BRPI0710326A2 - regime de cladribina para o tratamento de esclerose múltipla - Google Patents

Abstract

REGIME DE CLADRIBINA PARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MúLTIPLA, a presente invenção refere-se ao uso de doses múltiplas de Cladribina em combinação com interferon beta para o tratamento de esclerose múltipla em pacientes refratários a pelo menos uma terapia convencional.

Description

"REGIME DE CLADRIBINA PARA OTRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-seao uso de doses múltiplas de Cladribina em combinação cominterferon beta para o tratamento de esclerose múltipla empacientes refratários a pelo menos uma terapia convencionalpara EM.

Histórico da Invenção

A esclerose múltipla (EM) é amais conhecida doença desmielinizante inflamatória crônicado sistema nervoso central em humanos. O inicio da doençaocorre geralmente entre os 20 e os 40 anos de idade. Asmulheres são afetadas aproximadamente duas vezes mais do queos homens.

Com o tempo, a EM podeacarretar o acúmulo de várias disfunções neurológicas.

Presume-se que a disfunção clinica na EM seja o resultado derepetidas lesões inflamatórias com subseqüente perda demielina e axônios, levando à atrofia de tecidos.

A EM manifesta-se em sintomasfísicos (recidivas e progressão da enfermidade), inflamaçãodo sistema nervoso central (SNC), atrofia cerebral edistúrbio cognitivo. Os sintomas de apresentação abrangemdéficits sensoriais focais, fraqueza focai, problemasvisuais, desequilíbrio e fadiga. Disfunções sexuais eesfincterianas podem ocorrer. Cerca de metade dos pacientescom EM podem apresentar distúrbio cognitivo ou depressão.Atualmente, considera-se que aEM seja uma doença de múltiplas fases, com períodos dequietude clínica (remissões) ocorrendo entre asexacerbações. As remissões variam em duração e podem durarvários anos, mas raramente são permanentes.

São individualizados quatrocursos clínicos da doença: esclerose múltipla recorrenteremitente (EMRR), esclerose múltipla secundária progressiva(EMSP), esclerose múltipla primária progressiva (EMPP) eesclerose múltipla recorrente progressiva (EMRP).

Mais de 80% dos pacientes comEM apresentarão inicialmente um curso de EMRR comexacerbação clínica dos sintomas neurológicos, seguida deuma recuperação que pode ou não ser completa (Lublin andReingold, Neurology, 1996, 46:907-911).

Durante a EMRR, o acúmulo deincapacidade resulta da recuperação incompleta dasrecidivas. Aproximadamente metade dos pacientes com EMRRmuda para um curso clínico progressivo, chamado EMSP, dezanos após o início da doença. Durante a fase SP, oagravamento da incapacidade resulta do acúmulo de sintomasresiduais após a exacerbação, mas também da progressãoinsidiosa entre as exacerbações (Lublin and Reingold,acima) . Dez por cento dos pacientes de EM são portadores deEMPP, caracterizada pela progressão insidiosa dos sintomasdesde o início da doença. Menos de 5% dos pacientes sãoportadores de EMRP e, freqüentemente, considera-se quetenham o mesmo prognóstico de EMPP. Sugere-se que mecanismospatogênicos distintos possam estar envolvidos em diferentessubgrupos de pacientes e tenham implicações abrangentes paraa classificação da doença (Lassmann et al, 2001, Trends MoI.Med., 7, 115-121; Lucchinetti et al, Curr. Opin. Neurol,2001, 14, 259-269).

0 inicio da EM é definido pelaocorrência dos primeiros sintomas neurológicos de disfunçãodo SNC. Os avanços na análise do liquido cerebroespinhal(LCE) e nas imagens por ressonância magnética (IRM)simplificaram o processo diagnóstico e facilitaram odiagnóstico precoce (Noseworthy et al, The New EnglandJournal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952). 0 PainelInternacional para o Diagnóstico da EM publicou critériosrevisados que facilitam o diagnóstico de EM e que incluem aIRM junto a métodos diagnósticos clínicos e para-clinicos(Mc Donald et al, 2001, Ann. Neurol, 50:121-127).

Os atuais medicamentos para EM- que são tratamentos modificadores da doença, i.e., quemodificam o curso da EM - modulam ou suprimem o sistemaimune. Existem quatro agentes imunomoduladores para EMRRaprovados pela Agência Norte-Americana para Drogas eAlimentos (FDA): três interferons beta (Betaseron®, Berlex;Avonex®, Biogen; Rebif®, Serono) e um acetato de glatirâmer(Copaxone®, Teva). Também existe um fármaco imunossupressorpara EM agravada que foi aprovado pela FDA: mitoxantrona(Novantrone®, Serono). Diversos outros agentesimunossupressores são utilizados, embora não sejam aprovadospela FDA.Entre eles, sugeriu-se que aCladribina - 2-cloro-2'desoxiadenosina (2-CdA), um análogoclorado da purina - seja útil ao tratamento de EM (patentesEP 626853B1 e US 5,506,214).

Vários estudos clínicos comCladribina em portadores de esclerose múltipla investigaramo uso de Cladribina intravenosa (i.v.) e subcutânea (s.c.)na EM.

Dois estudos fase II, duplo-cegos e controlados por placebo foram realizadosrespectivamente no tratamento de EM Crônica Progressiva(Selby et al, 1998, Can. J. Neurol. ScL, 25:295-299) e EMRecorrente Remitente (Romine et al. , 1999, Proceedings ofthe Association of American Physicians, 111, 1, 35-44).

No primeiro estudo, a dose deCladribina utilizada foi de 0,1 mg/kg/dia durante sete diaspor infusão i.v. contínua. O tratamento foi repetido aolongo de quatro meses consecutivos.

No segundo estudo, a dose deCladribina utilizada foi de 0,07 mg/kg/dia durante cincodias por injeção subcutânea. O tratamento foi repetido aolongo de seis meses consecutivos.

Além disso, um estudo fase IIIcontrolado por placebo foi realizado em pacientes comesclerose múltipla primária progressiva (PP) ou secundáriaprogressiva (SP) (Rice at al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155). Neste estudo, ambos os grupos de pacientes receberamCladribina por injeção subcutânea a uma dose de 0,07mg/kg/dia. O tratamento foi repetido ao longo de dois ou deseis meses.

Os estudos clínicos fase IIofereceram evidências quanto aos efeitos positivos de Cladribina em portadores de esclerose múltipla, em termos depontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade deKurtzke (EDSS) e na Escala de Avaliação Neurológica deScripps (SNRS) e achados de imagens por ressonânciamagnética (IRM) (Beutler et al, 1996, Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 acima). Osresultados do estudo fase III foram positivos quanto àredução significativa das lesões cerebrais identificadas porIRM (Rice at al., 2000, acima).

Alguns efeitos adversos (EAs) - como a maior incidência de infecções associadas à funçãoimune comprometida ou mielossupressão - foram observados comas doses mais altas (Selby et al, 1998, acima; Beutler etal, 1994, Acta hematol, 91:10-15). Até o momento, em razãoda estreita margem de segurança entre a dose de eficácia e a dose de ocorrência de EAs, todos os estudos clínicos deCladribina em esclerose múltipla foram realizados usando-seadministração i.v. ou s.c. Em conseqüência, Beutler et al.(Beutler et al, 1996, Seminars in Hematology, 33, I(Sl), 45-52) excluíram a via oral no tratamento de esclerose múltipla com Cladribina.

Grieb et al. relataram umpequeno estudo clínico em onze pacientes com esclerosemúltipla recorrente remitente (Grieb et al., 1995, ArchivumImmunologiae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6), 323-327) , no qual se administrou Cladribina oral durante seiscursos mensais de 5 dias a uma dose total de cerca de 4-5,7mg/kg (pacientes de peso em torno de 52 e em torno de 75quilos, respectivamente), i.e., uma dose efetiva total de 2-2,85 mg/kg. Em alguns pacientes, um único retratamento de 5dias foi realizado a uma dose cumulativa de 0,4-0,66 mg/kgapós um período de 3 ou 6 meses livre de Cladribina.Relatou-se que os efeitos colaterais observados com o regimeacima foram menos severos do que os observados no estudo empacientes que sofrem de esclerose múltipla crônicaprogressiva tratados com infusão i.v. de Cladribina (Sipe etal. , 1994, Lancet, 344, 9-13), porém ainda ocorriam.Ademais, questionou-se a eficácia terapêutica do regime oralacima em comparação com a terapia por infusão i.v. (Grieb etal., 1995, acima), identificando-se um grupo de "não-respondedores" (Stelmasiak et al. , 1998, Laboratory

Investigations, 4(1), 4-8).

Portanto, seria desejável ter-se um método para o tratamento de esclerose múltiplacompreendendo a administração oral de Cladribina quepermitisse efeito igual ou melhor sobre as lesões da EM, aomesmo tempo em que diminuísse a ocorrência e/ou a severidadede eventos adversos. Ademais, tendo em conta que a EM é umadoença crônica, seria desejável reduzir a ocorrência e/ou aseveridade de eventos adversos, de modo que os retratamentossejam possíveis. Um benefício sustentado do tratamento deCladribina entre os períodos de tratamento também é desejável.Seria igualmente desejávelter-se um método para o tratamento de esclerose múltipla quepermitisse o tratamento de pacientes refratários a pelomenos uma terapia convencional.

Sumário da Invenção

A presente invenção direciona-se ao uso de Cladribina em combinação com interferon betapara a preparação de uma formulação farmacêutica destinadaao tratamento de esclerose múltipla, caracterizada pelo fatode que as preparações de Cladribina devem ser administradasoralmente.

De modo particular, a invençãodirige-se ao uso de Cladribina em combinação com interferonbeta para a preparação de um medicamento para o tratamentode pacientes refratários a pelo menos uma terapiaconvencional.

Uma configuração da invençãooferece um regime de administração de Cladribina emcombinação com interferon beta no tratamento de esclerosemúltipla.

Outra configuração da invençãooferece o uso de Cladribina em combinação com interferonbeta para a preparação de uma formulação farmacêuticadestinada ao tratamento de esclerose múltipla que secaracteriza pelo fato de os efeitos adversos seremreduzidos, permitindo o uso posterior de Cladribina.

Em uma configuração, ainvenção oferece:

1. O uso de uma combinação de Cladribina e IFN-beta para afabricação de um medicamento para tratar pacientes quesofrem de esclerose múltipla e que são refratários a pelomenos uma terapia convencional para esclerose múltipla,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administradaoralmente seguindo-se as etapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina atingida ao final do período de indução variarentre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina administrada durante o período de manutenção sermenor ou igual à dose total de Cladribina atingida ao finaldo período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

2. O uso de uma combinação de Cladribina e IFN-beta paratratar pacientes que sofrem de esclerose múltipla e que sãorefratários a pelo menos uma terapia convencional paraesclerose múltipla, compreendendo a administração oral deCladribina seguindo-se as etapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina atingida ao final do período de indução variarentre cerca de 1,5 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina administrada durante o período de manutenção sermenor ou igual à dose total de Cladribina atingida ao finaldo período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

3. Um produto compreendendo Cladribina e IFN-beta na formade uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ouseqüencial na terapia de pacientes que sofrem de esclerosemúltipla e que são refratários a pelo menos uma terapiaconvencional para esclerose múltipla, caracterizado pelofato de que a Cladribina deve ser administrada oralmenteseguindo-se as etapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina atingida ao final do período de indução variarentre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina administrada durante o período de manutenção sermenor ou igual à dose total de Cladribina atingida ao finaldo período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

4. O uso ou produto de acordo com os itens 1, 2 ou 3 acima,caracterizado pelo fato de o período de indução durar até 4meses, ou até 3 meses, ou até 2 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

5. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a4 acima, caracterizado pelo fato de o período de induçãodurar até 2 meses e a dose total dè Cladribina atingida aofinal do período de indução ser de cerca de 1,7 mg/kg -preferivelmente 1,75 mg/kg.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

6. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a4 acima, caracterizado pelo fato de o período de induçãodurar até 4 meses e a dose total de Cladribina atingida aofinal do período de indução ser de cerca de 3,5 mg/kg -preferivelmente 3,5 mg/kg.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

7. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a5 acima, caracterizado pelo fato de o período livre deCladribina (ii) durar até 10 meses, ou até 9 meses, ou até 8meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

8. O uso ou produto de acordo com o item 7 acima,caracterizado pelo fato de o período livre de Cladribina(ii) durar 8 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

9.0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a8 acima, caracterizado pelo fato de o período livre deCladribina (iv) durar até 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

10. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a9 acima, caracterizado pelo fato de a duração combinada doperíodo de indução (i) e do período livre de Cladribina (ii)ser de cerca de um ano (cerca de 12 meses).

Em outra configuração, ainvenção oferece:

11. 0 uso ou produto de acordo com o item 10 acima,caracterizado pelo fato de a duração do período de induçãoser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (ii) ser de cerca de 8 meses; ou a duração doperíodo de indução ser de cerca de 3 meses; e a duração doperíodo livre de Cladribina (ii) ser de cerca de 9 meses; oua duração do período de indução ser de cerca de 2 meses e aduração do período livre de Cladribina (ii) ser de cerca de10 meses.

Em outra configuração, a invenção oferece:

12. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9 acima, caracterizado pelo fato de a duração combinada doperíodo de indução (i) e do período livre de Cladribina (ii)ser de cerca de um ano (cerca de 12 meses) e a dose total deCladribina atingida ao final deste ano de tratamento ser decerca de 1,7 mg/kg - pref erivelmente 1,75 mg/kg - ou decerca de 3,5 mg/kg - preferivelmente 3,5 mg/kg.

Em outra configuração, a invenção oferece:

13. O uso ou produto de acordo com o item 12 acima,caracterizado pelo fato de a duração do período de induçãoser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (ii) ser de cerca de 8 meses; ou a duração doperíodo de indução ser de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (ii) ser de cerca de 9 meses; oua duração do período de indução ser de cerca de 2 meses e aduração do período livre de Cladribina (ii) ser de cerca de 10 meses.

Em outra configuração, a invenção oferece:

14. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a13 acima, caracterizado pelo fato de o período de manutençãodurar até 4 meses, ou até 3 meses, ou até 2 meses.

Em outra configuração, a invenção oferece:15. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a14 acima, caracterizado pelo fato de o período de manutençãodurar até 2 meses e a dose total de Cladribina administradadurante o período de manutenção ser de cerca de 1,7 mg/kg -preferivelmente 1,75 mg/kg.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

16. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a15 acima, caracterizado pelo fato de a duração combinada doperíodo de manutenção (iii) e do período livre de Cladribina(iv) ser de cerca de um ano (cerca de 12 meses).

Em outra configuração, ainvenção oferece:17. O uso ou produto de acordo com o item 16 acima,caracterizado pelo fato de a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; oua duração do período de manutenção (iii) ser de cerca de 3meses e a duração do período livre de Cladribina (iv) ser decerca de 9 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

18. O uso ou produto de acordo com o item 16 acima,caracterizado pelo fato de a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.

