e a ausência de sinais de 13C- metabólitos.

De acordo com os presentes métodos da invenção, resposta ao tratamento precoce pode ser medida dentro de um período de cerca de 168 horas, preferivelmente cerca de 72 horas, mais preferivelmente cerca de 48 horas, ainda mais preferivelmente cerca de 24 horas e mais preferivelmente cerca de 12 horas, do começo de dito tratamento. Por exemplo, a resposta pode ser monitorada a cada 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 132, 144, 156 ou 168 horas, ou qualquer combinação dos mesmos, do começo (tratamento hormonal, radioterapia ou quimioterapia) ou finalização (cirurgia, tratamento a laser ou HIFU) do tratamento. Para quimioterapia, resposta a quimioterapia é medida preferivelmente dentro de um período de cerca de 72 horas, mais preferivelmente cerca de 48 horas e ainda mais preferivelmente cerca de 24 horas do começo da quimioterapia. Para tratamento hormonal, resposta ao tratamento hormonal é medida preferivelmente dentro de um período de cerca de 168 horas, mais preferivelmente 144 horas e ainda mais preferivelmente 120 horas do começo do tratamento hormonal.

Assim, em um sétimo aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor, dito método compreende

b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer de próstata para determinar o estágio da doença;

c) selecionar o tratamento do câncer;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir a etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

O método do parágrafo anterior é preferivelmente um método de administração de pacientes com câncer de próstata e dito método desse modo compreende realizar detecção por 13C-RM da próstata na etapa a).

O monitoramento da resposta ao tratamento precoce é feito comparando os resultados da detecção por 13C-RM da etapa a) e etapa e), mais preferivelmente comparando o sinal de 13C-Iactato da detecção por 13C- RM da etapa a) e etapa e). Uma diminuição no sinal de 13C-Iactato indica uma diminuição no metabolismo do tumor e assim uma resposta ao tratamento. Além disso, células ou regiões de células as quais são destruídas pelo tratamento podem ser identificadas por um sinal de 13C-piruvato relativamente alto e a ausência de sinais de 13C-metabólitos.

Se etapa e) revela que o tratamento não tem sido totalmente bem sucedido, etapas d) e e) podem ser repetidas (tratamento de acompanhamento) até os resultados desejados serem alcançados. O tratamento de acompanhamento pode ou não pode ser idêntico com o tratamento inicial. Como um exemplo, tratamento inicial pode ser cirurgia, por exemplo, remoção do tumor e o tratamento de acompanhamento pode ser radioterapia para destruir quaisquer células cancerígenas remanescentes.

Já que monitoramento da resposta ao tratamento precoce é possível com o uso de 13C-piruvato hiperpolarizado como agente de formação de imagem por RM em um procedimento de detecção por 13C-RM, esse composto pode ser usado em arranjos clínicos (fase 1) para fornecer uma indicação precoce da eficácia da droga de agentes quimioterapêuticos potenciais.

Em outra modalidade, o método de acordo com o sétimo aspecto da invenção é um método de monitorar resposta ao tratamento precoce de pacientes com câncer de próstata, o método compreendendo detecção por 13C-RM da próstata e opcionalmente dos órgãos vizinhos e/ou a área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C- piruvato hiperpolarizado segundo os quais os sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados.

Uma modalidade mais preferida da presente invenção de acordo com o sétimo aspecto é um método de administração de pacientes com câncer não-metastático tendo um tumor, dito método compreende

a) adquirir imagens por RM e/ou espectro por RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou a área vizinha;

b) realizar tratamento de ablação térmica do tumor usando ultra-som focado de alta intensidade guiado por RM;

c) seguindo ao tratamento, realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos

13 ·

contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para avaliar o tratamento da etapa b); e

d) repetir etapa c) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Em um oitavo aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser não- metastático na etapa b), selecionar um tratamento do câncer de próstata do grupo que consiste de espera atenta, radioterapia com/sem terapia hormonal, prostactomia radical com/sem terapia hormonal e terapia hormonal;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Se etapa e) revela que o tratamento não tem sido totalmente bem sucedido, etapas d) e e) podem ser repetidas (tratamento de acompanhamento) até os resultados desejados serem alcançados. O tratamento de acompanhamento pode ou não pode ser idêntico com o tratamento inicial.