Em outra configuração, a

invenção oferece:19. O uso ou produto de acordo com o item 16 acima,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de um ano (cerca de 12 meses) e a dose total deCladribina administrada durante este ano de tratamento serde cerca de 1,7 mg/kg - preferivelmente 1,75 mg/kg.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

20. 0 uso ou produto de acordo com o item 19 acima,caracterizado pelo fato de a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; oua duração do período de manutenção (iii) ser de cerca de 3meses e a duração do período livre de Cladribina (iv) ser decerca de 9 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

21. 0 uso ou produto de acordo com o item 19 acima,caracterizado pelo fato de a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

22. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a21 acima, caracterizado pelo fato de a duração combinada do períodode indução (i) , do período livre de Cladribina (ii), do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de dois anos (cerca de 24 meses).Em outra configuração, ainvenção oferece:

23. O uso ou produto de acordo com o item 22 acima,caracterizado pelo fato de:

- a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

- a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

- a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii)ser de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 2 meses e a duraçãodo período livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 10meses; ou

- a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

- a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.Em outra configuração, a invenção oferece:

24. O uso ou produto de acordo com o item 22 acima,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período deindução (i) e do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de um ano (cerca de 12 meses), a duração combinada doperíodo de manutenção (iii) e do período livre de Cladribina(iv) ser de cerca de um ano (cerca de 12 meses), a dosetotal de Cladribina administrada durante o primeiro ano detratamento ser de cerca de 1,7 mg/kg - preferivelmente 1,75mg/kg - e a dose total de Cladribina administrada durante osegundo ano de tratamento ser de cerca de 1,7 mg/kg -preferivelmente 1,75 mg/kg.Em outra configuração, a invenção oferece:

25. O uso ou produto de acordo com o item 24 acima,caracterizado pelo fato de:- a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou- a - -duração do ~ período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii)ser de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 3 meses e a duraçãodo período livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 9meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

a duração do período deindução ser de cerca de 3 meses, a duração do período livrede Cladribina (ii) ser de cerca de 9 meses, a duração doperíodo de manutenção (iii) ser de cerca de 2 meses e aduração do período livre de Cladribina (iv) ser de cerca de10 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período' "livre de Cladribina (ii) ser de

cerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.Em outra configuração, ainvenção oferece:

26. O uso ou produto de acordo com o item 22 acima,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período deindução (i) e do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de um ano (cerca de 12 meses), a duração combinada doperíodo de manutenção (iii) e do período livre de Cladribina(iv) ser de cerca de um ano (cerca de 12 meses) , a dosetotal de Cladribina administrada durante o primeiro ano detratamento ser de cerca de 3,5 mg/kg - preferivelmente 3,5mg/kg - e a dose total de Cladribina administrada durante osegundo ano de tratamento ser de cerca de 1,7 mg/kg -preferivelmente 1,75 mg/kg.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

27. 0 uso ou produto de acordo com o item 26 acima,caracterizado pelo fato de:

a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladríbina (ii)ser de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 3 meses e a duraçãodo período livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 9meses; oua duração do período de indução ser de cerca de 4meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 3meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 8 meses; ou

a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 9 meses; ou

- a duração do período de indução ser de cerca de 2meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)ser de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.Em outra configuração, a invenção oferece:

28. O uso ou produto de acordocom qualquer um dos itens 1 a 27 acima, caracterizado pelofato de que as etapas (iii) a (iv) são repetidas uma, duasou três vezes.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

29. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a28 acima, caracterizado pelo fato de o período deindução estender-se durante 2 meses, a dose total deCladribina atingida ao final do período de induçãoser de 1,75 mg/kg, o período livre de Cladribina (ii)estender-se durante 10 meses, o período de manutençãoestender-se durante 2 meses e a dose total de Cladribinaadministrada durante o período de manutenção ser de 1,75mg/kg.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

30. 0 uso ou produto de acordo com o item 29 acima,caracterizado pelo fato de o período livre de Cladribina(iv) estender-se durante 10 meses.Em outra configuração, ainvenção oferece:

31. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos tópicos 1a 28 acima, caracterizado pelo fato de o período de induçãoestender-se durante 4 meses, a dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução ser de 3,5 mg/kg, operíodo livre de Cladribina (ii) estender-se durante 8meses, o período de manutenção estender-se durante 2 meses ea dose total de Cladribina administrada durante o período demanutenção ser de 1,75 mg/kg, o período livre de Cladribina(iv) estender-se durante 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

32. 0 uso ou produto de acordo com o item 31 acima,caracterizado pelo fato de o período livre de Cladribina(iv) estender-se durante 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

33. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a32 acima, caracterizado pelo fato de que as etapas (iii) a(iv) são repetidas uma vez.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

34. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a33 acima, caracterizado pelo fato de a biodisponibilidade deCladribina ser de cerca de 40%.

Em outra configuração, ainvenção oferece:35. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a34 acima, caracterizado pelo fato de a dose efetivatotal de Cladribina atingida ao final do período deindução variar entre cerca de 0,7 mg/kg e cerca de5 1,4 mg/kg.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

36. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a35 acima, caracterizado pelo fato de a dose efetiva total deCladribina atingida ao final do período de indução ser decerca de 0,7 mg/kg ou cerca de 1,4 mg/kg.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

36. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a36 acima, caracterizado pelo fato de a dose efetiva total deCladribina administrada durante o período de manutenção serde cerca de 0,7 mg/kg.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

37. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dositens 1 a 36 acima, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada de 4 a 7 dias por mês,preferivelmente 4 ou 5 dias por mês, durante o período deindução.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

38. 0 uso ou produto de acordo com o item 37 acima,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada,todo mês, do dia 1 ao dia 5, ou do dia 1 ao dia 4, durante operíodo de indução.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

39. O uso ou produto de acordo com o item 37 ou 38 acima,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada auma dose diária de cerca de 0,175 mg/kg durante o período deindução.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

40. 0 uso ou produto de acordo com o item 37, 38 ou 39acima, caracterizado pelo fato de a Cladribina seradministrada várias vezes ao dia durante o período deindução, pref erivelmente duas ou três vezes ao dia, depreferência duas vezes ao dia.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

41. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dositens 1 a 40 acima, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada de 4 a 7 dias por mês,pref erivelmente 4 ou 5 dias por mês, durante o período demanutenção.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

42. 0 uso ou produto de acordo com o item 41 acima,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada,todo mês, do dia 1 ao dia 5, ou do dia 1 ao dia 4, durante operíodo de manutenção.Em outra configuração, ainvenção oferece:

43. O uso ou produto de acordo com os itens 41 ou 42 acima,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada auma dose diária de cerca de 0,175 mg/kg durante o período demanutenção.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

44. O uso ou produto de acordo com o item 41, 42 ou 43 acima, caracterizado pelo fato de a Cladribina ser

administrada várias vezes ao dia durante o período demanutenção, pref erivelmente duas ou três vezes ao dia, depreferência duas vezes ao dia.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

45. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a44 acima, caracterizado pelo fato de o IFN-beta seradministrado simultaneamente, separadamente ouseqüencialmente com a Cladribina oral.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

46. O uso ou produto de acordo com o item 45 acima, carac-terizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado antes doperíodo de indução (i) e/ou após o período de manutenção (iii) .

Em outra configuração, a

invenção oferece:

47. O uso ou produto de acordo com o item 45 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administradodurante o período livre de Cladribina (ii) e/ou (iv) .

Em outra configuração, a invenção oferece:

48. O uso ou produto de acordo com o item 45 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administradosimultaneamente com a Cladribina oral.

Em outra configuração, a invenção oferece:

49. O uso ou produto de acordo com o item 48 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administradodurante o período de indução (i) e/ou o período demanutenção (iv).

Em outra configuração, a invenção oferece:

50. O uso ou produto de acordo com o item 49 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administradodurante o período de indução (i), o período de manutenção(iv) e os períodos livres de Cladribina (ii) e (iv).

Em outra configuração, a invenção oferece:

51. O uso ou produto de acordo com o item 50 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado antesdo período de indução (i), durante o período de indução (i),durante o período de manutenção (iv), durante os períodoslivres de Cladribina (ii) e (iv) e após o período livre deCladribina (iv).

Em outra configuração, a invenção oferece:52. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a51 acima, caracterizado pelo fato de o IFN-beta serselecionado a partir do grupo formado por interferon beta-lae interferon beta-Ib.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

53. 0 uso ou produto de acordo com o item 52 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser selecionado apartir do grupo formado por: Avonex® (Biogen), Rebif®(Serono) e Betaseron® (Berlex/Schering AG).

Em outra configuração, ainvenção oferece:

54. 0 uso ou produto de acordo com o item 53 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser Rebif® (Serono).

Em outra configuração, ainvenção oferece:

55. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 52a 54 acima, caracterizado pelo fato de o IFN-beta seradministrado de modo sistêmico.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

56. 0 uso ou produto de acordo com o item 55 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado porvia subcutânea ou intramuscular.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

57. O uso ou produto de acordo com o item 56 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado a umadose de pelo menos 44 mcg subcutâneos por administração.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

58. O uso ou produto de acordo com o item 56 acima,caracterizado pelo fato de o regime de IFN-beta serselecionado a partir do grupo formado por: 12 MUI (44 mcg)de IFN-beta três vezes por semana, 12 MUI (44 mcg) diários,24 MUI (88 mcg) três vezes por semana e 24 MUI (88 mcg)diários.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

59. O uso ou produto de acordo com o item 56 acima,caracterizado pelo fato de o IFN-beta utilizado ser Rebif®(Serono) e administrado a uma dose de 44 mcg por viasubcutânea três vezes por semana.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

60. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a59 acima, caracterizado pelo fato de a terapia convencionalser selecionada a partir do grupo formado por: tratamentocom interferon beta, tratamento com acetato de glatirâmer(Copaxone®, Teva), tratamento com natalizumabe (Tysabri®,Biogen/Elan) e tratamento com mitoxantrona (Novantrone®,Serono).

Em outra configuração, ainvenção oferece:

61. 0 uso ou produto de acordo com o item 60 acima,caracterizado pelo fato de a terapia convencional sertratamento com interferon beta, preferivelmente tratamentocom Betaseron® (Berlex/Schering AG), Avonex© (Biogen) ouRebi f® (Serono) .

Em outra configuração, a

invenção oferece:

62. O uso ou produto de acordo com o item 61 acima,caracterizado pelo fato de a terapia convencional ser umtratamento com Rebif® (Serono).

Em outra configuração, ainvenção oferece:

63. O uso ou produto de acordo com o item 60 ou 61 acima,caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tratadossão refratários a uma, duas, três ou quatro das terapiasconvencionais.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

64. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a63 acima, caracterizado pelo fato de que os pacientesrefratários a serem tratados apresentaram pelo menos umarecidiva, apesar de receberem pelo menos uma terapiaconvencional.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

65. 0 uso ou produto de acordo com o item 64 acima, carac-terizado pelo fato de a recidiva (pelo menos uma)ocorrer durante o ano anterior ao começo dotratamento, de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes.Em outra configuração, a

invenção oferece:

66. O uso ou produto de acordo com o item 65 acima,caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tratadosapresentaram pelo menos uma recidiva durante o ano queprecede o começo do tratamento, de acordo com qualquer umadas reivindicações anteriores, e foram tratados com Rebif®(Serono) , em especial com 12 MUI (44 mcg) de Rebif® trêsvezes por semana.

Em outra configuração, a

invenção oferece:

67. 0 uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a66 acima, caracterizado pelo fato de que os pacientesrefratários a serem tratados adquiriram maior númerode lesões ou maior volume de lesões cerebrais noSNC, conforme detectado usando-se métodos tais comoIRM, apesar de receberem pelo menos uma terapiaconvencional.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

68. 0 uso ou produto de acordo com o item 67 acima,caracteriζado pelo fato de o maior número de lesõesou maior volume de lesões cerebrais ocorrer duranteo ano anterior ao começo do tratamento, deacordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes.

Em outra configuração, ainvenção oferece:69. O uso ou produto de acordo com o item 68 acima,caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tratadosadquiriram maior número de lesões ou maior volume de lesõescerebrais no SNC durante o ano que precede o começo dotratamento, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, e foram tratados com Rebif® (Serono), emespecial com 12 MUI (44 mcg) de Rebif® três vezes porsemana.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

70. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a69 acima, caracterizado pelo fato de que os pacientesrefratários a serem tratados apresentaram pelo menos umarecidiva e desenvolveram maior incapacidade em função deformas progressivas da doença.

Em outra configuração, ainvenção oferece:

71. O uso ou produto de acordo com qualquer um dos itens 1 a70 acima, caracterizado pelo fato de que os pacientesrefratários a serem tratados estejam sofrendo de EMagravada, em especial EM secundária progressiva,remitente progressiva ou recorrente remitenteagravada.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

No contexto da presenteinvenção, o termo "esclerose múltipla" pode ser definido deacordo com a classificação DSM-IV (Diagnosis and StatisticalManual o f Inflammatory CNS Disorders, Fourth Edition,American Psychiatric Association, Washington D. C, 1994).

Os termos "dose total" e "dosecumulativa" se referem à dose total de Cladribinaadministrada durante o tratamento, i.e., a dose atingida aofinal do tratamento que é calculada somando-se as dosesdiárias. Por exemplo, a dose total de Cladribinacorrespondente a um tratamento de 0,7 mg/kg de Cladribinapor dia durante 5 dias é de 3,5 mg/kg, e a dose total deCladribina correspondente a um tratamento de 0, 35 mg/kg deCladribina por dia durante 5 dias é de 1,7 mg/kg.

A "dose efetiva total" e a"dose efetiva cumulativa" se referem à dose debiodisponibilidade de Cladribina após um certo período deadministração, i.e., a dose de biodisponibilidade atingidaao final do tratamento que é calculada somando-se as dosesdiárias reduzidas pelo coeficiente de biodisponibilidade.Por exemplo, a dose efetiva total de Cladribinacorrespondente a um tratamento de 0,7 mg/kg de Cladribinapor dia durante 5 dias, em que a biodisponibilidade deCladribina é de cerca de 40%, é de 1,4 mg/kg; a dose efetivatotal de Cladribina correspondente a um tratamento de 0,35mg/kg de Cladribina por dia durante 5 dias, em que abiodisponibilidade de Cladribina é de cerca de 40%, é de 0,7mg/kg.

Geralmente, a

biodisponibilidade de Cladribina ou de uma formulação comCladribina utilizadas no contexto desta invenção varia entrecerca de 30% e 90%, preferivelmente entre 40% e 60%, como emtorno de 50%.

"Uma semana" refere-se a umperíodo de tempo de cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7dias.

"Um mês" refere-se a umperíodo de tempo de cerca de 28, cerca de 29, cerca de 30 oucerca de 31 dias.

"Tratamento" compreende aseqüência de um "tratamento de indução" e pelo menos um"tratamento de manutenção". Em geral, um tratamento deacordo com a invenção compreende um "tratamento de indução"e cerca de um ou cerca de dois ou cerca de três tratamentosde manutenção.

Geralmente, um tratamento deacordo com a invenção dura cerca de dois anos (cerca de 24meses) ou cerca de três anos (cerca de 36 meses) ou cerca dequatro anos (cerca de 48 meses).

Um "tratamento de indução"consiste na seqüência de (i) um período de indução,caracterizado pelo fato de a Cladribina ou a preparaçãofarmacêutica de Cladribina da invenção ser administradaoralmente, e (ii) um período livre de Cladribina. Um períodode indução dura até cerca de 4 meses ou até cerca de 3 mesesou até cerca de 2 meses. Por exemplo, um período de induçãodura entre cerca de 2 e cerca de 4 meses. Um período deindução consiste na administração oral de Cladribina ou deuma preparação farmacêutica da mesma durante cerca de 1 acerca de 7 dias todo mês.

Um "período livre deCladribina" é um período caracterizado pelo fato de não seadministrar Cladribina ao paciente. Durante um período livrede Cladribina, o paciente pode estar livre de qualqueradministração ou receber uma pílula de placebo ou outrofármaco excetuado. Um período livre de Cladribina dura atécerca de 10 meses ou até 9 meses ou até cerca de 8 meses.Por exemplo, um período livre de Cladribina dura entre cercade 8 e cerca de 10 meses, em geral pelo menos cerca de 8meses.

Um "tratamento de manutenção"consiste na seqüência de (i) um período de manutençãocaracterizado pelo fato de a Cladribina ou a preparaçãofarmacêutica de Cladribina da invenção ser administradaoralmente a uma dose menor ou igual à dose de Cladribinaadministrada oralmente durante o tratamento de indução, e(ii) um período livre de Cladribina. Um período demanutenção dura até cerca de 4 meses, ou até cerca de 3meses, ou até cerca de 2 meses, preferivelmente até cerca de2 meses. Por exemplo, um período de manutenção dura entrecerca de 2 e cerca de 4 meses. Um período de manutençãoconsiste na administração oral de Cladribina ou de umapreparação farmacêutica da mesma durante cerca de 1 a cercade 7 dias todo mês.

No contexto desta invenção, oefeito benéfico - que compreende, de modo não exaustivo,redução, decréscimo ou diminuição do desenvolvimentopatológico após o inicio da doença - pode ser observado apósum ou mais "tratamentos", após um "tratamento de indução",após um "tratamento de manutenção" ou durante um períodolivre de Cladribina.

"Dose diária" refere-se à dosetotal de Cladribina administrada oralmente ao paciente acada dia de administração. A dose diária pode ser atingidaatravés de uma ou várias administrações por dia, como porexemplo uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes aodia.

A quantidade administrada a umindivíduo - na forma de doses únicas ou múltiplas - irávariar de acordo com uma série de fatores, entre eles aspropriedades farmacocinéticas, as condições e ascaracterísticas do paciente (sexo, idade, peso corporal,saúde, porte), a extensão dos sintomas, os tratamentosconcomitantes, a freqüência do tratamento e o efeitodesej ado.

Os pacientes que sofrem de EMpodem ser definidos, por exemplo, como portadores de EMdefinida clinicamente ou definida em laboratório, de acordocom os critérios de Schumacher ou Poser (Schumacher et al,1965, Ann. NY Acad. Sei. 1965; 122:552-568; Poser et al,1983, Ann. Neurol. 13(3): 227-31).

As "recidivas" envolvemproblemas neurológicos que ocorrem durante um curto período,em geral dias, mas às vezes breves como horas ou atéminutos. Na fase inicial da doença, estes surtosfreqüentemente implicam problemas motores, sensoriais,visuais ou de coordenação. Mais tarde, é possível que surjamproblemas urinários, intestinais, sexuais e cognitivos. Àsvezes o início do surto ocorre durante várias semanas. Atípica recidiva de EM envolve um período de agravamento, como desenvolvimento de déficits neurológicos, seguindo-se umaestagnação na qual o paciente não melhora nem piora,seguindo-se um período de recuperação. Geralmente, arecuperação começa dentro de poucas semanas.

A "eficácia" de um tratamentode acordo com a invenção pode ser mensurada com base nasmudanças no curso da doença em resposta a um uso de acordocom a invenção. Por exemplo, a eficácia do tratamento de EMpode ser mensurada pela freqüência de recidivas na EMRR epela presença ou ausência de novas lesões no SNC, conformedetectadas usando-se métodos tais como a IRM (Miller et al,1996, Neurology, 47 (Suppl 4): S217; Evans et al, 1997, Ann.Neurology, 41:125-132).

A observação da redução e/ouda supressão de lesões detectadas por IRM contrastada comgadolínio em Ti (que representam áreas de inflamação ativa)proporciona uma variável de eficácia primária.

As variáveis de eficáciasecundárias abrangem volume de lesão cerebral detectado porIRM contrastada em Ti, número de lesões detectado por IRMcontrastada em Ti, volume de lesões por IRM em T2 (querepresenta a carga total da doença, i.e., desmielinização,gliose, inflamação e perda de axônios), volume de lesõeshipointenso por IRM contrastada Sm Ti (que representaprimariamente desmielinização e perda de axônios), tempo atéa progressão da EM, freqüência e severidade de exacerbaçõese tempo até a exacerbação, pontuação na Escala Expandida doEstado de Incapacidade (EDSS) e pontuação na Escala deAvaliação Neurológica de Scripps (SNRS) (Sipe et al., 1984,Neurology, 34, 1368-1372). Métodos de diagnóstico precoce eacurado de esclerose múltipla e de acompanhamento daprogressão da doença encontram-se descritos em Mattson,2002, Expert Rev. Neurotherapeutics, 319-328.

0 grau de incapacidade dospacientes de EM pode ser mensurado, por exemplo, pelapontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade deKurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Emgeral, uma redução na pontuação EDSS corresponde a umamelhora na doença e, inversamente, um aumento na pontuaçãoEDSS corresponde a uma piora da doença.Cladribina (2-CdA)

A 2-CdA e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados na práticadesta invenção.

A Cladribina pode serformulada em qualquer preparação farmacêutica adequada paraadministração oral. Formulações orais típicas de 2-CdAencontram-se descritas nas patentes WO 96/19230; WO96/19229; US 6,194,395; US 5,506,214; WO 2004/087100; WO2004/087101, cujo teor é incorporado por citação a estedocumento. Exemplos de ingredientes para formulações oraissão apresentados abaixo.

Os processos para a preparaçãode 2-CdA são amplamente conhecidos na matéria. Por exemplo,a preparação de 2-CdA encontra-se descrita nas patentes EP173,059; WO 04/028462; WO 04/028462; US 5,208,327; WO00/64918 e em Robins et al, J. Am. Chem. Soe, 1984, 106:6379. Opcionalmente, é possível adquirir preparaçõesfarmacêuticas de 2-CdA junto a Bedford Laboratories,Bedford, Ohio.

A administração oral deCladribina pode se dar nas formas de cápsulas, comprimidos,suspensão oral ou xarope. Os comprimidos ou cápsulas podemconter de cerca de 3 a 500 mg de Cladribina.Preferivelmente, eles podem conter cerca de 3 a cerca de 10mg de Cladribina, de preferência cerca de 3, cerca de 5 oucerca de 10 mg de Cladribina. As cápsulas podem ser cápsulasde gelatina e podem conter, além de Cladribina na quantidadeindicada acima, uma pequena quantidade - por exemplo, menosde 5% por peso - de estearato de magnésio ou outroexcipiente. Os comprimidos podem conter a quantidadeprecedente do composto e um aglutinante, que pode ser umasolução gelatinosa, uma pasta de amido em água, álcool depolivinil em água, etc., com um revestimento de açúcartípico.

Em uma configuração preferidada presente invenção, a Cladribina é formulada emcomprimidos. Preferivelmente, os citados comprimidos contêm3 mg ou 10 mg de 2-CdA. Em grau ainda maior de preferência,os citados comprimidos são aqueles revelados na tabela 2abaixo (3 mg ou 10 mg de 2-CdA por comprimido) .

Composições de Cladribina

As composições desta invençãopodem compreender ainda um ou mais ingredientesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como alume,

estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampões, agentescorantes, agentes aromatizantes, adjuvantes e assemelhados.

As composições desta invençãopodem estar na forma de comprimidos ou pílulas formulados demodo convencional. Por exemplo, comprimidos ecápsulas para administração oral podem conterexcipientes convencionais que abrangem, de modo nãoexaustivo, agentes aglutinantes,enchimentos,lubrificantes, desiηtegrantes e agentes umectantes.Os agentes aglutinantes abrangem, de modo nãoexaustivo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol,tragacanto, mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. Osenchimentos abrangem, de modo não exaustivo, lactose,açúcar, celulose mi crocristalina, amido de milho,fosfato de cálcio e sorbitol. Os lubrificantesabrangem, de modo não exaustivo, estearato demagnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicole sílica. Os desintegrantes abrangem, de modo nãoexaustivo, amido de batata e glicolato de amidosódico. Os agentes umectantes abrangem, de modo nãoexaustivo, lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podemser revestidos de acordo com métodos amplamente conhecidosna matéria.

As composições desta invençãotambém podem ser formulações líquidas, compreendendo, demodo não exaustivo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções,emulsões, xaropes e elixires. As composições também podemser formuladas na forma de um produto seco a ser constituídoem água ou outro veículo adequado antes do uso. Taispreparações líquidas podem conter aditivos que incluem, demodo não exaustivo, agentes de suspensão, agentesemulsificantes, veículos não-aquosos e conservantes. Osagentes de suspensão abrangem, de modo não exaustivo, xaropede sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose/açúcar,gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel deestearato de alumínio e gorduras hidrogenadas comestíveis.Os agentes emulsificantes abrangem, de modo não exaustivo,lecitina, monooleato de sorbitano e acácia. Os veículos não-aquosos abrangem, de modo não exaustivo, óleos comestíveis,óleo de amêndoas, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos,propilenoglicol e etanol. Os conservantes abrangem, de modonão exaustivo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácidosórbico.

Interferon beta (IFN-beta ou IFN-b)

De acordo com a presenteinvenção, a Cladribina é administrada em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de IFN-beta. 0 IFN-beta éadministrado anterior, simultânea ou seqüencialmente com aCladribina. Os agentes ativos administrados simultaneamentecom outros agentes terapêuticos podem ser administrados namesma composição ou em composições diversas, na mesma via deadministração ou em vias diversas.

Conforme utilizado na presenteinvenção, o termo "interferon beta" (IFN-beta ou IFN-b)destina-se a englobar interferon de fibroblastos de humanos- o qual pode ser nativo, i.e., purificado a partir de umafonte natural, ou obtido por técnicas de DNA recombinante apartir de fontes procarióticas (p.ex., Escherichia coli, E.coli) ou de células hospedeiras eucarióticas (p.ex., célulasde leveduras ou de mamíferos). Células de mamíferos taiscomo as células ovarianas de hamster chinês (células CHO) ouas células humanas são um hospedeiro preferido para aprodução de IFN-beta recombinante. 0 IFN-beta pode serglicosilado ou não-glicosilado. Se o IFN-beta, utilizado deacordo com a presente invenção, for não-glicosilado (p.ex.,produzido em E. coli), prefere-se administrar quantidadesmaiores de IFN-beta a fim de se obter um efeito biológico oufarmacológico semelhante ao do IFN-beta glicosilado. Porexemplo, uma quantidade de IFN-beta não-glicosilado que sejacerca de 10 vezes maior do que a quantidade de IFN-betaglicosilado é administrada preferivelmente a fim de se obteratividades semelhantes.

Conforme utilizado nestedocumento, o termo "interferon beta" engloba tambémderivados funcionais, muteínas, análogos e fragmentos ouproteínas de fusão de IFN-beta. Assim, os termos "interferon(IFN)" e "interferon beta (IFN-beta)", conforme utilizadosneste documento, destinam-se a abranger interferon defibroblastos, sobretudo de origem humana, conforme obtidospor isolamento a partir de fluidos biológicos ou conformeobtidos por técnicas de DNA recombinante a partir de célulashospedeiras procarióticas ou eucarióticas, bem como seussais, derivados funcionais, variantes, análogos e fragmentosativos. O uso de interferon de origem humana é preferido deacordo com a presente invenção.

Em uma configuração dapresente invenção, a proteína interferon beta utilizada éinterferon beta-la, como Avonex® (Biogen) ou Rebif®(Serono), por exemplo. Em outra configuração da presenteinvenção, a proteína interferon beta é interferon beta-Ib,como Betaseron® (Berlex/Schering AG), por exemplo.

Preferivelmente, o IFN-beta aser utilizado no contexto da presente invenção é Betaseron®(Berlex/Schering AG), Avonex® (Biogen) ou Rebif® (Serono). OIFN-beta de preferência é Rebif® (Serono).

Rebif® (interferon beta-la) éuma glicoproteína constituída por 166 aminoácidos purificadacom um peso molecular de aproximadamente 22.500 daltons. Éproduzida por tecnologia de DNA recombinante usando-secélulas CHO criadas por engenharia genética nas quais seintroduziu o gene do interferon beta humano. A seqüência deaminoácidos de Rebif® é idêntica à do interferon beta humanoderivado de fibroblastos naturais. 0 interferon beta naturale o interferon beta-la (Rebif®) são glicosilados, com cadaum contendo uma única fração de carboidrato complexo N-ligado.Usando um padrão de referênciacalibrado de acordo com o padrão de interferon beta naturalda Organização Mundial de Saúde (Segundo PadrãoInternacional para Interferon, Fibroblasto Humano GB 23 902531), Rebif® tem uma atividade especifica de aproximadamente270 milhões de unidades internacionais (MUI) de atividadeantiviral por mg de interferon beta-la, determinado embioensaio in vitro de efeito citopático usando-se célulasWISH e o virus da estomatite vesicular.

Tabela de conversão para MUI e mcg de IFN-beta

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Rebif® 44 mcg contémaproximadamente 12 MUI de atividade antiviral usando-se estemétodo.

Rebif® ( interferon betarecombinante humano) é o último desenvolvimento na terapiacom interferon para esclerose múltipla e representa umavanço significativo no tratamento. Rebif® é o interferon(IFN) beta-la, produzido a partir de linhagens celulares demamíferos. Estabeleceu-se que interferon beta-laadministrado por via subcutânea três vezes por semana éeficaz no tratamento de esclerose múltipla recorrenteremitente (EMRR) . 0 interferon beta-la pode ter um efeitopositivo sobre o curso da EM no longo prazo, reduzindo onúmero e a severidade das recidivas e reduzindo a carga e aatividade da doença, conforme mensuradas por IRM.

De acordo com a presenteinvenção, quando o IFN-beta for IFN-beta-Ib recombinanteproduzido em Ε. coli, disponível comercialmente sob a marcaregistrada Betaseron, ele pode ser administradopreferivelmente por via subcutânea em todo segundo dia a umadose de cerca de 250 a 300 mcg ou de 8 MUI a 9,6 MUI porpessoa.

De acordo com a presenteinvenção, quando o IFN-beta for IFN-beta-Ia recombinanteproduzido em células CHO, disponível comercialmente sob amarca registrada Avonex, ele pode ser administradopreferivelmente por via intramuscular uma vez por semana auma dose de cerca de 30 mcg a 33 mcg ou de 6 MUI a 6, 6 MUIpor pessoa.

De acordo com a presenteinvenção, quando o IFN-beta for IFN-beta-Ia recombinanteproduzido em células CHO, disponível comercialmente sob amarca registrada Rebif, ele pode ser administradopreferivelmente por via subcutânea três vezes por semana(3xS) a uma dose de 22 mcg a 44 mcg ou de 6 MUI a 12 MUI porpessoa. Pref erivelmente, opta-se por uma dose de 44 mcg ou12 MUI por aplicação.

As proteínas IFN-beta deacordo com a presente invenção podem abranger derivadosfuncionais, variantes e muteínas de IFN-beta.

Conforme utilizados nestedocumento, os "derivados funcionais" englobam derivados deIFN-beta e suas variantes ou muteínas e proteínas de fusão,as quais podem ser preparadas a partir dos grupos funcionaisque ocorrem como cadeias laterais nos resíduos ou nos gruposterminais N ou C, através de meios conhecidos na matéria.

Estes derivados funcionaisestão compreendidos na invenção contato que permaneçamfarmaceuticamente aceitáveis, i.e, que não destruam aatividade da proteína, a qual é substancialmente semelhanteou melhor do que a atividade do IFN-beta, e que não atribuampropriedades tóxicas às composições que os contenham.