Uma modalidade preferida do método de acordo com o oitavo aspecto, a invenção é um método de administração de pacientes com câncer de próstata não-metastático, dito método compreende

a) selecionar um tratamento do câncer de próstata do grupo que consiste de espera atenta, radioterapia com/sem terapia hormonal, prostactomia radical com/sem terapia hormonal e terapia hormonal;

b) realizar o tratamento; e

1 ^

c) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce.

Se etapa c) revela que o tratamento não teve totalmente sucesso, etapas b) e c) podem ser repetidas (tratamento de acompanhamento) até os resultados desejados serem alcançados. O tratamento de acompanhamento pode ou não ser idêntico ao tratamento inicial.

Em uma modalidade preferida dos métodos de acordo com o oitavo aspecto da invenção, o tratamento selecionado é não-invasivo ou minimamente invasivo, mais preferivelmente criocirurgia, tratamento a laser ou ultra-som focado de alta intensidade (HIFU), mais preferivelmente ultra- som focado de alta intensidade guiado por RM.

Em um nono aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

• 13

formação de imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser metastático na etapa b), selecionar um tratamento do câncer de próstata do grupo que consiste de terapia hormonal e orquidectomia;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Uma modalidade preferida do método de acordo com o nono aspecto é um método de administração de pacientes com câncer de próstata metastático, dito método compreende

a) selecionar um tratamento do grupo que consiste de terapia hormonal e orquidectomia;

b) realizar o tratamento; e

c) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina5 lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce.

Se etapa c) revela que o tratamento não tem sido totalmente bem sucedido, etapas b) e c) podem ser repetidas (tratamento de acompanhamento) até os resultados desejados serem alcançados. O tratamento de acompanhamento pode ou não pode ser idêntico com o tratamento inicial.

Em um décimo aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13Opiruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados; b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer de próstata para determinar o estágio da doença;

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser hormônio refratário na etapa b), selecionar um tratamento do grupo que consiste de quimioterapia e terapia investigacional

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo aspecto é um método de administração de pacientes com câncer de próstata causada por hormônio refratário, dito método compreende

a) selecionar um tratamento do grupo que consiste de quimioterapia e terapia investigacional;

b) realizar o tratamento; e

c) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

• ι o

formação de imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13Opiruvato e seus metabólitos contendo 13C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce.

Realizar detecção por 13C-RM em pacientes com câncer usando um agente de formação de imagem por RM hiperpolarizado que compreende 13C-piruvato não é somente útil para monitorar precocemente resposta ao tratamento, mas também para um monitoramento geral de resposta ao tratamento, isto é, monitorar resposta ao tratamento dentro de um período de mais que 168 horas após começo ou finalização (cirurgia, tratamento a laser ou HIFU) do tratamento. Em uma modalidade preferida, dito período é 3 a 12 meses após começo ou término do tratamento.

Assim, em um décimo-primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor, dito método compreende

c) selecionar o tratamento do câncer;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

O método do parágrafo anterior é preferivelmente um método de administração de pacientes com câncer de próstata e dito método assim compreende detecção por 13C-RM da próstata na etapa a) e e).

Se etapa e) revela que o tratamento não tem sido totalmente bem sucedido, etapas d) e e) podem ser repetidas (tratamento de acompanhamento) até os resultados desejados serem alcançados. O tratamento de acompanhamento pode ou não pode ser idêntico com o tratamento inicial

Em outra modalidade, o método de acordo com o décimo aspecto da invenção é um método de monitorar resposta ao tratamento de pacientes com câncer tendo um tumor e recebendo ou tendo tratamento recebido para dito câncer, o método compreende realizar no paciente detecção

13

por C-RM do tumor ou área do tumor que tinha localizado antes do tratamento e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13C- alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados. Em uma modalidade preferida, o método de acordo com o décimo aspecto da invenção é um método de monitorar resposta ao tratamento de pacientes com câncer de próstata e realizar no paciente detecção por 13C-RM da próstata e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou a área vizinha.

Novamente resposta ao tratamento se manifesta pela diminuição no tamanho do tumor e diminuição no desenvolvimento do tumor a qual pode ser vista pelas imagens por 13C-RM. Ainda resposta ao tratamento pode ser vista de uma diminuição do metabolismo no tumor e assim uma diminuição no sinal de 13C-Iactato nas imagens por 13C-RM e/ou espectro por

13

C-RM. Resposta ao tratamento pode também ser determinada comparando o

• 13

sinal de C-Iactato antes e após dito tratamento. Uma diminuição no sinal de

13 · · · · ·

C-Iactato indica uma diminuição no metabolismo do tumor e assim uma resposta ao tratamento. Além disso, células ou regiões de células as quais são

destruídas pelo tratamento podem ser identificadas por um sinal de 13C-

• 1

piruvato relativamente alto e a ausência de sinais de C-metabólitos.