Estes derivados podem incluir,por exemplo, cadeias laterais de polietilenoglicol - asquais podem melhorar outras propriedades da proteína, comoestabilidade, meia-vida, biodisponibilidade, tolerância peloorganismo humano e imunogenicidade. A fim de atingir esteobjetivo, o IFN-beta pode ser ligado, por exemplo, apolietilenoglicol (PEG). A peguilação pode ser realizadaatravés de métodos conhecidos, descritos na patente WO92/13095, por exemplo. Em particular, o interferon peguilado(IFN-PEG) pode ser preparado de acordo com o ensinado napatente WO 99/55377.

Portanto, em uma configuraçãopreferida, o derivado funcional de IFN-beta compreende pelomenos uma fração ligada a um ou mais grupos funcionais, osquais ocorrem como uma ou mais cadeias laterais nos resíduosde aminoácidos. Uma configuração na qual a fração seja umafração de polietilenoglicol é altamente preferida. De acordocom a presente invenção, é igualmente possível que váriasfrações de PEG estejam ligadas ao IFN-beta.

Outros derivados compreendemuma proteína interferon beta modificada, como um interferonbeta de forma de ação prolongada. Em particular, ointerferon beta de ação prolongada pode ser selecionadoentre interferon beta peguilado, proteínas de fusão deinterferon beta-HAS e proteínas de fusão de interferon beta-Fc.

Outros derivados compreendemésteres alifáticos dos grupos carboxila, amidas dos gruposcarboxila por reação com amônia ou com aminas primárias ousecundárias, derivados N-acila de grupos amino livres dosresíduos de aminoácidos formados com frações acila (p.ex.,grupos aroíla carbocíclicos ou alcanoíla) ou derivados O-acila de grupos hidroxila livres (por exemplo, os dosresíduos serila ou treonila) formados com frações de acila.

Conforme empregadas no

contexto da presente invenção, as "variantes" ou "muteínas"se referem a análogos de IFN-beta nos quais um ou mais dosresíduos de aminoácidos do IFN-beta natural são substituídospor resíduos de aminoácidos diversos, ou são excluídos, ouum ou mais resíduos de aminoácidos são adicionados ao IFN-beta de seqüência natural, sem diminuir consideravelmente aatividade dos produtos resultantes em comparação com o IFN-beta selvagem. Estas muteínas são preparadas através detécnicas conhecidas de síntese e/ou mutagênese sítio-dirigida, ou qualquer outra técnica conhecida adequada paratanto.

A "variante" ou "muteína" deacordo com a presente invenção abrangem proteínascodificados por um ácido nucléico., como DNA ou RNA, que sehibridiza com o DNA ou RNA que codifica o IFN-beta -conforme revelado, por exemplo, na patente norte-americanade n. 4,738,931 - sob condições restritivas. A expressão"condições restritivas" se refere às condições dehibridização e subseqüente lavagem, as quais osespecialistas na matéria convencionalmente chamam de"restritivas". Ver Ausubel et al. , Current Protocols inMolecular Biology, Interscience, N.Y., §§6.3 and 6.4 (1987,1992). Sem limitação, os exemplos de condições restritivascompreendem condições de lavagem de 12 a 20°C abaixo da Tmcalculada do híbrido em estudo em, por exemplo, SSC (tampãocitrato de sódio) 2x e SDS (dodecil sulfato de sódio) 0,5%durante 5 minutos, SSC 2x e SDS 0,1% durante 15 minutos; SSC0,lx e SDS 0,5% a 37°C durante 30-60 minutos e, finalmente,SSC 0, Ix e SDS 0,5% a 68°C durante 30-60 minutos. Os quepossuem conhecimentos comuns na matéria compreendem que ascondições restritivas também dependem da extensão dasseqüências de DNA, das sondas de oligonucleotideos (como asde 10 a 40 bases) ou das sondas mistas de oligonucleotídeos.Se forem utilizadas sondas mistas, é preferível utilizarcloreto de tetrametilamônio (TMAC) , em vez de SSC. VerAusubel, supra.

A identidade reflete a relaçãoentre duas ou mais seqüências polipeptídicas ou duas ou maisseqüências de polinucleotídeos, determinada pela comparaçãodas seqüências. Em geral, a identidade refere-se a umacorrespondência exata de nucleotídeo para nucleotídeo ou deaminoácido para aminoácido das duas seqüências depolinucleotideos ou de polipeptídeos, respectivamente, aolongo da extensão das seqüências em comparação.

Para as seqüências em que nãohá uma correspondência exata, é possível determinar um "% deidentidade". Em geral, as duas seqüências a comparar sãoalinhadas a fim de proporcionar uma correlação máxima entreas seqüências. Isto pode incluir a inserção de "gaps" em umaou em ambas as seqüências, a fim de melhorar o grau dealinhamento. Pode-se determinar um % de identidade ao longode toda a extensão de cada uma das seqüências que estãosendo comparadas (chamado alinhamento global), o que éespecialmente adequado para as seqüências de extensão igualou bastante similar, ou ao longo de extensões definidas maiscurtas (chamado alinhamento local), o que é mais adequadopara as seqüências de extensão desigual.

Os métodos para a comparaçãode identidade e homologia de duas ou mais seqüências sãoamplamente conhecidos na matéria. Assim, por exemplo, osprogramas disponíveis no Wisconsin Sequence AnalysisPackage, versão 9.1 (Devereux J et al., 1984), os programasBESTFIT e GAP, por exemplo, podem ser utilizados paradeterminar o % de identidade entre dois polinucleotídeos e o% de identidade e o % de homologia entre duas seqüênciaspolipeptídicas. 0 programa BESTFIT utiliza o algoritmo de"homologia local" de Smith e Waterman (1981) e encontra amelhor região única de similaridade entre duas seqüências.Outros programas para a determinação de identidade e/ousimilaridade entre seqüências também são conhecidos namatéria - por exemplo, a família de programas BLAST(Al tschul S F et al, 1990, Altschul S F et al, 1997,acessível através da página do National Center forBiotechnology Information (NCBI) em www.ncbi.nlm.nih.gov) eFASTA (Pearson W R, 1990).

A "variante" ou "muteína" deacordo com a presente invenção abrange proteínas que tenhamuma seqüência de aminoácidos suficientemente duplicativadaquela do IFN-beta, de modo que tenha atividadesubstancialmente similar à do IFN-beta. Um ensaio funcionalpara avaliar se alguma variante ou muteína possui atividadesimilar à do IFN-beta é, por exemplo, o ensaio que mensura aatividade do interferon no efeito citopático do vírus daestomatite vesicular em células WISH - descrito, porexemplo, por Youcefi et al., 1985. Assim, é possíveldeterminar se uma dada muteína possui substancialmente amesma atividade do IFN-beta através de meios deexperimentação rotineiros.

Em uma configuração preferida,qualquer destas variantes ou muteínas tem pelo menos 40% deidentidade ou homologia com a seqüência de IFN-beta,conforme revelado, por exemplo, na patente US 4,738,931. Emgrau maior de preferência, tem pelo menos 50%, pelo menos60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou, no maior grau depreferência, pelo menos 90% de identidade ou homologia comaquela seqüência.

As muteínas de IFN-beta (quepodem ser utilizadas de acordo com a presente invenção) ou oácido nucléico que as codifica abrangem um conjunto finitode seqüências substancialmente correspondentes comopeptideos ou polinucleotideos de substituição que podem serobtidos rotineiramente por alguém com conhecimentos comunsna matéria, sem experimentação indevida, com base nosensinamentos e orientações apresentados neste documento.

As alterações preferidas paraas muteinas de acordo com a presente invenção são aquelasconhecidas como substituições "conservadoras". Assubstituições conservadoras de aminoácidos dos polipeptideos de IEN-beta podem abranger aminoácidos sinônimos dentro de um grupo quetenha propriedades físico-químicas suficientemente similares para quea substituição entre membros do grupo preserve a função biológica damolécula (Grantham, 1974). Está claro que as inserções e supressõesde aminoácidos também podem ser realizadas nas seqüências definidasacima sem alterar sua função, especialmente se as inserções ousupressões envolverem somente alguns aminoácidos - por exemplo,abaixo de trinta e, preferivelmente, abaixo de dez - e nãoremoverem ou deslocarem aminoácidos essenciais à conformaçãofuncional - por exemplo, resíduos de cisteína. As proteínase muteinas produzidas através de tais supressões e/ouinserções recaem no escopo da presente invenção.

Preferivelmente, os grupos deaminoácidos sinônimos são aqueles definidos na Tabela I. Emgrau maior de preferência, os grupos de aminoácidossinônimos são aqueles definidos na Tabela II. No maior graude preferência, os grupos de aminoácidos sinônimos sãoaqueles definidos na Tabela III.Tabela I

Grupos preferidos de aminoácidos sinônimos

<table>table see original document page 52</column></row><table>Tabela II

Grupos de aminoácidos sinônimos com grau maior depreferência

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Tabela III

Grupos de aminoácidos sinônimos com o maior grau de preferênciaAminoácido Grupo de sinônimosSer Ser Arg Arg Leu Leu, lie, MetPro Pro Thr Thr Ala Ala Val Val Gly Gly Ile Ile7 Met, LeuPhe Phe Tyr Tyr Cys Cys, Ser His His Gln GIn Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu Met Met, lie, LeuTrp Met

Os exemplos de produção desubstituições de aminoácidos em proteínas que podem serutilizadas para se obter muteínas de IFN-beta para uso napresente invenção compreendem quaisquer etapas de métodos5 conhecidos, como os apresentados nas patentes norte-americanas de números 4,959,314, 4,588,585 e 4,737,462, paraMark et al; 5, 116, 943 para Koths et al. , 4,965,195 paraNamen et al; 4,879, 111 para Chong et al; e 5,017,691 paraLee et al; e proteínas substituídas com lisina, apresentadasna patente norte-americana n. 4,904,584 (Shaw et al).

A "variante" ou "muteína" deacordo com a presente invenção compreende também os chamados"interferons de consenso". Os "interferons de consenso" sãovariantes não-naturais de IFN (US 6,013,253). Os interferonsde consenso também podem ser utilizados de acordo com a invenção.

De acordo com a presenteinvenção, um sal de IFN-beta também pode ser utilizado parao tratamento de esclerose múltipla.

Neste documento, o termo"sais" se refere tanto aos sais dos grupos carboxila quantoaos sais de adição de ácidos dos grupos amino das proteínasdescritas acima, ou análogos das mesmas. Os sais de um grupocarboxila podem ser formados através de meios conhecidos namatéria e compreendem sais inorgânicos - por exemplo, saisde sódio, cálcio, amônio, zinco, sais férricos eassemelhados - e sais com bases orgânicas como aquelesformados com aminas, por exemplo - como trietanolamina,arginina ou lisina, piperidina, procaína e assemelhados. Ossais de adição de ácidos compreendem, por exemplo, sais comácidos minerais - como ácido clorídrico e ácido sulfúrico,por exemplo - e sais com ácidos orgânicos - como ácidoacético e ácido oxálico, por exemplo. É claro que quaisquerdestes sais devem reter a atividade biológica do IFN-beta, aqual pode ser mensurada, por exemplo, através do bioensaiodescrito acima.

0 termo "proteínas fusionadas"refere-se a um polipeptídeo compreendendo IFN-beta, ou umavariante ou muteína ou fragmento do mesmo, fusionado comoutra proteína que, por exemplo, tenha um tempo prolongadode permanência nos fluidos corporais. É possível, portanto,que o IFN-beta seja fusionado com outra proteína,polipeptídeo ou assemelhados - por exemplo, umaimunoglobulina ou fragmento da mesma.

Assim, em outra configuração,o IFN-beta compreende uma fusão com imunoglobulina, i.e., oIFN-beta é uma proteína fusionada contendo o todo ou partedo IFN-beta fusionado com o todo ou porção de umaimunoglobulina. Os métodos para se fazer proteínas de fusãode imunoglobulinas são amplamente conhecidos na matéria -como aqueles descritos na patente WO 01/03737, por exemplo.0 especialista na matéria compreenderá que a proteína defusão resultante da invenção retém a atividade biológica doIFN-beta. A fusão pode ser direta ou através de um peptídeocurto de ligação, o qual pode ter extensão curta, de 1 a 3resíduos de aminoácidos, ou maior, com 13 resíduos deaminoácidos de extensão, por exemplo. O citado peptídeo deligação pode ser um tripeptídeo da seqüência E-F-M (Glu-Phe-Met), por exemplo, ou uma seqüência de ligação de 13aminoácidos compreendendo Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met; ou ainda um peptídeo de ligação rico emGly-Ser introduzido entre a seqüência do IFN-beta e aseqüência derivada de uma seqüência de imunoglobulina. Aproteína de fusão resultante tem propriedades melhoradas,tais como um tempo prolongado de permanência nos fluidoscorporais (meia-vida), maior atividade específica, maiornível de expressão, ou facilita a purificação da proteína de fusão.

Em outra configuraçãopreferida, o IFN-beta é fusionado à região constante de umamolécula de imunoglobulina (Ig), freqüentemente chamada"porção Fc" da imunoglobulina. Preferivelmente, ele é fusionado às regiões de cadeia pesada, como os domínios CH2e CH3 da IgGl humana, por exemplo. Outros isotipos demoléculas de imunoglobulina também são adequados para ageração de proteínas de fusão de acordo com a presenteinvenção, tais como os isotipos IgG2, IgG3 e IgG4, ou outras classes de imunoglobulinas, como IgM e IgA, por exemplo. Asproteínas de fusão podem ser monoméricas ou muitiméricas,heteromultiméricas ou homomultiméricas. Os métodos parapreparar proteínas de fusão de imunoglobulinas sãoconhecidos na matéria, por exemplo, através das patentes EP526 452 ou US 5, 155, 027. As proteínas de fusão de Igcontendo frações de IFN-beta encontram-se descritas, porexemplo, nas patentes EP 227 110, US 5,541,087, WO 97/24137e WO 00/23472.

Um "fragmento" de acordo com a presente invenção refere-se a qualquer subconjunto de IFN-beta, ou seja, um peptídeo mais curto, que retém a atividadebiológica desejada mensurável, por exemplo, no bioensaiodescrito acima. Os fragmentos podem ser prontamentepreparados removendo-se aminoácidos de cada extremidade damolécula e testando-se o resultante quanto a suaspropriedades como agonista de receptor. As proteases para seremover um aminoácido de cada vez do N-terminal ou do C-terminal de um polipeptideo são conhecidas; assim, osfragmentos que. retêm a atividade biológica desejada podemser determinados, por exemplo, pelo teste descrito porYoucefi et al. , 1985, envolvendo somente experimentaçõesrotineiras.

Embora a presente invenção

ofereça métodos recombinantes para a produção dos derivadosdefinidos acima, é igualmente possível produzir taisderivados por métodos convencionais de síntese de proteínas,os quais são amplamente conhecidos por especialistas namatéria.

0 IFN-beta - ouvariante/muteína, derivado funcional, fragmento ativo ouproteína de fusão do mesmo que tenham atividade de IFN-beta- é administrado preferivelmente de modo sistêmico e,preferivelmente, por via subcutânea ou intramuscular. Asvias intradérmica, transdérmica (p.ex., formulações deliberação lenta), intravenosa, oral, intracraniana,epidural, tópica, retal e intranasal também são englobadasna presente invenção.

É igualmente possível utilizarqualquer outra via de administração terapeuticamente eficaz,por exemplo, absorção por tecido epitelial ou endotelial outerapia gênica, na qual uma molécula de DNA que codifica oIFN-beta é administrada ao paciente (p.ex., através de umvetor), o que faz com que o IFN-beta seja expresso esecretado in vivo.

O IFN-beta pode ser formuladocomo uma composição farmacêutica, i.e., junto com umcarreador farmaceuticamente aceitável, excipientes ouassemelhados. A definição de "farmaceuticamente aceitável"deve englobar qualquer carreador, o qual não interfere naeficiência da atividade biológica do ingrediente ativo e nãoé tóxico para o hospedeiro a quem é administrado. Porexemplo, para a administração parenteral, as proteínasativas podem ser formuladas numa forma de dosagem unitáriapara injeção em veículos como solução salina, solução deglicose, albumina sérica e solução de Ringer.

De acordo com a presenteinvenção, quando o IFN-beta for IFN-beta-Ia recombinanteproduzido em células CHO, disponível comercialmente sob amarca registrada Rebif, ele pode ser formuladopreferivelmente como uma formulação livre de albumina séricahumana (HSA) (contendo interferon beta-la recombinante maisexcipientes), conforme revelado na patente WO 2004/096263.

A quantidade administrada a umindivíduo - na forma de doses únicas ou múltiplas - podevariar de acordo com uma série de fatores, entre eles aspropriedades farmacocinéticas do IFN-beta, as condições ecaracterísticas do paciente (sexo, idade, peso corporal,saúde, porte), a extensão dos sintomas, os tratamentosconcomitantes, a freqüência do tratamento. Os ajustes emanipulação das faixas de dose estabelecidas podem serdeterminados por especialistas na matéria.

Em uma configuração dainvenção, o IFN-beta é administrado a uma dose de pelo menos44 mcg subcutâneos por administração. As doses e os regimespreferidos de acordo com a presente invenção sãoselecionados a partir do grupo formado por: 12 MUI (44 mcg)de IFN-beta três vezes por semana, 12 MUI (44 mcg) uma vezao dia, 24 MUI (88 mcg) três vezes por semana, 24 MUI (88mcg) uma vez ao dia. Estas doses são administradaspreferivelmente por via subcutânea. Em uma configuraçãoespecialmente preferida, o IFN-beta é administrado a umadose de 44 mcg subcutâneos três vezes por semana.

É igualmente preferidoadministrar IFN-beta a uma dose de 100 mcg (cerca de 27 MUI)uma vez por semana por via intramuscular.

As doses diárias também podemser administradas em doses divididas ou em forma deliberação sustentada, eficaz para obter os resultadosdesejados. Uma segunda administração ou administraçãosubseqüente pode ser realizada a uma dose igual, menor oumaior do que a dose inicial ou anterior administrada aoindivíduo.

Pacientes

Os pacientes a serem tratadosde acordo com o método da presente invenção são pacientesque sofrem de esclerose múltipla, que são refratários a pelomenos uma terapia convencional para EM.Preferivelmente, os pacientesrefratários são tratados com uma terapia convencional paraEM, a qual não é clinicamente adequada para aliviar um oumais sintomas associados a esta doença. Em geral, taispacientes sofrem de esclerose múltipla, mas apresentam pioraou estagnação dos sintomas da doença - apesar de tratadospara EM com tais terapias convencionais -, necessitando deterapias adicionais para melhorar os sintomas associados asua doença.

Em uma configuração dapresente invenção, a terapia convencional é selecionada apartir do grupo formado por: tratamento com interferon beta,tratamento com acetato de glatirâmer (Copaxone®, Teva),tratamento com natalizumabe (Tysabri®, Biogen/Elan) outratamento com mitoxantrona (Novantrone®, Serono). Em umaconfiguração preferida, a terapia convencional é otratamento com interferon beta, preferivelmente o tratamentocom Betaseron® (Berlex/Schering AG), Avonex® (Biogen) ouRebif® (Serono) . Em uma configuração à qual é conferido graude preferência ainda maior, a terapia convencional é otratamento com Rebif® (Serono).

Em uma configuração dapresente invenção, os pacientes a serem tratados de acordocom o método da presente invenção são refratários a uma,duas, três ou quatro das terapias convencionais descritasneste documento.

Em uma certa configuração, ospacientes refratários a serem tratados apresentaram pelomenos uma recidiva, em especial uma, duas, três, quatro oucinco recidivas, independente de progressão da incapacidade,apesar de receberem pelo menos uma terapia convencional.

Preferivelmente, a recidiva - pelo menos uma, em especialuma, duas, três, quatro ou cinco recidivas - ocorreu duranteo ano anterior ao começo do tratamento de acordo com apresente invenção. Em uma certa configuração, os pacientes aserem tratados apresentaram pelo menos uma recidiva, emespecial uma, duas, três, quatro ou cinco recidivas, duranteo ano anterior ao começo do tratamento da presente invençãoe foram tratados com Rebif® (Serono), em especial 12 MUI (44mcg) de Rebif® três vezes por semana.

Em uma certa configuração, ospacientes refratários a serem tratados apresentaram pelomenos uma recidiva, em especial uma, duas, três, quatro oucinco recidivas, e desenvolveram maior incapacidade emfunção de formas progressivas da doença, apesar de receberempelo menos uma terapia convencional. 0 grau de incapacidadedos pacientes de EM pode ser mensurado, por exemplo, pelapontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade deKurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology, 33, 1444-1452). Emgeral, uma redução na pontuação EDSS corresponde a umamelhora na doença e, inversamente, um aumento na pontuaçãoEDSS corresponde a uma piora da doença. Em uma certaconfiguração, a recidiva - pelo menos uma, em especial uma,duas, três, quatro ou cinco recidivas - ocorreu durante oano anterior ao começo do tratamento de acordo com apresente invenção. Em uma certa configuração, os pacientes aserem tratados apresentaram pelo menos uma recidiva, emespecial uma, duas, três, quatro ou cinco recidivas, duranteo ano anterior ao começo do tratamento da presente invençãoe foram tratados com Rebif® (Serono), em especial 12 MUI (44mcg) de Rebif® três vezes por semana.

Em uma certa configuração, ospacientes refratários a serem tratados desenvolveram maiorincapacidade em função de formas progressivas da doença,apesar de receberem pelo menos uma terapia convencional. 0grau de incapacidade dos pacientes de EM pode ser mensurado,por exemplo, pela pontuação na Escala Expandida do Estado deIncapacidade de Kurtzke (EDSS) (Kurtzke, 1983, Neurology,33, 1444-1452) . Em geral, uma redução na pontuação EDSScorresponde a uma melhora na doença e, inversamente, umaumento na pontuação EDSS corresponde a uma piora da doença.Em uma certa configuração, os pacientes a serem tratadosapresentados um aumento em sua pontuação EDSS de 0,5/1/1,5/2/2,5/3/3,5/4/4,5/5/5,5/6/6,5/7/7,5/8 ou 8,5, apesar dereceberem pelo menos uma terapia convencional.Preferivelmente, o aumento na pontuação EDSS é de 0, 5 / 1 /1,5/2/2,5/3/3,5/4/4,5 ou 5, apesar de receber pelo menos umaterapia convencional. Em grau maior de preferência, oaumento na pontuação EDSS é de 0,5/1/1,5 ou 2/2,5, apesar dereceber pelo menos uma terapia convencional. A maiorpreferência é dada ao aumento na pontuação EDSS de 0,5, 1 ou1,5 (preferivelmente 1), apesar de receber pelo menos umaterapia convencional. Em uma configuração preferida, ocitado aumento na pontuação EDSS ocorreu durante um, dois,três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou dez anos antes docomeço do tratamento de acordo com a presente invenção.Preferivelmente, o aumento na pontuação EDSS ocorreu duranteum, dois, três, quatro ou cinco anos antes do começo dotratamento de acordo com a presente invenção. Em grau maiorde preferência, o aumento na pontuação EDSS ocorreu duranteum, dois ou três anos antes do começo do tratamento deacordo com a presente invenção. A maior preferência é dadaao aumento na pontuação EDSS ocorrido durante um ou doisanos, preferivelmente um ano, antes do começo do tratamentode acordo com a presente invenção. Em uma configuraçãopreferida da presente invenção, os pacientes a seremtratados apresentaram aumento em sua pontuação EDSSassociado a pelo menos uma recidiva, em especial uma, duas,três, quatro, cindo, seis, sete ou dez recidivas;preferivelmente uma, duas, três, quatro ou cinco recidivas;em grau maior de preferência, uma, duas ou três recidivas;no maior grau de preferência, uma ou duas (preferivelmenteuma) recidivas. Em uma certa configuração, os pacientes aserem tratados apresentaram aumento em sua pontuação EDSS,conforme revelado acima, apesar de serem tratados com Rebif®(Serono), em especial 12 MUI (44 mcg) de Rebif® três vezespor semana.

Em uma certa configuração, ospacientes a serem tratados adquiriram maior número de lesõesou maior volume de lesões cerebrais no SNC, conformedetectado por métodos tais como a técnica de IRM (Miller etal, 1996, Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al, 1997,Ann. Neurology, 41:125-132), apesar de receberem pelo menosuma terapia convencional. Em uma certa configuração, o maiornúmero de lesões ou maior volume de lesões cerebrais ocorreudurante o ano anterior ao começo do tratamento de acordo coma presente invenção. Em uma certa configuração, os pacientesa serem tratados adquiriram maior número de lesões ou maiorvolume de lesões cerebrais no SNC durante o ano anterior aocomeço do tratamento da presente invenção e foram tratadoscom Rebif® (Serono) , em especial 12 MUI (44 mcg) de Rebif©três vezes por semana.

Em uma configuração dapresente invenção, os pacientes refratários a serem tratadossofrem de EM agravada, em especial EM secundáriaprogressiva, EM remitente progressiva ou EM recorrenteremitente agravada, apesar de' serem tratados por terapiaconvencional.

Em uma configuração dapresente invenção, os pacientes refratários a serem tratadosde acordo com o método da presente invenção são pacientesque sofrem de esclerose múltipla recorrente progressiva(EMRP) ou esclerose múltipla primária progressiva (EMPP).

Em uma configuração dainvenção, os pacientes são selecionados entre homens oumulheres com idades entre 18 e 55 anos.Terapia de combinação de Cladribina oral e interferon beta(IFN-beta ou IFN-b) de acordo com a presente invenção

De acordo com a presenteinvenção, a Cladribina é administrada em combinação com umaquantidade terapeuticamente eficaz de IFN-beta. O IFN-beta éadministrado anterior, simultânea ou seqüencialmente com aCladribina. Os agentes ativos administrados simultaneamentecom outros agentes terapêuticos podem ser administrados namesma composição ou em composições diversas, na mesma via deadministração ou em vias diversas.

Um objeto da presente invençãoreside no uso de uma combinação de Cladribina e IFN-betapara a fabricação de um medicamento para tratar pacientesque sofrem de esclerose múltipla e que são refratários apelo menos uma terapia convencional para esclerose múltipla,caracterizado pelo fato de que a Cladribina deve seradministrada oralmente, seguindo-se as etapas seqüenciaisabaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina atingida ao final do período de indução variarentre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato, de a dose total deCladribina administrada durante o período de manutenção sermenor ou igual à dose total de Cladribina atingida ao finaldo período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período de indução durar até cerca de 4 mesesou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período de indução durar até cerca de 2meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período de indução durar cerca de 4 meses.

Em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução ser de cerca de 1,7mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg. Em uma configuraçãopreferida, a dose total de Cladribina atingida ao final doperíodo de indução é de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente1,75 mg/kg, e o período de indução dura até cerca de 2meses.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução ser de cerca de 3,5mg/kg, preferivelmente 3,5 mg/kg. Em uma configuraçãopreferida, a dose total de Cladribina atingida ao final doperíodo de indução é de cerca de 3,5 mg/kg, preferivelmente3,5 mg/kg, e o período de indução dura até cerca de 4 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (ii) durar atécerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses ou até cerca de 8meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (ii) durar até cerca de 8 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (ii) durar pelo menos cerca de 8 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (ii) durar até cerca de 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de indução (i) edo período livre de Cladribina (ii) ser de cerca de um ano(cerca de 12 meses). Preferivelmente, a duração do períodode indução é de cerca de 4 meses e a duração do períodolivre de Cladribina (ii) é de cerca de 8 meses; ou a duraçãodo período de indução é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (ii) é de cerca de 9 meses; ou aduração do período de indução é de cerca de 2 meses e aduração do período livre de Cladribina (ii) é de cerca de 10meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de indução (i) edo período de livre de Cladribina (ii) ser de cerca de umano (cerca de 12 meses) e a dose total de Cladribinaatingida ao final deste ano de tratamento ser de cerca de1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg, ou de cerca de 3,5mg/kg, preferivelmente 3,5 mg/kg. Preferivelmente, a duraçãodo período de indução é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (ii) é de cerca de 8 meses, ou aduração do período de indução é de cerca de 3 meses e aduração do período livre de Cladribina (ii) é de cerca de 9meses, ou a duração do período de indução é de cerca de 2meses e a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (iv) durar atécerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses ou até cerca de 8meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (iv) durar até 10meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina (iv) durar pelomenos 8 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada nestedocumento, carac t er i zada pelo fato de os períodoslivres de Cladribina (ii) e/ou (iv) durarem entre cerca de 8e cerca de 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de uma pílula de placebo ser administrada duranteo período livre de Cladribina.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período livre de Cladribina ser livre dequalquer administração.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período de manutenção durar até cerca de 4meses, ou até cerca de 3 meses, ou até cerca de 2 meses,preferivelmente até cerca de 2 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a dose total de Cladribina administrada duranteo período de manutenção (iii) ser de cerca de 1,7 mg/kg,preferivelmente 1,75 mg/kg. Em outra configuração preferida,a dose total de Cladribina administrada durante o período demanutenção é de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75mg/kg, e o período de manutenção dura até cerca de 2 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de manutenção

(iii) e do período de livre de Cladribina (iv) ser de cercade um ano (cerca de 12 meses) . Pref erivelmente, a duração doperíodo de manutenção (iii) é de cerca de 4 meses e aduração do período livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8meses, ou a duração do período de manutenção (iii) é decerca de 3 meses e a duração do período livre de Cladribina

(iv) é de cerca de 9 meses. Em grau ainda maior depreferência, a duração do período de manutenção (iii) é decerca de 2 meses e a duração do período livre de Cladribina(iv) é de cerca de 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de manutenção

(iii) e do período de livre de Cladribina (iv) ser de cercade um ano (cerca de 12 meses) e a dose total de Cladribinaadministrada durante este ano de tratamento ser de cerca de1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg. Preferivelmente, aduração do período de manutenção (iii) é de cerca de 4 mesese a duração do período livre de Cladribina (iv) é de cercade 8 meses, ou a duração do período de manutenção (iii) é decerca de 3 meses e a duração do período livre de Cladribina

(iv) é de cerca de 9 meses. Em grau ainda maior depreferência, a duração do período de manutenção (iii) é decerca de 2 meses e a duração do período livre de Cladribina(iv) é de cerca de 10 meses.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de indução (i),do período livre de Cladribina (ii), do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de dois anos (cerca de 24 meses) . Em umaconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de4 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii) éde cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de4 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii) éde cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de4 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 8 meses, a duração do período de manutenção (iii) éde cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 10 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de3 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii) éde cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de3 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii) éde cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de3 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 9 meses, a duração do período de manutenção (iii) éde cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 10 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de2 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)é de cerca de 4 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de2 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)é de cerca de 3 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Em outraconfiguração, a duração do período de indução é de cerca de2 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii) é decerca de 10 meses, a duração do período de manutenção (iii)é de cerca de 2 meses e a duração do período livre deCladribina (iv) é de cerca de 10 meses.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de indução (i) edo período livre de Cladribina (ii) ser de cerca de um ano(cerca de 12 meses), a duração combinada do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de um ano (cerca de 12 meses), a dose total deCladribina administrada durante o primeiro ano de tratamentoser de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg, e adose total de Cladribina administrada durante o segundo anode tratamento ser de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente1,75 mg/kg. Em uma configuração, a duração do período deindução é de cerca de 4 meses, a duração do período livre deCladribina (ii) é de cerca de 8 meses, a duração do períodode manutenção (iii) é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 4 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 4 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 10 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 3 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 9 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 3 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 9 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 3 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 9 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 10 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 2 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 10 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 2 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 10 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 2 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 10 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 10 meses.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a duração combinada do período de indução (i) edo período livre de Cladribina (ii) ser de cerca de um ano(cerca de 12 meses), a duração combinada do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de um ano (cerca de 12 meses), a dose total deCladribina administrada durante o primeiro ano de tratamentoser de cerca de 3,5 mg/kg, preferivelmente 3,5 mg/kg, e adose total de Cladribina administrada durante o segundo anode tratamento ser de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente1,75 mg/kg. Em uma configuração, a duração do período deindução é de cerca de 4 meses, a duração do período livre deCladribina (ii) é de cerca de 8 meses, a duração do períodode manutenção (iii) é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 4 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 4 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 8 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 10 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 3 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 9 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 3 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 9 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 9 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 3 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 9 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 10 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 2 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 10 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 4 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 8 meses. Emoutra configuração, a duração do período de indução é decerca de 2 meses, a duração do período livre de Cladribina(ii) é de cerca de 10 meses, a duração do período demanutenção (iii) é de cerca de 3 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) é de cerca de 9meses. Em outra configuração, a duração do períodode indução é de cerca de 2 meses, a duração doperíodo livre de Cladribina (ii) é de cerca de 10meses, a duração do período de manutenção (iii) é de cercade 2 meses e a duração do período livre de Cladribina (iv) éde cerca de 10 meses.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de as etapas (iii) a (iv) serem repetidas pelomenos uma, duas ou três vezes.