Em um décimo-segundo aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Em uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo-segundo aspecto, a invenção é um método de administração de pacientes com câncer de próstata não-metastático, dito compreende

b) realizar o tratamento; e c) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo

* * * 1 3 1 Λ

os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce.

Em uma modalidade preferida dos métodos de acordo com o décimo-segundo aspecto da invenção, o tratamento selecionado não é invasivo ou minimamente invasivo, mais preferivelmente criocirurgia, tratamento a laser ou ultra-som focado de alta intensidade (HIFU), mais preferivelmente ultra-som focado de alta intensidade guiado por RM.

Uma modalidade mais preferida da presente invenção de acordo com décimo-primeiro aspecto é um método de administração de pacientes com um tumor de próstata não-metastático, dito método compreende

c) seguindo ao tratamento, realizar no paciente detecção por

13

C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos

13 ·

d) repetir etapa c) para monitorar a resposta ao tratamento.

Em um décimo-terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

* · · 13 ι o

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo-terceiro aspecto é um método de administração de pacientes com câncer de próstata metastático, dito método compreende

a) selecionar um tratamento do grupo que consiste de terapia hormonal e orquidectomia; b) realizar o tratamento; e

c) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo

• 13 ι -ι

Em um décimo-quarto aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

13

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser hormônio refratário na etapa b), selecionar um tratamento do grupo que consiste de quimioterapia e terapia investigacional;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce. Se etapa e) revela que o tratamento não tem sido totalmente bem sucedido, etapas d) e e) podem ser repetidas (tratamento de acompanhamento) até os resultados desejados serem alcançados. O tratamento de acompanhamento pode ou não pode ser idêntico com o tratamento inicial.

Uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo-quarto aspecto é um método de administração de pacientes com câncer de próstata causada por hormônio refratário, dito método compreende

b) realizar o tratamento; e

c) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce.

• ι

Ainda, detecção por C-RM usando agente de formação de imagem por RM hiperpolarizada que compreende 13Opiruvato de pacientes com câncer e tendo um tumor pode ser usada para monitorar e detectar recorrência precoce do câncer/tumor. Em uma modalidade preferida, dita detecção por 13C-RM para monitoramento e detecção de recorrência precoce de câncer/de um tumor é realizada 12 meses ou mais após término do tratamento. Preferivelmente, detecção por 13C-RM usando agente de formação de imagem por RM hiperpolarizada que compreende 13C-piruvato de pacientes com câncer pode ser usada para monitoramento e detecção de recorrência precoce do câncer de próstata. Fatores de risco para recorrência de câncer de próstata e/ou risco aumentado de doença metastática são pouco tempo para recorrência bioquímica, rápido PSA-DT, isto é, o tempo que leva para o valor de PSA dobrar após PSA retornar para níveis mensuráveis seguindo terapia de intenção curativa e alto valor de Gleason. Formação de imagem por RM e/ou espectroscopia com um agente de formação de imagem

13 ·

que compreende C-piruvato de pacientes com câncer de próstata que tinham tratamento pode ajudar a detectar recorrência precoce, ou sozinho ou em combinação com métodos estabelecidos como determinação de PSA.

Recorrência de câncer/tumor se manifesta por um tumor novamente desenvolvido no mesmo órgão (por exemplo, um tumor novamente desenvolvido na próstata) ou na mesma área a qual pode ser vista nas imagens por RM. Ainda recorrência de câncer pode ser detectada pela taxa metabólica aumentada de tecido com tumor, isto é, pelo aumento no sinal de 13C-Iactato. Recorrência pode também ser determinada comparando o sinal

13 ·

de C-Iactato das imagens por RM e/ou espectro por RM adquiridos logo após término do tratamento e as imagens por RM e/ou espectro por RM adquiridos para o propósito de checar a recorrência do câncer. Um aumento no sinal de 13C-Iactato indica uma taxa metabólica elevada e assim é um indicador para tecido com tumor.

Assim, em um décimo-quinto aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor, dito método compreende

1 7

a) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo * * 13 1 -3

c) selecionar o tratamento do câncer;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

O método do parágrafo anterior é preferivelmente um método de administração de pacientes com câncer de próstata e dito método assim compreende realizar detecção por 13C-RM da próstata na etapa a) e e).