Outra configuração preferidada presente invenção reside no uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta para a fabricação de um medicamentopara tratar pacientes que sofrem de esclerose múltipla e quesão refratários a pelo menos uma terapia convencional paraesclerose múltipla, caracterizada pelo fato de que aCladribina deve ser administrada oralmente, seguindo-se asetapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total de

Cladribina atingida ao final do período de indução variarentre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fatode a Cladribina ser administrada e pelo fato de a dose totalde Cladribina administrada durante o período de manutençãoser menor ou igual à dose total de Cladribina atingida aofinal do período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

caracterizado pelo fato de o período de indução durar atécerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2meses; o período livre de Cladribina (ii) durar até cerca de10 meses, ou até cerca de 9 meses ou até cerca de 8 meses; operíodo de manutenção (iii) durar até cerca de 2 meses; operíodo livre de Cladribina (iv) durar até cerca de 10meses; a dose total de Cladribina administrada durante operíodo de manutenção ser de cerca de 1,7 mg/kg e as etapas(iii) a (iv) serem realizadas uma, duas ou três vezes.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta para a fabricação de um medicamento para tratarpacientes que sofrem de esclerose múltipla e que sãorefratários a pelo menos uma terapia convencional paraesclerose múltipla, caracterizada pelo fato de que aCladribina deve ser administrada oralmente, seguindo-se asetapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose efetivatotal de Cladribina atingida ao final do período de induçãovariar entre cerca de 0,7 mg/kg e cerca de 1,4 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fatode a Cladribina ser administrada e pelo fato de a doseefetiva total de Cladribina administrada durante o períodode manutenção (iii) ser menor ou igual à dose efetiva totalde Cladribina atingida ao final do período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelofato de não se administrar Cladribina.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta para a fabricação de um medicamento para tratarpacientes que sofrem de esclerose múltipla e que sãorefratários a pelo menos uma terapia convencional paraesclerose múltipla, caracterizada pelo fato de que aCladribina deve ser administrada oralmente, seguindo-se asetapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose efetivatotal de Cladribina atingida ao final do período de induçãovariar entre cerca de 0,7 mg/kg e cerca de 1,4 mg/kg;(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fato

de a Cladribina ser administrada e pelo fato de a doseefetiva total de Cladribina administrada durante o períodode manutenção ser menor ou igual à dose efetiva total deCladribina atingida ao final do período de indução (i);(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

caracterizado pelo fato de o período de indução durar atécerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2meses; o período livre de Cladribina (ii) durar até cerca de10 meses, ou até cerca de 9 meses ou até cerca de 8 meses; operíodo de manutenção (iii) durar até cerca de 2 meses; operíodo livre de Cladribina (ii) durar até cerca de 10meses; a dose efetiva total de Cladribina administradadurante o período de manutenção ser de cerca de 0,7 mg/kg eas etapas (iii) a (iv) serem realizadas uma, duas ou trêsvezes.

Em outra configuração

preferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta para a fabricação de um medicamentopara tratar pacientes que sofrem de esclerose múltipla e quesão refratários a pelo menos uma terapia convencional paraesclerose múltipla, caracterizada pelo fato de que aCladribina deve ser administrada oralmente, seguindo-se asetapas seqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose total deCladribina atingida ao final do período de indução variarentre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fatode a Cladribina ser administrada e pelo fato de a dose totalde Cladribina administrada durante o período de manutençãoser menor ou igual à dose total de Cladribina atingida aofinal do período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;caracterizado pelo fato de o período de indução durar atécerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2meses; o período livre de Cladribina (ii) durar até cerca de10 meses, ou até cerca de 9 meses ou até cerca de 8 meses; operíodo de manutenção (iii) durar até cerca de 2 meses; operíodo livre de Cladribina (iv) durar até cerca de 10meses; a dose total de Cladribina administrada durante operíodo de manutenção ser de cerca de 1,7 mg/kg e as etapas(iii) a (iv) serem realizadas uma, duas ou três vezes.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 3 a 30 mg deCladribina, preferivelmente de 5 a 20 mg de Cladribina e, nomaior grau de preferência, 10 mg de Cladribina.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a dose total de Cladribina atingida ao final doperíodo de indução ser de cerca de 3,5 mg/kg e a dose totalde Cladribina administrada durante o período de manutençãoser de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a dose efetiva total de Cladribina atingida aofinal do período de indução ser de cerca de 1,4 mg/kg e adose efetiva total de Cladribina administrada durante operíodo de manutenção ser de cerca de 0,7 mg/kg.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente uma vez ao dia durante o período de indução.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente e várias vezes ao dia durante o período deindução, pref erivelmente duas ou três vezes ao dia, depreferência duas vezes ao dia.Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de que a Cladribina éadministrada oralmente entre cerca de 1 e cerca de 7dias por mês, pre f er ivelmente entre cerca de 4 ecerca de 7 dias por mês durante o período de induçãoe, em grau maior de preferência, 4 ou 5 dias por mêsdurante o período de indução.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina é administrada oralmente entrecerca de 0,02 dia/kg e cerca de 0,08 dia/kg por mês duranteo período de indução.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina é administrada oralmente, entrecerca de 0,02 dia/kg e cerca de 0,08 dia/kg por mês duranteo período de manutenção.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 2, todo mês, durante operíodo de indução.Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 3, todo mês, durante operíodo de indução.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 4, todo mês, durante operíodo de indução.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 5, todo mês, durante operíodo de indução.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 6, todo mês, durante operíodo de indução.Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente em uma formulação descrita nas patentes WO2004/087101 ou WO 2004/087100. Uma formulação de Cladribinaespecialmente preferida é aquela que se encontra descrita napatente WO 2004/087101, Exemplo 3 ou na tabela 2 do exemplo1 do presente pedido de patente.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 4, todo mês, durante operíodo de indução, e caracterizada pelo fato de aformulação farmacêutica ser uma formulação farmacêuticadescrita nas patentes WO 2004/087101 ou WO 2004/087100.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg de Cladribinado dia 1 até aproximadamente o dia 5, todo mês, durante operíodo de indução, e caracterizada pelo fato de aformulação farmacêutica ser uma formulação farmacêuticadescrita nas patentes WO 2004/087101 ou WO2004/087100.Conforme se revelouanteriormente neste documento, a Cladribina é administradaem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz deIFN-beta. A administração de Cladribina oral e IFN-beta podeser simultânea, separada ou seqüencial. Portanto, um objetoda presente invenção reside em qualquer uso de umacombinação de Cladribina e IFN-beta revelada nestedocumento, caracterizada pelo fato de que a Cladribina deveser administrada oralmente seguindo-se as etapas seqüenciaisreveladas neste documento e pelo fato de o IFN-beta seradministrado simultaneamente, separadamente ouseqüencialmente com a Cladribina oral.

Outro objeto da presenteinvenção reside no uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente seguindo-se as etapas seqüenciais reveladas nestedocumento e pelo fato de o IFN-beta ser administrado antesdo período de indução (i) e/ou após o período de manutenção (iii).

Outro objeto da presenteinvenção reside no uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente seguindo-se as etapas seqüenciaisreveladas neste documento e pelo fato de o IFN-betaser administrado durante o período livre de Cladribina(ii) e/ou (iv).Em uma configuração preferidada presente invenção, o IFN-beta é administradosimultaneamente com a Cladribina oral. Portanto, outroobjeto da presente invenção reside no uso de uma combinaçãode Cladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de que a Cladribina deve seradministrada oralmente seguindo-se as etapas seqüenciaisreveladas neste documento e pelo fato de o IFN-beta seradministrado durante o período de indução (i) e/ou durante operíodo de manutenção (iv) . Em grau ainda maior depreferência, o IFN-beta é administrado durante o período deindução (i), durante o período de manutenção (iv) e duranteos períodos livres de Cladribina (ii) e (iv). Em grau aindamaior de preferência, o IFN-beta é administrado antes doperíodo de indução (i), durante o período de indução (i),durante o período de manutenção (iv), durante os períodoslivres de Cladribina (ii) e (iv) e após o período livre deCladribina (iv) .

Conforme se revelou acima, emuma configuração preferida da presente invenção, a proteínaIFN-beta é selecionada a partir do grupo formado por:interferon beta-la, como, por exemplo, Avonex® (Biogen) ouRebif® (Serono), e interferon beta-Ib, como, por exemplo,Betaseron® (Berlex/Schering AG) . Preferivelmente, o IFN-betaa ser utilizado no contexto da presente invenção é Rebif®(Serono).

O IFN-beta é administrado,preferivelmente, de modo sistêmico e, preferivelmente, porvia subcutânea ou intramuscular. Em uma configuração dapresente invenção, o IFN-beta é administrado a uma dose depelo menos 44 mcg subcutâneos por administração. As doses eos regimes preferidos de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo formado por: 12 MUI (44 mcg)de IFN-beta três vezes por semana, 12 MUI (44 mcg) uma vezao dia, 24 MUI (88 mcg) três vezes por semana, 24 MUI (88mcg) uma vez ao dia. Estas doses são administradaspreferivelmente por via subcutânea. Em uma configuraçãoespecialmente preferida, o IFN-beta é administrado a umadose de 44 mcg subcutâneos três vezes por semana;preferivelmente, neste caso, o IFN-beta utilizado é Rebif©(Serono).

Métodos de tratamento que usam uma terapia de combinação de Cladribina oral e interferonbeta (IFN-beta ou IFN-b) de acordo com a presente invenção

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta para tratar pacientes que sofrem de esclerose múltipla e que são refratários a pelo menos uma terapiaconvencional para esclerose múltipla, compreendendo aadministração oral de Cladribina seguindo-se as etapasseqüenciais abaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada e pelo fato de a dosetotal de Cladribina atingida ao final do período deindução variar entre cerca de 1,5 mg/kg e cerca de 3,5mg/kg;(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fatode a Cladribina ser administrada e pelo fato de a dose totalde Cladribina administrada durante o período de manutençãoser menor ou igual à dose total de Cladribina atingida aofinal do período de indução (i);

(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina.

Em uma configuração preferida,a invenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta para tratar pacientes que sofrem deesclerose múltipla e que são refratários a pelomenos uma terapia convencional para esclerosemúltipla, compreendendo a administração oral deCladribina seguindo-se as etapas seqüenciaisabaixo:

(i) Um período de indução, caracterizado pelo fato de aCladribina ser administrada e pelo fato de a dose efetivatotal de Cladribina atingida ao final do período de induçãovariar entre cerca de 0,7 mg/kg e cerca de 1,4 mg/kg;

(ii) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina;

(iii) Um período de manutenção, caracterizado pelo fatode a Cladribina ser administrada e pelo fato de a doseefetiva total de Cladribina administrada durante o períodode manutenção ser menor ou igual à dose efetiva total deCladribina atingida ao final do período de indução (i);(iv) Um período livre de Cladribina, caracterizado pelo fatode não se administrar Cladribina.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de as etapas (iii) a (iv) serem repetidas pelomenos uma ou duas vezes.

Em uma configuração preferida,a invenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta para tratar pacientes que sofrem de esclerosemúltipla e que são refratários a pelo menos uma terapiaconvencional para esclerose múltipla, compreendendo aadministração oral de Cladribina seguindo-se as etapasseqüenciais abaixo:

(i) Administrar Cladribina de modo que a dose total deCladribina atingida ao final do período de indução varieentre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg;

(ii) Não administrar Cladribina durante um período livre deCladribina;

(iii) Administrar Cladribina de modo que a dose total deCladribina administrada durante um período de manutençãoseja menor ou igual à dose total de Cladribina atingida aofinal do período de indução (i);

(iv) E, opcionalmente, um período livre de Cladribinacaracterizado pelo fato de não se administrarCladribina.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de o período de indução durar até cerca de 4meses, ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2 meses.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução ser de cerca de 1,7mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg. Em uma configuraçãopreferida, a dose total de Cladribina atingida ao final doperíodo de indução é de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente1,75 mg/kg, e o período de indução dura até cerca de 2 meses.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução ser de cerca de 3,5mg/kg, preferivelmente 3,5 mg/kg. Em uma configuraçãopreferida, a dose total de Cladribina atingida ao final doperíodo de indução é de cerca de 3,5 mg/kg, preferivelmente3,5 mg/kg, e o período de indução dura até cerca de 4 meses.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose efetiva total deCladribina atingida ao final do período de indução ser decerca de 1,4 mg/kg.Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de o período livre de Cladribinadurar até cerca de 10 meses, ou até cerca de 9 meses ou atécerca de 8 meses.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de o período de manutenção durar atécerca de 4 meses, ou até cerca de 3 meses ou até cerca de 2meses.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose total· de Cladribinaadministrada durante o período de manutenção ser de cerca de1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a dose efetiva total de Cladribina administradadurante o período de manutenção ser de cerca de 0,7 mg/kg.

Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de que o período de manutenção éseguido por um período livre de Cladribina.Já em outra configuraçãopreferida, a invenção oferece o uso de uma combinação deCladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de a dose total de Cladribina atingida ao final do período de indução ser de cerca de 3,5mg/kg e a dose total de Cladribina administrada durante operíodo de manutenção ser de cerca de 1,7 mg/kg,preferivelmente 1,75 mg/kg.

Já em outra configuração, a invenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de a dose efetiva total de Cladribina atingida aofinal do período de indução ser de cerca de 1,4 mg/kg e adose efetiva total de Cladribina administrada durante operíodo de manutenção ser de cerca de 0,7 mg/kg.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administrada oralmente a uma dose diária que varia entre cerca de 3 ecerca de 30 mg.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizada pelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente a uma dose diária de cerca de 10 mg.

Já em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina é administrada oralmente entrecerca de 1 e cerca de 7 dias por mês durante o período deindução, preferivelmente entre cerca de 4 e cerca de 7 diaspor mês durante o período de indução e, em grau maior depreferência, 4 ou 5 dias por mês durante o período deindução.

Em outra configuração, ainvenção oferece o uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de as etapas (iii) a (iv) serem repetidas pelomenos uma ou duas vezes.

Conforme se revelouanteriormente neste documento, a Cladribina é administradaem combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz deIFN-beta. A administração de Cladribina oral e IFN-beta podeser simultânea, separada ou seqüencial. Portanto, um objetoda presente invenção reside em qualquer uso de umacombinação de Cladribina e IFN-beta revelada nestedocumento, caracterizada pelo fato de que a Cladribina deveser administrada oralmente seguindo-se as etapas seqüenciaisreveladas neste documento e pelo fato de o IFN-beta seradministrado simultaneamente, separadamente ouseqüencialmente com a Cladribina oral.

Outro objeto da presenteinvenção reside no uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente seguindo-se as etapas seqüenciais reveladas nestedocumento e pelo fato de o IFN-beta ser administrado antesdo período de indução (i) e/ou após o período de manutenção(üi) .

Outro objeto da presenteinvenção reside no uso de uma combinação de Cladribina eIFN-beta, conforme revelada neste documento, caracterizadapelo fato de que a Cladribina deve ser administradaoralmente seguindo-se as etapas seqüenciais reveladas nestedocumento e pelo fato de o IFN-beta ser administrado duranteo período livre de Cladribina (ii) e/ou (iv) .

Em uma configuração preferidada presente invenção, o IFN-beta é administradosimultaneamente com a Cladribina oral. Portanto, outroobjeto da presente invenção reside no uso de uma combinaçãode Cladribina e IFN-beta, conforme revelada neste documento,caracterizada pelo fato de que a Cladribina deve seradministrada oralmente seguindo-se as etapas seqüenciaisreveladas neste documento e pelo fato de o IFN-beta seradministrado durante o período de indução (i) e/ou durante operíodo de manutenção (iv) . Em grau ainda maior depreferência, o IFN-beta é administrado durante o período deindução (i), durante o período de manutenção (iv) e duranteos períodos livres de Cladribina (ii) e (iv) . Em grau aindamaior de preferência, o IFN-beta é administrado antes doperíodo de indução (i), durante o período de indução (i),durante o período de manutenção (iv), durante os períodoslivres de Cladribina (ii) e (iv) e após o período livre deCladribina (iv).

Conforme se revelou acima, emuma configuração preferida da presente invenção, a proteínaIFN-beta é selecionada a partir do grupo formado por:interferon beta-la, como, por exemplo, Avonex® (Biogen) ouRebif® (Serono), e interferon beta-Ib, como, por exemplo,Betaseron® (Berlex/Schering AG). Preferivelmente, o IFN-betaa ser utilizado no contexto da presente invenção é Rebif®(Serono).

O IFN-beta é administrado,preferivelmente, de modo sistêmico e, . preferivelmente, porvia subcutânea ou intramuscular. Em uma configuração dapresente invenção, o IFN-beta é administrado a uma dose depelo menos 44 mcg subcutâneos por administração. As doses eos regimes preferidos de acordo com a presente invenção sãoselecionados a partir do grupo formado por: 12 MUI (44 mcg)de IFN-beta três vezes por semana, 12 MUI (44 mcg) uma vezao dia, 24 MUI (88 mcg) três vezes por semana, 24 MUI (88mcg) uma vez ao dia. Estas doses são administradaspreferivelmente por via subcutânea. Em uma configuraçãoespecialmente preferida, o IFN-beta é administrado a umadose de 44 mcg subcutâneos três vezes por semana;preferivelmente, neste caso, o IFN-beta utilizado é Rebif®(Serono).

Todas as patentes ereferências bibliográficas citadas na presente especificaçãosão incorporadas a este documento, em seu inteiro teor, porcitação.Outros aspectos e vantagens dapresente invenção serão revelados nos exemplos a seguir, osquais devem ser considerados meramente ilustrativos, já quenão limitam o escopo deste pedido de patente.

Exemplos

As abreviações a seguir sereferem respectivamente às definições abaixo: kg(quilograma), yg (micrograma), mg (miligrama) , EAs (efeitosadversos), SNC (sistema nervoso central), LCE (liquidocerebroespinhal), EDSS (Escala Expandida do Estado deIncapacidade), SNRS (Escala de Avaliação Neurológica deScripps), IFN (interferon), i.v. (intravenoso), MUI (milhõesde unidades internacionais), EM (esclerose múltipla), IRM(imagem por ressonância magnética), v.o. (via oral), EMPP(esclerose múltipla primária progressiva) , EMRP (esclerosemúltipla recorrente progressiva), EMRR (esclerose múltiplarecorrente remitente), EMSP (esclerose múltipla secundáriaprogressiva), s.c. (subcutâneo), 3xS (três vezes porsemana), 2-CdA (2-cloro-2'desoxiadenosina ou Cladribina) , UI(unidade internacional).

A eficácia e a segurança daadministração de Cladribina oral - finalmente, daadministração de múltiplas doses - e da administração emcombinação com IFN-beta, de acordo com a invenção, podem seravaliadas, por exemplo, seguindo-se os protocolosabaixo:

Exemplo 1: Cladribina oral no tratamento de formasrecorrentes de EMEmpreende-se um estudo desessenta pacientes com formas recorrentes de esclerosemúltipla definida clinicamente. Primeiro, cadapaciente é examinado quanto ao funcionamento normalde fígado, rins e medula óssea, a fim de estabelecervalores basais.

Os pacientes são selecionadosentre homens ou mulheres com idades entre 18 e 55 anosque apresentaram uma ou mais recidivas nos 12 mesesanteriores. As pacientes são mulheres nãográvidas.

Os pacientes são designadosaleatoriamente para um dos grupos de tratamento listados naTabela 1 abaixo:

Tabela 1:

<table>table see original document page 99</column></row><table>

Cada paciente nos Grupos 2 e 3recebe 3 mg ou 10 mg de 2-CdA (1, 2 ou 3 administrações pordia, dependendo do peso do paciente) combinados emformulação de ciclodextrina descrita na patente WO2004/087101, Exemplo 3. As composições dasformulações de Cladribina em comprimidos de 3 mg ou10 mg de 2-CdA contendo hidroxipropil-beta-ciclodextrinaencontram-se listadas na Tabela 2 abaixo:

Tabela 2:<table>table see original document page 100</column></row><table>

A Cladribina é complexada e liofilizada com 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina em um processo distinto,conforme descrito na patente WO 2004/087101.

Exemplos de esquemas deadministração para o período de indução, dependendo do pesodo paciente, são apresentados abaixo nas Tabelas 3 e 4 paraas doses-alvo de 1,75 mg/kg e 3,5 mg/kg, respectivamente.

Para o período de manutenção, aplica-se o exemplo de esquemade administração da Tabela 3.

Tabela 3:

<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>

Tabela 4:

<table>table see original document page 101</column></row><table>

No Grupo 1, os pacientes recebem um placebo (solução salina) durante 4 meses,seguindo-se um período de 8 meses sem tratamento.

No Grupo 2, os pacientesrecebem uma administração oral diária de Cladribina porcerca de 5 dias ao mês durante 2 meses (período de indução)de formulação 2-CdA/ciclodextrina, de modo que a doseefetiva total administrada ao final dos primeiros 2 mesesaproxime-se de 0,7 mg/kg (dose total de cerca de 1,75 mg/kgpara uma biodisponibilidade de cerca de 40%), seguindo-se aadministração de placebo durante 2 meses, seguindo-se umperíodo de 8 meses sem tratamento.No Grupo . 3, os pacientesrecebem uma administração oral diária de Cladribina porcerca de 5 dias ao mês durante 4 meses (período de indução)de formulação 2-CdA/ciclodextrina, de modo que a doseefetiva total administrada ao final dos primeiros 4 mesesaproxime-se de 1,4 mg/kg (dose total de cerca de 3,5 mg/kgpara uma biodisponibilidade de cerca de 40%), seguindo-se umperíodo de 8 meses sem tratamento.

Começando no mês 13, os trêsgrupos de pacientes recebem retratamento com formulaçãoCladribina/ciclodextrina por cerca de 5 dias ao mês durante2 meses (período de manutenção), à menor dose (de modo que adose efetiva total administrada ao final dos primeiros 2meses aproxime-se de 0,7 mg/kg), seguindo-se um período de10 meses sem tratamento.

Finalmente, começando no mês25, todos os grupos de pacientes recebem retratamento comformulação Cladribina/ciclodextrina por cerca de 5 dias aomês durante 2 meses (período de manutenção), à menor dose(de modo que a dose efetiva total administrada ao final dosprimeiros 2 meses aproxime-se de 0,7 mg/kg), seguindo-se umperíodo de mais 10 meses sem tratamento.

Os pacientes são monitorados afim de determinar se há alguma progressão ou melhora daslesões cerebrais associadas à progressão de EM por meio devarreduras por IRM e exame neurológico, conforme descrito emMiller et al, 1996, acima; Evans et al, 1997, acima; Sipe etal., 1984, acima; e Mattson, 2002, acima. Todos os pacientesdispõem de um parâmetro basal e de um estudo de IRM (cérebroou medula espinhal, conforme a localização das lesões) no mês 12.

A progressão da incapacidadedo paciente e o intervalo até a primeira recidiva sãomonitorados, assim como a proporção de pacientes semrecidiva no parâmetro de 24 meses.

Os marcadores de linfócitos eas contagens de monócitos são monitorados nos pacientes.

Os pacientes nos Grupos 2 e 3apresentaram uma diminuição nas lesões cerebrais.

Os dados mostram que o regimede 2-CdA que consiste na sucessão de um tratamento deindução e tratamentos de manutenção é eficaz para diminuiras lesões cerebrais e que nenhum efeito adverso severo éobservado.

Exemplo 2: Tratamento de combinação de Cladribina oral eRebif® no tratamento de EM

1. Pacientes

Empreende-se um estudo deduzentos e vinte 220 pacientes portadores de formarecorrente de esclerose múltipla definidaclinicamente e que apresentaram pelo menos umarecidiva no período de 48 semanas que antecede aseleção, enquanto tomam Rebif®.

A fim de se qualificarem parainscrição neste estudo de tratamento de 96 semanas, osindivíduos:• apresentaram pelo menos uma recidiva nas 48 semanasanteriores (antes da seleção) e;

• receberam Rebif® durante pelo menos 48 semanas antes daseleção.

Os pacientes foram

selecionados entre homens e mulheres com idades entre 18 e55 anos (inclusive) e peso entre 40 e 120 kg(inclusive).

Uma vez inscritos, estes indivíduos que apresentam sintomas de EM ativa enquantotomam Rebif® são randomizados numa proporção de 2:2:1 parareceber dose alta de Cladribina (N=89; definido como Grupo3, ver Tabela 1), dose baixa de Cladribina (N=89; definidocomo Grupo 2, ver Tabela 1) ou placebo (N=42; definido como Grupo 1, ver Tabela 1), complementares a seu regime deRebif® em curso.

Neste estudo, os indivíduosque recebem placebo, como terapia complementar a seu regimede Rebif® em curso, formam o grupo de controle. As respostas dos indivíduos à Cladribina complementar à terapia comRebif® em relação à segurança, tolerabilidade e eficácia sãocomparadas às respostas dos indivíduos ao placebocomplementar à terapia com Rebif®.2. Produtos

Os indivíduos que entram noestudo recebem Cladribina apresentada em comprimidos de 10mg num complexo com 2-hidroxipropil-3~ciclodextrina (verTabela 2) e Rebif®.Rebif® é fornecido como umasolução esterilizada em seringa pré-preenchida pronta parauso com 44 mcg (0,5 mL de volume), destinando-se àadministração subcutânea.

A dose de Rebif® é 44 mcginjetados por via subcutânea três vezes por semana.

A Cladribina é apresentada emcomprimidos contendo 10 mg de Cladribina em um complexo com2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (ver Tabela 2).

Os comprimidos de placebocorrespondentes têm a mesma composição dos comprimidos deCladribina, mas não contêm Cladribina. No placebo, aCladribina é substituída por 10 mg de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

3. Esquema de AdministraçãoDose: a Cladribina éadministrada oralmente em comprimidos de 10 mg. 0 número decomprimidos a serem administrados é padronizado com base nopeso, usando-se faixas de 10 kg (i.e., 60-69, 9 kg, 70-79,9kg, etc.;), dispensados em embalagem tipo blister variandode quatro a dez comprimidos, dependendo da faixa de peso edo braço de tratamento para o qual o indivíduo érandomizado.

O número total de comprimidosdispensados numa embalagem tipo blister deveria seradministrado uniformemente durante um período de 4 a 5 dias.Por exemplo, um indivíduo que recebe cinco comprimidosdeveria tomar um por dia durante cinco dias, ao passo que umindivíduo que recebe sete comprimidos deveria tomar dois noDia 1, dois no Dia 2, um no Dia 3, um no Dia 4 e um no Dia 5(ver Tabela 5).

A Tabela 5 ilustra a divisãoda administração diária de comprimidos para um ciclo detratamento.Tabela 5

Administração diária de comprimidos de Cladribina para umciclo de tratamento

<formula>formula see original document page 106</formula>

Os pacientes que recebemCladribina a recebem durante dois períodos. 0primeiro período chama-se período de indução e osegundo período chama-se período de manutenção.

Tabela 6

Tipo de comprimidos de Cladribina por CICLO e por braço detratamento

<formula>formula see original document page 106</formula>

Período de indução (Semanas 5, 9, 13)As primeiras 48 semanascorrespondem ao período de indução (Dia 1 do inicio doEstudo até o final da Semana 47) . Os três grupos depacientes seguem o esquema abaixo (ver Tabela 6):

O Grupo 3 (dose alta deCladribina) recebe 0,875 mg/kg/ciclo durante quatro ciclosconsecutivos;

O Grupo 2 (dose baixa deCladribina) recebe 0,875 mg/kg/ciclo durante dois ciclosconsecutivos + placebo durante dois ciclos;

0 Grupo 1 (placebo) recebeplacebo durante quatro ciclos consecutivos;

Após o curso de tratamentoinicial dispensado no Dia 1 do Estudo, cada indivíduoretorna para três tratamentos adicionais, em intervalos dequatro semanas, no início das Semanas 5, 9 e 13 (ver Tabela6) .

Já que a administração precisade Cladribina/placebo é baseada no peso, antes de dispensaros comprimidos de Cladribina/placebo no início das Semanas5, 9 e 13, o peso do indivíduo deve ser avaliado de formaprecisa.

Todos os pacientes recebemcomprimidos com dose baixa ou dose alta de Cladribina ouplacebo, como um "complemento" a seu regime de tratamentocom Rebif® em andamento durante o período de indução.

Período de Manutenção (Semanas48 e 52)No período de manutenção(Semanas 48 até 96) , os indivíduos que receberam Cladribinano período de indução recebem a dose baixa de Cladribina(0,875 mg/kg/ciclo durante dois ciclos, ver Tabela 6),somada a Rebif®, ao passo que aqueles que receberam placebocontinuam a receber placebo (durante dois ciclos, ver Tabela6), somado a Rebif®.