Em outra modalidade, o método de acordo com décimo-quinto aspecto da invenção, é um método de monitorar recorrência de câncer em pacientes tendo tido um tumor, preferivelmente de pacientes com câncer de próstata, e tendo tido tratamento recebido para dito câncer, o método compreendendo realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo l3C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados.

Em um décimo-sexto aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende • 1 1I

a) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Em uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo-sexto aspecto, a invenção é um método de administração de pacientes com câncer de próstata não-metastático, dito método compreende

b) realizar o tratamento; e

1 3

c) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de ,3C-piruvato e seus metabólitos contendo 13Oalanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce.

Em uma modalidade dos métodos de acordo com o décimo- sexto aspecto da invenção, o tratamento selecionado é uma abordagem investigacional, mais preferivelmente criocirurgia, tratamento a laser ou ultra- som focado de alta intensidade (HIFU), ainda mais preferivelmente ultra-som focado de alta intensidade guiado por RM.

Uma modalidade mais preferida da presente invenção de acordo com décimo-sexto aspecto é um método de administração de pacientes com um tumor de próstata não-metastático, dito método compreende

a) adquirir imagens por RM e/ou espectro por RM da próstata e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou a área vizinha;

c) seguindo ao tratamento, realizar no paciente detecção por

13

d) repetir etapa c) para monitorar a resposta ao tratamento.

Em um décimo-sétimo aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

c) se o estágio da doença tem sido determinado por ser metastático na etapa b), selecionar um tratamento do grupo que consiste de quimioterapia e terapia investigacional;

d) realizar o tratamento; e

e) repetir etapa a) para monitorar a recorrência de câncer de

próstata

Uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo-sétimo aspecto é um método de administração de pacientes com câncer de próstata metastático, dito método compreende a) selecionar um tratamento do grupo que consiste de terapia hormonal e orquidectomia

b) realizar o tratamento; e

1 ^

c) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo

13

os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar recorrência do câncer de próstata.

Em um décimo-oitavo aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer de próstata, dito método compreende

•••13 13

d) realizar o tratamento; e e) repetir etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento

precoce.

Uma modalidade preferida do método de acordo com o décimo-oitavo aspecto é um método de administração de pacientes com câncer de próstata causada por hormônio refratário, dito método compreende

b) realizar o tratamento; e

c) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar recorrência de câncer de próstata.

Uma modalidade preferida é um método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor, preferivelmente de pacientes com câncer de próstata, é uma abordagem combinada dos métodos de acordo com a invenção.

Então em um décimo-nono aspecto, a presente invenção fornece um método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor, dito método compreende

13

a) realizar no paciente detecção por C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo

• · · 13 13

diagnóstico do câncer de próstata para determinar o estágio da doença;

c) selecionar o tratamento do câncer;

d) realizar o tratamento;

e) dentro de um período de cerca de 168 horas após etapa d) repetindo etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento precoce;

f) opcionalmente repetir etapa d) e opcionalmente etapa e)

até o resultado do tratamento desejado ser alcançado;

g) dentro de um período de cerca de 3 a 12 meses após etapa d) ou etapa f) repetir etapa a) para monitorar resposta ao tratamento;

h) opcionalmente repetir etapa d) e opcionalmente etapa e)

e/ou g) até o resultado do tratamento desejado ser alcançado;

i) dentro de um período de mais que 12 meses após etapa d) ou etapa f) ou etapa h) repetir etapa a) para monitorar recorrência de câncer.

O método do parágrafo anterior é preferivelmente um método de administração de pacientes com câncer de próstata e dito método assim

13

compreende realizar em um paciente detecção por C-RM da próstata na etapa a), e), g) e i).

Em outra modalidade, o método de acordo com décimo-nono aspecto da invenção é um método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor e recebendo ou tendo tratamento recebido para dito câncer, o método compreende

a) dentro de um período de cerca de 168 horas após dito tratamento realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

formação de imagem que compreende 13Opiruvato hiperpolarizado, segundo

13 11 os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C-alanina,

lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta

ao tratamento precoce;

b) opcionalmente repetir o tratamento ou usar um tratamento diferente e opcionalmente repetir etapa a) até o resultado do tratamento desejado ser alcançado;

c) dentro de um período de cerca de 3 a 12 meses após o tratamento ou etapa b) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de

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formação de imagem que compreende C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar a resposta ao tratamento precoce;

d) opcionalmente repetir o tratamento ou usar um tratamento diferente e opcionalmente repetir etapa a) e/ou etapa c) até o resultado do tratamento desejado ser alcançado;

e) dentro de um período de mais que 12 meses após o tratamento ou etapa b) ou etapa d) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado,

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segundo os quais sinais de C-piruvato e seus metabólitos contendo C- alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para monitorar recorrência de câncer.

O método do parágrafo anterior é preferivelmente um método de administração de pacientes com câncer de próstata e dito método assim compreende realizar no paciente detecção por 13C-RM da próstata na etapa a), c) e e).

Já em outro aspecto da invenção são algoritmos médicos para pacientes com câncer tendo um tumor, preferivelmente para pacientes com câncer de próstata, correspondendo aos métodos da invenção. Ditos algoritmos médicos incluem árvores de decisão, fluxogramas ou são algoritmos computadorizados que ajudam a esclarecer diferentes opiniões para cada estágio de diagnóstico e opcionalmente tratamento, estágio da doença e administração de câncer de acordo com os métodos da invenção.

Os algoritmos médicos de acordo com a invenção podem ser representados em papel, mas também um meio de armazenamento legível em computador.

Dois exemplos de tal um algoritmo são ilustrados na figura 1 e

figura 2.

Figura 1 mostra um algoritmo para pacientes com câncer de próstata correspondendo à modalidade preferida do método do segundo aspecto da invenção.

Figura 2 mostra um algoritmo para pacientes com câncer de próstata correspondendo à modalidade preferida do método do sexto aspecto da invenção.

Claims

1. Método de administração de pacientes com câncer tendo um tumor, caracterizado pelo fato de que compreende a) realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de 13C-piruvato e seus metabólitos contendo 13C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados; b) usar a informação obtida na etapa a) opcionalmente junto com outra informação obtida em investigações realizadas para confirmar o diagnóstico do câncer para determinar o estágio da doença.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende como etapa c) selecionar o tratamento do câncer.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ainda compreende as etapas d) de realizar o tratamento e e) de repetir a etapa a) para monitorar a resposta ao tratamento precoce, e/ou resposta ao tratamento e/ou a recorrência do câncer.

4. Método de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que dito paciente é um paciente com câncer de próstata e detecção por 13C-RM na etapa a) é uma detecção por 13C-RM da próstata.

5. Método de administração de pacientes com câncer não- metastático tendo um tumor, caracterizado pelo fato de que compreende a) adquirir imagens por RM e/ou espectro por RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou a área vizinha; b) realizar tratamento de ablação térmica do tumor usando ultra-som focado de alta intensidade guiado por RM; e c) seguindo ao tratamento, realizar no paciente detecção por 13C-RM do tumor e opcionalmente de órgãos vizinhos e/ou área vizinha usando um meio de formação de imagem que compreende 13C-piruvato hiperpolarizado, segundo os quais sinais de I3C-piruvato e seus metabólitos contendo13 C-alanina, lactato e opcionalmente bicarbonato são detectados para avaliar o tratamento da etapa b).

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que ainda compreende etapa d) que repete etapa c) para monitorar a resposta ao tratamento precoce, e/ou resposta ao tratamento e/ou a recorrência do câncer.

7. Arranjo de dispositivos em um ambiente de varredura por RM5 caracterizado pelo fato de que compreende um agente de varredura por RM, uma mesa para paciente, um polarizador DNP, um injetor e um transdutor que gera feixes de ultra-som focado.

8. Arranjo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a mesa do paciente é acoplada a agente de varredura por RM, o polarizador DNP é para produzir um meio de formação de imagem por RM que compreende um agente de formação de imagem hiperpolarizado, preferivelmente compreendendo 13Opiruvato hiperpolarizado, e o injetor é conectado a dito polarizador DNP para injetar o meio de formação de imagem por RM em um paciente em dita mesa para paciente.

9. Arranjo de acordo com as reivindicações 7 e 8, caracterizado pelo fato de que dito transdutor é incorporado em dita mesa do paciente e dita mesa do paciente ainda compreende um sistema de posicionamento automático.

10. Algoritmos médicos para pacientes com câncer tendo tumor, caracterizado pelo fato de que é preferivelmente para pacientes com câncer de próstata, correspondendo a métodos da invenção.

11. Algoritmos médicos de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que estão em um meio de armazenamento legível por computador.