Os comprimidos de Cladribinapossuem concentração de 10 mg e são dispensados com base emfaixas de peso de 10 kg padronizadas (ver Tabela 7) . Cadaciclo de tratamento define-se como doses orais diárias decomprimidos de Cladribina administrados por 4-5 diasconsecutivos (ver Tabela 5) durante um período de 28 dias.

Tabela 7

Número de comprimidos de Cladribina por ciclo e por grupo depeso

Dose alta (0,875 mg/kg/ciclo por 4 ciclos)

<table>table see original document page 108</column></row><table>

Dose baixa (0,875 mg/kg/ciclo por 2 ciclos + placebo por 2ciclos)<table>table see original document page 109</column></row><table>

Placebo (4 ciclos) <table>table see original document page 109</column></row><table>

* Os comprimidos de placebo estão em negrito, em itálico e

sublinhados.

O estudo é desenhado paraavaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia daCladribina oral, quando somada a Rebif®, em portadores deesclerose múltipla com doença ativa, em comparação complacebo, quando somado a Rebif®, na mesma população deindivíduos.

Em particular, o tamanho daamostra para este estudo é desenhado para detectar umaredução no número médio de lesões contrastadas com gadolinioem T1 por indivíduo após 96 semanas de Rebif® maisCladribina, em comparação com Rebif® mais terapia complacebo complementar, em indivíduos que apresentaram pelomenos uma recidiva enquanto tomavam Rebif® nas 4 8 semanasanteriores à entrada neste estudo.

Os marcadores de linfócitos eas contagens de monócitos são monitorados nos pacientes.

Os pacientes são monitorados afim de determinar se há alguma progressão ou melhora daslesões cerebrais associadas à progressão de EM por meio devarreduras por IRM e exame neurológico, conforme descrito emMiller et al, 1996, acima; Evans et al, 1997, acima; Sipe etal., 1984, acima; e Mattson, 2002, acima.

A progressão da incapacidadedo paciente e o intervalo até a primeira recidiva sãomonitorados, assim como a proporção de pacientes semrecidiva no parâmetro de 24 meses.

A eficácia do tratamento émensurada pela freqüência de recidivas na EMRR e pelomonitoramento das lesões no SNC, detectadas usando-semétodos como a técnica de IRM (Miller et al, 1996,Neurology, 47(Suppl 4): S217; Evans et al, 1997, Ann.Neurology, 41:125-132).

A observação da redução e/ouda supressão de lesões detectadas por IRM contrastadas comgadolinio em Ti (que representam áreas de inflamação ativa)proporciona uma variável de eficácia primária.As variáveis de eficáciasecundárias compreendem o número de lesões ativas combinadaspor indivíduo, definidas como novas lesões contrastadas comgadolínio em T1, ou novas lesões não contrastadas em T2, ou lesõesaumentadas, ou ambas (sem contagem dupla); número de lesões ativas emT2 por indivíduo; número de lesões ativas contrastadas com gadolínioem T1 por indivíduo; proporção de indivíduos sem lesões ativas em T2;proporção de indivíduos sem lesões ativas contrastadas com gadolínioem T1; alteração no volume das lesões em T2; taxa de recidiva;pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade epontuação na Escala de Avaliação Neurológica de Scripps(SNRS) (Sipe et al., 1984, Neurology, 34, 1368-1372).

Os pacientes nos Grupos 2 e 3apresentaram uma diminuição nas lesões cerebrais.

Os dados mostram que o regimede 2-CdA que consiste na sucessão de um tratamento deindução e tratamentos de manutenção combinados com umtratamento com Rebif® é eficaz para diminuir as lesõescerebrais e que nenhum efeito adverso severo é observado.

É possível um estudo deextensão de acompanhamento por uma duração de 48 semanasadicionais na conclusão deste estudo clínico de 96 semanas. Aadministração do estudo de extensão de acompanhamento começa com aSemana 96. Os indivíduos recebem Cladribina a 1,75 mg/kg/ciclodurante 2 ciclos + Rebif® a 44 mcg 3xS, seguindo-se o mesmoesquema do período de manutenção descrito acima.

Claims (41)

1 . "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso de uma combinação de Cladribina e IFN-beta para afabricação de um medicamento para tratar pacientes quesofrem de esclerose múltipla e que são refratários a pelomenos uma terapia convencional para esclerose múltipla,caracterizado pelo fato de que a Cladribina deve seradministrada seguindo-se as etapas seqüenciais abaixo: (i)um período de indução, onde a Cladribina é administrada epelo fato de a dose total de Cladribina atingida ao final doperíodo de indução variar entre cerca de 1,7 mg/kg e cercade 3,5 mg/kg; (ii) um período livre de Cladribina, no qualde não se administra Cladribina; (iii) um período demanutenção, no qual a Cladribina é administrada e pelo fatode a dose total de Cladribina administrada durante o períodode manutenção ser menor ou igual à dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução (i); (iv) um períodolivre de Cladribina, no qual não se administrar Cladribina.

2. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso de uma combinação de Cladribina e IFN-beta para tratarpacientes que sofrem de esclerose múltipla e que sãorefratários a pelo menos uma terapia convencional paraesclerose múltipla, compreendendo a administração oral deCladribina seguindo-se as etapas seqüenciais abaixo: (i) umperíodo de indução, caracterizado pelo fato de a Cladribinaser administrada e pelo fato de a dose total de Cladribinaatingida ao final do período de indução variar entre cercade 1,5 mg/kg e cerca de 3,5 mg/kg; (ii) um período livre deCladribina, onde não é administrada Cladribina; (iii) umperíodo de manutenção, onde a Cladribina é administrada epelo fato de a dose total de Cladribina administrada duranteo período de manutenção ser menor ou igual à dose total deCladribina atingida ao final do período de indução (i); (iv)um período livre de Cladribina, onde não se administraCladribina.

3. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo umproduto que contem Cladribina e IFN-beta na forma de umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ouseqüencial na terapia de pacientes que sofrem de esclerosemúltipla e que são refratários a pelo menos uma terapiaconvencional para esclerose múltipla, caracterizado pelofato de que a Cladribina deve ser administrada oralmenteseguindo-se as etapas seqüenciais abaixo: (i) um período deindução, onde a Cladribina é administrada e pelo fato de adose total de Cladribina atingida ao final do período deindução variar entre cerca de 1,7 mg/kg e cerca de 3,5mg/kg; (ii) um período livre de Cladribina, onde não seadministra Cladribina; (iii) um período de manutenção, ondea Cladribina é administrada e pelo fato de a dose total deCladribina administrada durante o período de manutenção sermenor ou igual à dose total de Cladribina atingida ao finaldo período de indução (i); (iv) um período livre deCladribina, onde não se administra Cladribina.

4 . "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, caracterizado pelo fato de a duração combinada do períodode indução (i) e do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de um ano.

5. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de a duração do período de induçãoser de cerca de 4 meses e a duração do período livrede Cladribina (ii) ser de cerca de 8 meses, ou aduração do período de indução ser de cerca de 2 meses ea duração do período livre de Cladribina (ii) ser de cercade 10 meses.

6. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 4, ou 5,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período deindução (i) e do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de um ano (cerca de 12 meses) e a dose total deCladribina atingida ao final deste ano de tratamento ser decerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg, ou de cercade 3,5 mg/kg, preferivelmente 3,5 mg/kg.

7. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, caracterizado pelo fato de a duraçãocombinada do período de manutenção (iii) e do período livrede Cladribina (iv) ser de cerca de um ano.

8. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de a duração do período demanutenção (iii) ser de cerca de 2 meses e a duração doperíodo livre de Cladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.

9. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 7 ou 8,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de um ano e a dose total de Cladribina administradadurante este ano de tratamento ser de cerca de 1,7 mg/kg,preferivelmente 1,75 mg/kg.

10. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, caracterizado pelofato de a duração combinada do período de indução (i), doperíodo livre de Cladribina (ii), do período de manutenção(iii) e do período de livre de Cladribina (iv) ser de cercade dois anos.

11. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de: - a duração do período deindução ser de cerca de 4 meses, a duração do período livrede Cladribina (ii) ser de cerca de 8 meses, a duração doperíodo de manutenção (iii) ser de cerca de 2 meses e aduração do período livre de Cladribina (iv) ser de cerca de-10 meses; ou - a duração do período de indução ser de cercade 2 meses, a duração do período livre de Cladribina (ii)ser de cerca de 10 meses, a duração do período de manutenção(iii) ser de cerca de 2 meses e a duração do período livrede Cladribina (iv) ser de cerca de 10 meses.

12. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 10 ou 11,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período deindução (i) e do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de um ano, a duração combinada do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de um ano, a dose total de Cladribina administradadurante o primeiro ano de tratamento ser de cerca de 1,7mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg, e a dose total deCladribina administrada durante o segundo ano de tratamentoser de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg.

13. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 10 ou 11,caracterizado pelo fato de a duração combinada do período deindução (i) e do período livre de Cladribina (ii) ser decerca de um ano, a duração combinada do período demanutenção (iii) e do período livre de Cladribina (iv) serde cerca de um ano, a dose total de Cladribina administradadurante o primeiro ano de tratamento ser de cerca de 3, 5mg/kg, preferivelmente 3,5 mg/kg, e a dose total deCladribina administrada durante o segundo ano de tratamentoser de cerca de 1,7 mg/kg, preferivelmente 1,75 mg/kg.

14. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, caracterizado pelo fato de que as etapas (iii) a (iv)são repetidas uma, duas ou três vezes.

15. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, caracterizado pelo fato de abiodisponibilidade de Cladribina ser de cerca de 40%.

16. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, caracterizado pelo fato de a doseefetiva total de Cladribina atingida ao final do período deindução ser de cerca de 0,7 mg/kg ou cerca de 1,4 mg/kg.

17. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12, ou 13,ou 14, ou 15, ou 16, caracterizado pelo fato de a doseefetiva total de Cladribina administrada durante o períodode manutenção ser de cerca de 0,7 mg/kg.

18. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, caracterizado pelo fatode a Cladribina ser administrada de 4 a 7 dias por mês,preferivelmente 4 ou 5 dias por mês, durante o período deindução.

19. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada dodia 1 ao dia 5 todo mês durante o período de indução.

20. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 18 ou 19,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada auma dose diária de cerca de 0,175 mg/kg durante o período deindução.

21. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada de-4 a 7 dias por mês, preferivelmente 4 ou 5 dias por mês,durante o período de manutenção.

22. "REGIME DE CLADRIBINAPARA o TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada dodia 1 ao dia 5 todo mês durante o período de manutenção.

23. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 21 ou 22,caracterizado pelo fato de a Cladribina ser administrada auma dose diária de cerca de 0,175 mg/kg durante o período deindução.

24. "REGIME DE CLADRIBINAPARA 0 TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou21, ou 22, ou 23, ou 24, caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado simultaneamente, separadamente ouseqüencialmente com Cladribina oral.

25. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administradosimultaneamente com Cladribina oral.

26. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administradodurante o período de indução (i), durante o período demanutenção (iv) e durante os períodos livres de Cladribina(ii) e (iv).

27. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado antesdo período de indução (i), durante o período de indução (i),durante o período de manutenção (iv), durante os períodoslivres de Cladribina (ii) e (iv) e após o período livre deCladribina (iv).

28. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou21, ou 22, ou 23, ou 24, ou 25, ou 26, ou 27, caracterizado20 pelo fato de o IFN-beta ser selecionado a partir do grupoformado por: Avonex® (Biogen), Rebif® (Serono) e Betaseron®(Berlex/Schering AG) .

29. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser Rebif® (Serono).

30. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 28 ou 29,caracterizado pelo fato de o IFN-beta ser administrado porvia subcutânea ou intramuscular.

31. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de o IFN-beta utilizado ser Rebif®(Serono) e ser administrado a uma dose de 44 mcg por viasubcutânea três vezes por semana.

32. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou21, ou 22, ou 23, ou 24, ou 25, ou 26, ou 27, ou 28, ou 29,ou 30, ou 31, caracterizado pelo fato de a terapiaconvencional ser selecionada a partir do grupo formado por:tratamento com interferon beta, tratamento com acetato deglatirâmer (Copaxone®, Teva), tratamento com natalizumabe(Tysabri®, Biogen/Elan) e tratamento com mitoxantrona(Novantrone®, Serono).

33. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de a terapia convencional sertratamento com interferon beta, preferivelmente tratamentocom Betaseron® (Berlex/Schering AG) Avonex® (Biogen) ouRebif® (Serono).

34. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou 21, ou 22, ou 23, ou 24, ou 25, ou 26, ou 27, ou 28, ou 29,ou 30, ou 31, ou 32, ou 33, caracterizado pelo fato de queos pacientes refratários a serem tratados apresentaram pelomenos uma recidiva, apesar de receberem pelo menos umaterapia convencional.

35. "REGIME DE CLADRIBINAPTYRA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que a recidiva (pelo menos uma)ocorreu durante o ano anterior ao começo do tratamento deacordo com quaisquer das reivindicações precedentes.

36. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que os pacientes a serem tratadosapresentaram pelo menos uma recidiva durante o ano anteriorao começo do tratamento de acordo com quaisquer dasreivindicações precedentes e foram tratados com Rebif®(Serono), em especial com 12 MUI (44 mcg) de Rebif® trêsvezes por semana.

37. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou-21, ou 22, ou 23, ou 24, ou 25, ou 26, ou 27, ou 28, ou 29,ou 30, ou 31, ou 32, ou 33, ou 34, ou 35, ou 36,caracterizado pelo fato de que os pacientes refratários aserem tratados adquiriram maior número de lesões ou maiorvolume de lesões cerebrais no SNC, conforme detectadousando-se métodos como a técnica de IRM, apesar de estaremrecebendo pelo menos uma terapia convencional.

38. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o maior número de lesões oumaior volume de lesões cerebrais ocorreu durante o anoanterior ao começo do tratamento de acordo com quaisquer dasreivindicações precedentes.

39. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que os pacientes refratários aserem tratados adquiriram maior número de lesões ou maiorvolume de lesões cerebrais no SNC durante o ano anterior aocomeço do tratamento de acordo com quaisquer dasreivindicações precedentes e foram tratados com Rebif®(Serono) , em especial com 12 MUI (44 mcg) de Rebif® trêsvezes por semana.

40. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou-21, ou 22, ou 23, ou 24, ou 25, ou 26, ou 27, ou 28, ou 29,ou 30, ou 31, ou 32, ou 33, ou 34, ou 35, ou 36, ou 37, ou-38, ou 39, caracterizado pelo fato de que os pacientesrefratários a serem tratados apresentaram pelo menos umarecidiva e desenvolveram maior incapacidade em função deformas progressivas da doença.

41. "REGIME DE CLADRIBINAPARA O TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA", compreendendo ouso ou produto de acordo com as reivindicações 1, ou 2, ou-3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 11, ou 12,ou 13, ou 14, ou 15, ou 16, ou 17, ou 18, ou 19, ou 20, ou-21, ou 22, ou 23, ou 24, ou 25, ou 26, ou 27, ou 28, ou 29,ou 30, ou 31, ou 32, ou 33, ou 34, ou 35, ou 36, ou 37, ou-38, ou 39, ou 40, caracterizado pelo fato de que ospacientes refratários a serem tratados estejam sofrendo deEM agravada, em especial EM secundária progressiva, EMremitente progressiva ou EM recorrente remitente agravada.